Abstract
Humane smertemodeller er nyttige til vurdering af analgetiske virkning af lægemidler, der giver information om et lægemiddels farmakologi og identificere potentielt egnede terapeutiske populationer. Behovet for at anvende et omfattende batteri af smertemodeller fremhæves af undersøgelser, hvorved kun en enkelt smertemodel, som menes at relatere til den kliniske situation, viser manglende effekt. Ingen enkelt eksperimentel model kan efterligne den komplekse karakter af klinisk smerte. Den integrerede, multimodal smerte opgave batteri præsenteres her omfatter elektrisk stimulation opgave, pres stimulation opgave, kolde pressor opgave, UVB inflammatorisk model, som omfatter en termisk opgave og et paradigme for hæmmende betinget smerte modulation. Disse menneskelige smerte modeller er blevet testet for prsedikativ gyldighed og pålidelighed både i deres egen ret og i kombination, og kan bruges flere gange, hurtigt, kort sagt rækkefølge, med minimal byrde for emnet og med et beskedent antalaf udstyr. Dette giver en lægemiddel, der skal fuldt karakteriseret, og profileret for analgetisk virkning, der er specielt nyttigt for medikamenter med en roman eller uprøvet virkningsmekanisme.
Introduction
Humane smerte modeller er anvendelige til evaluering af analgetika, der giver information om et lægemiddels farmakologi og identificere potentielt egnede terapeutiske populationer. Alligevel feltet er plaget af undersøgelser der giver inkonsistente resultater. Årsagen til disse forskelle er blevet lagt ned til anvendelse af forskellige metoder smerte vurderingskriterier og forskellige fag populationer 22. Kan forudsige klinisk analgesi korrekt, er der behov højre smertemodel. 2,13 har dog mekanisme-baseret udvælgelse smertemodel ført til mange svigt i at forudsige den kliniske effekt 11.
Behovet for at anvende et omfattende batteri af smertemodeller fremhæves af undersøgelser, hvorved kun en enkelt smertemodel, som menes at relatere til den kliniske situation, viser manglende effekt. Ingen enkelt eksperimentel model kan kopiere den komplekse karakter af klinisk smerte. Derfor er et smerte-modellen kan ikke udelukkende anvendes til at screene pharmacgiske virkningsmekanisme af en forbindelse til behandling af klinisk smerte. Endvidere er anvendelsen af et panel af smertemodeller tillader et lægemiddel, der skal fuldt karakteriseret og profileret. Dette er specielt nyttigt for lægemidler, der har en roman eller uprøvet virkningsmekanisme.
Der er forskellige paradigmer for vurdering gyldighed dyr eller mennesker modeller af sygdom såsom undersøge forudsigelig, konstruere, samtidig eller konvergent, diskriminant ætiologiske og ansigt gyldigheden af en model 5. En smerte model kan betragtes af højere værdi og mere relevante for human sygdom jo flere kriterier det opfylder. Men en mere simpelt mål for validitet er at evaluere en model prædiktiv validitet og pålidelighed 6.
Med tidlig udviklingsfase narkotika er der også andre overvejelser, der skal tages i betragtning for at vurdere værdien af en farmakodynamisk måling. Vurderingen bør ikke værefor besværligt, bør ikke tage for lang tid, og resultaterne skal være hurtigt evaluerbare, automatiseret og sikker dataindsamling er ønskelig. Også evnen til at teste flere fag kræver samtidigt udstyr, som er teknisk standardiseret og godt karakteriseret 7.
Mens der findes andre fremkaldte smerte batterier, er deres mål mere rettet mod klassificeringen af smerte og til vurdering af patofysiologiske smertemekanismer 19. Endnu andre batterier til formål at repræsentere en bred vifte af patofysiologi, herunder smerte modeller for muskler og visceral smerte fire. Mens egnet til test i akutte situationer, behøver deres invasive natur ikke gøre dem egnede til test gentagne gange i længere perioder.
Smerten modeller præsenteres her opfylder mange af de ovennævnte kriterier gør dem særligt nyttigt til kliniske studier i både raske forsøgspersoner og patienter. Den multimodale smerte opgave batteri, der er pharmedes her omfatter elektrisk stimulation opgave, pres stimulation opgave, kolde pressor opgave, UVB inflammatorisk model, der inkluderer en termisk opgave, og en hæmmende betinget smerte modulation (ICPM) paradigme, der udnytter samspillet mellem de opgaver De menneskelige smerte modeller præsenteres her har været testet for prsedikativ gyldighed og pålidelighed både i deres egen ret og i kombination.
Protocol
Etik erklæring: Procedurer, der involverer mennesker er blevet godkendt af Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek (Foundation Bebo) og Leiden University Medical Center.
1. Opgaver Integreret Pain Assessment
BEMÆRK: opgave administration og grænseflade er baseret på Spike2 software og en analog-til-digital konverter, der udfører de konverteringer nødvendige for stimulus udløsning og signal optagelse. Dette sikrer ensartet opgave administration, datafangst, håndtering og opbevaring, og standardisere levering af opgaver ved at styre stimulus generation udstyr, mens præsentere instruktioner til emnet og feedback på skyderen position via en anden skærm.
BEMÆRK: Udfør opgaverne i kort rækkefølge og i den rækkefølge præsenteret. Varigheden af at udføre alle de opgaver, er ca. 30 min.
- Smerter scoring
NOTE:For de fleste opgaver, er stimuli af progressivt stigende intensitet fremlagt.- Forud for opgaven, præsentere emnet med en (Evas) slider elektronisk visuel analog skala.
- Instruere emnet at angive intensiteten af deres smerte på en skala fra 0 (ingen) til 100 (utålelige smerter) ved at flytte skyderen fra venstre mod højre.
- Under træningen og når det er nødvendigt, give personer med standardiserede definitioner (tabel 1) og instruktioner.
- Informer emne, flytte skyderen helt til venstre ender administrationen af den smertefulde stimulus.
- Optag når stimulus bliver smertefulde (Evas> 0), svarende til grænsen smerten afsløring. Optag når smerten kan ikke længere tolereres til emnet (EvaS = 100), svarende til den smerte tolerancetærskel af emnet og arealet under stimulus-respons kurven (AUC).
BEMÆRK: Under træning, er det fordelagtigt at tilvejebringe individer med enforbindelse med smerteintensitet. Efter hver opgave vurdere den maksimale smerteintensitet ved hjælp af en 100 mm Evas, med 0 og 100 defineres som »ingen smerte" og "værst tænkelige smerte«, henholdsvis (tabel 1).
| Grænseværdi | Verbale instruktioner til emne (under træning og som en påmindelse) | Resulterende Evas scores |
| PDT (Pain Detection Threshold) | "Start flytte Evas-skyderen når første ændring i sensation fra ikke-smertefuldt at smertefulde mærkes" | > 0 (= 1) |
| TOT (Pain tolerancetærskel) | "Når smerteintensitet kan ikke længere tolereres" | 100 (utålelige smerter) |
| Post-opgave VAS | "Et eksempel på den værste smertetænkelige kunne være en kirurgisk behandling uden bedøvelse "* | max 100 (værst tænkelige smerte) |
Tabel 1. Standard Definitioner af VAS Anker-point * Smerte er en unik personlig oplevelse.; denne definition er kun offentliggjort for at give et konsistent (nociceptiv) referenceramme og er valgt som det noget negerer erfaringer med tab, psykiske lidelser, og stedfortrædende smerte 3.
2. Elektrisk Stimulation Task
BEMÆRK: Opgaven har vist sig primært at vurdere nociception frembragt fra Aδ og C sensorisk afferente fibre, som passerer nociceptive signaler fra periferien til rygmarven. De Aδ fibre lede signalet relativt hurtigt, forårsager kraftige lokalisering af smerte og den hurtige spinal reaktion som opfattes under en transkutan elektrisk stimulus 9. Fremgangsmåden til elektrisk stimulering er baseret på mig thods beskrevet tidligere 15.
- Rengør et hudområde med forberedelse hud gel overliggende den tibiale knogle, 100 mm distalt fra den kaudale ende af patella. Hvis det er nødvendigt, barbere området på forhånd.
- Placer to Ag-AgCI-elektroder på huden. Placer midten af den første elektrode (anode) 100 mm distalt for den kaudale ende af patella. Placer midten af den anden elektrode (katode) direkte (± 135 mm) under den første.
- Optage modstanden af de 2 elektroder ved hjælp af et ohmmeter. Sikre det er <2 kohm. Eventuelt fjerne elektroderne og re-rense huden med forberedelse hud gel. Instruer motivet til at sidde komfortabelt med foden fladt på gulvet.
- Elektroderne tilsluttes en konstant strøm stimulator og anvende en tetanic puls fra 0 mA i trin på 0,5 mA / s (cutoff 50 mA), med en frekvens på 10 Hz med en varighed på 0,2 ms.
3. Tryk Stimulation Opgave
ntent "> NOTE: har vist Denne metode til pres smerte induktion til primært at vurdere nociception genereret fra musklen med minimal bidrag fra kutane nociceptorer 17 og er baseret på metoder, der tidligere 16 beskrevne.- Placer en 11 cm bred tourniquetmanchetten over musculus gastrocnemius. Instruer motivet til at sidde komfortabelt med foden fladt på gulvet. Pump med et konstant tryk hastighed stigning på 0,5 kPa / s op til 100 kPa. Styre trykket med en elektro-pneumatisk regulator.
4. Kold Pressor Task
BEMÆRK: Den kolde pressor opgave involverer nedsænkning af en ekstremitet (generelt en hånd) i koldt vand. Det bruges i kliniske undersøgelser for at undersøge kardiovaskulære reaktioner og nociception. Det er også en metode til at inducere ICPM (tidligere kendt som diffus skadelige inhibitorisk kontrol (DNIC) -lignende effekt) 18. Fremgangsmåden til kolde pressor smerte er baseret på metoder tidli-gere beskrevet 8,10.
- Forbered to termostatstyrede, cirkulerende vandbade fastsat til 35,0 ± 0,5 ° C og 1,0 ± 0,5 ° C.
- Placer en 35 cm årepresse om emnet ikke-dominerende overarm. Under hånd nedsænkning, enten regulere blodtrykket manuelt med sphygmomanometer eller ved anvendelse af en specialbygget elektropneumatisk regulator.
- Instruer motivet til at sidde komfortabelt med deres håndflade flad, fingre spredt bredt uden at røre bad og vurderer deres smerteintensitet ved hjælp af Evas.
- Instruere emnet for at placere deres ikke-dominerende hånd ind i et varmt vandbad i 2 min.
- Ved 1 min 45 sec oppuste Blodtryksmanchetten på deres øverste arm til 20 mmHg under hvilende diastolisk blodtryk.
- På 2 min instruere emnet til at flytte deres hånd fra den varme vandbad, direkte at placere deres hånd ind i koldt vandbad til tilsvarende dybde.
- Efter at have nået smerte tolerance, eller agteris nå en tidsfrist (120 sek), instruere emnet at fjerne deres arm fra vandet. På dette tidspunkt punktere blodtryksmanchet og give emnet et håndklæde til at tørre deres underarm.
5. Betinget Pain Modulation Paradigm
BEMÆRK: ICPM er aktiveringen af smerte-modulerende rolle som en del af den nedadgående endogene analgesi systemet 18. Graden af ICPM vurderes ved at sammenligne de elektriske smertetærsklen for enkelt stimulus paradigme før og efter den kolde pressor opgave.
- Gentag elektrisk stimulation opgave (afsnit 2) inden for 5 minutter efter afslutningen af den kolde pressor opgaven.
6. Ultraviolet Inflammation Model
BEMÆRK: UVB "solskoldning" model er en smerte model, hvor erythem induceres på huden ved at udsætte huden for UVB-lys i en velkontrolleret og reproducerbar måde. Denne eksponering forårsager ændringer ihud, som fører til smerteopfattelse intensiveres i det berørte område (primær hyperalgesi) og anvendes som biomarkør for inflammatorisk smerte. Denne betændelse model er baseret på de metoder, der tidligere er beskrevet fire. Informer emner at UVB eksponering kan forlade langvarig (6 - 12 måneder) hud mærkning / garvning og at eksponering for UVB generelt har været knyttet til tidlig aldring af huden og hudkræft.
- Bestemmelse af et individs Minimal Erythemic dosis (MED)
- Tænd for UVB lampe og lad den varme op i mindst 10 min før anvendelse. Udskift lysstofrørene, når produktionen er <3,0 mW / cm2 (efter ca. 50-100 arbejder hr).
- Instruer motivet til at stå med deres højre hånd holder deres venstre skulder. Placer UVB lampe på højre øvre ryg / skulder af emnet, i direkte kontakt med huden. Kun inducere erytem på selv-tonet sund hud; modermærker, skal tatoveringer, nævus og akne være avoided.
- Påfør UVB eksponering ved screening besøg i stigende doser (se tabel 2) til 6 forskellige 1 x 1 cm hudområder på ryggen for at bestemme den enkelte UVB dosis, der det første tydeligt mærkbare erytem (minimal erythemic dosis (MED).
- Vurdere erythemic svar 24 timer (± 2 timer) efter eksponeringen af de 6 doser. Bestem MED visuelt ved hjælp af konsensus af to observatører med god farve vision, ved at observere, hvilken dosis producerer den første tydeligt mærkbare erytem. Vælg UVB dosis 3. at tilnærme den gennemsnitlige MED for den pågældende hudtype 20.
| hudtype | jeg | II | III | IV |
| Dosis | ||||
| 64 | 126 | 176 | 234 | |
| # 2 | 91 | 177 | 248 | 330 |
| # 3 | 128 | 251 | 351 | 467 |
| # 4 | 181 | 355 | 496 | 660 |
| # 5 | 256 | 502 | 702 | 934 |
| # 6 | 362 | 710 | 993 | 1321 |
Tabel 2. UVB Initialdosis Per hudtype (mJ / cm2)
- eksponering UVB
- Anvende en 3 x 3 cm UVB eksponering svarer til individets 3 gange individ MED. Anvende denne UVB eksponering for individets ryg 24 timer før den første batteri af opgaver / dosering. Sørg for UVB eksponering producerer en homogen, godt afgrænset område af huden erytem og hyperalgesi.
- Vurdering af Skin Termisk Detection Threshold
- Anvendelse af en 3 x 3 cm thermode måle den termiske smertetærsklen detektion på normal hud kontralateral til stedet for UVB-bestråling efterfulgt af UVB bestrålet hud. Indstil oprindeligt temperaturen til 34 ° C, derefter rampe op med 0,5 ° C / sekund. Optag tærsklen på 3 stimuli gennemsnitlig smerte afsløring.
7. emner
BEMÆRK: Udover udvælgelseskriterier standard og for at sikre en rimelig homogen emne befolkning følgende udelukkelseskriterier bør overvejes. Udeluk emner, der opfylder følgende kriterier:
- Angiv nociceptive opgaver er utålelige ved screening.
- Opnå tolerance på> 80% af den maksimale input intensitet for kulde, tryk og elektriske opgaver (for at udelukke smerte tolerant individer, som kan skabe uklarhed en smertestillende effekt).
- Har nogen strøm, klinisk signifikant, kendt medicinsk tilstand, især eventuelle eksisterende, der kan påvirke følsomhed over for kulde (såsom aterosklerose, Raynauds sygdom, urticaria, hypothyroidisme) eller smerte (paræstesi, etc.). Brug kun raske forsøgspersoner.
- Brug receptpligtig eller nonprescription medicin (især smertestillende) og kosten / naturlægemidler kosttilskud indenfor 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgsbehandlingen.
- Har mørk hud (Fitzpatrick hudtype V eller VI), udbredt acne, tatoveringer eller ardannelse på ryggen (på grund af interferens med UVB-modellen).
- Solbade eller har brugt solarier i de 6 måneder før screening eller er i stand til ikke udsættes for stærk sollys eller at solbade for varigheden af undersøgelsen. Hud farve på grund af sollys og solskoldning påvirker UVB undersøgelse endepunkter.
BEMÆRK: Medmindre contraindicated skal kvinder være inkluderet og om muligt menstruationscyklus skal enten overvåges eller kontrolleres for (fx kun teste under lutealfasen).
Representative Results
| Opgave | endpoints |
| Primære endepunkter | |
| Termisk Task (Normal hud) | PDT |
| Termisk Task (UVB Skin) | PDT |
| Elektrisk Task (pre-kold pressor) | PTT |
| pres Opgave | PTT |
| Cold Pressor Opgave | PTT |
| Sekundære endepunkter | |
| Elektrisk Task (pre-kold pressor) | PDT, AUC, og post-opgave VAS |
| pres Opgave | PDT, AUC, og post-opgave VAS |
| Cold Pressor Opgave | PDT, AUC, og post-opgave VAS |
| Betinget Pain Modulation Response (ændring fra elektrisk præ- og post-kold presseeller) | PDT, AUC, og post-opgave VAS |
Tabel 3. Resultatet Variable (endpoints) defineret for en undersøgelse. Pain Detection Threshold (PDT), Pain tolerancetærskel (PTT), arealet under Visual Analogue Scale (VAS) smerter (AUC), og post-opgave VAS.
Det primære resultat variable af interesse er PTT for elektriske stimuli, tryk og kolde pressor opgaver, og PDT for de termiske (varme) stimuli på normal og UVB-eksponerede hud (tabel 3). Data indsamlet fra smerte model vurderingerne de skal opsummeres deskriptivt (absolutte værdier og ændring fra baseline) efter tid og behandling. Desuden bør plots viser middelværdien (95% konfidensinterval (CI)) resultat og den gennemsnitlige ændring fra baseline (95% CI) på hvert tidspunkt ved behandling præsenteres (se figur 1 og 2).Resultater efter placebobehandling bør være relativt stabil gennem hele undersøgelsen dag (figur 1 og 2). Smertestillende reaktioner dvs, stigninger i PDT eller PTT, bør afspejle de farmakokinetiske egenskaber af lægemidlet. For den kolde pressor opgave, er det relativt hurtigt indsættende virkning og korte halveringstid af fentanyl og ketamin afspejles i stigningen i TOT gange (figur 1). I modsætning hertil var stigningen i PTT efter pregabalin administration spejle farmakokinetikken af dette lægemiddel, som har en længere tmax og halveringstid (figur 2). Den kendte ufølsomhed af den kolde pressor opgave for andre analgetika, er vist ved at der er lille ændring fra placebo (figur 1 og 2). Ikke desto mindre, de andre opgaver i dette batteri er følsomme over for disse stoffer f.eks UVB modellen afspejler smertestillende egenskaber af NSAID ibuprophen (data om fil), der giver mulighed for lægemidler, der skal fuldt karakteriseret. >
Afhængig af den endelige udformning af undersøgelsen, analysere endepunkter med en blandet model variansanalyse (ANOVA) med behandling, tid, køn, behandling efter tid og behandling efter køn som faste faktorer, med forbehold, med forbehold af behandling og med forbehold af tid som tilfældige faktorer og med den gennemsnitlige baseline måling som kovariat.
Figur 1. Effekt af intravenøs Smertestillende om Cold Pressor Pain tolerancetærskler. Eksempel tidsforløbet af den gennemsnitlige ændring fra baseline profil i mindst firkantede midler (95% CI fejl barer) for tærsklen smerte tolerance til kold pressor opgave efter 30 min intravenøs administration af placebo (grå cirkel), (S) -ketamine 10 mg (grøn trekant), fentanyl 3 ug / kg (magenta firkant), og phenytoin 300 mg (blå diamant).dk / filer / ftp_upload / 53.800 / 53800fig1large.jpg "target =" _ blank "> Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2. Effekt af Mundtlige Analgetika på Cold Pressor Pain tolerancetærskler. Eksempel tidsforløbet af den gennemsnitlige ændring fra baseline profil i mindst firkantede midler (95% CI fejl barer) for tærsklen smerte tolerance til kold pressor opgave efter oral administration af placebo ( grå cirkel), imipramin 100 mg (grøn trekant), ibuprofen 600 mg (magenta firkant), og pregabalin 300 mg (blå diamant). klik her for at se en større version af dette tal.
Discussion
For nye og etablerede analgetika ens, foreslås en profilering tilgang, der udnytter pålidelige og forudsigelige multimodale smerte modeller. I modsætning til andre mere byrdefulde smerte opgaver, såsom kemisk (f.eks capsaicin, nerve vækstfaktor) hyperalgesi eller viscerale smerte modeller, kan smerten opgaver nævnt i denne protokol anvendes gentagne gange, hurtigt, kort sagt rækkefølge, med minimal byrde for emne og med en beskeden mængde udstyr. Ved at bruge et batteri af smerte biomarkører som den nævnt i denne protokol, (plasma) koncentration-effekt-relationer kan etableres fører til bedre vurdering af et lægemiddels farmakologiske aktivitet. Derved kan mere rationelle valg foretages vedrørende den terapeutiske virkning af et lægemiddel i stedet for blot at bruge dyredata og den maksimalt tolererede dosis stammer fra utilsigtede hændelser 7.
Udformningen af et klinisk studie udnytte disse smerter modeller kræver omhyggelig consideration. Mens de førnævnte smerte modeller giver et egnet grundlag for screening potentielt smertestillende lægemidler, brug for andre faktorer, der skal overvejes, især under hensyntagen til de farmakologiske mekanismer af lægemidlet og dets farmakokinetik 21. bør anvendes Standard praksis for at forske analgetika, herunder brug af positive kontroller og designe undersøgelser, randomiserede (afbalanceret, hvis relevant), placebo-kontrolleret, og dobbelt-blind. Desuden er det afgørende, at smerte opgaver udføres konsekvent mellem fag, med standardiserede instruktioner og miljømæssige forhold. Mens der er risiko for en interaktion mellem opgaver f.eks sensibilisering eller additive effekter, omhyggelig undersøgelse design og ensartet koncentration af opgaverne minimerer denne. Faktisk er en af disse interaktioner benyttet sig af i dette batteri ved at indarbejde ICPM paradigme.
Når det besluttes at omfatte smerte opgaver i en undersøgelse, atsamlede byrde af undersøgelsen bør betragtes som det kan begrænse antallet af behandlingsgrupper eller antallet af gange, en opgave gentages. Hvis der anvendes andre opgaver, fx mål for sedation eller årvågenhed, dette kan begrænse det samlede antal opgaver et emne kan udføre en studiegruppe dag; dette er især tilfældet, hvis andre end raske voksne populationer er opført fx unge eller kroniske smertepatienter.
En række validerede smerte opgaver tidligt i lægemiddeludvikling er afgørende for at bygge bro fund i laboratoriet, og dem i den kliniske situation, give værdifulde oplysninger med hensyn til virkningsmekanismen for et nyt lægemiddel, vælge den mest gældende patientpopulation, der skal undersøges, og fastslå den mest relevante nociceptive test for mere intensiv PK / PD modellering. PK / PD-modellering kan bruges til at identificere respondenter og ikke-respondenter, bedre estimere tidsforløbet for analgesi eller støtte i development af forskellige formuleringer 12. Ved at karakterisere analgetika i både raske forsøgspersoner og patienter, kan der etableres en translationel sammenhæng mellem tidlig udviklingsfase og klinikken. Det kan også bruges til at give oplysninger om den smerte fysiologi og patofysiologi i disse populationer 14. Til sidst, kan evnen til at linke effekten profilen af et lægemiddel til den smerte profilen for en patient vejlede individualiserede behandlinger i fremtiden en.
Humane smerte modeller er værdifulde værktøjer, der anvendes til at vurdere den analgetiske potentiale nye forbindelser og forudsige deres kliniske effekt. Selv om gennemførelsen af disse modeller kan være komplekse og mangesidede, med korrekt udførelse, kan disse smerter modeller giver prædiktive og pålidelige resultater.
Acknowledgments
Vi vil gerne takke Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven og alle andre ansatte er involveret i udviklingen af disse smerter opgaver.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G.
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry--a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
