Abstract
Mänskliga smärtmodeller är användbara vid bedömningen av den smärtstillande effekten av droger, ge information om ett läkemedels farmakologi och identifiera potentiellt lämpliga terapeutiska populationer. Behovet av att använda en omfattande batteri av smärtmodeller understryks av studier där endast en enda smärtmodell, tänkte att relatera till den kliniska situationen visar brist på effekt. Ingen enskild experimentell modell kan efterlikna den komplicerade karaktären av klinisk smärta. Den integrerade, multimodala smärt uppgift batteri som presenteras här omfattar elektrisk stimulering uppgiften, tryck stimulering uppgift, kall pressor uppgift, UVB inflammatorisk modell som inkluderar en termisk uppgift och en paradigm för hämmande rade smärtmodulering. Dessa humana smärtmodeller har testats för predicative giltighet och tillförlitlighet både i sin egen rätt och i kombination, och kan användas flera gånger, snabbt, i snabb följd, med minsta möjliga börda för ämnet och med en blygsam mängdav utrustning. Detta tillåter ett läkemedel som skall helt karaktäriseras och profilerad för smärtstillande effekt som är särskilt användbar för läkemedel med en roman eller oprövad verkningsmekanism.
Introduction
Mänskliga smärtmodeller är användbara vid utvärderingen av smärtstillande medel, som ger information om ett läkemedels farmakologi och identifiera potentiellt lämpliga terapeutiska populationer. Ändå fältet plågas av studier som ger olika resultat. Orsaken till dessa skillnader har lagts ned på användningen av olika metoder smärta bedömning och olika ämnes populationer 22. För att korrekt förutspå klinisk smärtlindring behövs rätt smärtmodell. 2,13 Ändå har mekanismbaserad urval smärtmodell lett till många misslyckanden i att förutsäga klinisk effekt 11.
Behovet av att använda en omfattande batteri av smärtmodeller understryks av studier där endast en enda smärtmodell, tänkte att relatera till den kliniska situationen visar brist på effekt. Ingen enskild experimentell modell kan replikera den komplicerade karaktären av klinisk smärta. Därför kan en smärtmodell inte endast användas för att screena farmologisk verkningsmekanismen för en förening avsedd för att behandla kliniska smärta. Vidare har användningen av en panel av smärtmodeller tillåter ett läkemedel som skall helt karaktäriseras och profilerad. Detta är särskilt användbart för läkemedel som har en roman eller oprövad verkningsmekanism.
Det finns olika paradigm för att bedöma giltigheten av djur eller mänskliga sjukdomsmodeller såsom att undersöka den prediktiva, konstruera, samtidigt eller konvergerande, diskriminantanalys, etiologiska och ansikte giltigheten av en modell 5. En smärtmodell kan anses vara av högre värde och mer relevanta för mänskliga sjukdomar de flera kriterier är uppfyllda. Men det är en enklare mått på giltighet för att utvärdera en modells prediktiv validitet och tillförlitlighet sex.
Med tidig fas läkemedelsutveckling finns även andra faktorer som måste beaktas för att bedöma värdet av en farmakodynamisk mätning. Bedömningen bör inte varaalltför betungande, bör inte ta alltför lång tid, och resultaten bör vara snabbt utvärderings är önskvärd samling automatiserad och säker dataöverföring. Även möjligheten att testa flera ämnen kräver samtidigt utrustning som är tekniskt standardiserad och väl karakteriserade 7.
Medan andra framkallade smärt batterier finns, deras mål mer inriktad klassificeringen av smärta och för att bedöma patofysiologiska smärtmekanismer 19. Ytterligare andra batterier syftar till att representera ett brett spektrum av patofysiologi inklusive smärtmodeller för muskel och visceral smärta fyra. Även lämplig för testning i akuta situationer, gör sin invasiva natur inte gör dem lämpliga för att testa flera gånger under längre perioder.
De smärtmodeller som presenteras här uppfyller många av de ovan nämnda kriterier som gör dem särskilt användbara för kliniska studier i både friska försökspersoner och patienter. Den multimodala smärt uppgift batteri som är pförbittrade här omfattar elektrisk stimulering uppgiften, tryck stimulering uppgift, kall kompressor uppgift, UVB inflammatorisk modell som inkluderar en termisk uppgift och en hämmande rade smärtmodulering (ICPM) paradigm som drar nytta av samspelet mellan de uppgifter Den mänskliga smärtmodeller som presenteras här har varit testas för predicative giltighet och tillförlitlighet både i sin egen rätt och i kombination.
Protocol
Etik uttalande: Rutiner på människor har godkänts av Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek (Foundation BEBO) och Leiden University Medical Center.
1. Integrerad Pain Assessment Uppgifter
OBS: uppgift administration och gränssnittet är baserat på Spike2 programvara och en analog-till-digital-omvandlare som utför de omvandlingar som krävs för stimulans triggning och signalinspelnings. Detta säkerställer en jämn uppgift administration, datafångst, hantering och lagring, och standardisera leveransen av uppgifter genom att styra den stimulans generationens utrustning samtidigt presentera instruktioner till ämnet och feedback på reglageläget via en bildskärm.
OBS: Utför uppgifter i kort följd och i tur och ordning. Varaktigheten av att utföra alla de uppgifter är ca 30 min.
- smärta scoring
NOTERA:För de flesta uppgifter är stimuli av progressivt ökande intensitet presenteras.- Före uppgiften, presenterar föremål med en elektronisk visuell analog skala (EVA) reglaget.
- Instruera patienten som indikerar intensiteten av sin smärta på en skala från 0 (ingen) till 100 (outhärdlig smärta) genom att flytta reglaget från vänster till höger.
- Under utbildningen, och vid behov ge patienter med standardiserade definitioner (tabell 1) och instruktioner.
- Informera ämne som flyttar reglaget hela vägen åt vänster slutar administrationen av den smärtsamma stimulansen.
- Rekord när stimulus blir smärtsamma (EVA> 0), motsvarande tröskel smärtan upptäckt. Spela när smärtan inte längre tolereras till ämnet (EVA = 100), vilket motsvarar smärtan toleransnivå i ämnet och ytan under stimulus-responskurvan (AUC).
OBS: Under träning är det fördelaktigt att förse individer med enramen för smärtintensitet. Efter varje uppgift att bedöma den maximala smärtintensitet på 100 mm EVA, med 0 och 100 definieras som "ingen smärta" och "värsta tänkbara smärta" (tabell 1).
| Tröskel | Muntliga instruktioner till ämne (under utbildning och som en påminnelse) | Resulterande evas poäng |
| PDT (Pain Detection Threshold) | "Börja flytta EVA-reglaget när första förändring i känslan av icke-smärtsamt att smärt känns" | > 0 (= 1) |
| PTT (Pain tröskelvärde) | "När smärtintensitet är inte längre acceptabel" | 100 (outhärdlig smärta) |
| Post-uppgift VAS | "Ett exempel på den värsta smärtatänkbara kan vara en kirurgisk behandling utan bedövning "* | max 100 (värsta tänkbara smärta) |
Tabell 1. Standard Definitioner av VAS ankarpunkter * Smärta är en unik personlig upplevelse. Denna definition är endast anordnad för att ge en konsekvent (nociceptiv) referensram och väljs som det något förnekar erfarenheter av förlust, psykiskt lidande, och ställföreträdande smärta tre.
2. elektrisk stimulering Task
OBS: Uppgiften har visat sig i första hand bedöma nociception genereras från Aδ och C sensoriska afferenta fibrer, vilka passerar nociceptiva signaler från periferin till ryggmärgen. De Aδ fibrer genomföra signalen relativt snabbt, vilket gör den kraftiga lokalisering av smärta och den snabba spinal svar som upplevs under en transkutan elektrisk stimulans 9. Metoden för elektrisk stimulering är baserad på mig thods beskrivits tidigare 15.
- Rengöra ett hudområde med hudpreparering gel som ligger över den tibiala ben, 100 mm distalt från den kaudala änden av knäskålen. Om det behövs, raka området i förväg.
- Placera två Ag-AgCl-elektroder på huden. Placera mitten av den första elektroden (anod) 100 mm distalt till den kaudala änden av knäskålen. Placera mitten av den andra elektroden (katod) direkt (± 135 mm) under den första.
- Spela in resistansen av de 2 elektroderna med användning av en ohmmeter. Se till att den är <2 kQ. Eventuellt bort elektroderna och åter rengöra huden med hudpreparering gel. Instruera motivet att sitta bekvämt med sin fot platt på golvet.
- Anslut elektroderna till en konstant ström stimulator och tillämpa en tetanic puls från 0 mA i steg om 0,5 mA / s (cutoff 50 mA), med en frekvens på 10 Hz med en varaktighet av 0,2 ms.
3. Tryck Stimulering Task
ntent "> OBS: Denna metod för tryck smärta induktion har visat sig i första hand bedöma nociception genereras från muskel med minimala bidrag kutana nociceptorer 17 och bygger på metoder som beskrivits tidigare 16.- Placera en 11 cm bred tourniquet manschetten över gastrocnemius. Instruera motivet att sitta bekvämt med sin fot platt på golvet. Blåses upp med en konstant tryckökning hastighet av 0,5 kPa / s upp till 100 kPa. Reglera trycket med en elektropneumatisk regulator.
4. Kall Pressor Task
OBS: Den kalla pressor uppgift innebär nedsänkning av en extremitet (i allmänhet en hand) i kallt vatten. Det används i kliniska studier för att undersöka kardiovaskulära svar och nociception. Det är också en metod för att inducera ICPM (tidigare känd som diffus skadliga hämmande kontroll (DNIC) -liknande effekt) 18. Metoden kallt pressor smärta är baserad på metoder PREVígare beskrivits 8,10.
- Bered två termostatstyrda, cirkulerande vattenbad inställda på 35,0 ± 0,5 ° C och 1,0 ± 0,5 ° C.
- Placera en 35 cm tryckförband på motivets icke-dominanta överarmen. Under handen nedsänkning, antingen reglera blodtrycket manuellt med en blodtrycksmätare eller genom att använda en specialbyggd elektropneumatisk regulator.
- Instruera motivet att sitta bekvämt med sin handflata platt, fingrar sprids brett utan att röra badet och betygsätta sin smärtintensitet med hjälp av EVA.
- Instruera motivet att placera sina icke-dominanta handen i ett varmt vattenbad under 2 minuter.
- Vid en min 45 sek blåsa upp blodtrycksmanschetten på sin övre armen till 20 mmHg under vila diastoliskt blodtryck.
- Vid 2 min instruera motivet att flytta sin hand från det varma vattenbadet, direkt placera sin hand i kallt vattenbad till liknande djup.
- Efter att ha nått smärttolerans, eller akterer att nå en tidsgräns (120 sek), instruera förutsättning att avlägsna sin arm ur vattnet. Vid denna punkt tömma blodtrycksmanschetten och ge den eftersträvade en handduk för att torka sin underarm.
5. Konditionerad Pain Modulation Paradigm
OBS: ICPM är aktiveringen av smärtmodulerande mekanism, som en del av den nedåtgående endogena smärtlindring systemet 18. Graden av ICPM bedöms genom att jämföra de elektriska smärttrösklarna för den enda stimulus paradigm före och efter den kalla pressor uppgiften.
- Upprepa elektrisk stimulering uppgift (avsnitt 2) inom fem minuter efter slutet av det kalla pressor uppgiften.
6. ultraviolett inflammationsmodell
OBS! UVB "solbränna" modell är en smärta modell där hudrodnad induceras på huden genom att utsätta huden för UVB-ljus i en välkontrollerad och reproducerbart sätt. Denna exponering orsakar ändringar ihud som leder till smärtupplevelse intensifieras i det drabbade området (primär hyperalgesi) och används som biomarkör för inflammatorisk smärta. Denna inflammation Modellen bygger på de metoder som tidigare beskrivits fyra. Informera ämnen som UVB exponering kan lämna långvarig (6 - 12 månader) hud märkning / garvning och att exponering för UVB i allmänhet har kopplats till tidigt åldrande av huden och hudcancer.
- Fastställande ett ämne minimala Erythemic Dos (MED)
- Slå på UVB lampan och låt den värmas upp under minst 10 minuter före användning. Byt lysrören när produktionen är <3,0 mW / cm 2 (efter ca 50-100 arbets h).
- Instruera motivet att stå med sin högra hand håller sin vänstra axel. Placera UVB lampan på den högra övre delen av ryggen / skuldra av ämnet, i direkt kontakt med huden. Endast inducera erytem på ens tonas frisk hud; mol, tatueringar, nevus och akne måste avoided.
- Applicera UVB-exponering vid screeningsbesöket i stigande doser (se tabell 2) till 6 olika 1 x 1 cm hudområden på baksidan för att fastställa den individuella UVB dos som ger första klart urskiljbara erytem (minimal erythemic dos (MED).
- Bedöm erythemic svar 24 timmar (± 2 timmar) efter exponering av 6 doser. Bestäm MED visuellt genom konsensus av två observatörer med bra färgseende, genom att observera vilken dos ger första klart urskiljbara hudrodnad. Välj UVB dosen 3: e för att approximera medelvärdet MED för respektive hudtyp 20.
| hudtyp | jag | II | III | IV |
| Dos | ||||
| 64 | 126 | 176 | 234 | |
| # 2 | 91 | 177 | 248 | 330 |
| # 3 | 128 | 251 | 351 | 467 |
| # 4 | 181 | 355 | 496 | 660 |
| # 5 | 256 | 502 | 702 | 934 |
| # 6 | 362 | 710 | 993 | 1321 |
Tabell 2. UVB Dosering Per hudtyp (mJ / cm 2)
- UVB-exponering
- Tillämpa en 3 x 3 cm UVB-exponering motsvarar subjektets 3-faldig individ MED. Tillämpa denna UVB-exponering till ämnet rygg 24 timmar före den första batteri av uppgifter / dosering. Se till att UVB-exponering ger en homogen, väl avgränsat område av hudrodnad och hyperalgesi.
- Bedömning av Skin Termisk detektionströskel
- Med hjälp av en 3 x 3 cm thermode mäta värmesmärtdetektionströskeln på normal hud kontra till platsen för UVB-strålning, följt av UVB bestrålad hud. Ställ in temperaturen initialt till 34 ° C, därefter ramp upp med 0,5 ° C / sek. Anteckna genomsnittligt gränsvärde på 3 stimuli smärta upptäckt.
7. ämnen
OBS: Förutom standardurvalskriterierna och för att säkerställa en någorlunda homogen ämne befolkningen bör betraktas följande uteslutningskriterier. Uteslut ämnen som uppfyller följande kriterier:
- Ange nociceptiva uppgifter är oacceptabelt vid screening.
- Uppnå tolerans av> 80% av maximal ingångsnivån för kallt, tryck och elektriska uppgifter (för att utesluta smärta tolerant personer som kan fördunkla en smärtstillande effekt).
- Har någon ström, kliniskt signifikant, känd medicinskt tillstånd, särskilt eventuella befintliga villkor som kan påverka känslighet för kyla (såsom ateroskleros, Raynauds sjukdom, urtikaria, hypotyreos) eller smärta (parestesi, etc.). Använd endast friska försökspersoner.
- Använd receptbelagda eller receptfria läkemedel (särskilt analgetika) och dietary / örtmediciner inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedel.
- Har mörk hud (Fitzpatrick hudtyp V eller VI), utbredd akne, tatueringar eller ärrbildning på baksidan (på grund av störningar med UVB-modellen).
- Sola eller har använt solstolar i 6 månader före screening eller inte kan inte utsättas för starkt solljus eller sola under hela studien. Huden färg på grund av solljus och solbränna påverkar UVB endpoint i studien.
OBS: Om contraindicated bör kvinnor ingå och om möjligt menstruationscykeln bör antingen övervakas eller kontrolleras för (t.ex. testar endast under lutealfasen).
Representative Results
| Uppgift | endpoints |
| primära endpoints | |
| Termisk aktivitet (normal hud) | PDT |
| Termisk Task (UVB Skin) | PDT |
| Elektriska aktivitet (före kall pressor) | PTT |
| tryck Task | PTT |
| Kallt Pressor Task | PTT |
| sekundära slutpunkter | |
| Elektriska aktivitet (före kall pressor) | PDT, AUC, och efter uppgift VAS |
| tryck Task | PDT, AUC, och efter uppgift VAS |
| Kallt Pressor Task | PDT, AUC, och efter uppgift VAS |
| Rade Pain Modulation Response (förändring från elektrisk för- och efterkallpressningeller) | PDT, AUC, och efter uppgift VAS |
Tabell 3. utfallsvariabler (endpoint) definierats för en studie. Pain detektionströskel (PDT), smärta tröskelvärde (PTT), area under visuell analog skala (VAS) smärta Curve (AUC), och efter uppgift VAS.
Det primära effektmåttet variabeln av intresse är PTT för elektriska stimuli, tryck och kalla pressor uppgifter och PDT för termiska (värme) stimuli på normal och UVB-exponerad hud (tabell 3). Data som samlats in från bedömningar smärtmodell ska sammanfattas beskrivande (absoluta värden och förändring från baseline) med tiden och behandling. Dessutom bör diagram som visar medelvärdet (95% konfidensintervall (Cl)) resultatet och den genomsnittliga förändringen från baslinjen (95% Cl) vid varje tidpunkt genom behandling presenteras (se figurerna 1 och 2).Resultat efter behandling med placebo bör vara relativt stabil under hela studien dagen (fig 1 och 2). Smärtstillande svar dvs ökningar i PDT eller PTT, bör återspegla de farmakokinetiska egenskaperna hos läkemedlet. För den kalla kompressorn uppgift är det relativt snabbt insättande effekt och kort halveringstid av fentanyl och ketamin återspeglas i ökningen av PTT gånger (Figur 1). I motsats härtill speglar ökningen av PTT efter pregabalin administrering farmakokinetiken av denna drog som har en längre tmax och halveringstid (Figur 2). Den kända okänslighet för kall kompressor uppgift för andra analgetika visas av att det finns lite förändring från placebo (Figur 1 och 2). Ändå andra uppgifter i detta batteri är känsliga för dessa läkemedel t ex fångar UVB modell smärtstillande egenskaper hos NSAID ibuprophen (uppgifter om fil), vilket möjliggör droger till fullo karaktäriseras. >
Beroende på den slutliga utformningen av studien, analysera ändpunkterna med en blandad modell variansanalys (ANOVA) med behandlings, tid, kön, behandling av tid och behandling av kön som fasta faktorer, med förbehåll, med förbehåll av behandling och föremål av tid som slumpmässiga faktorer och med den genomsnittliga utgångsmätningen som kovariat.
Figur 1. Effekt av intravenös Analgetika på Cold Pressor smärttolerans Trösklar. Exempel tidsförloppet för den genomsnittliga förändringen från baslinjen profil i minst kvadratmedelvärden (95% barer CI fel) för smärttolerans tröskeln för kall kompressor uppgift efter 30 minuter intravenös administrering av placebo (grå cirkel), (S) -ketamine 10 mg (grön triangel), fentanyl 3 ^ g / kg (magenta kvadrat), och fenytoin 300 mg (blå diamant).com / filer / ftp_upload / 53800 / 53800fig1large.jpg "target =" _ blank "> Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2. Effekt av orala analgetika om Cold Pressor smärttolerans Trösklar. Exempel tidsförloppet för den genomsnittliga förändringen från baslinjen profil i minst kvadratmedelvärden (95% barer CI fel) för smärttolerans tröskeln för kall kompressor uppgift efter oral administrering av placebo ( grå cirkel), imipramin 100 mg (grön triangel), ibuprofen 600 mg (magenta fyrkant) och pregabalin 300 mg (blå diamant). klicka här för att se en större version av denna siffra.
Discussion
För nya och etablerade analgetika både är en profilering strategi som föreslås som utnyttjar pålitliga och förutsägbara multimodalt smärtmodeller. Till skillnad från andra mer betungande smärt uppgifter, såsom kemisk (t.ex. capsaicin, nervtillväxtfaktor) hyperalgesi eller viscerala smärtmodeller, kan smärt uppgifter som nämns i detta protokoll användas upprepade gånger, snabbt, kort sagt följd, med minsta möjliga börda för ämne och med en blygsam kvantitet av utrustning. Genom att använda ett batteri av smärta biomarkörer som den som nämns i detta protokoll, (plasma) koncentration-effektsamband kan fastställas vilket leder till bättre uppskattning av ett läkemedels farmakologisk aktivitet. Därigenom kan mer rationella val göras avseende den terapeutiska effekten av ett läkemedel i stället för att bara använda djurdata och den maximalt tolererbara dosen härrör från biverkningar 7.
Utformningen av en klinisk studie att utnyttja dessa smärtmodeller kräver noggrann consideration. Medan de ovan nämnda smärtmodeller ger en lämplig grund för screening potentiellt smärtstillande läkemedel, andra faktorer måste beaktas, särskilt med hänsyn till de farmakologiska mekanismer av läkemedlet och dess farmakokinetik 21. Praxis för att forska analgetika bör tillämpas, inklusive användning av positiva kontroller och utforma studier som randomiserade (balanserad, i förekommande fall), placebokontrollerad och dubbelblind. Dessutom är det viktigt att smärta uppgifter konsekvent utförs mellan individer, med standardiserade instruktioner och miljöförhållanden. Även om det finns risk för en interaktion mellan de uppgifter t.ex. sensibilisering eller additiva effekter, noggrann studiedesign och konsekvent leverans av uppgifterna minimerar detta. I själva verket är en av dessa interaktioner utnyttjat i batteriet genom att införliva ICPM paradigm.
När man beslutar att ta smärtstillande uppgifter i en studietotala bördan av studien bör betraktas som detta kan begränsa antalet behandlingsarmar eller antalet gånger en uppgift upprepas. Om andra uppgifter används, till exempel åtgärder för sedering eller vakenhet, detta kan begränsa det totala antalet uppgifter ett ämne kan utföra inom en studiedag; Detta gäller särskilt om andra än friska vuxna populationer är upptagna t.ex. ungdomar eller patienter med kronisk smärta.
En serie av validerade smärt uppgifter tidigt i läkemedelsutvecklingen är avgörande för att överbrygga fynd i laboratoriet och de i den kliniska situationen, ge värdefull information med avseende på verkningsmekanismen för ett nytt läkemedel, välja den mest tillämpliga patientpopulation som skall studeras och fastställa den mest relevanta nociceptiv testet för mer intensiv PK / PD-modellering. PK / PD-modellering kan användas för att identifiera responders och icke-responders, bättre uppskatta tidsförloppet för smärtlindring eller stöd i Development av olika formuleringar 12. Genom att karakterisera analgetika i både friska försökspersoner och patienter, kan fastställas en translationell samband mellan tidig utvecklingsfas och kliniken. Det kan också användas för att ge information om smärtfysiologi och patofysiologi i dessa populationer 14. Så småningom, förmågan att länka den effektprofil av ett läkemedel till smärtan profilen hos en patient skulle kunna vägleda individualiserade behandlingar i framtiden 1.
Humana smärtmodeller är värdefulla verktyg som används för att bedöma den analgetiska potentialen av nya föreningar och förutsäga deras kliniska effektivitet. Även om genomförandet av dessa modeller kan vara komplex och mångfacetterad, med ett korrekt genomförande kan dessa smärtmodeller ge prediktiva och tillförlitliga resultat.
Acknowledgments
Vi vill tacka Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven och all annan personal som deltar i utvecklingen av dessa smärt uppgifter.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G.
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry--a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
