Abstract
La stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique est une option de traitement efficace pour la maladie de Parkinson. Dans notre laboratoire, nous avons établi un protocole pour dépister différents modèles de neurostimulation hemiparkinsonian rats (unilatérale) lésés. Elle consiste à créer la lésion de Parkinson unilatérale par injection de 6-hydroxydopamine (6-OHDA) dans le droit interne prosencéphale faisceau, l'implantation d'électrodes de stimulation chronique dans le noyau sous-thalamique et l'évaluation des résultats du moteur à la fin des 24 périodes de câble lié à la neurostimulation externe hr . La stimulation a été réalisée avec une stimulation de courant constant. L'amplitude a été fixé à 20% en dessous du seuil individuel pour les effets secondaires. L'évaluation des résultats du moteur a été réalisé par l'évaluation de l'utilisation de la patte spontanée dans le test du cylindre selon l'une Shallert et par l'évaluation de l'homme atteint dans le test de l'escalier selon l'une Montoya. Ce protocole décrit en détail la formation dans le cadre de l'escalier, le cessai ylinder, ainsi que l'utilisation des deux chez les rats hemiparkinsonian. L'utilisation des deux tests est nécessaire, parce que le test de l'escalier semble être plus sensible pour bien déficience des habiletés motrices et présente une plus grande sensibilité au changement au cours de la neurostimulation. La combinaison du modèle unilatéral Parkinson et les deux tests de comportement permet l'évaluation des différents paramètres de stimulation de manière standardisée.
Introduction
La stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique (STN) est une option de traitement efficace pour la maladie 1 et d' autres mouvements des troubles de Parkinson. Les mécanismes sous - jacents sont encore mal compris et multifactorielle, mais une caractéristique clé est la modulation de l' activité du réseau neuronal par la dépolarisation répétitive des axones dans le voisinage de l'électrode de stimulation 2-4. Haute fréquence (> 100 Hz) est nécessaire pour la stimulation d'un effet bénéfique dans la plupart des cibles cérébrales et pour la plupart des indications de DBS. Les effets secondaires de résultat profond de la stimulation cérébrale de coactivation par inadvertance d'autres fibres, qui sont couverts par le volume de stimulation et qui favoriser différentes fonctions, telles que le faisceau pyramidal. Par conséquent, il serait souhaitable de développer des paramètres de stimulation qui activent préférentiellement éléments neuronaux utiles, tout en évitant la co - activation d'éléments d'effets secondaires 5,6. Bien que la neurophysiologie peut offrir une telle tuni amendeOptions ng de DBS, les progrès scientifiques ont été minimes au cours des deux dernières décennies, parce que les stratégies de programmation ont été principalement évalués par "essais et erreurs" dans les patients et limité par les options de programmation limitées de disponibles dans le commerce des dispositifs DBS, plutôt que d'utiliser un aperçu neurophysiologique et défini les paramètres expérimentaux pour explorer systématiquement l'espace des paramètres plein.
Pour surmonter la barrière de la traduction dans la recherche DBS nous proposons un protocole à l'écran des paramètres de stimulation alternatives dans des modèles de rongeurs de parkinsonisme avant l'exploration clinique. La maladie de Parkinson chez les rats Unilatérale est modélisée en utilisant des injections 6-hydroxydopamine dans le droit interne prosencéphale bundle 7,8. La lésion résultante, décrite plus loin que hemiparkinsonian, est évalué dans le test de l'apomorphine par l'évaluation du score de rotation après l'injection d'apomorphine à faible dose et confirmée post-mortem par la tyrosine hydroxylase immunohistochemistry. La méthode est facile à appliquer et hautement reproductible, tout en gardant un taux de mortalité et de morbidité faible. Les déficits moteurs résultant sont très discrètes 7,8; les animaux présentent une légère dépréciation de la patte controlatérale gauche à la fois pendant l' exploration spontanée et saisie complexe comportement 9,10.
Pour évaluer l'efficacité des protocoles de stimulation cérébrale profonde tests sont nécessaires qui permettent la mesure d'un changement rapide et fiable des performances du moteur et peuvent être répétées au fil du temps avec des réglages différents de neurostimulation. Plusieurs groupes ont proposé des approches différentes de stimulation et différents tests pour évaluer les fonctions motrices chez les rats 11 avec des résultats très variables et incohérentes 11-14. Cela nous a obligé de choisir un ensemble de tests à forte prédire la validité et la complémentarité. En outre, pour l'évaluation des résultats du moteur dans des conditions de stimulation cérébrale profonde, des tests ont été favorisés qui pourrait être réalisée par animals relié par câble au générateur de stimulus. À ces fins, nous avons établi notre batterie de test consistant en un test pour l'utilisation de la patte asymétrie et un essai pour atteindre l'homme. La conception de l' étude est illustré sur la figure 1.
Pour une utilisation de la patte spontanée nous avons effectué le test du cylindre décrit par Shallert 15, qui est un test largement utilisé pour l' utilisation de la patte lors de l' exploration verticale. Aucune formation de l'animal est nécessaire. Pour l'évaluation du comportement de préhension plus complexe , nous avons établi le test de l' escalier selon Montoya 16. Notre protocole est modifié selon Kloth 17. Les rats sont formés pendant une période de douze jours pour atteindre des pastilles dans la zone de test. Après la période de formation, le test peut être appliqué pour mesurer le comportement de préhension complexe en comptant le taux de réussite décrit comme nombre de pastilles mangées. L'article présente la formation détaillée dans la zone d'escalier, ainsi que les performances des deux behessais avioral sous naïve, hemiparkinsonian et conditions de stimulation cérébrale profonde.
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Protocol
Les expérimentations animales ont été approuvées par l'Université de Wuerzburg et les autorités judiciaires de l'Etat de Basse-Franconie en conformité avec les directives de protection des animaux et des lignes directrices du Conseil Communautés européennes (numéro d'homologation: 55,2 à 2531,01 76/11). Tous les efforts ont été faits pour réduire au minimum la douleur ou de l'inconfort des animaux utilisés.
A noter: l' implantation d' électrodes a été effectuée comme décrit par ailleurs 18.
1. Le cylindre d'essai (figure 2)
- Préparer un cylindre de verre en plastique transparent (hauteur: 40 cm, diamètre: 19 cm) par le nettoyage du cylindre avec une solution d'acide acétique à 0,1%.
- Préparer des cartes avec la date de l'expérience et le numéro d'identification de chaque rat.
- Placez deux miroirs en angle de 90 ° derrière le cylindre.
- Placer l'appareil en face du cylindre de telle sorte que la distance entre la caméra et le cylindre permet une bonne vision des pattes.
- Placez le rat dans la boîte de transport.
Remarque: Les animaux doivent être manipulés par l'expérimentateur avant l'essai pour éviter le stress. - Transporter le rat de cage au cylindre en utilisant la boîte de transport.
- Placer le rat dans le cylindre (figure 3).
- Toujours effectuer tous les tests de comportement au même moment de la journée pour éviter les différences circadiens de l'activité. Si l'animal est relié au générateur de stimulation par le câble que le câble ne soit pas tordu pendant l'expérience.
- Appuyez sur le bouton "enregistrement" à la caméra. Afficher la carte avec la date réelle de l'expérience et le numéro d'identification de rat à la caméra. Commencer l'enregistrement.
- Après cinq minutes, retirer l'animal du cylindre et le mettre dans la cage de la maison en utilisant la boîte de transport.
- Nettoyer le cylindre avec une solution d'acide acétique à 0,1%.
- Évaluer l'utilisation de la patte de vidéo enregistrée en comptant les contacts gauche et droite mur de la patte (utilisation de la patte en pour cent), ainsi que rBoucles d'oreilles (debout sur les pattes de derrière, avec ou sans l'appui sur la paroi du cylindre). Le test de la bouteille peut également être évaluée automatiquement par un logiciel approprié.
Note: Un rat sain utilise les deux pattes aussi. Le rat hemiparkinsonian utilise la patte affectée en raison de la lésion dans une moindre mesure.
2. Escalier Test (Figure 4)
- Phase d'acquisition
- Un jour avant la formation familiariser les animaux avec les pastilles utilisées dans le test Escalier.
- Facultatif: Pour augmenter la motivation de l'animal utiliser une restriction alimentaire (10-15 g de nourriture de laboratoire standard pour maintenir le poids corporel à 90% du niveau d'alimentation libre 16). Cependant, ce ne soit pas obligatoire pour obtenir un effet d'entraînement positif. Cette étude a été menée sans restriction alimentaire.
- Préparer une boîte d'escalier de verre en plastique transparent (hauteur: 34,5 cm, longueur: 35,5 cm, largeur: 12 cm et étroit compartiment 6 cm) en nettoyant la boîte avec un ac 0,1%solution d'acide étique. Remarque: La boîte d'escalier est une boîte à deux compartiments avec une plate-forme surélevée et deux escaliers dans le compartiment étroit. Les étapes à gauche sur l'escalier dans le compartiment étroit peut être atteint qu'avec la patte gauche, les bonnes étapes seulement avec la patte droite.
Remarque: Les boîtes d'escalier standards se composent de deux compartiments avec un couvercle, si elle doit être utilisée pour des expériences avec des rats stimulés par le câble, utilisez une boîte haute sans couvercle. - Retirer l'escalier et remplir les puits sur chaque étape avec huit 45 mg pastilles.
- Insérez l'escalier et de mettre huit pastilles supplémentaires sur la plate-forme accrue.
- Placez le rat dans la boîte de transport.
- Transporter le rat de cage à la boîte d'escalier en utilisant la boîte de transport.
- Placez le rat dans la zone d'escalier (Figure 5).
- Après cinq minutes, enlever l'animal de la boîte d'escalier et le mettre dans la cage de la maison en utilisant la boîte de transport.
- Notez combienpastilles ont été consommés à partir de la plate-forme et (éventuellement) par un escalier droit et gauche.
- Recharge l'escalier en remplissant les puits sur chaque étape avec huit 45 mg pastilles.
- Nettoyer la zone d'escalier avec une solution d'acide acétique à 0,1% et à placer les pastilles supplémentaires sur la plate-forme.
- Répétez cette procédure (phase d'acquisition) trois jours d'affilée.
Remarque: Toutes les expériences décrites ont été réalisées sur des rats mâles Sprague Dawley. La durée des différents modules de formation peuvent différer chez les rats de souche différente, le sexe et vender.
- Un jour avant la formation familiariser les animaux avec les pastilles utilisées dans le test Escalier.
- Test de libre choix
- Nettoyer le boîtier d'escalier avec une solution d'acide acétique à 0,1%.
- Retirer l'escalier et remplir les puits sur chaque étape avec huit 45 mg pastilles.
- Placez le rat dans la boîte de transport.
- Transporter le rat de cage à la boîte d'escalier en utilisant la boîte de transport.
- Placez le rat dans la zone d'escalier.
- Après cinq minutes, enlever l'animal de l'escalierboîte de cas et de le mettre dans la cage de la maison en utilisant la boîte de transport.
Notez combien granulés ont été mangée par un escalier à droite et à gauche. - Remarque: Si les animaux ont encore des problèmes avec la saisie pellet, ajouter un peu plus sur la plate-forme où ils peuvent être facilement accessibles.
- Recharge l'escalier en remplissant les puits sur chaque étape avec huit 45 mg pastilles.
- Nettoyer le boîtier d'escalier avec une solution d'acide acétique à 0,1% pour l'animal suivant.
- Répétez cette procédure (phase de libre choix) trois jours d'affilée.
Note: Les résultats présentés ont été obtenus par la formation menée sans période de repos entre les modules. Certains groupes préfèrent une journée de repos pour la consolidation, pour soutenir le processus de formation.
- Choix forcé test
- Nettoyer le boîtier d'escalier avec une solution d'acide acétique à 0,1%.
- Retirer l'escalier et remplir les puits sur chaque étape sur l'escalier gauche avec huit (trois premiers jours du module) ou quatre (thr consécutivejours ee du module) 45 mg pastilles.
- Effectuer le test de choix forcé sur le côté, où la dépréciation surviendra.
Note: Nous effectuons la lésion Parkinson sur l'hémisphère droit et donc former sélectivement la patte gauche.
- Effectuer le test de choix forcé sur le côté, où la dépréciation surviendra.
- Placez le rat dans la boîte de transport.
- Transporter le rat de cage à la boîte d'escalier en utilisant la boîte de transport.
- Placez le rat dans la zone d'escalier.
- Après cinq minutes, enlever l'animal de la boîte d'escalier et le mettre dans la cage de la maison en utilisant la boîte de transport.
- Notez combien pastilles ont été mangée par un escalier à gauche.
- Recharge l'escalier en remplissant les puits sur chaque étape avec huit ou quatre 45 pastilles mg (nombre de pastilles dépend le jour de la formation).
- Nettoyer le boîtier d'escalier avec une solution d'acide acétique à 0,1% pour l'animal suivant.
- Répétez cette procédure (phase de choix forcé) six jours d'affilée.
- L'acquisition des données
- <li> Effectuer l'expérience comme décrit pour le module de choix forcé (quatre pastilles dans chaque puits sur l'escalier de gauche) sur deux jours consécutifs. Calculer le taux de réussite (nombre de granulés consommés) en tant que moyenne des deux jours.
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Representative Results
Tous les animaux ont subi un post-mortem vérification histologique de la lésion à la fois dopaminergique et l'emplacement de l'électrode. Seuls les animaux avec le placement correct des électrodes à l' intérieur du STN (Figure 6) et lésion dopaminergique complète (> perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra 90%) ont été inclus dans la section des résultats (figure 7).
Le test du cylindre réalisée sous la condition que la lésion a montré à gauche l'utilisation de la patte lésée a diminué d'environ 50% (naïve, rat sain) à 15,11% (moyenne). Sous stimulation régulière de 130 Hz , après une période de stimulation 24 h (largeur d' impulsion de 60 microsecondes), qui est le protocole standard chez les patients atteints de Parkinson, l'utilisation de la patte a augmenté à 21,9% (figure 8). En raison d'un écart-type élevé cette différence est statistiquement non significatif. Le nombre de redressements n'a montré aucune différenbureaux entre imposture et de l'état stimulé, mais ce paramètre seront inclus dans d'autres études que la mesure de l'activité du rat. La performance a été apparemment pas perturbé par le câble de stimulation (figure 9).
Tous les animaux utilisés dans notre étude de la stimulation cérébrale profonde ont pu apprendre le culot d'atteindre dans les délais décrits de douze jours. Le taux de succès moyen avant lesioning était de 13,5 sur 28 pastilles (48,2%). Après lesioning le taux de succès moyen a diminué de manière significative à 2,4 pellets (8,6%). Il a de nouveau augmenté à 7 pastilles (25%) sous stimulation régulière de 130 Hz à la fin d'une période de stimulation de 24 heures (figure 10). La performance n'a pas été perturbée par le câble de stimulation (figure 7). Les deux tests moteurs étaient complémentaires dans l'évaluation des déficits moteurs chez le rat hemiparkinsonian et avaient une bonne prédire la validité basée sur l'amélioration sous therap par défaut conditions EUTIC. Le câble de stimulation semblait avoir aucun impact sur les performances du test (figure 11).
Figure 1:.. Etude de conception Les étapes simples pour mener une expérience sur différents protocoles de stimulation chez le rat hemiparkinsonian S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 2:.. Installation d'essai de cylindre La boîte de cylindre disposé avec des miroirs S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
3 "src =" / files / ftp_upload / 53951 / 53951fig3.jpg "/>
Figure 3:.. Test Cylinder Un rat hemiparkinsonian lors de l' essai de cylindre S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 4:. Configuration de test Escalier La boîte d'escalier aménagé avec des pastilles sur l' escalier de gauche. (A) Vue latérale, (B) vue de dessus. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 5: Essai Staircase Un rat hemiparkinsonian lors de l' essai d'escalier..S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 6:.. Site Stimulation section de cerveau de rat coronaire (thionine de coloration) avec STN droite indiquée par le cercle noir et le signal de pic correspondant enregistré au cours de la chirurgie d'implantation S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 7: Documentation de la 6-OHDA lésion immunohistochimie pour la tyrosine hydroxylase, enzyme marqueur des neurones dopaminergiques.. section coronaire de l'arrière du cerveau de rater unilatérale lésion 6-OHDA. Comparaison du côté sain gauche (Le) et le côté droit lésé (Ri). Perte unilatérale de fibres dopaminergiques dans le striatum (a) et les neurones dopaminergiques dans le locus niger substantia partie compacte (SNc), (c). Barre d' échelle = 100 um. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 8: Paw utiliser test du cylindre Les résultats du test du cylindre exprimés en controlatéral (affecté en raison de la lésion) l' utilisation de la patte en pour cent (100% - utiliser patte ipsilatérale [%]), dans diverses conditions (lésion par rapport à 130 stimulation Hz). . Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SEM, n = 7. S'il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 9:. Test de cylindre avec câble stimulation A stimulé rat hemiparkinsonian lors de l' essai du cylindre. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 10:. Le taux de réussite dans le test de l' escalier Les résultats du test de l' escalier exprimée en nombre de pastilles saisies dans diverses conditions ( en bonne santé, et 130 lésés stimulation Hz). Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SEM, n = 7. P <0,05 (*) a été considérée comme statistiquement significative (une ANOVA + test t).3951 / 53951fig10large.jpg "target =" _ blank "> S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 11:. Essai Escalier avec câble stimulation A stimulé rat hemiparkinsonian lors de l' essai d'escalier. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
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Discussion
Cet article décrit un protocole de formation détaillé pour le test du cylindre et l'escalier. Ce dernier est conçu pour évaluer le comportement de préhension complexe et le mouvement de la motricité fine en raison d'atteindre l' homme de rats 16,17. La mesure des résultats est exprimé en nombre de pastilles mangées pendant le test, ce qui est une mesure objective. Le protocole peut être utilisé dans les modèles de rat de la maladie de Parkinson et d'autres modèles de maladie du moteur. Le test du cylindre implique une approche simple pour évaluer l'utilisation de la patte chez le rat. Il ne nécessite aucune formation et peut être utilisé d'une manière très standardisée, par une évaluation en aveugle à partir d'une cassette vidéo. Nous avons choisi ces tests parmi d'autres (champ ouvert, seule pastille atteindre test, d'analyse et démarche) pour plusieurs raisons. Les deux tests montrent de manière fiable la dépréciation de la patte créé dans le modèle de notre Parkinson 10. Ils sont relativement robustes dans les résultats et les résultats d'essai peuvent être obtenus d'une manière très objective. Les deux tests peuvent être utilisés à plusieurs reprises dans shintervalles de temps ort. Dans le test de l' escalier, les augmentations pellet de préhension pendant la phase d'apprentissage et se stabilise à un niveau de plateau individuel, donc après avoir atteint le plateau, il peut être utilisé sans avoir à considérer l' amélioration de la formation dépendant au fil du temps 16,20.
Alors que le test du cylindre est facile à appliquer, les rats peuvent se lassa et inactif. Les animaux peuvent être motivés par l'obscurité (la réalisation du test avec la lumière rouge) ou tard dans le noir-cycle de lumière. La mesure de redressements est utile pour surveiller l'activité normale du rat. Pour la formation d'escalier avec succès, il est essentiel de motiver les animaux pendant la phase d'acquisition. Il est important de veiller à ce que le rat est en mesure de saisir des pastilles à la première approche de préhension. La récompense positive immédiate se traduit par de bons effets de formation dans les phases ultérieures. Une autre étape critique se produit lorsque le rat est pas intéressé à la tâche. Dans ce cas, il peut être nécessaire d'appliquer une restriction alimentaire doux jusqu'à ce que leniveau de motivation adéquate est atteinte.
Une autre question importante pour notre conception de l'étude était une bonne validité prédictive de la procédure établie. La conception a été prévu pour être utilisé en tant que plate-forme de criblage de nouveaux protocoles de stimulation. Bien que la stimulation cérébrale profonde est une option de traitement non seulement pour la maladie de Parkinson, mais aussi pour les tremblements, la dépression, les troubles compulsifs, dystonie et de nombreuses autres conditions, les mécanismes couchés derrière l' efficacité reste mal comprise 1,21. Pour faire face à nouveau, la stimulation à base rationnelle approche d'un bon modèle animal est nécessaire.
Une approche plus pragmatique nous a obligé à choisir une configuration de comportement qui pourrait être réalisée par des animaux reliés par câble au dispositif de stimulation. Le cylindre était approprié à cet effet. La boîte d'escalier disponible dans le commerce a un couvercle, donc nous avons conçu une copie de la boîte d'origine, ce qui est plus élevé et sans couvercle. Ceci permet de testerperformance au cours de la stimulation cérébrale profonde. Le problème de la stimulation du câble entraîné est commun dans la recherche préclinique. Il y a quelques dispositifs permettant la stimulation sans câble mais leur utilisation est encore limitée 22-24. Pour nos recherches, nous devons définir des modèles de stimulation et également effectuer la stimulation à long terme. À l'heure actuelle, cela peut être effectué que par câble stimulation entraînée car elle permet une reprogrammation rapide des différentes fonctions de stimulation sans toucher l'animal. A cet égard, ce type d'étude est adapté à la plupart des groupes de recherche portant sur les résultats du moteur dans le cerveau stimulé rats profondes.
En résumé, ce manuscrit présente un protocole de pleine longueur pour étudier les résultats du moteur chez le rat hemiparkinsonian dans différentes conditions expérimentales DBS. Il décrit un protocole détaillé pour la formation dans le cadre de l'escalier, ainsi que l'utilisation du test du cylindre. Les problèmes liés à la méthode de formation décrit peut se produire lorsque des rats de différentssouche, le sexe ou vender sont utilisés. Les rats diffèrent selon le sexe et la souche dans leur performance de tests comportementaux 20,25,26. Chez les rats femelles du cycle de l' oestrus a également un impact sur leur performance quotidienne 27. Pour faire face à cette limitation, les rats femelles peuvent être logés sans les hommes qui désynchronise le cycle de l' oestrus 28. Il peut également être nécessaire d'ajuster la durée de la phase d'apprentissage selon l'une des courbes d'apprentissage individuelles dans les souches de rats outbreed. La restriction alimentaire souvent utilisé dans les tests de comportement doit être appliqué avec soin. La privation de nourriture peut augmenter la motivation , mais d'autre part diminue la précision de saisir 20,29. La batterie de comportement décrit, en combinaison avec le modèle de hemiparkinsonian, peut être utilisé pour étudier les différentes options de traitement et de leur impact sur les résultats du moteur. Pour la stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique, cette conception de l'étude a une validité prédictive élevée.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Staircase box without lid | Glas Keil, Germany | custom made | |
| Cylinder box | Glas Keil, Germany | custom made | |
| Dustless precision pellets, 45 mg | Bio Serv | F0021 |
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