Abstract
시상 핵의 깊은 뇌 자극은 파킨슨 병에 대한 효과적인 치료 옵션입니다. 우리의 실험실에서 우리는 hemiparkinsonian (일방적 인 병변) 쥐에서 다른 신경 자극 패턴을 선별 할 수있는 프로토콜을 설립했다. 이는 케이블 바인딩 외부 신경 자극의 24 시간주기의 끝에서 모터 결과를 우측 중간 전뇌 다발로 -6- hydroxydopamine (6-OHDA)을 주입 시상 핵으로 만성 자극 전극을 주입하고 평가함으로써 일방적 파킨슨 병변을 생성 이루어져 . 자극은 자극의 정전류로 행 하였다. 진폭은 부작용에 대한 개별적인 임계 값 20 % 이하로 설정 하였다. 모터 결과 평가 Shallert하고 몬토야에 따른 계단 시험에서 도달 당업자의 평가에 의해 따른 실린더 테스트 자발적 발을 사용하여 평가를 수행 하였다. 이 프로토콜은 자세히 계단 상자의 훈련에 대해 설명을 cylinder 테스트뿐만 아니라 hemiparkinsonian 쥐에서 모두 사용. 계단 테스트가 미세 운동 기술 장애에 더 민감한 것으로 보인다 신경 자극하는 동안 변경 민감도를 나타 내기 때문에 두 테스트의 사용은 필요하다. 일방적 파킨슨 모델 두 행동 검사의 조합은 표준화 된 방식으로 서로 다른 자극 파라미터의 평가를 허용한다.
Introduction
시상 핵 (STN)의 깊은 뇌 자극은 파킨슨 병 (1) 및 기타 운동 장애에 대한 효과적인 치료 옵션입니다. 기전은 아직 잘 이해되지 및 인성하지만, 주요 기능은 자극 전극 2-4 부근 축삭 반복 탈분극 의한 신경 네트워크 활동의 조절이다된다. 높은 주파수 (> 100 Hz에서) 자극은 대부분 뇌의 목표와 DBS 대부분의 지시 사항에 대해 유익한 효과가 필요합니다. 자극 부피 덮고 다른 섬유 부주의 coactivation에서 뇌 심부 자극 결과 부작용은 피라미드 기관 등 다양한 기능을 보조하다. 그러므로, 부작용 소자의 5,6- coactivation 피해서 우선적 유익한 신경 요소를 활성화 자극 파라미터를 개발하는 것이 바람직 할 것이다. 신경 생리학은 잘 tuni을 제공 할 수 있지만프로그래밍 전략은 주로 오히려 신경 생리 학적 통찰력을 사용하는 것보다, 상업적으로 이용 가능한 DBS 장치의 제한된 프로그래밍 옵션에 의해 환자의 '시행 착오'에 의해 평가 및 제한 되었기 때문에 DBS의 NG 옵션은 과학적 진보는, 지난 20 년 동안 최소있다 체계적으로 전체 매개 변수 공간을 탐구하는 실험 설정을 정의했다.
우리가 이전에 임상 탐사 파킨슨의 설치류 모델에서 다른 자극 매개 변수를 선별 할 수있는 프로토콜을 제안하는 DBS 조사에서 번역 장애물을 극복합니다. 쥐에서 일방적 인 파킨슨 병은 오른쪽 내측 전뇌 다발 7,8로 6-hydroxydopamine 주사를 사용하여 모델링된다. 그 결과 병변, hemiparkinsonian로 더 설명, 티로신 수산화의 immunohist으로 저용량 아포 모르핀 주입 후 회전 점수의 평가에 의해 아포 모르핀 시험에서 평가 및 확인 사후ochemistry. 낮은 사망률과 이환율 베어링 동안이 방법은 적용하기 쉽고 높은 재현성이다. 그 결과 모터 적자는 7,8 매우 이산이다; 동물 자발적인 탐구 복잡한 파지 모두 동작 중에 9,10 반대측 왼쪽 발에 약간의 손상을 나타낸다.
모터 성능에 신속하고 신뢰성있게 변화를 측정 및 다른 신경 자극 설정 시간에 따라 반복 될 수있는 테스트가 필요 깊은 뇌 자극 프로토콜의 효과를 평가한다. 몇몇 그룹은 매우 다양하고 일관성 결과 11-14 래트 (11)에 모터의 기능을 평가하기 위해 다른 자극 방법 및 다른 테스트를 제안 하였다. 이 유효성 및 보완 예측 높은와 테스트 세트를 선택하라고 강요했다. 또한, 뇌 심부 자극 조건에서 모터 결과의 평가를 위해, 테스트 ANI 의해 수행 될 수있는 선호 된MALS는 자극 발생기에 케이블을 통해 연결되어 있습니다. 이러한 목적을 위해 우리는 발 사용 비대칭 하나의 테스트 및 숙련에 도달하기위한 하나의 테스트로 구성된 우리의 테스트 배터리를 설립했다. 이 연구 디자인은도 1에 도시되어있다.
자연 발 사용을 위해 우리는 수직 탐사하는 동안 발 사용하기 위해 널리 사용되는 시험이다 Shallert (15)에 의해 기술 된 실린더 시험을 수행 하였다. 동물의 어떤 훈련이 필요하지 않습니다. 더 복잡한 파지 동작의 평가를 위해 우리는 몬토야 (16)에 따라 계단 테스트를 설립했다. 우리의 프로토콜은 Kloth (17)에 따라 수정됩니다. 래트는 시험 상자 펠릿 도달 열두 일 동안 훈련된다. 훈련 기간 이후에 테스트 먹게 알갱이의 수로서 기술 성공률을 계산하여 파지 복잡한 거동을 측정하기 위해 적용될 수있다. 이 기사는 BEH 계단 상자에 대한 자세한 교육뿐만 아니라 모두의 성능을 제공합니다순진, hemiparkinsonian과 깊은 뇌 자극 조건에서 avioral 테스트합니다.
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Protocol
동물 실험은 동물 보호 지침 및 유럽 공동체위원회 지침 (: 55.2-2531.01 11분의 76 승인 번호)에 따라 뷔르츠부르크 대학과 운터 프랑켄 현의 법적 상태 당국에 의해 승인되었다. 모든 노력은 사용되는 동물의 통증 또는 불편 함을 최소화하기 위해 만들어졌다.
주의 : 다른 한 바와 같이 전극 (18)의 주입을 수행 하였다.
1. 실린더 테스트 (그림 2)
- 0.1 % 아세트산 용액으로 세척하여 실린더 투명한 플라스틱 유리 실린더 (19cm : 40cm, 직경 높이)를 준비한다.
- 실험의 날짜와 각 쥐의 식별 번호와 카드를 준비합니다.
- 실린더 뒤에 90 ° 각도로 두 개의 거울을 배치합니다.
- 카메라와 상기 실린더 사이의 거리가 발을 잘 볼 수 있도록 실린더의 전방에 카메라를 배치했다.
- 운송 상자에 쥐를 놓습니다.
참고 : 동물은 스트레스를 피하기 위해 테스트하기 전에 실험에 의해 처리되어야한다. - 운송 상자를 사용하여 실린더에 홈 케이지에서 쥐를 전송.
- 실린더 (그림 3)에서 쥐를 놓습니다.
- 항상 활동의 주기성 차이 않도록 하루 동시에 모든 행동 검사를 수행한다. 동물이 케이블에 의해 자극 발생기에 연결되어있는 경우 케이블이 실험 기간 동안 꼬여 있지 않은지 확인합니다.
- 카메라의 "기록"버튼을 누릅니다. 실험 카메라에 쥐의 식별 번호의 실제 날짜 카드를 표시합니다. 기록 시작합니다.
- 5 분 후에, 실린더으로부터 동물을 제거하고 상기 전송 창을 사용하여 홈 케이지에 다시 넣어.
- 0.1 % 아세트산 용액으로 실린더를 청소합니다.
- 왼쪽과 오른쪽 발을 벽에 접촉 (퍼센트에서 발 사용)뿐만 아니라 R을 계산하여 녹화 된 비디오에서 발 사용 평가earings는 (또는 실린더 벽에지지 않고 뒷발 서). 실린더 테스트는 또한 적절한 소프트웨어에 의해 자동적으로 평가 될 수있다.
참고 : 건강한 쥐 똑같이 두 발을 사용합니다. hemiparkinsonian 쥐가 적은 범위를 병변에 의한 영향을받는 발을 사용합니다.
2. 계단 시험 (그림 4)
- 취득 단계
- 이전에 훈련에 하루는 계단 테스트에 사용 된 펠릿과 동물을했습니다.
- 옵션 : 동물의 동기는 (무료 공급 레벨 16의 90 %에서 체중을 유지하기 위해 표준 실험실 우 10 ~ 15 g)을식이 제한을 사용하여 증가합니다. 그러나,이 양의 훈련 효과를 얻을 필수 아니다. 본 연구는 식품 제한없이 실시 하였다.
- 투명한 플라스틱 유리 계단 상자를 준비합니다 (높이 : 34.5 cm, 길이 : 35.5 cm, 폭 : 12 cm 좁은 구획 6cm) 0.1 %의 교류와 함께 상자를 청소하여etic 산 용액. 주 : 계단 상자 상승 플랫폼 및 좁은 구획 개의 계단 두 구획 박스이다. 좁은 구획 계단에 왼쪽 단계는 단지 왼쪽 발 만 오른쪽 발과 오른쪽 단계에 도달 할 수 있습니다.
참고 : 뚜껑없이 높은 상자를 사용하여, 케이블을 통해 자극 쥐 실험을 위해 사용되는 경우, 표준 계단 상자 뚜껑 두 개의 구획으로 구성. - 계단을 제거하고 팔 45 mg의 알약과 각 단계에 우물을 입력합니다.
- 계단을 삽입하고 강화 된 플랫폼에서 8 개의 추가 알약을 넣어.
- 운송 상자에 쥐를 놓습니다.
- 운송 상자를 사용하여 계단 상자에 홈 케이지에서 쥐를 전송.
- 계단 상자에 쥐를 (그림 5)를 배치합니다.
- 5 분 후에, 계단 상자에서 동물을 제거하고 상기 전송 창을 사용하여 홈 케이지에 다시 넣어.
- 얼마나 많은 주펠릿은 오른쪽과 왼쪽 계단에서 플랫폼 (결국)에서 먹게되었다.
- 팔 45 mg의 알약과 각 단계에 우물을 작성하여 계단 리필.
- 0.1 % 아세트산 용액으로 계단 상자를 청소하고 플랫폼에 추가 알약을 배치합니다.
- 이 절차 (취득 단계) 연속 3 일을 반복합니다.
주 : 수컷 스프 라그 돌리 래트에서 수행 하였다 기재된 모든 실험. 다른 교육 모듈의 지속 기간은 다른 변형, 성별 벤더 래트에서 다를 수있다.
- 이전에 훈련에 하루는 계단 테스트에 사용 된 펠릿과 동물을했습니다.
- 무료 선택 테스트
- 0.1 % 아세트산 용액으로 계단 상자를 청소합니다.
- 계단을 제거하고 팔 45 mg의 알약과 각 단계에 우물을 입력합니다.
- 운송 상자에 쥐를 놓습니다.
- 운송 상자를 사용하여 계단 상자에 홈 케이지에서 쥐를 전송.
- 계단 상자에 쥐를 놓습니다.
- 5 분 후에, 계단에서 동물을 제거케이스 박스 운송 상자를 사용하여 홈 케이지로 돌려 넣어.
오른쪽 및 왼쪽 계단에서 먹을 얼마나 많은 펠릿 있습니다. - 참고 : 동물이 여전히 펠렛을 파악에 문제가있는 경우, 그들은 쉽게 도달 할 수있는 플랫폼을 좀 더 추가 할 수 있습니다.
- 팔 45 mg의 알약과 각 단계에 우물을 작성하여 계단 리필.
- 다음 동물에 대한 0.1 % 초산 용액으로 계단 상자를 청소합니다.
- 이 절차 (자유 선택 단계) 연속 3 일을 반복합니다.
주 : 제시된 결과는 모듈 간의 휴식 기간없이 수행 훈련에 의해 얻어졌다. 일부 그룹은 트레이닝 프로세스를 지원하기 위해, 통합을위한 일 휴식 선호한다.
- 외부 힘에 의한 선택 테스트
- 0.1 % 아세트산 용액으로 계단 상자를 청소합니다.
- 계단을 제거하고 팔 (모듈 3 일) 또는 사 (연속 THR과 왼쪽 계단의 각 단계에 우물을 채우기모듈) 45 mg을 알약의 EE 일.
- 손상이 발생합니다 측에 강제 선택 테스트를 수행합니다.
참고 : 우리는 오른쪽 반구에있는 파킨슨 병변을 수행하기 때문에 선택적으로 왼쪽 발을 훈련.
- 손상이 발생합니다 측에 강제 선택 테스트를 수행합니다.
- 운송 상자에 쥐를 놓습니다.
- 운송 상자를 사용하여 계단 상자에 홈 케이지에서 쥐를 전송.
- 계단 상자에 쥐를 놓습니다.
- 5 분 후에, 계단 상자에서 동물을 제거하고 상기 전송 창을 사용하여 홈 케이지에 다시 넣어.
- 왼쪽 계단에서 먹을 얼마나 많은 펠릿 있습니다.
- 팔 또는 네 개의 45 mg의 펠렛 (펠렛의 수는 교육 일에 따라 다름)와 각 단계에 우물을 작성하여 계단 리필.
- 다음 동물에 대한 0.1 % 초산 용액으로 계단 상자를 청소합니다.
- 이 절차 (강제 선택 단계) 행의 육일를 반복합니다.
- 데이터 취득
- <두 개의 연속적인 일에 (왼쪽 계단에 잘 각각 네 개의 알약을) 강제 선택 모듈에 기재 한 바와 같이 리>는 실험을 수행합니다. 이틀의 수단으로 성공률 (먹게 알갱이의 수)를 계산한다.
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Representative Results
모든 동물은 도파민 병변 전극 위치 모두 후 부검 학적 검증을 시행 하였다. STN 내부 올바른 전극 배치 (그림 6) 완전한 도파민 성 병변 (> 흑질에서 도파민 뉴런의 90 % 손실) 만 동물은 결과 섹션 (그림 7)에 포함되었다.
병변 조건에서 수행되는 실린더 검사는 병변 왼쪽 발 사용이 15.11 % (평균)에 약 50 % (순진, 건강한 쥐)에서 감소 된 것으로 나타났다. 24 시간 자극 기간 다음 일반 130 Hz의 자극에서 파킨슨 병 환자에서 표준 프로토콜 인 (폭 60 마이크로 초 펄스), 앞 발 사용은 21.9 % (그림 8)로 증가했다. 때문에 높은 표준 편차 차이는 통계적으로 유의하지 않다. rearings의 수는 더 differen 없었다가짜와 자극 상태,하지만이 매개 변수 사이의 CES는 쥐의 활동의 측정과 추가 연구에 포함됩니다. 성능은 분명히 자극 케이블 (그림 9)에 의해 방해되지 않았습니다.
우리의 깊은 뇌 자극 연구에 사용 된 모든 동물은 십이일의 설명 타임 라인에서 도달 펠렛을 배울 수 있었다. 의 lesioning 전에 평균 성공 비율은 28 펠렛 (48.2 %) 중 13.5이었다. 의 lesioning 후 평균 성공 비율은 2.4 펠릿 (8.6 %)로 유의하게 감소 하였다. 이는 24 시간 자극주기 (도 10)의 단부에 일정한 130 Hz에서 자극 하에서 7 펠릿 (25 %)로 다시 증가 하였다. 성능은 자극 케이블 (그림 7)에 의해 방해되지 않았습니다. 두 개의 모터 시험은 hemiparkinsonian 쥐에 모터 적자를 평가하는 보완했고, 좋은 예측 유효 기간은 기본 therap에서 개선을 기반으로했다 eutic 조건. 자극 케이블은 시험 성능 (그림 11)에 영향이없는 것 같았다.
그림 1 :.. 연구 설계 단일 단계 hemiparkinsonian 쥐에서 다른 자극 프로토콜에 대한 실험을 수행하기 위해 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2 :.. 실린더 테스트 설정 거울에 배치 된 실린더 상자 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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그림 3 :.. 실린더 테스트 실린더 검사 도중 hemiparkinsonian 쥐 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4 :. 계단 테스트 설정은 계단 상자가 왼쪽 계단에 펠릿을 배치. (A) 사이드 뷰, 위의 (B)보기. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5 : 계단 테스트 계단 검사 도중 hemiparkinsonian 쥐..이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 6 :.. 자극 사이트 검은 원과 주입 수술 중 기록 된 해당 스파이크 신호에 의해 표시 오른쪽 STN과 관상 동맥 쥐의 뇌 섹션 (티오 닌 염색) 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 7 :. 티로신 수산화, 도파민 신경 세포의 마커 효소의 6-OHDA 병변 면역의 문서. 쥐의 뇌 후방의 관상 부일방적 6-OHDA 병변을 어. 왼쪽 건강 측면 (르)와 병변 오른쪽 (RI)의 비교. Substantia nigra에의 줄무늬 체 (a) 및 도파민 뉴런에서 도파민 섬유 일방적 손실 compacta을 갈 거예요 (SNC), (c). 스케일 바 = 100 μm의. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 8 : 발은 실린더 테스트를 사용하여 실린더 테스트의 결과는 반대측으로 발 %로 사용 (100 % - 동측 발 사용 [%]) (에 의한 병변에 영향을) 표현, 다양한 조건에서 (병변 대 130 Hz의 자극). . 데이터는 평균 ± SEM으로 주어진 N = 7되어 주세요 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 9 :. 자극 케이블 A의 실린더 테스트 실린더 테스트 중에 hemiparkinsonian 쥐를 자극. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 10 :. 계단 시험에서 성공 비율은 계단 시험의 결과는 다양한 조건 (건강 병변 및 130 Hz의 자극)에서 파악 펠릿의 숫자로 표시됩니다. (편도 ANOVA + t-test를) 데이터는 SEM ± 평균으로 제공되며, N = 7 P <0.05 (*)는 통계적으로 유의 한 것으로 간주 하였다.3951 / 53951fig10large.jpg "대상 ="_ 빈 ">이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 11 :. 자극 케이블 A의 계단 시험은 계단 테스트 중에 hemiparkinsonian 쥐를 자극. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
이 문서에서는 실린더와 계단 테스트에 대한 자세한 훈련 프로토콜을 설명합니다. 후자 인해 숙련 된 쥐 16, 17에 도달 복잡한 파지 행동과 미세 운동의 움직임을 평가하기 위해 설계되었습니다. 결과 측정은 객관적으로 측정되는 테스트 기간 동안 식사 펠릿의 숫자로 표현된다. 프로토콜은 파킨슨 병 및 다른 운동 질환 모델 랫트 모델에서 이용 될 수있다. 실린더 시험은 래트에서 발 사용을 평가하기위한 간단한 방법을 포함한다. 그것은 더 훈련을 필요로하지 않고 비디오 테이프로부터 멀게 평가함으로써, 높은 표준화 된 방법으로 사용될 수있다. 우리는 여러 가지 이유로이 다른 사람의 사이에서 테스트 (오픈 필드, 하나의 펠렛에 도달 테스트 및 보행 분석)을 선택합니다. 두 시험은 확실하게 우리의 파킨슨 모델 10에서 만든 발 손상을 보여줍니다. 이들은 결과 비교적 견고하고, 테스트 결과는 매우 객관적인 방식으로 얻을 수있다. 두 테스트 SH 반복적으로 사용될 수있다오트 시간 간격. 계단 시험 펠렛 파지 학습 단계에서 증가하고 개별적인 플래 수준 안정화가 있으므로 고원 도달 한 후, 시간의 16, 20을 통해 훈련 의존 향상을 고려하지 않고 이용할 수있다.
실린더 시험 적용하기 쉬운 반면, 쥐 지루 비활성화되었습니다 수 있습니다. 동물은 어둠 (붉은 빛으로 테스트를 수행) 또는 명암 사이클 후반에 의해 좌우 될 수있다. rearings의 측정은 랫트의 정상적인 활동을 모니터링하는 것이 도움이된다. 성공적인 계단 훈련, 상기 취득 단계에서 동물의 동기를 부여하는 것이 중요하다. 이는 쥐 제 파지 방식에서 약간의 펠릿을 잡을 수있는 것이 중요하다. 즉각적인 긍정적 인 보상은 이후 단계에서 좋은 교육 효과가 발생합니다. 쥐가 작업에 관심이없는 경우 또 다른 중요한 단계가 발생합니다. 이 경우는까지 온화한 음식 제한을 적용 할 필요가있다적절한 동기 레벨에 도달한다.
우리의 연구 설계를위한 또 다른 중요한 문제는 설립 절차의 좋은 예측 타당성이었다. 설계는 새로운 자극 프로토콜 스크리닝 플랫폼으로 사용될 계획되었다. 깊은 뇌 자극 치료 옵션이지만뿐만 아니라 파킨슨 병에 대한뿐만 아니라, 떨림, 우울증, 강박 장애, 근육 긴장 및 기타 여러 조건에 대한 메커니즘은 효과가 제대로 뒤에 남아 누워 1,21을 이해했다. 새로운 문제를 해결하기 위해 합리적 계 자극 좋은 동물 모델이 필요한 접근한다.
보다 실용적인 접근 방식은 자극 장치에 케이블을 통해 연결 동물에 의해 수행 될 수있는 행동 설정을 선택하라고 강요했다. 실린더는이 목적에 적합 하였다. 시중에서 판매 계단 상자 그러므로 우리가 더 높고 뚜껑없이 원래 상자의 사본을 설계, 뚜껑을 보유하고 있습니다. 이 테스트 할 수 있습니다깊은 뇌 자극하는 동안 성능을 제공합니다. 케이블 구동 자극 문제 전임상 연구에서 일반적이다. 이 케이블없이 자극을 가능하게 일부 장치가 있지만 이들의 사용은 여전히 22-24 제한됩니다. 우리의 연구를 위해 우리는 다른 자극 패턴을 설정하고 또한 장기 자극을 수행해야합니다. 이 동물을 건드리지 않고 다양한 자극 기능의 빠른 프로그래밍을 할 수 있기 때문에 현재이는 케이블 구동 자극하여 수행 할 수 있습니다. 이 점에서이 연구 디자인은 깊은 뇌 자극 쥐 모터 결과 다루는 가장 연구 그룹에 적합하다.
요약하면,이 원고는 다른 실험 DBS 조건에서 hemiparkinsonian 쥐에서 모터 결과를 연구하기위한 전체 길이 프로토콜을 제공합니다. 이 계단 상자 훈련 상세한 프로토콜뿐만 아니라 실린더 테스트의 사용을 설명한다. 설명 된 교육 방법과 관련된 문제는 다른의 경우 쥐를 발생할 수 있습니다변형, 섹스 벤더가 사용된다. 쥐 행동 테스트 20,25,26의 성능 섹스와 변형에 따라 다릅니다. 암컷 쥐에서 발정주기는 일일 27 성능에 영향을 미친다. 이러한 제한에 대처하기 위해, 암컷 랫트의 발정주기 28 desynchronizes 수컷없이 수납 할 수있다. 또한 outbreed 쥐 계통의 개별 학습 곡선에 의한 트레이닝 단계의 지속 시간을 조정할 필요가있을 수있다. 종종 행동 검사에서 사용되는 음식 제한은 신중하게 적용되어야한다. 음식 박탈 의욕이 증가하지만 다른 한편 -20,29- 파악 정확성을 감소 할 수있다. 설명 된 행동 전지는 hemiparkinsonian 모델과 조합하여, 다양한 치료 방법 및 모터 결과에 미치는 영향을 연구 할 수있다. 시상 핵의 깊은 뇌 자극은이 연구 설계는 높은 예측 타당성이있다.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Staircase box without lid | Glas Keil, Germany | custom made | |
| Cylinder box | Glas Keil, Germany | custom made | |
| Dustless precision pellets, 45 mg | Bio Serv | F0021 |
References
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