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Chemistry

Regioselective O- Glykosylierung Nukleoside über die temporäre 2', 3'-Diol Schutz durch eine Boronic Ester für die Synthese von Disaccharid Nukleosiden

Published: July 26, 2018 doi: 10.3791/57897
Automatic Translation
1, 1, 1, 1,2
1Faculty of Pharmaceutical Sciences, Tokyo University of Science, 2Imaging Frontier Center, Tokyo University of Science

Summary

Hier präsentieren wir Protokolle für die Synthese von Disaccharid Nukleoside von Regioselective O- Glykosylierung der Ribonucleosides über einen vorübergehenden Schutz von ihren 2', 3'-Diol Moieties unter Verwendung einer zyklischen boronic Ester. Diese Methode gilt für mehrere ungeschützte Nukleoside wie Adenosin, Guanosin, Cytidin, Uridin, 5 Methyluridine und 5-Fluorouridine, entsprechende Disaccharid Nukleoside zu geben.

Abstract

Disaccharid Nukleoside, die aus Disaccharid und Nucleobase Moieties bestehen, sind als wertvolle Gruppe von Naturprodukten mit vielfältigen Bioactivities bekannt. Obwohl chemische O- Glykosylierung eine allgemein positive Strategie Disaccharid Nukleoside zu synthetisieren ist, erfordert die Vorbereitung von Substraten wie a1 Geber und Akzeptoren mühsam schützende Gruppe Manipulationen und eine Reinigung bei jeder synthetische Schritt. In der Zwischenzeit mehrere Forschergruppen haben berichtet, dass boronic und Borinic Ester dienen als ein Schutz oder Aktivierung Gruppe von Kohlenhydrat-Derivate, die Regio - und/oder Stereoselective Acylation, Alkylierung, Silylation und Glykosylierung zu erreichen. In diesem Artikel zeigen wir das Verfahren für die Regioselective O- Glykosylierung von ungeschützten Ribonucleosides Nutzung boronic Säure. Die Veresterung von 2', 3'-Diol Ribonucleosides mit boronic Säure macht den vorübergehenden Schutz von Diol und folgenden O- Glykosylierung mit einem a1-Spender im Beisein von p- Toluenesulfenyl Chlorid und Silber triflate, Genehmigungen die Regioselective Reaktion der 5'-Hydroxyl-Gruppe das Disaccharid Nukleoside leisten. Diese Methode kann auf verschiedene Nukleoside, z. B. Guanosin Adenosin, Cytidin, Uridin, 5 Metyluridine und 5-Fluorouridine angewendet werden. Dieser Artikel und das dazugehörige Video darstellen (Bild-) Informationen für die O- Glykosylierung von ungeschützten Nukleosiden und ihre Entsprechungen für die Synthese von nicht nur Disaccharid Nukleoside, sondern auch eine Vielzahl von biologisch relevante Derivate.

Introduction

Disaccharid Nukleoside, die Konjugate von einem Nukleosid und ein Kohlenhydrat Glyko-sind verbunden über eine O-glykosidisch bond, bilden eine wertvolle Klasse von natürlich vorkommenden Kohlenhydrate Derivate1,2 ,3,4,5,6,7. Zum Beispiel, fließen sie in biologischer Makromoleküle wie tRNA (Transfer-Ribonukleinsäure) und poly(ADP-ribose) (ADP = Adenosin Diphosphat), sowie in einigen Antibiotika und anderen biologisch aktiven Substanzen (z. B. Adenophostins, Amicetins, Ezomycin)5,6,8,9,10,11,12,13, 14,15,16,17,18,19. Daher sollen Disaccharid Nukleosiden und deren Derivate Bleiverbindungen für Droge-Entdeckung-Forschung sein. Die Methoden für die Synthese von Disaccharid Nukleoside sind in drei Kategorien eingeteilt; enzymatische O- Glykosylierung20,21, chemische N- Glykosylierung5,9,16,22,23, 24, und chemische O- Glykosylierung7,9,14,16,18,19,24, 25,26,27,28,29,30,31,32,33, 34,35,36,37. Insbesondere wäre chemische O- Glykosylierung eine effiziente Methode für die Stereoselective Synthese und große Synthese von Disaccharid Nukleoside. Bisherige Untersuchungen haben gezeigt, dass die O- Glykosylierung von 2'-Deoxyribonucleoside 2 mit dem Thioglycosyl Geber 1, mit der Kombination von p- Toluenesulfenyl-Chlorid und Silber triflate, bietet die gewünscht von Disaccharid Nukleosid 3 (Abbildung 1A; AR = Aryl und PG = Schutzgruppe)38.

Nach diesen Ergebnissen beschlossen wir, O- Glykosylierung von Ribonucleosides Anwendung des p- Toluenesulfenyl-Chlorid/Silber triflate Promotor-Systems zu entwickeln. Während mehrere Beispiele für die O- Glykosylierung von teilweise geschützten Ribonucleosides nachgewiesen7,9,14,16,18,wurden19 ,24,32,33,34,35,36,37, die Verwendung von ungeschützten oder zeitlich begrenzt geschützt Ribonucleosides als ein a1-Akzeptor für O- Glykosylierung geringfügig berichtet worden. Daher würde die Entwicklung Regioselective O- Glykosylierung von ungeschützten oder zeitlich begrenzt geschützt Ribonucleosides eine nützlicher synthetische Methode bieten, ohne den Schutz Gruppe Manipulationen des Ribonucleosides. Für die Erreichung der Regioselective O- Glykosylierung von Ribonucleosides konzentrierten wir uns auf die Bor-Verbindungen, weil mehrere Beispiele für Regio - und/oder Stereoselective Acylation, Alkylierung, Silylation und Glykosylierung von Kohlenhydraten Derivate von boronic unterstützt oder Borinic Säure wurden berichtet,39,40,41,42,43,44,45 ,46,47,48,49,50. In diesem Artikel zeigen wir das Verfahren für die Synthese von Disaccharid Nukleoside Nutzung Regioselective O- Glykosylierung auf die 5'-Hydroxylgruppe des Ribonucleosides über einen zwischengeschalteten boronic Ester. In der hier vorgestellten Strategie würde boronic Ester intermediate 6 gewährt werden, durch die Veresterung von Ribonucleoside 4 mit dem boronic Säure 5, wodurch die Regioselective O- Glykosylierung auf die 5'-Hydroxylgruppe mit Thioglycosyl Geber 7 Disaccharid Nukleosid 8 (Abbildung 1B)51geben. Wir untersuchten auch die Interaktion zwischen einem Ribonucleoside und boronic Säure durch Kernspinresonanz (NMR) Spektroskopie, um die Bildung von boronic Ester zu beobachten. Veresterung zu einem boronic Ester und eine Glykosylierung Reaktion erfordern wasserfreie Bedingungen um die Hydrolyse von boronic Ester und der a1-Spender zu verhindern. In diesem Artikel zeigen wir die typischen Verfahren um die wasserfreien Bedingungen für erfolgreiche Glycosylation Reaktionen für Forscher und Studenten nicht nur in der Chemie, sondern auch in anderen Forschungsbereichen zu erhalten.

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Protocol

Hinweis: Alle experimentelle Daten [NMR, Infrarot-Spectroscopies (IR), Masse Spectroscopies (MS), optische Rotationen und elementare Analysen Daten] der synthetisierten Verbindungen wurden in einem früheren Papier51gemeldet.

1. Verfahren zur O- Glykosylierung Reaktionen

  1. Synthese von zusammengesetzten α/β-12 (Eintrag 12 in Tabelle 1)
    Hinweis: Einträge 1-13 in Tabelle 1 wurden durchgeführt mit einem ähnlichen Verfahren.
    1. Vorübergehenden Schutz von 2', 3'-Diol Ribonucleoside40
      1. In einer 10 mL birnenförmige Kolben (1 Flasche), auflösen Mannosyl Spender α -9 (28,4 mg, 0.0486 Mmol)52, Uridin 10 (7,9 mg, 0.0324 Mmol) und 4 (trifluormethyl) Phenylboronic Säure 11 c (9,3 mg, 0.0490 Mmol) in wasserfreiem Pyridin (0,40 (mL).
        Hinweis: Die Verwendung von einem 10 mL birnenförmige Kolben wird empfohlen, da im Schritt 1.1.3.1 das Reaktionsgemisch in Kolben 2 (ein 10 mL 2-Hals Rundboden Fläschchen mit einer Scheidewand attached to it.) übertragen wird, enthält Molekulare Siebe Pulver.
      2. Co verdunsten Sie das Reaktionsgemisch (abgerufen im Schritt 1.1.1.1.) mit wasserfreiem Pyridin (0,40 mL, 3 X) und wasserfreien 1,4-Dioxan (0,40 mL, 3 X), ca. 40 ° C Raumtemperatur um Wasser zu entfernen.
      3. Lösen Sie den Rückstand (abgerufen im Schritt 1.1.1.2.) in wasserfreien 1,4-Dioxan (0,32 mL auf) und rühren Sie die Reaktionsmischung bei Reflux Temperatur für 1 h um eine boronic Ester (des vorübergehenden Schutzes) zu bilden.
      4. Entfernen Sie das Lösungsmittel mit einem drehverdampfer, gefolgt von einer Vakuumpumpe.
    2. Aktivierung von Molekularsieben
      1. Fügen Sie in ein 10 mL 2-Hals Rundboden Fläschchen mit einer Scheidewand attached to it. (2 Kolben), 4 Å Molekularsiebe Pulver (64 mg).
        Hinweis: Geeignete Molekularsiebe sollte nach dem Lösungsmittel verwendet für die Glykosylierung (3 Å für Acetonitril) und 4 Å für 1,4-Dioxan, Dichlormethan und Propionitril gewählt werden.
      2. Erhitzen Sie der Molekularsiebe in der Mikrowelle unter atmosphärischem Druck unter vermindertem Druck evakuiert durch eine Vakuumpumpe (3 X) kühlen Sie ab und trocknen Sie sie anschließend mit einer Heißluftpistole unter vermindertem Druck beim Austausch der Luft mit Argon-Gas mehrmals.
    3. Glykosylierung
      1. Den Rückstand der Schritt 1.1.1.4. auflösen. im Kolben 1 in Propionitril (0,64 mL) oder andere Lösungsmittel und übertragen Sie diese Lösung in Kolben 2.
        Hinweis: Acetonitril, 1,4-Dioxan, Dichlormethan und Propionitril dienten für Einträge 1 bis 7 und 9, 10 Eintrag, Eintrag 11 und Einträge, 8, 12 und 13, beziehungsweise.
      2. Rühren Sie das Reaktionsgemisch in Kolben 2 bei Raumtemperatur für 0,5 h, gefolgt von-40 ° c abkühlen
        Hinweis: Die Temperatur war nach dem Lösungsmittel verwendet für die Glykosylierung (-40 ° C für Dichlormethan und Propionitril), 1,4-Dioxan bei Raumtemperatur und-20 ° C für Acetonitril geändert.
      3. Die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur wie in Schritt 1.1.3.2 Silber triflate (49,9 mg, 0.194 Mmol) und p -Toluenesulfenyl-Chlorid (12,8 µL, 0.0968 Mmol) hinzufügen.
      4. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur für 1,5 h.
      5. Überprüfen Sie die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC) mit Hexan/Ethylacetat [3/1-(V/V)] für die a1-Geber prüfen [Retention-Faktor (Rf) (Spender α -9) = 0,63] und mit Chloroform/Methanol [10/1 (V/V))], der a1 zu überprüfen Akzeptoren und Produkte [Rf (Akzeptor 10) = 0,03, Rf (Wunschprodukt) = 0,50].
      6. Stillen Sie das Reaktionsgemisch mit gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat (1,0 mL) zu, verdünnen Sie es mit Chloroform (2,0 mL) entfernen Sie unlöslichen Materialien mit Celiteund waschen Sie gründlich der Celite mit Chloroform (20 mL).
      7. Waschen Sie das Filtrat (organische Schicht) mit gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat (20 mL, 3 X) und Sole (20 mL) mit einem 100 mL separatory Trichter.
      8. Trocknen Sie die daraus resultierende organische Schicht mit Natriumsulfat Filtermaterialien Sie unlöslich und konzentrieren Sie das Filtrat mit einem drehverdampfer.
      9. Grob Reinigen der verbleibenden Rückstände durch Säulenchromatographie [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 50/1 (V/V)] leisten roh 5'-O-(6"-O- Acetyl-2", 3", 4"- Tri-O- Benzyl-α/β-ᴅ-Mannopyranosyl) Uridin, enthält eine kleine Menge von Nebenprodukten (15,2 mg, farblosen Sirup).
    4. Acetylierung
      1. Lösen Sie in einer 5 mL Durchstechflasche die resultierende grobe Verbindung in Schritt 1.1.3.9 in wasserfreiem Pyridin (0,20 mL) zubereitet auf.
      2. Hinzufügen von N,N-Dimethyl-4-Aminopyridine (eine katalytische Menge) und Essigsäureanhydrid (20,4 µL, 0.0216 Mmol: 10 äquivalente basierend auf die grobe Masse) der Lösung auf 0 ° C.
      3. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur für 0,5 h, gefolgt von einer Erwärmung auf Zimmertemperatur.
      4. Nach rühren über Nacht, überprüfen Sie die Reaktion von TLC mit Chloroform/Methanol [30/1 (V/V)] [Rf (α/β-12) = 0,45].
      5. Verdünnen Sie das Reaktionsgemisch mit Chloroform (20 mL).
      6. Waschen Sie die organische Schicht mit 1 M Salzsäure (20 mL, 3 X), gesättigte wässrige Natriumbicarbonat (20 mL, 3 X) und Sole (20 mL) mit einem 100 mL separatory Trichter.
      7. Trocknen Sie die daraus resultierende organische Schicht mit Natriumsulfat Filtermaterialien Sie unlöslich und konzentrieren Sie das Filtrat mit einem drehverdampfer.
      8. Die verbleibenden Rückstände durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 90/1 (V/V)] zu α/β-12 (15,8 mg, 61 %, α/β = 1,6/1, farblosen amorphen Feststoff).
  2. Synthese von Verbindungen β-22 zu β-30 (Tabelle 2) und β-33 (Tabelle 3)
    Hinweis: Die Synthese von β-22-Β-30und β-33erfolgte mit einem ähnlichen Verfahren.
    1. Synthese von zusammengesetzten β-22 (Eintrag 1 in Tabelle 2)
      1. Vorübergehenden Schutz von 2', 3'-Diol ribonucleoside
        1. In einem 10 mL birnenförmige Kolben (Kolben 3), auflösen Adenosin 13 (20,4 mg, 0.0763 Mmol), Galactosyl Spender β -21 (80,4 mg, 0,114 Mmol)53und 4-(trifluormethyl) Phenylboronic Säure 11 c (21,7 mg, 0,114 Mmol) in wasserfreien Pyridin (0,76 mL).
          Hinweis: Die Verwendung von einem 10 mL birnenförmige Kolben wird empfohlen, da das Reaktionsgemisch in Kolben 4 (ein 10 mL 2-Hals Rundboden Fläschchen mit einer Scheidewand attached to it.) übertragen wird, enthält Molekulare Siebe Pulver im Schritt 1.2.1.3.1.
        2. Co verdunsten Sie das Reaktionsgemisch (abgerufen im Schritt 1.2.1.1.1.) mit wasserfreiem Pyridin (0,76 mL, 3 X) und wasserfreien 1,4-Dioxan (0,76 mL, 3 X), ca. 40 ° C Raumtemperatur um Wasser zu entfernen.
        3. Lösen Sie den Rückstand (abgerufen im Schritt 1.2.1.1.2.) in wasserfreien 1,4-Dioxan (0,76 mL auf) und rühren Sie die Reaktionsmischung bei Reflux Temperatur für 1 h um eine boronic Ester (einen vorübergehenden Schutz) zu bilden.
        4. Entfernen Sie das Lösungsmittel mit einem drehverdampfer, gefolgt von einer Vakuumpumpe.
      2. Aktivierung von Molekularsieben
        1. Fügen Sie in ein 10 mL 2-Hals Rundboden Fläschchen mit einer Scheidewand attached to it. (4 Kolben), 4 Å Molekularsiebe Pulver (150 mg).
        2. Erhitzen Sie der Molekularsiebe in der Mikrowelle unter atmosphärischem Druck unter vermindertem Druck evakuiert durch eine Vakuumpumpe (3 X) kühlen Sie ab und trocknen Sie sie anschließend mit einer Heißluftpistole unter vermindertem Druck beim Austausch der Luft mit Argon-Gas mehrmals.
      3. Glykosylierung
        1. Den Rückstand der Schritt 1.2.1.1.4 auflösen. in Kolben 3 in Propionitril (1,50 mL) und übertragen Sie diese Lösung in Kolben 4.
        2. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 0,5 h, gefolgt von Abkühlen bis-40 ° C.
        3. Fügen Sie hinzu, Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol) und p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol) der Reaktionsmischung bei gleicher Temperatur wie im Schritt 1.2.1.3.2 erwähnt.
        4. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur für 1,5 h.
        5. Überprüfen Sie die Reaktion von TLC mit Hexan/Ethylacetat [2/1-(V/V)] für die a1-Geber prüfen [Rf (Spender β -21) = 0,62] und mit Chloroform/Methanol [10/1-(V/V)] für die a1-Akzeptoren und Produkte [Rf (Akzeptor 13 überprüfen ) = 0,05, Rf (Wunschprodukt) = 0,30].
        6. Stillen Sie das Reaktionsgemisch mit gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat (2,0 mL) zu, verdünnen Sie es mit Chloroform (3,0 mL) entfernen Sie unlöslichen Materialien durch Celiteund waschen Sie gründlich Celite mit Chloroform (30 mL).
        7. Waschen Sie das Filtrat (organische Schicht) mit gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat (30 mL, 3 X) und Salzwasser (30 mL) mit einem 100 mL separatory Trichter.
        8. Trocknen Sie die daraus resultierende organische Schicht mit Natriumsulfat Filtermaterialien Sie unlöslich und konzentrieren Sie das Filtrat mit einem drehverdampfer.
        9. Die verbleibenden Rückstände durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 30/1 (V/V)] β -22 (27,4 mg, 42 %, farbloser Feststoff) zu leisten.
    2. Synthese von zusammengesetzten β-23 (Eintrag 2 in Tabelle 2)
      1. Verhalten die Reaktion unter Verwendung der 14 (28,4 mg, 0.0765 Mmol)54, β -21 (80,5 mg, 0,115 Mmol), 11 c (21,8 mg, 0,115 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,8 mg, 0.458 Mmol), wasserfrei 1,4-Dioxan (0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 50/1 (V/V)] β–23 (21,9 mg, 30 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -23) = 0,37 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    3. Synthese von zusammengesetzten β-24 (Eintrag 3 in Tabelle 2)
      1. Durchführung der Reaktion unter Verwendung der 15 (21,6 mg, 0.0763 Mmol), β -21 (80,5 mg, 0,115 Mmol), 11 c (21,8 mg, 0,115 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol), 1,4-Dioxan (wasserfrei) 0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 8/1 (V/V)] β -24 (8,1 mg, 12 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -24) = 0,20 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    4. Synthese von zusammengesetzten β-25 (Eintrag 4 in Tabelle 2)
      1. Verhalten die Reaktion unter Verwendung der β -21 (80,5 mg, 0,115 Mmol), 16 (27,0 mg, 0.0764 Mmol)55, 11 c (21,8 mg, 0,115 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,8 mg, 0.458 Mmol), wasserfrei 1,4-Dioxan (0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 20/1 (V/V)] β -25 (31,4 mg, 44 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -25) = 0,27 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    5. Synthese von zusammengesetzten β-26 (Eintritt 5 in Tabelle 2)
      1. Durchführung der Reaktion unter Verwendung der 10 (18,6 mg, 0.0762 Mmol), β -21 (80,4 mg, 0,114 Mmol), 11 c (21,7 mg, 0,114 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol), 1,4-Dioxan (wasserfrei) 0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 40/1 (V/V)] β -26 (26,1 mg, 42 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -26) = 0,45 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    6. Synthese von zusammengesetzten β-27 (Eintrag 6 in Tabelle 2)
      1. Durchführung der Reaktion unter Verwendung der 17 (19,7 mg, 0.0763 Mmol), β -21 (80,5 mg, 0,115 Mmol), 11 c (21,8 mg, 0,115 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol), 1,4-Dioxan (wasserfrei) 0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 40/1 (V/V)] β -27 (33,8 mg, 53 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -27) = 0,50 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    7. Synthese von zusammengesetzten β-28 (Eintrag 7 in Tabelle 2)
      1. Durchführung der Reaktion unter Verwendung der 18 (20,0 mg, 0.0763 Mmol), β -21 (80,4 mg, 0,114 Mmol), 11 c (21,7 mg, 0,114 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol), 1,4-Dioxan (wasserfrei) 0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform und Ethylacetat/Chloroform = 1/1 (V/V)] β–28 (38,8 mg, 61 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -28) = 0,33 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    8. Synthese von zusammengesetzten β-29 (Eintrag 8 in Tabelle 2)
      1. Durchführung der Reaktion mit 19 (18,5 mg, 0.0761 Mmol), β -21 (80,4 mg, 0,114 Mmol), 11 c (21,7 mg, 0,114 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol), 1,4-Dioxan (wasserfrei) 0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 10/1 (V/V)] β -29 (34,1 mg, 55 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -29) = 0,25 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    9. Synthese von zusammengesetzten β-30 (Eintrag 9 der Tabelle 2)
      1. Verhalten der Reaktion mit 20 (26,6 mg, 0.0766 Mmol)56, β -21 (80,6 mg, 0,115 Mmol), 11 c (21,8 mg, 0,115 Mmol) p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,8 mg, 0.458 Mmol), wasserfrei 1,4-Dioxan (0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 50/1 (V/V)] β -30 (28,0 mg, 40 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -30) = 0,48 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    10. Synthese von zusammengesetzten β-33 (Eintrag 1 in Tabelle 3)
      1. Verhalten der Reaktion mit 18 (20,0 mg, 0.0762 Mmol), β -31 (80,4 mg, 0,114 Mmol)57, 11 c (21,7 mg, 0,114 Mmol) p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol), wasserfrei 1,4-Dioxan (0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 30/1 (V/V)] β -33 (34,5 mg, 54 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -33) = 0,33 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].

2. Deprotection β-28 (Abbildung 2)

  1. Fügen Sie in eine 5 mL-Ampulle β -28 (25,2 mg, 0.0300 Mmol) und 10 M Methylamin in Methanol (2,0 mL)58.
  2. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei 0 ° C für 2 h gefolgt durch auf Raumtemperatur erwärmen.
  3. Nach rühren die Mischung für 13 h, überprüfen Sie die Reaktion von TLC mit Chloroform/Methanol [10/1 (V/V)] [Rf (β -35) = 0.20].
  4. Konzentrieren Sie das Reaktionsgemisch mit einer drehverdampfer.
  5. Den daraus resultierende Rückstand in Wasser (15 mL) auflösen und waschen die wässrige Schicht mit Dichlormethan (15 mL, 3 X) mit einem 50 mL separatory Trichter.
  6. Konzentrieren Sie die wässrige Schicht mit einem drehverdampfer.
  7. Reinigen Sie die verbleibenden Rückstände durch präparative Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) [Spalte: ODS (Octadecylsilane) Spalte (20Φ x 250 mm), Eluent: Wasser (enthält 0,1 % [V/V] Trifluoroacetic Säure), Durchflussmenge: 8,0 mL/min, Erkennung: 266 nm, Temperatur: 25 ° C, Haltezeit: 20 min] β -35 (7,9 mg, 62 %, farblosen amorphen Feststoff)59geben.

(3) NMR-Studien des zyklischen Boronic Ester (Abbildung 3 und 4)

  1. Vorbereitung und Messung von 36
    1. In 10 mL birnenförmige Kolben, auflösen, Uridin 10 (34,3 mg, 0.140 Mmol) und 4-(trifluormethyl) Phenylboronic Säure 11 c (40,0 mg, 0.211 Mmol) in wasserfreiem Pyridin (1,00 mL).
    2. Co verdunsten Sie das Reaktionsgemisch mit wasserfreiem Pyridin (1,00 mL, 3 X) und wasserfreien 1,4-Dioxan (1,00 mL, 3 X), ca. 40 ° C Raumtemperatur um Wasser zu entfernen.
    3. Lösen Sie den Rückstand in wasserfreien 1,4-Dioxan (1,40 mL auf) und rühren Sie die Reaktionsmischung bei Reflux Temperatur für 1 h um eine boronic Ester (einen vorübergehenden Schutz) zu bilden.
    4. Das Reaktionsgemisch (0,14 mL) zu einem 5 mL Fläschchen zu verzichten.
    5. Entfernen Sie das Lösungsmittel aus der 5 mL-Fläschchen mit einem drehverdampfer, gefolgt von einer Vakuumpumpe.
    6. Der daraus resultierende Rückstand 36 in Acetonitril -d3 (0,64 mL) auflösen.
    7. Maßnahme 1H, 11B und 19F NMR Spectroscopies mit einem Quarz NMR-Röhrchen bei 25 ° C.
  2. Vorbereitung und Messung von 38
    1. Bereiten Sie die Reaktion Mischung 38 aus 11 c (40,0 mg, 0.211 Mmol) mit dem ähnlichen Verfahren wie der Schritt 3.1.

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Representative Results

Die Ergebnisse der O- Glykosylierung von Uridin 10 mit Thiomannoside α -9 sind in Tabelle 160,61zusammengefasst. Eintrag 1 führte die O- Glykosylierung von 10 mit α -9 bei fehlender boronic Säure Derivate bei der Bildung von einer komplizierten Mischung. Im Eintrag 2, 10 und Phenylboronic Säure 11a wurden gemischt und Co mit Pyridin und 1,4-Dioxan verdampft und dann regte sich in 1,4-Dioxan bei Reflux Temperatur bilden den vorübergehenden Schutz von 2', 3'-Cis- Diol gefolgt von einer Zugabe von α -9 Glykosylierung durchzuführen.

In Einträge 3-13 wurden die O- glykosylierungen nach dem hier beschriebenen Protokoll (Schritt 1.1) durchgeführt. Die Wirkung von Substituenten auf die Arylboronic Säure wurde in Einträge 4 - 9 untersucht. Elektron-defizienten Arylboronic Säuren wie 4-(trifluormethyl) Phenylboronic Säure 11 c und 2,4-Difluorophenylboronic Säure 11d führte zu chemischen Mehrertrag von α/β-12 als die 4-Methoxyphenylboronic Säure 11 b , möglicherweise aufgrund der höhere Stabilität des zwischen-boronic Ester aus Elektron-defizienten Arylboronic Säure62vorbereitet. Jedoch die Verwendung von 4-Nitrophenylboronic Säure 11e, die auch eine Aberkennung der Elektron-Gruppe, führte zu einer geringen chemischen Ausbeute von α/β-12 durch die geringe Löslichkeit des boronic Ester Zwischenprodukt in Acetonitril. In der O- Glykosylierung mit 4-Hexylphenylboronic-Eintrag 8, verbesserte Säure 11f in Propionitril (Verbesserung die Löslichkeit der mittleren boronic Ester) nicht die chemischen Ausbeute. Eintrag 9, benutzte man Alkylboronic Säure (Cyclopentylboronic Säure 11 g) anstelle von Arylboronic Säure, führte zu einer geringeren chemischen Ausbeute von α/β-12 als in der Arylboronic Säuren.

Die Lösungsmittel Wirkung für den chemischen Ertrag und Stereoselektivität des Messguts Glykosylierung wurde in Einträgen 10-12 untersucht. Im Eintrag 10 die Verwendung von 1,4-Dioxan als Lösungsmittel erlaubt eine weitere α-Stereoselective O- Glykosylierung als der Einsatz von Acetonitril hat63,64, während die Ausbeute an α/β-12 war unzureichend. Eintrag 11 O- Glykosylierung in Dichlormethan gab eine vernachlässigbare Menge von α/β-12 durch die geringe Löslichkeit des Zwischenprodukts. Im Eintrag 12 mit Propionitril als Lösungsmittel führte zu einer höheren chemischen Ausbeute von α/β-12 als beim Vergleich mit anderen Lösungsmitteln (Einträge 5, 10 und 11) mit fast der gleichen Stereoselektivität mit dem Einsatz von Acetonitril (Eintritt 5). Eintrag 13 wurden die Entsprechungen von p- Toluenesulfenyl-Chlorid und Silber triflate auf 1,8 und 3,6 gegen 10, bzw. reduziert (Einträge 1-12, 3.0 und 6.0 Entsprechungen von p- Toluenesulfenyl-Chlorid und Silber triflate waren gegen 10, beziehungsweise benutzt) leisten α/β-12 im ähnlichen Ergebnis.

In Tabelle 2, O- glykosylierungen von 10 und 13 - 20 mit dem Thiogalactoside β -21 erfolgten unter den optimierten Reaktionsbedingungen etabliert in Tabelle 1 (Eintrag 12) (In diesem Papier Adenin, Guanin, Cytosin, Uracil, Thymin und 5-Fluorouracil sind abgekürzt Ade, Gua, Cyt, Ura, Thy, und 5-FUra, bzw. nicht als A, G, C, U, T und 5-FU, die ihre allgemeine Abbriviations [z. B. C-Nukleosid Missverständnis zu vermeiden sind im Allgemeinen bedeutet C (Kohlenstoff)-Glykosid-Bindungen]). Im Falle von Adenosin, ungeschützte 13 bot den entsprechenden Disaccharid Nukleosid in eine höhere Rendite als N- geschützten 14 könnte, möglicherweise aufgrund der depurinierung 14 bzw. β -23 ähnlich wie unsere vorherigen Bericht (Einträge 1 und 2)38. Die O- Glykosylierung von N- geschützten Guanosin 16 geliefert β -25 in eine bessere Ausbeute im Vergleich zu der Glykosylierung von ungeschützten 15 aufgrund der höheren Löslichkeit des Zwischenprodukts aus vorbereitet 16 als das von 15 (Einträge 3 und 4). Die O- glykosylierungen Uridin 10 und Analoga wie 5-Metyluridine 17 und 5-Fluorouridine- 18 wurden in Einträge 5-7 untersucht. Die Verwendung von 10 gewährt der β -26 (42 % Ausbeute) mit einer Seite Reaktion auf ein Nebenprodukt zu geben, in denen die 5-Position von Uracil Glyko-mit einem p- Tolylthio-Gruppe (Eintritt 5)65ersetzt wurde. Auf der anderen Seite 17 und 18, in dem die 5-Position von Uracil Glyko-eine Methyl oder Fluoro Gruppe ist, gab den entsprechenden Disaccharid Nukleoside β -27 und β -28 in Moderate Renditen bzw. (Einträge 6 und 7). Darüber hinaus gewährt eine groß angelegte Reaktion mit 250 mg 18 (0,95 Mmol) und 1,01 g β -21 (1,43 Mmol) β -28 eine 58 % Rendite (461,0 mg), die fast die gleiche Rendite wie die einer kleinen Reaktion (61 % im Eintrag 7 der Tabelle 2 ). Im Falle von Cytidin, gab der O- Glykosylierung von ungeschützten 19 β -29 in eine etwas bessere Rendite als der Einsatz von N- geschützten 20 wodurch β -30 haben.

In der O- Glykosylierung von 5-Fluorouridine 18 (Tabelle 3)66wurden mehrere a1 Geber wie glukosyl-Spender β -31, Galactosyl Spender β -21und Mannosyl Spender α -32, verwendet. Das Ergebnis der Eintrag 2 ist identisch mit dem Eintrag 7 der Tabelle 2 in dieser Handschrift. Aus diesen Ergebnissen die Verwendung von Galactosyl Spender β -21 gewährt der entsprechenden Produkt β -28 in hoher Ausbeute gegenüber der Verwendung von β -31 und α -32. Eintrag 3, die Reaktion unter Verwendung der α -32 gab eine Mischung aus α -34 mit einer nicht identifizierten Nebenprodukt, hat möglicherweise einen ähnlichen Molekulargewicht, 34 (es wird angenommen, dass es eine Regio oder Stereoisomer von 34 sein könnte), Da diese Verbindungen nicht durch Gel Permeation Chromatographie (GPC), getrennt werden könnte, die Verbindungen mit Molekülmassen trennt. Darüber hinaus zeigten die Mischung ähnliche chemische Verschiebungen in der 19-F-NMR-Spektrum (164.0 und 165.2 ppm). Die Deprotection der Glykosylierung Produkt β -28 mit Methylamin gab β -35 (62 %) (Abbildung 2).

Die Reaktion Mischung 36 vorbereitet von 10 und 11 c nach Schritt 3 des Protokolls (Abbildung 3) wurde beobachtet, von 1H, 11B und 19F-NMR-Spektroskopie zu untersuchen, die Entstehung von boronic ester Fortgeschrittene 37 (Abbildung 4). Die Reaktion Mischung 38 wurde für den Vergleich von 11 c vorbereitet. Die Ergebnisse der 1H-NMR-Spektren zeigten, dass das Signal von 2'-3'-Hydroxyl-Protonen verschwunden und dramatisch verschoben, die von 2' und 3' Protonen Upfield in Anwesenheit von 11 c (Abbildungen 4A und 4 b). In den 11B NMR-Spektren, die wir davon ausgegangen, dass die Spitzen der boronic Ester 37, 11 c/Boroxine oder 40 (das ist ein zyklisches Trimer erzeugt durch Dehydrierung Kondensation von drei boronic Säuren), und Boroxine Pyridin komplexe 39 (das ist eine vorgeschlagene Struktur basierend auf den Spektrendaten der gemeldeten der Boroxine Pyridin komplexe) bzw. 32 ppm, 28 ppm und 21 ppm beobachtet wurden (Zahlen 4 - 4E)67,68, 69. In 19F NMR-Spektren, wir vermutet, dass die Gipfel der 37, 11 c und/oder 40und 39 -63,30 ppm,-63,20 ppm und-62,80 ppm entsprechen (4F Zahlen - 4 H).

Figure 1
Abbildung 1 : Frühere Arbeiten und diese Arbeit. (A) dieses Panel zeigt die O- Glykosylierung von 2′-Deoxyribonucleoside mit einem Thioglycoside von p- Toluenesulfenyl-Chlorid gefördert (p- TolSCl) und Silber triflate (AgOTf). (B) dieses Panel zeigt die Regioselective O- Glykosylierung von einem ungeschützten Ribonucleoside unter Verwendung einer zyklischen boronic Ester als vorübergehende schützende Gruppe. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 2
Abbildung 2 : Deprotection β-28. Die Spaltung von Benzoyl Gruppen erfolgte mit Methylamin (MeNH2) β -35leisten. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 3
Abbildung 3 : Vorbereitung von reaktionsgemischen, 36 und 38. Mischungen- 36 und 38 wurden vorbereitet von Uridin 10 und 4-(trifluormethyl) Phenylboronic Säure 11 c und von 11 c, beziehungsweise. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure 4
Abbildung 4: NMR-Studie der zyklischen boronic Ester 37 zubereitet aus Uridin 10 und 4-(trifluormethyl) Phenylboronic Säure 11 c von Mittelstufe 1H, 11B, und 19F NMR Messungen in Acetonitril -d3 bei 25 ° C. 37, 39 und 40 vorgeschlagene Strukturen waren, siehe Abbildung 3. (A) dieses Panel zeigt 10 von 1H NMR beobachtet. (B) zeigt dieses Panel Mischung 36 von 1H NMR beobachtet. (C) zeigt dieses Panel 11 c 11B NMR beobachtet. (D) zeigt dieses Panel Mischung 38 11B NMR beobachtet. (E) zeigt dieses Panel Mischung 36 von 11B NMR beobachtet. (F) zeigt dieses Panel 11 c von 19F NMR beobachtet. (G) zeigt dieses Panel Mischung 38 von 19F NMR beobachtet. (H) zeigt dieses Panel Mischung 36 von 19F NMR beobachtet. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Figure of Table 1

Eintrag Boronic Acid b Lösungsmittel Zustand Ertrag (für 3 Stufen) c
1 ein - MeCN −20 ° C, 1,5 h < 16 % (komplexes Gemisch)
2 a,d PhB(OH)2 (11a) MeCN −20 ° C, 1,5 h 41 % (Α/Β = 1,6/1)
3 a,e 11a MeCN −20 ° C, 1,5 h 45 % (Α/Β = 1,6/1)
4 a,e 4-MeOC6H4B(OH)2 (11 b) MeCN −20 ° C, 1,5 h 39 % (Α/Β = 1,8/1)
5 a,e 4-CF3C6H4B(OH)2 (11 c) MeCN −20 ° C, 1,5 h 51 % (Α/Β = 1,8/1)
6 a,e 2,4-F2C6H4B(OH)2 (11d) MeCN −20 ° C, 1,5 h 46 % (Α/Β = 1,8/1)
7 a,e 4 Nr.2C6H4B(OH)2 (11e) MeCN −20 ° C, 1,5 h 24 % (Α/Β = 1,6/1)
8 a,e 4-CH3(CH2)5C6H4B(OH)2 (11f) EtCN −40 ° C, 1,5 h 30 % (Α/Β = 1,6/1)
9 a,e Cyclopentylboronic Säure (11 g) MeCN −20 ° C, 1,5 h 8 % (Α/Β = 1,7/1)
10 a,e 71 % 1,4-Dioxan r.t., 1,5 h 27 % (Α/Β = 3.3/1)
11 a,e 71 % CH2Cl2 −40 ° C, 1,5 h Spur
12 a,e 71 % EtCN −40 ° C, 1,5 h 61 % (Α/Β = 1,6/1)
13 e, f 71 % EtCN −40 ° C, 1,5 h 57 % (Α/Β = 1,5/1)

Tabelle 1. Reaktionsbedingungen für Regioselective O- Glykosylierung von Uridin 10 mit Thiomannoside α-9. ein Glykosylierungen wurden durchgeführt mit 1,5 Entsprechungen von α -9, 3,0 Entsprechungen von p- Toluenesulfenyl-Chlorid und 6,0 Entsprechungen von Silber gegen 10triflate. Die daraus resultierenden Produkte wurden acetyliert mit ca. 10-Äquivalente von Essigsäureanhydrid (Ac2O) in der Gegenwart eine katalytische Menge von N,N-Dimethyl-4-Aminopyridine (DMAP). b Boronic Säure 11 war 1,5 äquivalente gegen 10. c die α/β-Verhältnis von α/β-12 wurde von 1H NMR überprüft. d war eine Mischung aus 10 und 11a Co mit Pyridin und 1,4-Dioxan verdampft und dann regte sich in 1,4-Dioxan bei Reflux Temperatur, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von α -9 in Acetonitril zur Durchführung der Glykosylierung. e war eine Mischung aus α -9, 10und 11 gemeinsam mit Pyridin und 1,4-Dioxan verdampft und dann in 1,4-Dioxan bei Reflux Temperatur gefolgt von einer Behandlung mit p- Toluenesulfenyl-Chlorid gerührt und Silber triflate. f eine Glykosylierung Reaktion wurde mit 1,5 Entsprechungen von α -9, 1,8 Entsprechungen von p- Toluenesulfenyl-Chlorid und 3,6 Entsprechungen von Silber gegen 10triflate durchgeführt. Die daraus resultierenden Produkte wurden acetyliert mit ca. 10-Äquivalente von Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer katalytischen Menge von N,N-Dimethyl-4-Aminopyridine. AC = Acetyl, Bn = Benzyl, Ph = Phenyl.

Figure of Table 2

Eintrag ein Akzeptor Produkt Ertrag (für 2 Stufen)
1 13 (Nucleobase = Ade) Β -22 42 %
2 14 (Nucleobase = AdeBz) Β -23 30 %
3 15 (Nucleobase = Gua) Β -24 12 %
4 16 (Nucleobase = GuaichBu) Β -25 44 %
5 10 (Nucleobase = Ura) Β -26 42 % (ca. 15 %: Nucleobase = 5-STol-Ura)
6 17 (Nucleobase = dein) Β -27 53 %
7 18 (Nucleobase = 5-FUra) Β -28 61 %
8 19 (Nucleobase = Cyt) Β -29 55 %
9 20 (Nucleobase = CytBz) Β -30 40 %

Tabelle 2. O -Glykosylierungen der Nukleoside 10 und 13-20 mit dem Thiogalactoside β-21 für die Synthese von Disaccharid Nukleoside β-22-β-30. ein Glykosylierungen wurden durchgeführt mit 1,5 Entsprechungen der β -21, 1,5 Entsprechungen von 4 - Phenylboronic-Säure (trifluormethyl) 11 c, 3,0 Entsprechungen von p- Toluenesulfenyl-Chlorid und 6,0 äquivalente Silber triflate gegen den Akzeptor (10 und 13 - 20). Eine Mischung aus β -21, Akzeptor (10 und 13 - 20) und 11 c wurde gemeinsam mit Pyridin und 1,4-Dioxan verdampft und dann regte sich in 1,4-Dioxan bei Reflux Temperatur gefolgt von einer Behandlung mit p - Toluenesulfenyl-Chlorid und Silber triflate. BZ = Benzoyl, ichBu = Isobutyryl, Tol = Tolyl, Ade = Adenin, Gua = Guanin, Ura = Uracil, dein = Thymin, 5-FUra = 5-Fluorouracil, Cyt = Cytosin.

Figure of Table 3

Eintrag ein Spender Produkt Ertrag (für 2 Stufen)
1 Β -31 (Glc) Β -33 54 %
2 b Β -21 (Gal) Β -28 61 %
3 Α -32 (Mann) Α -34 < 39 % (Mischung)

Tabelle 3. O -Glykosylierungen von a1 Geber β-21, β-31 und α-32 mit 5-Fluorouridine 18 für die Synthese von Disaccharid Nukleoside β-28, β-33, und α-34. ein Glykosylierungen wurden durchgeführt mit 1,5 Entsprechungen von einem Spender (β -21, β -31, oder α -32), 1,5-Entsprechungen 4-(trifluormethyl) Phenylboronic Säure 11 c3,0 Entsprechungen von p- Toluenesulfenyl Chlorid und 6,0 Entsprechungen von Silber gegen 18triflate. Eine Mischung aus einem Spender (β -21, β -31oder α -32), 18und 11 c wurde gemeinsam mit Pyridin und 1,4-Dioxan verdampft und dann gerührt in 1,4-Dioxan bei Reflux Temperatur gefolgt von einer Behandlung mit p - Toluenesulfenyl-Chlorid und Silber triflate. b Dies ist das gleiche Ergebnis wie Eintrag 7 der Tabelle 2. GLC = Glucosid, Gal = Galactoside, Mann = Mannoside, 5-FUrd = 5-Fluorouridine.

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Discussion

Dieses Manuskript soll eine bequeme synthetische Methode vorzubereitende Disaccharid Nukleoside mit ungeschützten Ribonucleosides ohne mühsame schützende Gruppe Manipulationen zeigen. Hier berichten wir über die Regioselective O- glykosylierungen Nukleoside über die temporäre 2', 3'-Diol Schutz durch eine zyklische boronic Ester (Abbildung 1B)51.

Die Vorbereitung der zyklischen boronic Ester Zwischenprodukt ist ein wichtiger Schritt. Wasserfreie Lösungsmitteln sollte für die Co-Verdampfung des Reaktionsgemisches (Schritte 1.1.1.2 und 1.2.1.1.2 des Protokolls) und für die Veresterung Schritt (Schritt 1.1.1.3 und 1.2.1.1.3) verwendet werden, da möglicherweise die boronic Ester aus Nukleosid und boronic Säure vorbereitet werden leicht hydrolysiert. Die O- Glykosylierung Reaktionen erfordern auch wasserfreie Bedingungen um die Hydrolyse der a1 Geber zu vermeiden. Daher sollte der Molekularsiebe (Schritte 1.1.2 und 1.2.1.2), zwei-Hals Rundboden Kolben und wasserfreien Lösungsmitteln (Schritte 1.1.3.1 und 1.2.1.3.1) vor ihrer Verwendung für die O- Glykosylierung ausreichend getrocknet werden.

Die p -Toluenesulfenyl-Chlorid-zubereitet nach unserer bisherigen Papier-38 - sollte im Dunkeln bei-20 ° C, um innerhalb von 3 Monaten verwendet werden gespeichert werden. Wenn das Silber triflate nass ist, sollte es getrocknet im Vakuum vor der Verwendung für die O- Glykosylierung.

Diese Methode kann auf verschiedene Nukleoside und a1-Geber (Tabelle 1, 2und 3) angewendet werden. Die große Synthese der β -28 weitgehend gelungen, bis auf einige Beispiele wie die Kombination von α -32 und 18 (Tabelle 3, Eintrag 3), in denen die Isolierung der gewünschten Disaccharid Nukleosid nicht einfach ist. Darüber hinaus ist dieses Verfahren für den Bau von einem 1", 5'-Glicosidic Verknüpfung von Disaccharid Nukleoside (den Bau eines 1", 2'- und 1'', 3'-Glicosidic Gestänge ist noch untersucht werden).

Die O- Glykosylierung mit ungeschützten Nukleoside liefert Disaccharid Nukleoside in einem kürzeren Prozess als bisherige Methoden unter Verwendung geschützter Nukleoside.

Die O- Glykosylierung von ungeschützten Nukleoside unter Verwendung des vorübergehenden Schutzes eine zyklische boronic Ester konnte an der Vorbereitung der verschiedenen biologisch-aktive Disaccharid Nukleosiden und deren Analoga angewendet werden. Vor allem β -35 und seine Analoga werden voraussichtlich die neuen Wirkstoffkandidaten zu sein, da es bekannt ist, dass 5-Fluorouridine und 5-Fluorouracil Anti-Krebs, antivirus und antibakterielle Tätigkeit24,59, 70,71,72,73,74,75,76. Wir glauben auch, dass die Anwendung des vorübergehenden Schutzes von Hydroxylgruppen von boronic Ester für die Synthese einer Vielzahl von natürlichen und künstlichen Verbindungen sowie Disaccharid Nukleoside nützlich sein wird.

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Disclosures

Die Autoren haben nichts preisgeben.

Acknowledgments

Diese Forschung wurde finanziert durch Grants-in-aid vom Ministerium für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie (MEXT) von Japan (Nr. 15K 00408, 24659011, 24640156, 245900425 und 22390005 für Shin Aoki), durch einen Zuschuss aus der Tokyo biochemische Forschung Stiftung, Tokyo, Japan, und durch den TUS (Tokyo University of Science) Fonds für strategische Forschungsschwerpunkte. Wir möchte Noriko Sawabe (Fakultät für pharmazeutische Wissenschaften, Tokyo University of Science) für die Messung von NMR-Spektren, Fukiko Hasegawa (Fakultät für pharmazeutische Wissenschaften, Tokyo University of Science) für die Messung der Masse Spektren und Tomoko Matsuo (Research Institute for Science and Technology, Tokyo University of Science) für die Messungen der elementaren Analysen.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Silver trifluoromethanesulfonate Nacalai Tesque 34945-61
Phenylboronic acid (contains varying amounts of anhydride) Tokyo Chemical Industry B0857
p-Methoxyphenylboronic acid Wako Pure Chemical Industries 321-69201
4-(Trifluoromethyl)phenylboronic acid (contains varying amounts of anhydride) Tokyo Chemical Industry T1788
2,4-Difluorophenylboronic acid (contains varying amounts of anhydride) Tokyo Chemical Industry D3391
Cyclopentylboronic acid (contains varying amounts of Anhydride) Tokyo Chemical Industry C2442
4-Nitrophenylboronic acid (contains varying amounts of anhydride) Tokyo Chemical Industry N0812
4-Hexylphenylboronic acid (contains varying amounts of anhydride) Tokyo Chemical Industry H1489
Adenosine Merck KGaA 862.
Guanosine Acros Organics 411130050
Cytidine Tokyo Chemical Industry C0522
Uridine Tokyo Chemical Industry U0020
5-Fluorouridine Tokyo Chemical Industry F0636
5-Methyluridine Sigma M-9885
Methylamine (40% in Methanol, ca. 9.8mol/L) Tokyo Chemical Industry M1016
N,N-dimethyl-4-aminopyridine Wako Pure Chemical Industries 044-19211
Acetic anhydride Nacalai Tesque 00226-15
Pyridine, Dehydrated Wako Pure Chemical Industries 161-18453
Acetonitrile Kanto Chemical 01031-96
1,4-Dioxane Nacalai Tesque 13622-73
Dichloromethane Wako Pure Chemical Industries 130-02457
Propionitrile Wako Pure Chemical Industries 164-04756
Molecular sieves 4A powder Nacalai Tesque 04168-65
Molecular sieves 3A powder Nacalai Tesque 04176-55
Celite 545RVS Nacalai Tesque 08034-85
Acetonitrile-D3 (D,99.8%) Cambridge Isotope Laboratories DLM-21-10
Trifluoroacetic acid Nacalai Tesque 34831-25
TLC Silica gel 60 F254 Merck KGaA 1.05715.0001
Chromatorex Fuji Silysia Chemical FL100D
Sodium hydrogen carbonate Wako Pure Chemical Industries 191-01305
Hydrochloric acid Wako Pure Chemical Industries 080-01061
Sodium sulfate Nacalai Tesque 31915-96
Chloroform Kanto Chemical 07278-81
Sodium chloride Wako Pure Chemical Industries 194-01677
Methanol Nacalai Tesque 21914-74
JEOL Always 300 JEOL Measurement of NMR
Lamda 400 JEOL Measurement of NMR
PerkinElmer Spectrum 100 FT-IR Spectrometer Perkin Elmer Measurement of IR
JEOL JMS-700 JEOL Measurement of MS
PerkinElmer CHN 2400 analyzer Perkin Elmer Measurement of elemental analysis
JASCO P-1030 digital polarimeter JASCO Measurement of optical rotation
JASCO PU-2089 Plus intelligent HPLC pump JASCO For HPLC
Jasco UV-2075 Plus Intelligent UV/Vis Detector JASCO For HPLC
Rheodyne Model 7125 Injector Sigma-Aldrich 58826 For HPLC
Chromatopac C-R8A Shimadzu For HPLC
Senshu Pak Pegasil ODS Senshu Scientific For HPLC
p-Toluenesulfenyl chloride Prepared  Ref. 38
Phenyl 6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-1-thio-a-D-mannopyranoside (a-9) Prepared  Ref. 52
4-Metylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-1-thio-b-D-galactopyranoside (b-21) Prepared  Ref. 53
4-Metylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-1-thio-b-D-glucopyranoside (b-31) Prepared  Ref. 57
4-Metylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-1-thio-a-D-Mannopyranoside (a-32) Prepared  Ref. 67
6-N-Benzoyladenosine (14) Prepared  Ref. 54
2-N-Isobutyrylguanosine (16) Prepared  Ref. 55
4-N-Benzoylcytidine (20) Prepared  Ref. 56

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References

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Chemie Ausgabe 137 Disaccharid Nukleoside O- Glykosylierung Ribonucleosides vorübergehender Schutz Thioglycosides zyklische boronic ester
Regioselective <em>O</em>- Glykosylierung Nukleoside <em>über</em> die temporäre 2', 3'-Diol Schutz durch eine Boronic Ester für die Synthese von Disaccharid Nukleosiden
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Someya, H., Itoh, T., Kato, M., Aoki, S. Regioselective O-Glycosylation of Nucleosides via the Temporary 2',3'-Diol Protection by a Boronic Ester for the Synthesis of Disaccharide Nucleosides. J. Vis. Exp. (137), e57897, doi:10.3791/57897 (2018).

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