Summary
Axonal 흥분 기법 이상 및 퇴행 성 돌이킬 수 없는 이벤트를 앞 생물 변화를 검사 하는 강력한 도구를 제공 합니다. 이 원고는 마 취 쥐의 척 골 신경에 이러한 기술의 사용을 보여줍니다.
Abstract
전기 생리학 주변 신경 기능 비보의 객관적인 평가 수 있습니다. 전통적인 신경 전도 같은 진폭 및 대기 만성 축 삭 손실 및 검출 demyelination, 각각 측정 한다. "임계값 추적"으로 axonal 흥분 기술 이온 채널, 펌프 및 급성 기능 관련 고 퇴행 성 이벤트 앞에 있습니다 교환기의 활동에 관한 정보를 제공 하 여 이러한 조치에 따라 확장 합니다. 따라서, axonal 흥분 성 신경 질환의 동물 모델에서의 사용 새로운 치료 적 중재를 평가 하기 위해 유용한 vivo에서 측정을 제공할 수 있습니다. 여기는 쥐 척 골 신경에 모터 axonal 흥분 기술의 여러 측정값에 대 한 실험 설정에 설명합니다.
동물은 isoflurane와 취 고 신중 하 게 보장 하기 위해 모니터링 지속적이 고 적절 한 마 취의 깊이. 체온, 호흡 속도, 심장 박동과 혈액에 산소의 채도 지속적으로 모니터링 된다. Axonal 흥분 연구는 척 골 신경 및 녹음의 forelimb 발 hypothenar 근육에서의 경 피 적인 자극을 사용 하 여 수행 됩니다. 올바른 전극 위치와 진폭 자극 강도 증가 함께 증가 분명 복합 근육 활동 전위 기록 됩니다. 다음 순서로 5 특정 흥분 측정값을 생성 하는 전기 펄스의 시리즈를 제공 하는 자동화 된 프로그램 활용 다음: 전류 임계값, 임계값 electrotonus, 강도 기간 시간 상수, 자극 응답 동작 관계 그리고 복구 주기입니다.
여기에 제시 된 데이터 이러한 반복은 같은 날 부과 때 왼쪽과 오른쪽 척 골 신경 사이의 유사성을 보여 나타냅니다. 이 설정에서 이러한 기술의 제한 시간과 복용량 마 취의 효과입니다. 신중 모니터링 하 고 이러한 변수의 기록 분석 시 고려 사항을 위해 이루어져야 한다.
Introduction
Electrophysiological 기술의 사용 신경 질환에서 말 초 신경 기능 vivo에서 조사를 위한 필수적인 도구입니다. 기존의 신경 전도 방법 supramaximal 자극 모터 활동 전위의 진폭 및 대기 시간을 기록 하는 데 사용 합니다. 이러한 기술은 빠른 섬유의 전도 속도 및 섬유의 수에 따라서 유용한 정보를 제공 합니다. 보완 하는 유용한 도구가 axonal 흥분 테스트입니다. 이 기술은 정교한 electrophysiological 자극 패턴을 사용 하 여 주변 신경, 이온 채널, 에너지 종속 펌프, 이온 교환 프로세스 및 막 잠재적인 활동의 생물 속성을 직접 평가 하기 위해 1.
Axonal 흥분 테스트는 pathophysiological 프로세스와 다양 한 신경 질환에 치료 내정간섭의 효과 조사 하는 임상 설정에서 일반적으로 이용 된다. 중요 한 것은, axonal 흥분 조치는 정 맥 면역 글로불린 (IVIg) 치료2, 등 말 초 신경 기능에 영향을 주는 치료 내정간섭에 민감한 화학 요법3 및 calcineurin 억제제 (CNI) 치료 4. 비록 이러한 연구는 중요 한 통찰력을 제공 하 고, 임상 연구는 종종 초기 질병 특성 및 새로운 치료 옵션5의 조사 배제. 따라서, 신경 성 질환의 동물 모델에서 이러한 메서드를 사용 하 여 최근 견인6,7,,89를 얻고 있다. 사실, 이러한 메서드는 따라서 변환 연구 전진이 질환과 관련 된 특정 신경 흥분 성 변화를 이해 하는 기회를 제공 합니다.
여기에 설명 된 절차는 그대로 쥐의 척 골 신경에 기록 axonal 흥분 조치 간단 하 고 신뢰할 수 있는 방법입니다.
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Protocol
여기 설명 하는 모든 실험 절차 동물 관리 및 윤리 위원회의 UNSW 시드니를 준수 하 고 국민 건강 및 의료 연구 위원회 (NHMRC) 동물 실험에 대 한 호주 규정의 수행 했다.
1. 실험 설정
참고: 12 주 오래 된, 여성 롱-에반스 쥐가이 절차에서 사용 되었다.
- 분 O2 흐름 율 당 4 %isoflurane 및 1 L를 사용 하 여 유도 실에서 쥐 anesthetize 충분 한 마 취 righting 반사에 대 한 테스트 하 여 확인 하 고 유도 챔버에서 동물을 제거 하기 전에 그것의 부재를 보장. 참고 다양 한 마 취 에이전트 신경 흥분10대 차동 효력이 있다.
- 안전 하 게 동물의 주 둥이 원뿔 첨부 파일에 놓고 분 O2 흐름 율 당 2.5% isoflurane 1 L의 유지 보수 복용량을 제공 합니다.
- 동물의 발가락을 꼬 집 고 그것의 눈을 만지고 부드럽게 페달 철수 및 각 막 반사 검사 하 여 적절 한 마 취를 확인 합니다.
참고: 마 취에서 건조를 방지 하기 위해 눈, 수 의사 연 고의 응용 프로그램은 권장 하지만 절차는 일반적으로 동물 마다 30 분 걸립니다 중요 하지. - 피드백 제어 난방 매트와 직장 온도계 프로브를 사용 하 여 37 ° C에서 쥐의 체온을 유지 한다. 높은 온도 함께 발생 하는 모든 피부 손상을 방지 하기 위해 40 ° C에 난방 매트 및 통합된 몸 온도 센서를 설정 합니다.
참고:이 좋습니다 모니터 및 기록 생리 적 조치 (심장 박동, 산소 포화, 체온, 호흡 속도)는 동물 생리 적 모니터링 시스템의 사용과 모든 초. 최적의 녹음 절차 주변 온도 코어 온도11 (그림 1) 보다 추운 수 로컬 사지 온도 측정을 포함 해야 합니다. - 살 균 장갑을 착용 하 고 항상 절차에 걸쳐 병원 체 자유로운 환경을 유지 하 70% 에탄올, 청소 된 악기를 사용 합니다.
2. electrophysiological 설정
- 이 절차에 대 한 낮은 임피던스 플래티넘 뇌 파 (EEG) 바늘 전극을 사용 합니다.
- Hypothenar 근육과 등 부분의 4 자리를 통해 참조 전극을 통해 녹음 바늘 전극 (그림 1에 표시 된 보라색);를 삽입 하 여 기록 바늘 전극을 준비 (그림 1에 표시 된; 오렌지) 복합 근육 활동 전위 (Cmap) 기록.
- 피부를 통해 접지 전극을 사이의 자극 및 기록 전극 (그림 1에 표시 된 녹색); 팔 뚝의 우수한 측면에 놓습니다. 근육 조직을 피하기 위해 전극을 삽입 하는 때 주의 합니다.
- 경 피 적인 자극 바늘 전극을 음극 (그림 1,에 이라는 파란색)을 삽입 하 여 준비 약 4 m m는 cubital에 원심 팔꿈치 터널. (그림 1,에 이라는 빨간색) 양극 삽입 proximally axillar 지역의의 피부를 통해 약 1 cm.
그림 1: 쥐 forelimb에 바늘 전극 배치의 회로도. 음극 (청색)이 약 4 m m 팔꿈치 cubital 갱도에 말 초 삽입 되 고 양극 (적색) 삽입 proximally axillar 지역의의 피부를 통해 약 1 cm. (녹색) 지상 바늘 전극 자극 및 기록 전극 사이 팔 뚝의 우수한 측면에서 피부를 통해 삽입 됩니다. 4번째 손가락의 등 쪽 부분 및 hypothenar 근육 통해 녹음 (보라색) 및 참조 (오렌지) 바늘 전극 삽입 됩니다. 온도 프로브 (회색)는 thenar 근육의 우수한 측면에 배치 됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
3. axonal 흥분 절차
- 설치류 모터 신경 반 자동화를 사용 하 여 TRONDNF 프로토콜을 수행, 컴퓨터 제어 axonal 흥분 프로그램 일정 전류 자극 기 및 증폭기에 연결 (재료의 표 참조). 50/60 Hz 노이즈 제거 기를 사용 하 여 초과 50 Hz 전기 노이즈를 제거 합니다.
- 동시에 CMAP 형태를 시각화 하는 1을 적용 하 여 hypothenar 근육에서 CMAP 기록 ms 구형 파 펄스 음극 바늘 전극과 척 골 신경.
- 최적의 녹음을 달성,까지 일정 한 진폭으로 최적의 복 형 응답 곡선 각도 및 음극의 위치를 신중 하 게 조정 (그림 2A) 달성. 최적의 위치를 결정 하는 일단 안정 repositionable 전극 홀더를 가진 음극 선.
참고: 자동으로 사용 하는 소프트웨어, 아래에 설명 된 테스트 자극을 제공 하 고 늘리거나 줄입니다 전류 임계값을 달성 하는 데 필요한.
- 최적의 녹음을 달성,까지 일정 한 진폭으로 최적의 복 형 응답 곡선 각도 및 음극의 위치를 신중 하 게 조정 (그림 2A) 달성. 최적의 위치를 결정 하는 일단 안정 repositionable 전극 홀더를 가진 음극 선.
- 1의 자극 강도 점차적으로 증가 하 여 자극-반응 곡선을 기록 1 ms 전류 mA 최대 응답을 얻을 때까지.
참고: 그림 2B와 2c에 보라색과 녹색 라인은 각각 자극 강도 및 자동화 시스템의 증분 증가 나타냅니다. 임계값 추적 대상 진폭 자극-응답 곡선에 가파른 슬로프의 영역에 해당 하는 최대 진폭의 40%로 자동으로 설정 됩니다. '문 턱'에서 변화 (40%를 유도 하는 데 필요한 자극 즉 CMAP) 각종에 의해 유도 된 테스트 자극은의 변수는 프로토콜의 나머지를 통해 얻은. - 임계값 electrotonus (테)를 포함 하 여 여러 axonal 흥분 매개 변수 기록 전류 임계값 (I / V) 관계 및 복구 주기 (RC) 참조에 설명 된 대로12.
참고: 컴퓨터 제어 axonal 흥분 프로그램 임계값 (테) 100 ms subthreshold depolarizing 및 전류를 hyperpolarizing으로 설정 된 제어 임계값의 ±40 %와 ± 20% 현재를 평가 합니다. 변화 후에 depolarizing 및 hyperpolarizing 전류 임계값에 자동으로 기록 됩니다 14 시간 지점에서 12 점과 현재 편광 100 ms 동안 현재 편광 후. 간접적으로 임계값 electrotonus internodal conductances 평가 하 고 막 잠재력의 표식입니다. I / V 관계에서 + 50 강도 대체 200 ms subthreshold 컨디셔닝 전류와 평가-100 %10% 단위로 제어 임계값의 %. I / V 관계 기간에는 전류는 더 이상 테에 달리, 분극의 강도 점진적으로 50에서 변경-100% %와 임계값 변경 각 강도로 1 평가 ms 정지는 현재 편광 후. I / V 관계1축 삭 조정 속성에 대 한 통찰력을 제공 합니다. RC는 짝된 펄스 패러다임, 초기 supramaximal 컨디셔닝 자극 적용 됩니다 다음 테스트 자극의 시리즈 특정 간격 2.5 ms에서이 매개 변수는 꾸벅꾸벅 졸 기에 잘 정의 된 일련의 이벤트가 발생 하는 테스트 200 양 평가 supramaximal 자극에 따라 축 삭의 지역입니다. 이러한 이벤트를 포함, 더 어렵게 이후 응답을 유도 하 고 하 중 및 상대적인 내 화물 기간 1계량은 전압 개폐 나+ 채널의 비활성화. 이 위치인 및 높게 한 흥분 빠른 칼륨 채널, superexcitability에 의해 계량에 의해 중재의 기간 충전 옵니다. 마지막으로, 천천히 활성화 칼륨 채널 중재 subexcitability로 정량 감소 흥분의 늦은 기간.
- 동시에 CMAP 형태를 시각화 하는 1을 적용 하 여 hypothenar 근육에서 CMAP 기록 ms 구형 파 펄스 음극 바늘 전극과 척 골 신경.
그림 2: axonal 흥분 테스트에서 원시 데이터 패널 A 척 골 신경 자극의 증분 증가 후 abiphasic CMAP 응답 곡선을 보여 줍니다. 패널 B와 C 각각 자극 강도 (mA) 및 CMAP (mV)의 진폭을 나타냅니다. B와 C의 녹색 구성 요소는 자극 강도 자동된 증분 감소 및 CMAP 임계값 추적에 필요한 관련된 sigmoid 모양의 감소 묘사.
4. 게시물 전기 생리학 절차
- Sternal recumbency를 유지 하기 위해 충분 한 의식 회복 될 때까지 별도 케이지를 쥐를 전송 합니다. 두지 마십시오 동물 무인 및 다른 동물의 회사에는 마 취에서 완전히 복구 되었습니다 때까지. 일단 쥐는 완전히 마 취에서 회복 하 고, 그것의 원래 감 금으로 다시 전송.
- 연구의 완성에서 쥐 바르 (예: lethabarb)의 동물, 예를 들어 치명적인 복 주사에 대 한 고통 없이 안락사.
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Representative Results
쥐 척 골 신경의 electrophysiological 조치는 현재 프로토콜을 획득 했다. 그림 3 에서는 12 주 된 여성 긴 에반스 쥐의 왼쪽된 척 골 신경에서 기록 하는 대표를 보여 줍니다. 복합 근육 활동 전위는 동시에 활성화는 섬유의 수를 관련이 있습니다. Supramaximal 피크 응답 (mV) (그림 3A)는 거기에에서는 변화가 없습니다 (그림 2B) 응답 될 때까지 자극을 점차적으로 증가 하는 때 피크 응답을 보여 줍니다.
그림 3B 나타내는 전류-전압 (I / V) 관계 기간 (200 ms) 및 그들의 강렬에 더 이상 전류에 의해 생산 + 50에서 10% 단위로 변경-100% 임계값의 %. I / V 관계 평가 안쪽과 바깥쪽 정류 전류를 depolarizing 및 hyperpolarizing 전류 임계값에 차이 검사 하 여. 하단 왼쪽된 사분면 안쪽으로 정류 수용 hyperpolarization 내심 conductances1를 조정의 활성화를 반영 합니다. 상단 오른쪽 사분면 빠르고 느린 K+ 채널 활성화 및 depolarizing 현재를 수용 하는 바깥쪽으로 정류를 반영 한다.
Internodal conductances 긴 subthreshold depolarizing와 hyperpolarizing 전류에 대 한 응답에서 임계값 electrotonus 파형 (그림 3C)을 사용 하 여 시험 될 수 있다. Hyperpolarizing와 테 depolarizing 변수를 특정 시간 점 10-20 ms, 20-40 ms와 90-100 ms 사이의 임계값 변경을 평균 하 여 산출 될 수 있다.
부상 또는 치료 개입의 응용 프로그램이 시간이 지남에 따라 변화 신경 흥분 매개 변수에 특정 변경 내용이 발생할 수 있습니다. 이 병 태 생리 변화, 초기 질병 특성 및 신경 질환의 동물 모델에서 치료 효능에 관한 유용한 vivo에서 정보를 제공할 수 있습니다.
그림 3: 대표 axonal 흥분 음모. (A) 자극-응답 곡선 supermaximal 피크 응답 (mV)를 묘사한. (B) 전류-전압 (나 / V) + 50에서 배열 하는 200ms 편광 자극에 의해 생산 관계-100 %의 전류 임계값 %. (C) 임계값 electrotonus 장기 subthreshold 편광 현재는 20%와 40% (위의 y 축 0) depolarizing 및 hyperpolarizing (아래에 y 축 0) 전류에 의해 elicited 응답에서 파형을 보여주는. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
N의 다음 오른쪽 왼쪽 forelimb에 착수 했다 순차 axonal 흥분 테스트 = 4 쥐 (12 주 된). 왼쪽 및 오른쪽 녹음 페달 철수 반사의 손실 후에 35 분 이내 완료 되었습니다. 분석 짝된 비패라메트릭 Wilcoxon 부호 순위 테스트를 사용 하 여 수행 되었다. 이러한 분석 axonal 흥분 변수 중 하나에 대 한 왼쪽과 오른쪽 척 골 신경 사이 상당한 차이가 나타났다. 일관성 표준 신경 전도 매개 변수, CMAP 진폭 및 대기 시간 (그림 4A 와 B) 뿐만 아니라 superexcitability와 hyperpolarizing (열렸던) 임계값 electrotonus를 포함 하 여 신경 흥분 변수에서 설명 되었다 90-100 (그림 4C 와 D). 그러나, 이전 연구10 중요 한 변화 매개 변수에서 시간이 지남에 isoflurane 마 취 발생 표시는 (내용 참조).
그림 4: 레코딩 의미 (n = 4) 왼쪽 (빨간색)와 오른쪽 (파란색) 척 골 신경 (A) 피크 응답 대기 시간 (B) (C) superexcitability 및 (D) hyperpolarizing 임계값 electrotonus (90-100ms) 획득. 오차 막대는 평균 (SEM)의 표준 오차를 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
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Discussion
설명된 절차 설명 간단 하 고 신뢰할 수 있는, 최소한-침략 적 기법을 수 수 생물 속성의 평가 및 축 삭의 막 잠재력 시간의 짧은 기간에. 신경의 노출을 요구 하는 다른 더 침략 적 기법에 비해 axonal 흥분 테스트의 현재 방법 유도 최소한의 조직 손상의 생리 조건을 유지 비보에 평가 활성화는 관심의 신경 반복된 측정에 대 한 수 있습니다.
되도록 일관 된 결과 몇 가지 방법론 고려 사항 해결 될 필요가 있습니다. 1 개의 그런 요인은 농도 및 마 취의 종류입니다. 그것은 이전 입증 되었습니다 그 isoflurane hyperpolarization-활성화 고리형 뉴클레오티드 개폐 채널10에 효과가 있다. 또는 주 사용 마 취 혼합 medetomidine, midazolam과 butorphanol 조사 하 고 또한 시간10이상 신경 흥분에 효과 증명. Medetomidine/midazolam/펜타닐 (MMF)는 신경 흥분에 거의 영향을 것 같습니다 하 고 성공적으로 되었습니다 사용 많은 신경 흥분 연구7,,1314, 그러나 그것의 효과 신경에 시간이 지남에 흥분은 체계적으로 조사 하지는. 메모의이 마 취 펜타닐은 엄격한 수입 규제와 통제 물질 미국 및 호주에서 얻기 어렵습니다. 선택한 마 취에 복용량 및 마 취 시간 해야 신중 하 게 모니터링 분석에서 고려에 대 한.
고려해 야 할 또 다른 요소는 전극 품질입니다. 강력 하 고 장기간 hyperpolarizing와 depolarizing 전류 axonal 흥분에 적용 연구 고품질 전극 제시해 주셔야 합니다. 이 연구에서 낮은 임피던스 플래티넘 뇌 파 (EEG) 바늘 전극 사용 되었다. 낮은 임피던스 전극은 일반적으로 킬로 옴 범위 내 및 플래티넘 EEG 전극은 통상 0.5-내 운영 자격 낮은 임피던스 전극으로 5 킬로 옴 범위. Axonal 흥분 프로그램 수 전류 출력을 기록 하 고 전압을 대상 대 임피던스 계산 그것 이전 설립 되었습니다 현재가 프로토콜15의 일반적인 길이 30 분 동안 안정 되었다. 또한, 이러한 전극 마우스16 에 최근에 도입 되었습니다 및 편광 효과14,15적용 되지 않을 것을 발견 했다. 따라서, 분극 실험 절차 동안 문제를 않을 것 이다.
프로토콜의 신경 노출 하는, 달리 이러한 연구는 자극 전극 대략의 위치는 그대로 모델을 활용 합니다. 따라서, 경도 연구에서 전극 배치의 정확한 복제는 어려울 수 있습니다. 그럼에도 불구 하 고, 다른 마 취와 함께 이전 연구 tibial 꼬리 신경13에서 본 비슷한 3 별도 연구를 통해 30/34 척 골 신경 흥분 매개 변수의 좋은 반복성을 설명 했다. 또한,이 연구에서 오른쪽과 왼쪽 Cmap의 비교 일관성 (그림 4)이 가능한 제한 상쇄 하기에 충분 한 정확 하 고 적절 한 전극 배치를 제안 했다.
CMAP 응답을 인수 하는 과정에서 몇 가지 중요 한 단계가 있습니다. 자극 바늘 전극의 적절 하 고 일관 된 배치는 진폭의 재현성 측정을 위해 결정적 이다. 또한, 녹화 배경 잡음을 최소화 하기 위해 바늘 전극의 적절 한 배치를 위해 필수적입니다. 따라서, 동시에 머릿속으로 응답 곡선 자극 바늘 전극을 설치 하는 중요 한 일관 된 배치를 확인 하는 동안.
신경 성 질환의 동물 모델에이 최소한-침략 적 기법의 사용 pathophysiological 변경 및 초기 질병 특성을 조사 하는 유용한 도구가 있을 수 있습니다. 이러한 바이오 마커의 역할 하 고 함께 손 기능의 행동 조치 소설 치료 개입의 조사를 용이 하 게 수 있습니다. 또한, 설치류에서 이러한 기술의 유효성 검사 사용 하도록 설정 하는 새로운 화합물의 pharmacokinetic 및 pharmacodynamic 관계의 조사 수 있습니다. 이 1 단계 2 임상 시험 이전 치료 화합물의 더 나은 번역 사용
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Disclosures
저자는 공개 없다.
Acknowledgments
프로젝트는 Lundbeck 재단, Novo Nordisk 기초, 덴마크 의학 연구 위원회는 루트비히와 사라 Elsass 재단, 신경과 및 Jytte 연구 재단 및 Kaj Dahlboms 재단에 의해 지원 되었다. R.A 국가 건강과 의료 연구 위원회의 호주 (#1091006)의 초기 경력 장래가 친교에 의해 지원 됩니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| QTracS Program | Digitimer Ltd. | Axonal excitability program | |
| AM-Systems 2200, Analog Stimulus Isolator, 2200V/50Hz | SDR Scientific | 850005 | Stimulator |
| High Performance AC Amplifier Model LP511 | Grass Technologies | Amplifier | |
| Humbug 50/60Hz Noise eliminator | Quest Scientific Instruments | 726310 | Noise eliminator |
| Low Impedance Platinum Monopolar Subdermal Needle Electrodes | Grass Technologies | F-E2-24 | Recording electrodes, 10 mm length, 30 gauge |
| Low Impedance Platinum Electroencephalography Needle Electrodes | Cephalon | 9013L0702 | Stimulating electrodes, 10 mm length, 30 gauge |
| Multifunction I/O Device Model USB-6341 | National Instruments | Multifunction input/output device | |
| Iron Base Plate IP | Narishige Scientific Instrument Laboratory | Used for holding stimulating needle electrode in place | |
| Rotating X-block X-4 | Narishige Scientific Instrument Laboratory | Used for holding stimulating needle electrode in place | |
| Magnetic Stand GJ-8 | Narishige Scientific Instrument Laboratory | Used for holding stimulating needle electrode in place | |
| Micromanipulator M-3333 | Narishige Scientific Instrument Laboratory | Used for holding stimulating needle electrode in place |
References
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