Summary
Flow kemi bærer miljømæssige og økonomiske fordele ved at udnytte superior blanding, varme overførsel og koste fordele. Heri, giver vi en plan for at overføre kemiske processer fra batch til flow tilstand. Reaktion af diphenyldiazomethane (Bettinas) med p- nitrobenzoic syre, gennemført i batch og flow, blev valgt til påvisning i id.
Abstract
Kontinuerlig flow-teknologi har været identificeret som instrumental for sine miljømæssige og økonomiske fordele leveraging superior blanding, varme overførsel og omkostningsbesparelser gennem "skalering ud" strategien i stedet for den traditionelle "skalering op". Heri, rapporterer vi reaktion af diphenyldiazomethane med p- nitrobenzoic syre i både batch og flow-tilstande. For at overføre effektivt reaktionen fra batch til flow tilstand, er det vigtigt at første adfærd reaktion i batch. Som følge heraf blev reaktion af diphenyldiazomethane først studerede i batch som funktion af temperaturen, reaktionstid og koncentration at skaffe kinetic oplysninger og behandle parametre. Glas flow reaktor set-up er beskrevet og kombinerer to typer reaktion moduler med "blanding" og "lineært" mikrostrukturer. Endelig reaktion af diphenyldiazomethane med p- nitrobenzoic syre blev med held udført i flow-reaktor med op til 95% konvertering af diphenyldiazomethane i 11 min. Dette bevis for konceptet reaktion sigter mod at give indsigt for videnskabsfolk at overveje flow-teknologi konkurrenceevne, bæredygtighed og alsidighed i deres forskning.
Introduction
Grøn kemi og teknik er at skabe en kulturændring for den fremtidige retning for industrien1,2,3,4. Kontinuerlig flow-teknologi er blevet identificeret som medvirkende til dets miljømæssige og økonomiske fordele løftestangsvirkningen superior blanding, varmeoverførsel, og omkostningsbesparelser gennem "skalering ud" strategien i stedet for den traditionelle "skalering op"5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Selv om de virksomheder, der producerer produkter af høj værdi som den farmaceutiske industri har længe foretrukket batchbehandling, er fordelene ved flow-teknologi blevet attraktivt på grund af stigende økonomisk konkurrence og kommerciel produktion fordele 11. For eksempel, når optrapning batch processer, pilot skalaenheder skal bygges og drives at fastslå præcis varme og masse overførsel mekanismer. Dette er næppe bæredygtig og trækker væsentligt fra det markedsmæssige patent livet af produktet. Derimod konstant flow behandling giver mulighed for fordelene ved skala ud, fjerne fasen for pilot-anlæg og teknik forbundet med produktion skala-en betydelig økonomisk incitament. Ud over de økonomiske konsekvenser, kontinuerlig teknologien også kan atomare og energi effektive processer. For eksempel, forbedrer forbedret blanding masse overførsel til bifasisk systemer, fører til forbedret udbytter, katalysator recovery strategier og efterfølgende genvindingsordninger. Derudover fører evne til præcist styre reaktion temperatur til præcis styring af reaktion kinetik og produkt distribution12. Den forbedrede proceskontrol, kvaliteten af produktet (produkt selektivitet) og reproducerbarhed er gennemslagskraftige både miljømæssige og økonomiske synsvinkler.
Flow reaktorer findes kommercielt med en bred vifte af størrelser og designs. Tilpasning af reaktorer skal opfylde proces behov kan desuden nemt opnås. Heri, rapporterer vi eksperimenter udført i et glas kontinuerlig flow reaktor (figur 1). Samling af mikrostrukturer (161 mm x 131 mm x 8 mm) lavet af glas er kompatibel med en bred vifte af kemikalier og opløsningsmidler og er korrosionsbestandige over en bred vifte af temperaturer (-25 – 200 ° C) og pres (op til 18 bar). Mikrostrukturer og deres arrangement var designet til multi injektion, højtydende blanding, fleksibel opholdstid og præcise varmeoverførsel. Alle mikrostrukturer er udstyret med to fluidic lag (-25 – 200 ° C, op til 3 bar) for varmevekslingen på hver side af laget reaktion. Varme overførselshastigheder er proportional med den varme overførsel areal og omvendt proportional med dens volumen. Således, disse mikrostrukturer fremme en optimal overflade-til-volumen forhold for bedre varmeoverførsel. Der er to typer af mikrostrukturer (dvs. moduler): "blanding" moduler og "lineært" moduler (figur 2). Hjerte-formede "blanding" moduler er designet til at fremkalde turbulens og maksimere blanding. I modsætning, giver de lineære moduler yderligere opholdstid.
Som proof of concept valgte vi den velbeskrevne reaktion af diphenyldiazomethane med carboxylsyrer13,14,15,16,17. Ordningen reaktion er vist i figur 3. Den første overførsel af proton fra carboxylsyre til diphenyldiazomethane er langsom og er det hastighedsbestemmende trin. Det andet skridt er hurtige og udbytter reaktionsprodukt og kvælstof. Reaktionen var i første omgang undersøges for at sammenligne relative surhedsgrad af økologisk carboxylsyrer i organisk opløsningsmiddel (aprotisk og protisk). Reaktionen er første-ordens i diphenyldiazomethane og første-ordens i carboxylsyrer.
Eksperimentelt, var reaktionen gennemført i tilstedeværelse af store overskud af carboxylsyre (10 kindtand ækvivalenter). Som følge heraf var pseudo første orden med hensyn til diphenyldiazomethane. Den anden ordre konstant kan derefter fås ved at dividere eksperimentelt opnåede pseudo første ordre sats konstant med den oprindelige koncentration af carboxylsyre. I første omgang, reaktionen af diphenyldiazomethane med benzoesyre (pKa = 4.2) blev undersøgt. I batch, reaktionen syntes at være relativt langsom, at nå frem til omkring 90% konvertering i 96 minutter. Da reaktionshastigheden er direkte proportional med surhedsgraden i carboxylsyre, valgte vi som reaktion partner mere sure carboxylsyre, p- nitrobenzoic syre (pKa = 3,4) at afkorte reaktionstiden. Reaktionen af p- nitrobenzoic syre med diphenyldiazomethane i vandfri ethanol blev således undersøgt i batch og flow (figur 4). Resultaterne er fastsat udførligt i de følgende afsnit.
Når reaktionen udføres i ethanol, tre produkter kan være dannet: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, som er resultatet af reaktionen af p- nitrobenzoic syre med diphenylmethane diazonium mellemliggende; (ii) benzhydryl ethylether, der er opnået fra reaktion af opløsningsmidlet, ethanol, med diphenylmethane diazonium; og (iii) kvælstof. Produkt distribution blev ikke undersøgt, så det er veldokumenteret i litteratur; snarere fokuserer vi vores opmærksomhed til teknologioverførsel af batch reaktion ved kontinuerlig flow13,14,15. Eksperimentelt blev forsvinden af diphenyldiazomethane overvåget. Reaktionen forløber med en levende farveændring, som visuelt kan observeres ved UV-Vis spektroskopi. Dette skyldes, at diphenyldiazomethane er et kraftigt lilla stof, mens alle andre produkter fra reaktionen er farveløs. Derfor, reaktionen kan visuelt overvåges på grundlag af kvalitative og kvantitativt efterfulgt af UV spektroskopi (dvs. forsvinden af diphenylethere diazomethan absorption på 525 nm). Heri, rapport vi første reaktion af diphenyldiazomethane og p- nitrobenzoic syre i ethanol i batch som funktion af tiden. For det andet var reaktionen med held overført og udført i glas flow reaktor. Forløbet af reaktionen blev konstateret ved overvågning af forsvinden af diphenyldiazomethane ved hjælp af UV-spektroskopi (i batch og flow-tilstande).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
sundhedsadvarsler og angivelse af reagenser
Benzophenon Hydrazone: Kan forårsage irritation af fordøjelseskanalen. De toksikologiske egenskaber af dette stof er ikke blevet fuldt ud efterforsket. Kan medføre irritation af åndedrætsorganerne. De toksikologiske egenskaber af dette stof er ikke blevet fuldt ud efterforsket. Kan forårsage hudirritation og eye irritation 18.
aktiveret mangan oxid (MnO 2): (sundhed muskel-og Skeletbesvær rating af 2) farligt ved hudkontakt, øjenkontakt, indtagelse og indånding 19.
dibasiske kalium fosfat (KH 2 PO 4): (sundhed muskel-og Skeletbesvær rating af 2) farligt ved hudkontakt, øjenkontakt, indtagelse og indånding 20.
dichlormethan: (sundhed muskel-og Skeletbesvær rating af 2, brand rating af 1) meget farlige i tilfælde af øjenkontakt (lokalirriterende), af indtagelse af indånding. Farlig ved hudkontakt (lokalirriterende, permeator). Betændelse i øjet er karakteriseret ved rødme, vanding, og kløe 21.
1. syntese af Diphenyldiazomethane (Bettinas):
- før du begynder syntese af Bettinas, sikre anførte alle nødvendige materialer er til stede samt nødvendige reagenser til at sikre, at korrekt syntese kan udføres.
- Tilføje 10 g (.72 tilsvarende) af vandfri KH 2 PO 4 og 31 g aktiveret mangan kuldioxid, MnO 2 (3,5 ækvivalenter) til en 250 mL 3-hals rund bund kolbe (1), og en magnetomrører.
- Tilsættes 20 g benzophenon hydrazone i en separat 100 mL 2-hals rund bund kolbe (2), magnetomrører, og opbevares ved stuetemperatur.
- Tilsættes 67 mL dichlormethan (DCM) og udstyre begge målekolber (1 og 2) med propper, termometer og termoelement.
- Efter udrensning begge kolber med inaktiv gas i 15 min., gælder isbad KH 2 PO 4 og MnO 2 løsning (kolbe 1). Sikre, at temperaturen af løsningen forbliver konstant ved 0 ° C i mindst 30 min.
- Efter 30 min af konstant temperatur læsning, overføres benzophenon hydrazone (kolbe 2) til målekolbe indeholdende KH 2 PO 4 og MnO 2 (kolbe 1). Udføre reaktion for 24 timer at nå frem til færdiggørelsen.
2. Rensning af Bettinas:
- efter 24 h, tilføje 120 mL pentan til reaktionsblandingen (en dyb, rød lilla løsning).
- Filter løsning hurtigt gennem neutrale silica gel (50-200 µm). Det er vigtigt, at produktet med silica kontakttid gør ikke overstige 5 min. Bettinas er syre følsomme; betydelig nedbrydning sker med længere kontakttid 22.
- Udføre filtrering med en medium porøsitet sintret glas tragt, knyttet til et vakuum filtreringssystem eller et aftræk hood vakuum system.
- Overføre filtratet og fjerne opløsningsmiddel med en roterende fordamper i vakuum. Den resulterende rå vare er en dyb-purple olie.
- Wrap aluminium folie omkring kolben til at holde lys fra Bettinas. Bettinas er lysfølsomt.
- Efter dækker kolben med aluminiumsfolie, gemme ren Bettinas i fryseren, forseglet og under en atmosfære af inert gas.
- Skærm for krystallisering at forekomme, som normalt tager 2-3 dage. Fjern kolben fra fryseren og gør det muligt at nå stuetemperatur. En yderligere oprensning skridt er nødvendige. Kolben tilsættes 200-bevis ethylalkohol, filtrere og derefter bruge en rotationsfordamper til at fjerne de resterende opløsningsmiddel. På dette tidspunkt de fleste urenheder resterende bør fjernes.
- Analysere den resulterende dybe, rødlig lilla krystaller af Bettinas af UV spektroskopi. Den eksperimentelle molær absorptionskoefficient blev målt til at være (ε) 94.8, der matchede litteratur værdier.
Forsigtig: Nedenfor er den relevante sundhedsadvarsler og specifikationer for reagenser til korrekt og sikker håndtering af udfører reaktion protokollen for Bettinas. Når der beskæftiger sig med disse stoffer, sikre ordentlig PPE på alle tidspunkter og arbejdsforhold under et stinkskab.
Bettinas: langvarig eller gentagen udsættelse kan forårsage allergiske reaktioner i visse følsomme individer 23.
p-nitrobenzoic syre: (muskel-og Skeletbesvær health rating af 2) sikre, at reagenset holdes væk fra varme. Holdes væk fra antændelseskilder. Tomme beholdere udgør en brandrisiko; fordampe restkoncentrationer under et stinkskab. Jorden alt udstyr indeholdende materiale. Ved indtagelse, søge lægelig rådgivning øjeblikkeligt og Vis beholder eller etiket. Undgå kontakt med hud og øjne 24.
Ethanol, 200 bevis: (Muskel-og Skeletbesvær health rating af 2, Health Rating af 3) farligt ved hudkontakt, øjenkontakt og indånding. Ethanol hurtigt absorberer fugt fra luften, og kan reagere kraftigt med iltningsmidler 25.
Toluen: (Muskel-og Skeletbesvær health rating af 2, Health Rating af 3) farligt ved kontakt med huden (lokalirriterende), af øjenkontakt (lokalirriterende), af indtagelse og indånding. Lidt farligt ved kontakt med huden (permeator). Meget brandfarlige 26.
o-xylen: (muskel-og Skeletbesvær health rating af 2, Health Rating af 3) muligheden for at udvikle teratogene virkninger, udviklingstoksicitet til forplantningssystemet hos mænd, og giftig ved indtagelse til nyrerne, leveren, øvre luftveje, hud, øjne og central nervesystemet. Holde sig væk fra kontakt med huden (lokalirriterende, permeator), øjenkontakt (lokalirriterende) eller indtagelse og indånding 27.
- Analysere den resulterende dybe, rødlig lilla krystaller af Bettinas af UV spektroskopi. Den eksperimentelle molær absorptionskoefficient blev målt til at være (ε) 94.8, der matchede litteratur værdier.
3. Forberede løsning af Bettinas for kontinuerlig Flow:
- skylles en 100 mL målekolbe med ethanol.
- Tara et 6-dram hætteglas på en Analysevægt, og Tilføj.1942 g af Bettinas i dram hætteglas. Tilføje vandfri ethanol (5 mL) til hætteglas i 2-3 trin, indtil alle Bettinas går i opløsning. Med en pipette, opløsningen overføres fra 6-dram hætteglas til clean 100 mL målekolbe.
- Omhyggeligt tilsættes ethanol, indtil det laveste punkt af menisken flugter med den linje, der er angivet på den målekolbe.
- Tilsættes 1 mL toluen, den interne standard i kolben. Den målekolbe kan nu udjævnet og opbevares indtil både Bettinas løsning og p-nitrobenzoic syre er klar til kontinuerlig flow reaktion.
4. Forberedelse af 0,1 M Stock løsning af p-nitrobenzoic syre:
- skylles 250 mL målekolbe flere gange med vandfri ethanol.
- Tara et 6-dram hætteglas på en Analysevægt. Tilføj 4.1780 g for p-nitrobenzoic syre i dram hætteglas. Efter tilsætning af syre, tilføje vandfri ethanol (5 mL) i 2 til 3 intervaller til hætteglasset indtil alle p-nitrobenzoic syre går i opløsning.
- Med en pipette, opløsningen overføres fra 6-dram hætteglas til ren 250 mL målekolbe.
- Forsigtigt tilsættes ethanol, indtil det laveste punkt af menisken flugter med linjen af den målekolbe.
- Tilsættes 1 mL af o-xylen, den interne standard i flSpørg. Den målekolbe kan nu udjævnet og gemt som nødvendige.
5. Forberedelse af kontinuerlig Flow reaktoren:
- Kontroller at transduceren er forbundet til Pumpestyring i portal A for begge ISCOs, og Tom indsamle bægre i slutningen af hver exit rør til at indsamle reaktion løsninger, affald og opløsningsmiddel.
- Set-up og kontrollere både ISCO 1 (p-nitrobenzoic syre) og ISCO 2 (Bettinas), som vist i figur 9.
- Set-up hver ISCO pumpe med sin egen controller uafhængigt styre reagens vandløb. Dette giver mulighed for strømningshastigheder skal justeres uafhængigt fornødent.
- i en separat bægerglas, tilsættes 400 mL ethanol. Dette vil blive udnyttet til at skylle reaktoren.
- Turn HIP indsugningsventilen mod uret indtil ventilen er fuldt åben (betegnet som ventil A og B, henholdsvis). Tryk på " konstant Flow " på Pumpestyring, og derefter " A ", der betegner den indløb, som transduceren er knyttet til ISCO. Denne aktion beder brugeren om at indtaste den ønskede strømningshastighed.
- Angiv en flowhastighed af " 70 ", og tryk " Enter ". Når du er klar, ramte " Refill " til at kommunikere til systemet for at udarbejde løsningen med en sats på 70 mL/min.
- Begin tegning ethanol opløsningsmiddel gennem fjorden rør. Bemærk at hvis flowet er tegning opløsningsmiddel i, strømningshastighed på ISCOs bør læse-70.000 mL/min. Opløsningsmiddel niveauet i kolben vil begynde at falde.
Bemærk: det er helt normalt, hvis mængden af opløsningsmiddel ikke svarer til den diskenhed, der er vist på controlleren. Luften vil blive delvist trukket ind i systemet.
- Hvornår både ISCO 1 og ISCO 2 har været helt fyldt og controlleren angiver dette ved at læse " Cylinder komplet " og " stoppet ", drej indsugningsventilen A og B helt lukket ved at dreje ventilen helt uret.
- Åbne udløbsventilen, som fungerer på samme måde at indsugningsventilen, som er ventilen fører til reaktoren, ved at dreje det mod uret. Udløbsventilen feeds gennem filteret, forbi envejs-ventil, og fra der tidligere presset lindre ventil og flow-reaktoren.
- På dette tidspunkt ændre strømningshastigheden. Den maksimale samlede strømningshastighed anbefalede på en enkelt køre bør ikke overstige 30 mL/min.
- Rense hver ISCO separat, kører hver med en væskehastighed på 30 mL/min.
- Presse " A " på ISCO, der er i øjeblikket indstillet op at køre ethanol gennem systemet. Ændre flowet ved at indtaste den ønskede strømningshastigheden af " 30 ", " Enter ", og endelig " køre ". Det kommunikerer til systemet for at køre med en sats på 30 mL/min.
NOTE: da strømmen afbalanceres, opløsningsmidlet begynder strømmer gennem systemet.- Skærm reaktoren for lækage eller blokering, og at der er solvent flyder overalt i hele reaktoren. Når begge ISCOs er blevet rengjort 2 - 3 gange, systemet er nu klar til at køre eksperimentet.
6. Opsætning af.01 M Bettinas ISCO 2 pumpe:
- sted fjorden feed i en 100 mL målekolbe af Bettinas. Åbn indsugningsventilen B (foder 2 i figur 9).
- Sat til ISCO til gennemstrømning af 70 mL/min. Begin tegning løsning indtil det hele er taget i sprøjten ved at trykke " Refill ".
- Bemærk, at mængden af løsning i ISCO og det oprindelige rumfang af opløsning i kolben kan være lidt anderledes. Luften er også trukket i ISCO pumpen.
- Hvis der er rester Bettinas efter ISCO har nået max volumen efter optagelsen af løsning presse " køre " til at skubbe ud af luften, der blev udarbejdet sammen med kolben fra fjorden. Når Bettinas begynder at skubbe, ramte " stoppe ", og derefter " Refill " begynde opfyldning til ISCO.
- At gentage disse trin, indtil alle Bettinas har været taget (dette vil blive anvendt til p-nitrobenzoic syre samt).
- Flyde omkring 1 mL af Bettinas fra pumpen. ISCO 2 pumpe er nu klar til at køre. Opløsningsmiddel er i line og klar til at begynde strømmer gennem kontinuerlig flow reaktor.
- Tæt indsugningsventilen B ved at dreje HIP ventilen med uret, indtil det kan ikke slås videre, og Åbn udløbsventilen, som udmønter sig i kontinuerlig flow reaktor ved at dreje ventilen counter uret indtil det er fuldt åben. Overføres 1 mL af Bettinas og toluen løsning til en kuvette for UV-Vis analyse.
- Indstillet flowet til 1,42 mL/min. Ikke rammer " køre " indtil p-nitrobenzoic syre ISCO 1 har været set-up af samme protokol med en væskehastighed på 3,58 mL/min og er klar til at blive kørt i tandem.
7. Opsætning af.1 M p - nitrobenzoic syre ISCO 1 pumpe:
- åbne inlet valve A i ISCO 1 pumpe, med 250 mL målekolbe af p-nitrobenzoic syre i slutningen af påfyldningstragten.
- Når de feed tube er helt nedsænket i målekolbe, angive ISCO til gennemstrømning af 70 mL/min. Igen, check at se, hvis strømningshastighed på controlleren læser 70.00 mL/min. ved at ramme " Refill ".
- Begynde at tegne løsningen, indtil det hele er taget i sprøjten, ved hjælp af samme teknik ovennævnte for at få alle løsningen ind i systemet.
- Lukke indsugningsventilen ved at dreje HIP ventilen med uret, indtil det er helt lukket. Åbn udløbsventilen, som udmønter sig i kontinuerlig flow reaktor ved at dreje ventilen counter uret, indtil det er fuldt åben.
- Indstillet flowet til 3,58 mL/min. Den samlede strømningshastighed herunder 1,42 mL/min. af Bettinas bliver 5,00 mL/min, for en samlede opholdstid i reaktoren på cirka 11 minutter med et forhold på 10:1 p-nitrobenzoic syre til Bettinas.
8. Gennemføre reaktion i Flow med 10:1 Molar ækvivalens af p-nitrobenzoic syre og Bettinas:
- når hver pumpe er klar med reagenset ' s løsninger, ventilerne korrekt justeret og de korrekte strømningshastigheder er blevet indtastet, ramte " køre " på begge pumper. Efter envejs-ventil pres har ekvilibreres, reagenset ' s løsninger vil begynde strømmer ind i reaktoren moduler.
- Skærm flow. Bettinas ' s feed ind på modul 1, p-nitrobenzoic syre ' s indgå i modul 2, og blande finder sted på modul 3. Opholdstid er ca. 11 minutter.
- Skærm farveændring (vejledende reaktion fremskridt). Farve i modul 2, før blanding, er stærk pink. Farveintensiteten reduceres, bliver det svagere pink i modul 3 og bleg lyserød i modul 4. Modulerne derefter er farveløs.
9. Rengøring af kontinuerlig Flow reaktoren:
- engang begge kørsler af Bettinas og p-nitrobenzoic syre er afsluttet, fylde et bægerglas med 400 mL ethanol. Dette vil blive brugt til at rense reaktoren og ISCO pumper.
- Drej HIP indsugningsventilen mod uret indtil den Ventilen er fuldt åben.
- Indstillet flowet til 70, tryk " Enter " og " Refill " at begynde at tegne ethanol opløsningsmiddel gennem fjorden rør (Bemærk at hvis flowet er tegning opløsningsmiddel i, strømningshastighed på ISCOs bør læse 70 mL/min.).
- Når ISCOs har været fyldt, ISCOs vil automatisk stoppe, og registeransvarlige vil læse " Cylinder komplet " og " stoppet ". På dette tidspunkt, vende indsugningsventilen helt lukket, ved at dreje ventilen med uret indtil HIP ventilen ikke kan slås videre.
- Åbne udløbsventilen, som fungerer på samme måde indsugningsventilen, ved at dreje det mod uret. Outlet ventil feeds gennem filteret, passerer envejs-ventil, og fra der løber gennem trykket lindre ventil, og flow-reaktoren.
- Juster strømningshastigheden må ikke overstige 30 mL/min.
- Tryk " A " på ISCO, der er i øjeblikket indstillet op at køre ethanol gennem systemet. Ændre flowet ved at indtaste den ønskede strømningshastigheden af " 10 ", hit " Enter ", og derefter ramte " køre ". Check system at se der er nogen lækage eller blokering, og at der ikke er solvent flyder overalt i hele systemet.
Bemærk: Når begge ISCOs er blevet rengjort 2 gange med ethanol og én gang med bare luft efter procedurer, der er nævnt ovenfor, systemet er nu klar til at køre for fremtidige eksperimenter.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Batch reaktion
Diphenyldiazomethane blev tilberedt efter litteratur28,29. Sammensat var krystalliseret fra råolie ether: ethylacetat (100:2) og den lilla krystallinsk fast blev analyseret af H1 NMR, smeltepunkt og MS. Analyser var i overensstemmelse med strukturen og rapporteret litteratur værdier.
Reaktion af diphenyldiazomethane (1.0 mM) med benzoesyre (10 mM) i vandfri ethanol blev gennemført ved 21 ° C i tør ethanol. Forløbet af reaktionen var overvåges ved hjælp af UV-Vis massespektrometri (λmax = 525 nm). Efter 96 minutter, blev omkring 90% af diphenyldiazomethane indtaget. Den pseudo første ordre konstant var beregnet til at være 0.0288 min-1 og den resulterende anden Vurder konstant at være 0.58 mol-1.min-1. L. Anden-ordens konstant er efter aftale med litteratur værdier (~ 0,7 mol-1.min-1. L ved 26 ° C)17. Reaktionen blev derefter undersøgt med mere sure p- nitrobenzoic syre. Reaktionen fra diphenyldiazomethane (1 mM) med p- nitrobenzoic acid (10 mM) i vandfri ethanol blev gennemført ved 21 ° C og overvåges in situ af UV-Vis ved λ = 525 nm (figur 5). UV-vis spectra blev taget på 1,5 minutter intervaller. Figur 6 viser et repræsentativt spektrum af diphenyldiazomethane UV-absorbans som funktion af progressionen af reaktionen med p- nitrobenzoic syre i vandfri ethanol.
Tal 7 og 8 viser koncentrationen af Bettinas som en funktion af tid og pseudo første ordre ln (Abs/Abs0) som funktion af tiden. Fra de sidstnævnte plot, en tilsyneladende førsteklasses reaktion af 0,135 min-1 blev opnået, hvilket svarer til en anden rækkefølge konstant af 1,80 mol-1.min-1. L. Data stemmer overens med rapporteret litteratur værdier17. Vigtigere, reaktion når omkring 94% færdiggørelsen indenfor 20 min (figur 8), som er indstillet til flow-reaktoren. Det næste skridt var at overføre reaktion på glas flow reaktor.
Flow reaktion
Skematisk og fotografi af flow processen bruges heri er vist i figur 9. De to reaktant vandløb er indført i en heating/køling modul (1 og 2 i figur 9). Modul 1 og 2 giver mulighed for at kontrollere temperaturen af hver indgående feeds. Blanding af de to reaktant feeds opstår på modul 3 (figur 9) før du går videre i tre blanding moduler (4, 5, & 6 i figur 9) og to lineære moduler (7 & 8 i figur 9). Hver reaktant stream blev uafhængigt kontrolleret og indført via sprøjte pumper. Reaktant løsninger var hver rede med interne standarder (1vol % toluen/ortho-xylen) til at måle præcist koncentrationerne af reaktanter. Opholdstid af reaktioner der styres ved at ændre den samlede strømningshastighed. For eksempel, svarede residence gange 1 min 52 s, 3 min 44 s og 11 min 12 s til samlede strømningshastigheder 30 mL/min., 15 mL/min. og 5 mL/min.
Operationelt, to stamopløsninger blev udarbejdet: (1) en løsning af diphenyldiazomethane i vandfri ethanol (0.02M) og (2) en løsning af p- nitrobenzoic syre (0,1 M). Begge løsninger er blevet fodret ind i reaktoren (Feeds 1 & 2 i figur 9) sats på 1,42 mL/min. af og 3,58 mL/min. henholdsvis. Regnskab for de oprindelige koncentrationer af diphenyldiazomethane og p- nitrobenzoic og deres respektive strømningshastighed, var den molære forhold af diphenyldiazomethane til p- nitrobenzoic syre 1 til 10. Eksperimentelt, var den samlede strømningshastighed ca 5 mL/min. fører til en opholdstid på 11 minutter. Delprøver blev taget som en funktion af tiden og analyseret ved GC-FID (gaskromatografi med flammeionisationsdetektor) og UV-Vis spektroskopi. GC-FID analyser blev anvendt til at måle den nøjagtige koncentrationsgrad af reagenser ved hjælp af interne standarder. Toluen blev brugt som intern standard (0,107 M) i diphenyldiazomethane-løsningen og ortho-xylen var til stede i p- nitrobenzoic syre (0.072 M). UV-Vis analyser måles kvantitativt fremskridt reaktion ved at overvåge diphenyldiazomethane forsvinden som funktion af tiden (metoden blev etableret og beskrevet for batch reaktion).
Resultaterne vist i figur 10 viser er at 95% færdiggørelsen nået inden for 11 min opholdstid. For at nå komplet konvertering, kan opholdstid være udvidet til 33 min eller mindre. Operationelt, kan fuld konvertering fås med langsommere strømningshastighed (som vist) eller ved at øge opholdstid (yderligere mikrostrukturer/moduler) og/eller stigning i temperatur. Proof of concept viser imidlertid, at reaktionen med succes kan foregå i flow med 95% konvertering i 11 min.
Figur 1: Skematisk af kontinuerlig flow mikrostrukturer. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2: Blanding (venstre) og lineær (højre) mikrostrukturer. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3: Reaktion af diphenyldiazomethane med en syre (X-H). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4: Reaktion af diphenyldiazomethane med p-nitrobenzoic syre i vandfri ethanol. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 5: Reaktion i diphenyldiazomethane (1eq) med ethanol og p- nitrobenzoic acid (10 eq). Venligst klik her for at se en større version af dette tal./ a >
Figur 6 : Absorbans som funktion af bølgelængden for reaktion af diphenyldiazomethane med p- nitrobenzoic syre. Den maksimale absorbans for diphenyldiazomethane er 525 nm. Hver linje repræsenterer én spektre taget på forskellige tidsintervaller (hver 1,5 min) fra tid = 0. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 7 : pseudo første ordre reaktion (ln(Abs/Abs0) vs tid (min) som en funktion af tid for reaktion af diphenyldiazomethane og p- nitrobenzoic syre ved 21 ° C i ethanol i batch. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 8 : Koncentration af diphenyldiazomethane som en funktion af tid for reaktion af diphenyldiazomethane og p- nitrobenzoic syre ved 21 ° C i ethanol i batch. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 9: Skematisk af kontinuerlig flow reaktor. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 10 : Koncentration af diphenyldiazomethane som en funktion af tid for reaktion af diphenyldiazomethane og p- nitrobenzoic syre ved 21 ° C i ethanol i flow. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 11 : Reaktion af diazoketone, tert-butyl (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) karbamat. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Flow kemi har fået meget opmærksomhed for nylig med et gennemsnit på omkring 1.500 publikationer om emnet årligt i forskningsområder kemi (29%) og teknik (25%). Mange succesrige processer er blevet ført i flow. I mange tilfælde flow kemi blev demonstreret for at udstille overlegen forestillinger til batch til mange applikationer såsom præparater af farmaceutisk aktive ingredienser30,31, naturprodukter32, og speciale, høj værdi kemikalier som højtydende polymerer33,34,35,36. Vi gearede og rapporteret kontinuerlig flow processer for forberedelse og reaktion af diazoketone37, Meerwein-Ponndorf-Verley reduktion af keton og aldehyder alkoholer38 og metal-katalyseret Homo-Nazarov cyclization39 . Særlig interessant er eksemplet på forberedelse og reaktion af termisk ustabile og meget reaktive eddikesyreanhydrid i reaktion af diazoketone, tert-butyl (S)-(4-diazo-3-oxo-1-phenylbutan-2-yl) karbamat (Figur 11)37 , 40.
På grund af den forbedrede temperaturkontrol og blanding, flow-teknologi blev vist sig for at være overlegen i forhold til batchafviklingen for følgende kriterier: (i) gennemførelse af en billigere blandet eddikesyreanhydrid, (ii) brug af det relativt sikrere trimethyl silyldiazomethane end diazomethan, (iii) temperaturen, 4 ° C i flow i stedet for-20 ° C i batch med konsekvent 100% udbytte, (iv) forkortet reaktion tid (10 min), og (v) væsentlig reduktion i affald-stream (atomic økonomi).
Heri, har vi givet et blueprint for vellykket overførsel af diphenyldiazomethane med p- nitrobenzoic syre reaktion fra batch-mode til kontinuerlig flow. Vores blueprint understreger, at det er afgørende at foretage undersøgelser i batchtilstand at fastlægge præcise reaktionshastigheden, reaktion profilen som funktion af tiden, og optimal koncentration og temperatur. Disse parametre er vigtigt at tage i betragtning før overførsel reaktion ved kontinuerlig flow-teknologi. Design af reaktoren blev beskrevet i detaljer og var skræddersyet til at være medgørlige med hensyn til reaktion karakteristika. Endelig blev reaktionen med held gennemført i flow og overvåges kvalitativt ved visuel observation (dvs. tab af farve). Kvantitativ vurdering af fremskridt af reaktion (fx forsvinden af diphenyldiazomethane) blev fremstillet af UV-Vis. Omkring 94% forbrug blev opnået med 11 min opholdstid i flow ved 21 ° C.
Begrænsning og overvejelser
Dannelsen af faste stoffer (dvs. bundfald) under reaktionen er en vigtig parameter, når de overvejer strømningstekniske processer. I disse tilfælde, må man overveje: (i) ændring af protokollen i batch-tilstand til at opretholde ensartethed i hele reaktion (dvs. skiftende reagenser, opløsningsmiddel, temperatur, osv.) eller (ii) udformer reaktor til at gøre det muligt at behandle af gylle. Den anden mulighed kan være levedygtig med optimering og skræddersyet reaktor design. I praksis er de to mest begrænsende faktorer for strømningstekniske processer er a tyktflydende løsninger: evnen til at pumpe tyktflydende væsker og den deraf følgende pres drop er ofte uoverkommelige og (ii) brug af heterogene (fast/flydende) fodring vandløb. Det er vanskeligt at konsekvent og effektivt pumpe fine suspensioner (for eksempel i tilfælde af heterogene katalysator). Derudover kan ophobning af partikler i reaktoren føre til blokering, og i sidste ende fiasko.
Samlet set flow kemi har vist sig for at være overlegen (til batch-processer) for syntetiske transformationer at (i) kræver præcise temperatur kontrol (dvs. undgå hotspot, konkurrencedygtige reaktion, osv.) (ii) involverer dannelsen af meget reaktive eller ustabile mellemprodukter, eller (iii) kræve forbedrede blanding med multi flydende faser for eksempel. Den deraf følgende stigning på produktkvalitet og reproducerbarhed (via forbedret og præcis styring af procesparametre) er gennemslagskraftige både fra et miljømæssigt og et økonomisk synspunkt. Flow-teknologi kan ikke være den universelle løsning men kan åbne nye muligheder for kemiske processer, der blev anset ikke for levedygtige i batch (dvs. alt for reaktiv eller for ustabil mellemprodukter) samt give procesoptimering med hensyn til energiforbrug , atom økonomi og downstream-rensning. Afslutningsvis vil jeg sige, er det et kraftfuldt værktøj til effektivt gennemføre multi-step processer for høj værdi tilføjet kemikalier.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Ingen af forfatterne i denne protokol har konkurrerende finansielle interesser eller interessekonflikter.
Acknowledgments
Vi vil gerne takke Corning til gave glas flow reaktor.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
References
- Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15 (4), 900-911 (2011).
- Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas - a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9 (5), 411-420 (2007).
- Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker's Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. , (2017).
- Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green - Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
- Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45 (18), 4892-4928 (2016).
- Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6 (3), 135-135 (2016).
- Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52 (47), 12359-12363 (2013).
- Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15 (6), 1456-1472 (2013).
- Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34 (3), 235-246 (2005).
- Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14 (1), 38-54 (2012).
- Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12 (5), 905-910 (2008).
- Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6 (3), 136-166 (2016).
- Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72 (11), 4869-4879 (1950).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (2), 760-765 (1951).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (6), 2521-2523 (1951).
- Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74 (14), 3695-3696 (1952).
- Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86 (24), 5553 (1964).
- Aldrich, S. Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, Sigma-Aldrich Corporation. Saint Louis, Missouri. 3-6 (2014).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Houston, Texas. 1-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. , Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. 3-5 (2005).
- Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3 (351), (1955).
- Capot Chemical Co. Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
- Science Lab. Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , Houston, Texas. (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , Houston, Texas. 4-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , Houston, Texas. 3-5 (2005).
- Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
- Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900 (1970).
- Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).
- Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
- Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).
- Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).
- Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).
- Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996 (2015).
- Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).
- Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).
- Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).
- Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).
- Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).
