Abstract
modelos de dolor humanos son útiles en la evaluación del efecto analgésico de drogas, proporcionando información sobre la farmacología del fármaco e identificar poblaciones terapéuticos potencialmente adecuados. La necesidad de utilizar una batería completa de modelos de dolor se pone de relieve por los estudios por lo que sólo un único modelo de dolor, se cree que se refieren a la situación clínica, demuestra la falta de eficacia. Ningún modelo experimental único puede imitar a la naturaleza compleja de dolor clínico. El multi-modal de la batería integrada tarea dolor que se presenta aquí abarca la tarea de estimulación eléctrica, estimulación tarea de presión, la tarea del frío, el modelo inflamatoria UVB que incluye una tarea térmica y un paradigma para inhibitoria acondicionado modulación del dolor. Estos modelos de dolor humanos han sido probados para la validez y fiabilidad predicativo tanto en su propio derecho y en combinación, y puede ser utilizado en varias ocasiones, de forma rápida, en sucesión corta, con una carga mínima para el sujeto y con una cantidad modestadel equipo. Esto permite que un fármaco que se caracteriza plenamente y perfiladas para el efecto analgésico que es especialmente útil para fármacos con una novela o mecanismo de acción no probado.
Introduction
modelos de dolor humanos son útiles en la evaluación de los analgésicos, proporcionando información sobre la farmacología de un fármaco y la identificación de poblaciones terapéuticos potencialmente adecuados. Sin embargo, el campo está plagada de estudios que producen resultados inconsistentes. La razón de estas diferencias se ha atribuido a la utilización de diferentes métodos de evaluación del dolor y las diferentes poblaciones de sujetos 22. Para predecir correctamente la analgesia clínica, se necesita el modelo de dolor derecha. 2,13 Sin embargo, la selección del modelo de dolor basado en el mecanismo ha llevado a muchos fracasos en la predicción de la eficacia clínica 11.
La necesidad de utilizar una batería completa de modelos de dolor se pone de relieve por los estudios por lo que sólo un único modelo de dolor, se cree que se refieren a la situación clínica, demuestra la falta de eficacia. Ningún modelo experimental único puede replicar la naturaleza compleja de dolor clínico. Por lo tanto, un modelo de dolor no puede ser utilizado exclusivamente para la detección del Pharmacgico mecanismo de acción de un compuesto destinado a tratar el dolor clínico. Además, el uso de un panel de modelos de dolor permite que un fármaco que se caracteriza plenamente y perfiladas. Esto es especialmente útil para medicamentos que tienen una novela o no probado mecanismo de acción.
Hay varios paradigmas para evaluar la validez de los modelos humanos de la enfermedad, tales como la investigación de la predicción animal o, construyen, concurrente o convergente, discriminante, etiológico, y la cara validez de un modelo 5. Un modelo de dolor puede ser considerada de mayor valor y más relevante para las enfermedades humanas más criterios se satisfacen con ello. Sin embargo, una medida más sencilla de validez es evaluar la validez y la fiabilidad 6 predictiva de un modelo.
Con el desarrollo temprano de drogas fase también hay otras consideraciones que deben tenerse en cuenta para evaluar el valor de una medida farmacodinámica. La evaluación no debe seruna carga demasiado pesada, no debería tomar mucho tiempo, y los resultados deben ser evaluables de forma rápida, la recopilación de datos automatizada y segura es deseable. También la posibilidad de probar varios temas al mismo tiempo que requiere el equipo que es técnicamente estandarizado y bien caracterizada 7.
Si bien existen otras baterías de dolor evocado, su objetivo está más dirigido hacia la clasificación del dolor y para la evaluación de los mecanismos fisiopatológicos del dolor 19. Sin embargo, otras baterías pretenden representar una amplia gama de fisiopatología incluyendo modelos de dolor para el músculo y visceral dolor 4. Si bien adecuado para las pruebas en situaciones agudas, su naturaleza invasiva no los hacen adecuados para la prueba en repetidas ocasiones durante períodos más largos.
Los modelos de dolor que aquí se presentan cumplen muchos de los criterios antes mencionados que los hacen especialmente útil para los estudios clínicos, tanto en sujetos sanos como en pacientes. La batería tarea dolor multimodal que es presentido aquí abarca la tarea de estimulación eléctrica, la tarea de estimulación por presión, la tarea del frío, modelo inflamatoria UVB que incluye una tarea térmica y una modulación inhibitoria sobre el dolor acondicionado (CIMF) paradigma que se aprovecha de las interacciones entre las tareas de los modelos de dolor humanos que se presentan han sido la prueba de validez y fiabilidad predicativo tanto en su propio derecho y en combinación.
Protocol
Ética declaración: Procedimientos en seres humanos han sido aprobadas por la Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek (Fundación BEBO) y el Centro Médico de la Universidad de Leiden.
1. Las tareas de evaluación integrada del Dolor
NOTA: La administración de tareas y la interfaz se basa en software Spike2 y un convertidor de analógico a digital que realiza las conversiones necesarias para el estímulo de activación y de grabación de señal. Esto garantiza una aplicación uniforme de trabajo, captura de datos, manejo y almacenamiento, y normalizar la entrega de tareas mediante el control de los equipos de generación de estímulo durante la presentación de las instrucciones para el sujeto y la retroalimentación de la posición deslizante a través de un segundo monitor.
NOTA: Llevar a cabo las tareas de corta sucesión y en el orden indicado. La duración de la realización de todas las tareas es de aproximadamente 30 minutos.
- puntuación del dolor
NOTA:Para la mayoría de las tareas, se presentan estímulos de aumentar progresivamente la intensidad.- Antes de la tarea, presentar el tema con un (EVAS) deslizador balanza electrónica analógica visual.
- Instruir al sujeto para indicar la intensidad de su dolor en una escala de 0 (nada) a 100 (dolor insoportable) moviendo el cursor de izquierda a derecha.
- Durante el entrenamiento, y cuando sea necesario, proporcionar a los sujetos con definiciones estandarizadas (Tabla 1) e instrucciones.
- Informar al sujeto que se mueve el cursor hasta el final a la izquierda termina la administración del estímulo doloroso.
- Registro cuando se convierte en estímulo doloroso (EVAs> 0), correspondiente al umbral de detección de dolor. Record cuando el dolor ya no tolerable para el sujeto (EVA = 100), correspondiente al nivel de la tolerancia al dolor del sujeto y el área bajo la curva de estímulo-respuesta (AUC) es.
NOTA: Durante el entrenamiento, es beneficioso para proporcionar los sujetos con unacontexto de la intensidad del dolor. Después de cada tarea de evaluar la máxima intensidad del dolor utilizando un 100 mm EVAs, con 0 y 100 define como "sin dolor" y "el peor dolor imaginable", respectivamente (Tabla 1).
| Límite | Las instrucciones verbales al sujeto (durante el entrenamiento y como un recordatorio) | Dando como resultado puntuaciones de EVAs |
| PDT (detección de umbral de dolor) | "Comience a mover el evas-deslizador cuando se sintió el primer cambio en la sensación de que no le duele a la dolorosa" | > 0 (= 1) |
| PTT (tolerancia al dolor umbral) | "Cuando la intensidad del dolor ya no es tolerable" | 100 (dolor insoportable) |
| Posterior a la tarea VAS | "Un ejemplo de la peor dolorimaginable podría ser un tratamiento quirúrgico sin anestesia "* | max 100 (el peor dolor imaginable) |
Tabla 1. Definiciones estándar de VAS puntos de anclaje * El dolor es una experiencia personal única.; esta definición sólo se proporciona para proporcionar un marco coherente (nociceptivo) de referencia y se elige como un tanto niega experiencias de pérdida, sufrimiento psicológico y dolor vicaria 3.
2. Estimulación Eléctrica de tareas
NOTA: La tarea se ha demostrado para evaluar principalmente nocicepción generada a partir de las fibras aferentes sensoriales Aδ y C, que pasan señales nociceptivas de la periferia a la médula espinal. Las fibras Aδ conducen la señal de forma relativamente rápida, provocando la fuerte localización del dolor y la rápida respuesta de la médula que se percibe durante un estímulo eléctrico transcutáneo 9. El método de la estimulación eléctrica se basa en me thods descrito previamente 15.
- Limpiar una zona de la piel con gel de preparación de la piel que recubre el hueso tibial, 100 mm distal desde el extremo caudal de la rótula. Si es necesario, afeitar el área de antemano.
- Coloque dos electrodos de Ag-AgCl sobre la piel. Colocar el centro de la primera electrodo (ánodo) 100 mm distal al extremo caudal de la rótula. Coloque el medio de la segunda electrodo (cátodo) directamente (± 135 mm) por debajo de la primera.
- Registre la resistencia de los 2 electrodos usando un ohmímetro. Asegúrese de que es <2 kW. De forma opcional, retire los electrodos y volver a limpiar la piel con gel de preparación de la piel. Instruir al sujeto para sentarse cómodamente con su pie plano en el suelo.
- Conectar los electrodos a un estimulador de corriente constante y aplicar un pulso tetánica de 0 mA en pasos de 0,5 mA / s (de corte 50 mA), con una frecuencia de 10 Hz con una duración de 0,2 ms.
3. Presión Estimulación de tareas
ntent "> NOTA: Este método de inducción de dolor a la presión se ha demostrado para evaluar principalmente nocicepción generado a partir del músculo con contribución mínima por nociceptores cutáneos 17 y se basa en métodos descritos previamente 16.- Colocar un manguito de un torniquete 11 cm de ancho sobre el músculo gastrocnemio. Instruir al sujeto para sentarse cómodamente con su pie plano en el suelo. Inflar con un aumento de la tasa de presión constante de 0,5 kPa / s hasta 100 kPa. Control de la presión con un regulador de electro-neumática.
4. Pulse ó fría de tareas
NOTA: La tarea del frío implica la inmersión de una extremidad (por lo general una mano) en agua fría. Se utiliza en estudios clínicos para investigar las respuestas cardiovasculares y la nocicepción. También es un método para inducir la CIMF (anteriormente conocido como el control inhibitorio nocivo difuso (CIRD) -como efecto) 18. El método de dolor del frío se basa en la Previ métodosormente describió 8,10.
- Prepare dos baños de agua, que circulan controlados por termostato fijado en 35,0 ± 0,5 ° C y 1,0 ± 0,5 ° C.
- Colocar un torniquete 35 cm en la parte superior del brazo no dominante del sujeto. Durante la inmersión la mano, ya sea regular la presión arterial de forma manual utilizando un esfigmomanómetro o mediante el uso de un regulador de electro-neumático hecha a la medida.
- Instruir al sujeto para sentarse cómodamente con su palma de la mano, los dedos extendidos sin tocar el baño y califica a la intensidad del dolor utilizando los EVAs.
- Instruir al objeto de poner su mano no dominante en un baño de agua caliente durante 2 minutos.
- A 1 min 45 seg inflar el manguito de presión arterial en su brazo superior a 20 mmHg en reposo por debajo de la presión arterial diastólica.
- A los 2 min instruir al objeto de mover su mano desde el baño de agua caliente, colocar directamente su mano en el baño de agua fría a profundidad similar.
- Después de alcanzar la tolerancia al dolor, o de popaer llegar a un límite de tiempo (120 segundos), instruir al objeto de eliminar su brazo desde el agua. En este punto desinflar el manguito de presión sanguínea y dar a la persona una toalla para secar su antebrazo.
5. Dolor acondicionado Modulación Paradigma
NOTA: CIMF es la activación del mecanismo de dolor-modulador, como parte del sistema de analgesia endógeno descendente 18. El grado de CIMF se evalúa mediante la comparación de los umbrales de dolor eléctricos para el paradigma estímulo solo antes y después de la tarea del frío.
- Repetir la tarea de estimulación eléctrica (sección 2) dentro de 5 minutos después del final de la tarea del frío.
6. Ultra-violeta inflamación Modelo
NOTA: El UVB "quemadura de sol" modelo es un modelo de dolor en el que se induce eritema en la piel mediante la exposición de la piel a la luz UVB de una manera bien controlada y reproducible. Esta exposición causa cambios en ella piel que conduce a la percepción del dolor se intensifica en la zona afectada (hiperalgesia primaria) y se utiliza como biomarcador para el dolor inflamatorio. Este modelo de inflamación se basa en los métodos descritos previamente 4. Informar a los sujetos que la exposición a los rayos UVB puede dejar de larga duración - piel (6 de 12 meses) que marca / bronceado y que la exposición a los rayos UVB, en general, se ha relacionado con el envejecimiento prematuro de la piel y cáncer de piel.
- La determinación de la dosis mínima eritémica de un sujeto (MED)
- Encender la lámpara UVB y dejar que se caliente durante al menos 10 minutos antes de su uso. Vuelva a colocar los tubos fluorescentes, una vez salida es <3,0 mW / cm2 (después de aproximadamente 50 - 100 horas de trabajo).
- Instruir al objeto de estar junto a su mano derecha sosteniendo su hombro izquierdo. Coloque la lámpara UVB a la derecha superior de la espalda / hombros del sujeto, en contacto directo con la piel. Sólo inducir al eritema en la piel sana tono uniforme; lunares, tatuajes, nevus y el acné deben avoidere.
- Aplicar la exposición a UVB en la visita de selección en dosis ascendentes (ver Tabla 2) a 6 zonas 1 x 1 cm diferentes de la piel en la parte posterior para determinar la dosis de UVB individual que produce la primera eritema claramente discernible (dosis eritémica mínima (MED).
- Evaluar la respuesta eritémica 24 hr (± 2 hr) después de la exposición de las 6 dosis. Determinar la MED visualmente, por medio de consenso de dos observadores con buena visión de los colores, mediante la observación de que la dosis produce la primera eritema claramente discernible. Elegir la dosis de UVB 3 al aproximarse a la media MED para el tipo de piel 20.
| Tipo de piel | yo | II | III | IV |
| Dosis | ||||
| 64 | 126 | 176 | 234 | |
| # 2 | 91 | 177 | 248 | 330 |
| # 3 | 128 | 251 | 351 | 467 |
| # 4 | 181 | 355 | 496 | 660 |
| # 5 | 256 | 502 | 702 | 934 |
| # 6 | 362 | 710 | 993 | 1321 |
Tabla 2. UVB régimen de dosis según el tipo de piel (mJ / cm2)
- exposición a UVB
- Aplicar una exposición UVB 3 x 3 cm equivalente a individuo 3 veces del sujeto MED. Aplicar esta exposición UVB para volver las 24 horas del sujeto antes de la primera batería de tareas / dosificación. Asegúrese de que la exposición a UVB produce una zona homogénea, bien demarcada de eritema de la piel y la hiperalgesia.
- Evaluación de la piel Umbral de detección térmica
- El uso de un 3 x 3 cm thermode medir el umbral de detección de dolor térmico en contralateral normal de la piel al sitio de la irradiación UVB seguido de la piel irradiada con UVB. Ajuste la temperatura inicialmente a 34 ° C, entonces la rampa hasta un 0,5 ° C / seg. Registre el umbral medio de detección de dolor de 3 estímulos.
7. Los sujetos
NOTA: Además de los criterios de selección estándar y para asegurar una población cuestión que sea razonablemente homogénea se deben considerar los siguientes criterios de exclusión. Excluir a los sujetos que cumplan los siguientes criterios:
- Indican tareas nociceptivo son intolerables en el cribado.
- Lograr una tolerancia de> 80% de la intensidad máxima de entrada para el frío, la presión y las tareas eléctricas (para excluir el dolor Tolerant individuos que pueden ofuscar un efecto analgésico).
- Tiene alguna condición actual, clínicamente significativa, conocido médico, en particular las condiciones existentes que puedan afectar la sensibilidad al frío (como aterosclerosis, enfermedad de Raynaud, urticaria, hipotiroidismo) o dolor (parestesia, etc.). Utilice sólo los sujetos sanos.
- Utilizar medicamentos con o sin drogas (especialmente analgésicos) y suplementos dietéticos / herbales dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea mayor) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Tienen la piel oscura (tipo de piel Fitzpatrick V o VI), acné generalizada, tatuajes o cicatrices en la espalda (debido a la interferencia con el modelo UVB).
- Tomar el sol o camas solares han utilizado en los 6 meses anteriores a la selección o no puede no estar expuesto a la luz solar excesiva o para tomar el sol durante la duración del estudio. coloración de la piel debido a la luz del sol y las quemaduras solares afectan a los puntos finales del estudio UVB.
NOTA: A menos que concontraindicados, la mujer debe ser incluido y en lo posible el ciclo menstrual se debe ya sea monitorizado o controlado por (por ejemplo, las pruebas sólo durante la fase lútea).
Representative Results
| Tarea | Los puntos finales |
| Los puntos finales primarios | |
| Tarea térmica (Piel Normal) | PDT |
| Tarea térmica (Piel UVB) | PDT |
| Tarea eléctrico (compresor pre-frío) | PTT |
| Grupo de presión | PTT |
| Tarea frío presoras | PTT |
| Los puntos finales secundarios | |
| Tarea eléctrico (compresor pre-frío) | PDT, AUC, y después de la tarea VAS |
| Grupo de presión | PDT, AUC, y después de la tarea VAS |
| Tarea frío presoras | PDT, AUC, y después de la tarea VAS |
| Dolor acondicionado modulación de la respuesta (paso de pre-eléctrica y de prensa posterior al fríoo) | PDT, AUC, y después de la tarea VAS |
Tabla 3. Las variables de resultado (puntos finales) definida por un estudio. La detección de umbral del dolor (PDT), Dolor umbral de tolerancia (PTT), área bajo la escala analógica visual (VAS) del dolor de la curva (AUC), y después de la tarea VAS.
La variable de resultado primaria de interés es el PTT para la estímulos eléctricos, la presión y las tareas del frío y el PDT de los estímulos térmicos (de calor) en la piel normal y UVB expuestos (Tabla 3). Los datos recogidos de las evaluaciones modelo de dolor deben ser resumieron en forma descriptiva (valores absolutos y cambio desde el inicio) por el tiempo y el tratamiento. Además, se deben presentar gráficas que muestran la media () IC del 95% intervalo de confianza () El resultado y el cambio medio desde la línea de base (IC del 95%) en cada momento por el tratamiento (ver figuras 1 y 2).Resultados después del tratamiento placebo deben ser relativamente estable durante todo el día de estudio (Figuras 1 y 2). Respuestas analgésicas, es decir, los aumentos en el PDT o PTT, debe reflejar las propiedades farmacocinéticas de la droga. Para la tarea del frío, el relativamente rápido inicio de acción y corta vida media de fentanilo y ketamina se reflejan en el aumento en los tiempos de PTT (Figura 1). Por el contrario, el aumento de PTT después de la administración de pregabalina refleja la farmacocinética de este fármaco que tiene un tmax más tiempo y la vida media (Figura 2). La insensibilidad conocido de la tarea del frío para otros analgésicos se muestra por no ser poco cambio de placebo (Figura 1 y 2). No obstante, las demás tareas de esta batería son sensibles a estos fármacos, por ejemplo, el modelo UVB capta las propiedades analgésicas del ibuprofeno (AINE datos de archivo), lo que permite a los fármacos se conocen bien. >
Dependiendo del diseño final del estudio, analizar los puntos finales con un modelo mixto de análisis de la varianza (ANOVA) con el tratamiento, el tiempo, el sexo, el tratamiento por el tiempo y el tratamiento por sexo como factores fijos, con objeto, sujeto por el tratamiento y sujeto por el tiempo como factores aleatorios y con la medida basal media como covariable.
Figura 1. Efecto de analgésicos por vía intravenosa en los umbrales de tolerancia al frío presoras dolor. Ejemplo curso temporal del cambio medio desde la línea de base en el perfil medio de mínimos cuadrados (95% CI) barras de error para el umbral de tolerancia al dolor para la tarea del frío después de 30 minutos de la administración intravenosa placebo (círculo gris), (S) -ketamine 10 mg (triángulo verde), fentanilo 3 mg / kg (cuadrados magenta) y fenitoína 300 mg (diamante azul).com / archivos / ftp_upload / 53800 / 53800fig1large.jpg "target =" _ blank "> Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2. Efecto de los analgésicos orales sobre los umbrales de tolerancia al frío presoras dolor. Ejemplo curso temporal del cambio medio desde la línea de base en el perfil de los cuadrados mínimos (95% CI) barras de error para el umbral de tolerancia al dolor para la tarea del frío después de la administración oral de placebo ( círculo gris), imipramina 100 mg (triángulo verde), ibuprofeno 600 mg (cuadrado magenta) y la pregabalina 300 mg (diamante azul). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Discussion
Para los nuevos y establecidos por igual analgésicos, se propone un enfoque de perfiles que utiliza modelos de dolor multimodal fiables y predictivos. En contraste con otras tareas de dolor más onerosas, como los modelos de dolor visceral química (por ejemplo, la capsaicina, el factor de crecimiento nervioso) hiperalgesia o, las tareas de dolor mencionados en este protocolo se pueden utilizar varias veces, de forma rápida, en sucesión corta, con una carga mínima para el sujeto y con una modesta cantidad de equipo. Mediante el uso de una batería de biomarcadores para el dolor como el que se menciona en este protocolo, relaciones (plasma) concentración-efecto pueden establecerse lleva a una mejor estimación de la actividad farmacológica de un fármaco. De esta manera, las opciones más racionales se pueden hacer en relación con el efecto terapéutico de un fármaco en lugar de simplemente utilizando los datos de animales y la dosis máxima tolerada derivado de eventos adversos 7.
El diseño de un estudio clínico la utilización de estos modelos de dolor necesita cuidado consideration. Mientras que los modelos de dolor antes mencionados proporcionan una base adecuada para el cribado de fármacos potencialmente analgésicos, otros factores deben tenerse en cuenta, sobre todo teniendo en cuenta los mecanismos farmacológicos de la droga y su farmacocinética 21. La práctica estándar para la investigación de los analgésicos se debe aplicar, incluyendo el uso de controles positivos y el diseño de los estudios que se asignaron al azar (equilibrada, en su caso), controlado con placebo y doble ciego. Además, es fundamental que las tareas se realizan dolor consistentemente entre sujetos, con instrucciones estandarizadas y las condiciones ambientales. Si bien existe el riesgo de una interacción entre las tareas, por ejemplo, sensibilización o efectos aditivos, diseño del estudio cuidadoso y entrega constante de las tareas minimiza este. De hecho, una de estas interacciones se toma ventaja de la batería en este mediante la incorporación del paradigma CIMF.
Cuando se decide a incluir tareas de dolor en un estudio, lacarga global del estudio debe considerarse como esto puede restringir el número de grupos de tratamiento o el número de veces que se repite una tarea. Si se utilizan otras tareas, por ejemplo, medidas de sedación o el estado de alerta, esto puede limitar el número total de tareas que un sujeto puede realizar dentro de un día de estudio; esto es especialmente cierto si las poblaciones que no sean sujetos adultos sanos se incluyen por ejemplo, adolescentes o pacientes con dolor crónico.
Una serie de tareas de dolor validadas temprano en el desarrollo de fármacos es esencial corregir los hallazgos en el laboratorio y los que están en la situación clínica, proporcionar información valiosa en relación con el mecanismo de acción de un medicamento nuevo, elija la población de pacientes más aplicable a ser estudiado y determinar la prueba nociceptivo más relevantes para más de modelado PK / PD intensiva. Modelado PK / PD se puede utilizar para identificar los respondedores y no respondedores, estimar mejor el curso de tiempo de analgesia o ayuda en el DESARROLLOento de diferentes formulaciones 12. Al caracterizar a los analgésicos, tanto en sujetos sanos como en pacientes, una conexión entre el desarrollo de traslación fase temprana y la clínica puede ser establecida. También se puede utilizar para proporcionar información sobre la fisiología del dolor y la fisiopatología de estas poblaciones 14. Eventualmente, la capacidad de enlazar el perfil de eficacia de un fármaco para el perfil de dolor de un paciente podría ayudar a guiar tratamientos individualizados en el futuro 1.
modelos de dolor humanos son valiosas herramientas utilizadas para evaluar el potencial analgésico de los compuestos nuevos y predecir su eficacia clínica. Si bien la aplicación de estos modelos puede ser complejo y multifacético, con una ejecución adecuada, estos modelos de dolor pueden proporcionar resultados predictivos y fiables.
Acknowledgments
Nos gustaría dar las gracias a Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven y el resto del personal involucrado en el desarrollo de estas tareas para el dolor.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G.
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry--a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
