Summary
ここでは、取得するためのプロトコルを提案する68高速電子レンジ駆動合成を介してGa コアをドープした酸化鉄ナノ粒子。方法論は、ペットをレンダリングします/(T1) MRI ナノ粒子標識化し、20 分合成で 99% の放射化学的純度 90% 以上の効率を持つ。
Abstract
ここでは、再現可能な合成法を用いた68ジョージア マイクロ波技術高速コア ドープした酸化鉄ナノ粒子を取得するマイクロ波合成について述べる。この場合、した FeCl3及びクエン酸三ナトリウム塩、クエン酸でコーティングされた鉄酸化物ナノ粒子は電子レンジで 10 分で得られるから始まってください。これらのナノ粒子は、4.2 ± 1.1 nm の小さいコアサイズと 7.5 ± 2.1 nm の流体サイズを紹介します。また、22.9 mM-1·s-1、その結果低r2 11.9 mM-1·s-1の高い縦 relaxivity (r1) 値とささやかな横 relaxivity 値 (r2) があります。 /r1 1.9 の比率。これらの値は、肯定的なコントラスト生成と酸化鉄ナノ粒子でよく使用される負のコントラストではなく磁気共鳴イメージング (MRI) を有効にします。さらに、 68Ge から68GaCl3溶出/68Ga ジェネレーターがナノ ルコースの68Ga ドープを取得開始材料に追加されます。使用初期の動作にかかわらず radiolabeling ハイイールド (> 90%) と、製品を取得します。さらに、単一の精製ステップ レンダリング ナノ radiomaterial生体内で使用する準備ができています。
Introduction
医療用イメージング技術の組み合わせは、マルチ モーダル プローブ1,2,3を合成するさまざまな方法のための探求を引き起こしました。ポジトロン断層法 (PET) スキャナーの感度と空間分解能 MRI、PET ・ MRI の組み合わせは同じ時間4で解剖学的および機能情報を提供する、最も魅力的な可能性の一つと思われます。MRI で T2-彼らが蓄積組織を暗く加重のシーケンスを使用できます。T1-加重シーケンスも使用できます、特定の蓄積場所5の明るさを生産します。その中で、肯定的なコントラストは最も適切なオプションではしばしば、負コントラスト6肺などの臓器によって表示されるそれらを含む内因性報告等からの信号を区別するためにはるかに困難になります。伝統的に、肯定的なコントラストを取得する分子プローブの Gd ベースが採用されています。しかし、gd 造影剤は、主な欠点は、すなわち腎臓の問題7,8,9患者に重要な毒性を提示します。これは、は T1造影剤としての使用のための生体適合性材料の合成やる気のある研究をしています。興味深いアプローチは、酸化鉄ナノ粒子の (IONPs)、非常に小さいサイズでは、肯定的なコントラスト10を提供します。この非常に小さなコアのため (~ 2 nm)、Fe3 +イオンは、それぞれ 5 の不対電子と、表面のほとんど。これは縦緩和時間 (r1) 値を増加し、収量ははるかに低い横/縦 (r2/r1) 生産目的の肯定的な伝統的な IONPs と比較して比11をは対照的します。
考慮する 2 つの重要な問題があります、ペットのための陽電子のエミッターと IONPs を結合する: ラジオ アイソトープ選挙とナノ粒子標識化します。最初の問題について68Ga は魅力的な選択肢です。それは比較的短い半減期 (67.8 分) です。その半減期はペプチド ラベリング一般的なペプチドの体内時間と一致するために適しています。また、 68Ga は、発電機、ベンチ モジュールの合成を有効にして12,13,14近隣サイクロトロンの必要性を避けることで生産されます。ナノ粒子を特に、するためにラジオ アイソトープ設立の表面ラベルは流行の戦略です。これは、 68Ga をキレート リガンドを使用してまたは radiometal ナノ粒子表面への親和性を利用して行うことができます。IONPs に関する文献のほとんどの例は、キレート剤を使用します。複素環式配位子 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-四酸 (DOTA)151,4,7-triazacyclononane-1,4,7-三酸 (NOTA)16,17、1,4,7 などの使用例があります。triazacyclononane、1 グルタル酸-4, 7-酢酸酸 (NODAGA)18、および 2, 3-dicarboxypropane-1, 1-diphosphonic 酸 (DPD) 19tetradentate 配位子の使用。Madruら20開発キレート剤無料ラベル別によって使用されるキレート剤無料のメソッドを使用して IONPs に 2014 年戦略グループ後方21。
しかし、このアプローチの主な欠点は体内のトランス メタル化のリスクが高いがあります、低 radiolabeling 利回りと長いプロトコル短命の同位体22,23,24には不向き。このため、ウォンら25は、 64Cu のマイクロ波技術を用いた 5 分合成における IONPs のコアを組み込むように管理コアを添加したナノ粒子の最初の例を開発しました。
ここでは、伝統的な方法によって提示された欠点の多くを逃れるしてナノ粒子のコアに放射性核種を組み込むための迅速かつ効率的な手順を説明します。このため、反応時間を大幅に削減し、歩留まりを向上 IONP 合成における非常に重要なパラメーターの再現性を高めるマイクロ波合成 (MWS) の使用を提案します。MWS の洗練されたパフォーマンスは、誘電加熱によるものです: 急速なサンプル分子双極子は極性溶媒、試薬の合成のこのタイプのより効率的な交互になる電界と共に揃えてみて暖房します。さらに、マイクロ波技術とともに、界面活性剤としてクエン酸の使用はデュアル T1の生産の非常に小さいナノ粒子の結果- 68Ga コアをドープした酸化鉄としてここに示される加重の MRI/ペット26信号ナノ粒子 (68Ga C IONP)。
プロトコルを組み合わせた68GaCl3陽電子のエミッター、塩化鉄、クエン酸ナトリウム、ヒドラジン、デュアル T1の結果として、マイクロ波技術の使用-ほとんど 20 分で MRI/ペット ナノ粒子材料を加重します。68の範囲にわたって一貫性のある結果それ得られますまた、Ga 活動 (37 MBq、111 MBq、370 MBq、1110 MBq) ナノ粒子の主要な物理化学的性質には大きな影響なし。高68Ga 活動を用いた手法の再現性は、可能なアプリケーション、大動物モデルや人間学などの分野を拡張します。さらに、このメソッドに含まれている単一の精製ステップがあります。過程で、無料ガリウムの任意余分なヒドラジン水和物、クエン酸ナトリウム、塩化鉄は、濾過により除去ゲル。合計無料同位体除去とサンプルの純度毒性がないことを確認、画像の解像度を向上させます。過去には、我々 はすでにターゲット分子イメージング27,28のこのアプローチの有用性を実証しました。
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Protocol
1. 試薬の準備
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0.05 M HCl
- 37 %208 μ L を追加することによって 0.05 M HCl を準備塩酸 50 mL の蒸留水を。
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高速液体クロマトグラフィー溶離液
- 高速液体クロマトグラフィー (HPLC) の溶離液を準備するには、1 L の水にアジ化ナトリウムが 0.7 g 8.7 g の塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムの 7.1 g 6.9 g ナトリウム二水素リン酸一カルシウムの溶解します。よく混ぜるし、pH を確認してください。溶離液を 0.1 μ m カット滅菌フィルターを通過し、使用前にガス抜き。受け入れ範囲: pH 6.2 7.0 (そうでない場合は [1 M] 水酸化ナトリウムや塩酸 [5 M] 調整)。
2. クエン酸被覆された酸化鉄ナノ粒子の合成
- した FeCl3·6H2O の 75 mg と水 9 mL にクエン酸三ナトリウム塩二水和物の 80 mg を溶解します。
注: これらの数量を提供最終精製されたナノ粒子の 12 mL ([Fe] ~1.4 mg·mL-1)。量は 2.5 mL の最終的なボリュームを取得する縮小することができます。 - 電子レンジ対応フラスコに混合物を置きなさい。
- 電子レンジで動的プロトコルを読み込みます。時間 10 分、250 psi に圧力、電源・ w ・ 240 を 120 ° C に温度を設定します。
- 反応にヒドラジン水和物の 1 つの mL を追加します。
注: ヒドラジン鉄減少を開始します。したがって、茶色に黄色の光から、ソリューションの外観の変化を観察します。 - 電子レンジ プロトコルを起動します。
- 一方、20 mL の蒸留水とゲルろ過脱塩列をすすいでください。
- プロトコルが終了したら、一度、室温で冷却するフラスコを許可します。
- 列の上に最終的な混合物の 2.5 mL のピペット、流れを破棄します。
注: 電子レンジは 60 ° C でプロトコルを停止します。ナノ粒子は、60 ° C でゲルろ過カラムに直接追加できます。 - 列に 3 mL の蒸留水を追加し、ガラス瓶のナノ粒子を収集します。
注: ナノ粒子は室温で 1 週間保存できます。今回は、ナノ粒子凝集が表示されます、流体のサイズを大ききます。
3. 68Ga コアをドープした酸化鉄ナノ粒子 (68Ga C IONP) の合成
- 電子レンジ対応フラスコにした FeCl3·6H2O の 75 mg とクエン酸三ナトリウム二水和物の 80 mg を入れてください。
- 溶出が68Ge/68Ga ジェネレーターを使用して推奨されるボリュームと我々 の場合、0.05 M 塩酸 4 mL) ベンダーによると、塩酸の濃度。自己シールド発生器でその量の投与後 (4 mL) 68GaCl3は得られた、それ以上処理しないでを使用する準備ができています。
メモ: 手順については 3.2 3.12 対応する放射能安全対策に従ってください。68Ga は陽電子とガンマ エミッターの同位体です。オペレーターによって放射線への暴露を避けるために適切な安全対策の使用は欠かせません。研究者は、一般的なシールドと放射性核種処理プロシージャを使用してアララ (合理的に達成できる限り低く) プロトコルに従う必要があります。また、リング、ボディのバッジ、および汚染検出器の使用は必須です。 - 電子レンジ対応フラスコに68GaCl3の 4 つの mL を追加します。このボリュームは小さく、発電機の活動および最終的なナノ粒子の望ましい活動によってできます。
- フラスコに蒸留水 5 mL をピペットし、よく混ぜます。
- 電子レンジで動的プロトコルを読み込みます。時間 10 分、250 psi に圧力、電源・ w ・ 240 を 120 ° C に温度を設定します。
- 反応にヒドラジン水和物の 1 つの mL を追加します。
注: ヒドラジン鉄減少を開始します。したがって、茶色に黄色の光から、ソリューションの外観の変化を観察します。 - 電子レンジ プロトコルを起動します。
- 一方、20 mL の蒸留水とゲルろ過脱塩列をすすいでください。
- プロトコルが終了したら、一度、室温で冷却するフラスコを許可します。
- 列の上に最終的な混合物の 2.5 mL のピペット、流れを破棄します。
注: 電子レンジは 60 ° C でプロトコルを停止します。ナノ粒子は 60 ° C でゲルろ過カラムに直接追加することができます。 - 列に 3 mL の蒸留水を追加し、ガラス瓶のナノ粒子を収集します。
- NaI 井戸型検出器を用いた radiolabeling の効率を計算します。このパラメーターは通常に動作を測定68Ga は反応に組み込まれています。合成・精製プロセス後精製サンプルの活動が測定されます。68Ga の半減期が短いため初期の活動は時間 (t) に修正されることがあります。時間正規化次標準的な式です。
NT = N0 ·e-λt
ここは
NT: 時間 (t) でカウント
N0: 時間 (t) でカウント = 0
Λ: 減衰定数
t: 経過時間
注: カイネティックス効率 90%-95% の間をする必要があります。
4. 68Ga コアをドープした酸化鉄ナノ粒子 (68Ga C IONP) の解析
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動的光散乱法
- 68Ga C IONP の流体のサイズを測定するのに動的光散乱 (DLS) を使用します。サンプルの 60 μ L をキュベットにピペット、サンプルごとの 3 つのサイズ測定を実行します。再現するように、これはいくつかのナノ粒子のバッチと繰り返す必要があります。
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コロイドの安定性
- 異なるバッファー インキュベーション後サンプルの流体のサイズを測定することによって68Ga C IONP のコロイド安定性を評価 (PBS、生理食塩水とマウス血清) 別の回の 37 の各バッファーのサンプルを 500 μ l 添加をインキュベート 0 から 24 時間まで° C.選択した時間、60 μ 因数を取るし、DLS キュヴェットのサイズを測定するためにそれらをピペットします。
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電子顕微鏡観察
- 68Ga C IONP のコアのサイズを分析透過電子顕微鏡 (TEM) と環状暗視野イメージング (関数) を使用して (ref TEM プロトコル: NIST - NCL 共同の試金のプロトコル、PCC-X 伝送・電子を用いたナノ粒子のサイズを測定顕微鏡検査)。
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ゲルろ過ラジオ クロマト グラム
- ゲル濾過精製ステップ中に 500 μ 因数に溶出を分別し、activimeter; を使用して一人一人の現在の放射能を測定したがって、ゲルろ過クロマト グラムをレンダリングします。
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68Ga C IONP の放射化学的安定性
- 37 ° C で 30 分間マウス血清中68Ga C IONP を孵化させなさい (繰り返し 3 回)。その後、限外濾過法によるナノ粒子を浄化し、ナノ粒子と濾液に存在の放射能を測定します。別の濾液での活動は検出されません。
-
Relaxometry
- 縦方向 (T1) の 1.5 T で relaxometer (T2) 緩和時間と 37 ° C の横を測定します。(2 mM、1 mM、0.5 mM、および 0.25 mM) 68Ga C IONP の 4 つの異なる濃度を測定する必要があります。緩和率をプロット (r1= 1/T1 r2= 1/T2) 鉄濃度に対して。得られる曲線の傾きは、 r1 r2の値をレンダリングします。
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MR および PET ファントム画像
- その場で氏を取得 (T1-シーケンスを加重) とペット ペット活動と MRI と対比で増加の信号を観察する (0 mM、1 mM、6.5 mM、9.0 mM) 68Ga C IONP 希釈一連のファントム画像。
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Representative Results
68ジョージア州 C IONP した FeCl3、 68GaCl3クエン酸、水を組み合わせることで合成し、ヒドラジン水和物します。この混合物は、120 ° C および制御圧力の下で 240 W で 10 分間電子レンジに導入されました。サンプルは、部屋の温度に冷却していた、一度、ナノ粒子未反応の種 (した FeCl3クエン酸、ヒドラジン水和物) を除去し、 68Ga (図 1) を無料ゲルろ過により精製されました。
68Ga C IONP の流体サイズは、動的光散乱 (DLS) を使用して測定しました。これは明らかに狭いサイズ分布 (PDI 0.2) と平均サイズが 7.9 nm。5 つの異なる合成の測定法の再現性 (図 2 a) を証明しました。ナノ粒子の表面電荷を分析するいくつかの68Ga C IONP 合成のゼータ電位を測定しました。得られた平均値は-36.5 mV。68ジョージア州 C IONP だった生体溶液のナノ粒子の安定性を確保するため別の時間帯に 37 ° C でさまざまなメディアで培養しました。流体のサイズが測定された別の回で明らかにサイズが68Ga C IONP 被らず、大幅な変更は、サンプルの意味が異なるバッファーと血清 (図 2 b) で安定。高速加熱マイクロ波技術を使用して達成のためナノ粒子存在超小型コアのサイズ約 4 nm。電子顕微鏡像では、均一散乱体サイズと集計 (図 2 c) の不在を明らかにしました。68Ga C IONP のゲルろ過クロマト グラムは、無料68Ga (図 2 d) に対応する減少のピークに続く、ナノ粒子に対応する主な放射能のピークを示しています。Radiolabeling 収量の計算後にサンプル精製 92% であった。この優れた radiolabeling の収量は、7.1 GBq/モル鉄の鉄量を基準にして、特定のアクティビティに翻訳されました。68Ga-C-IONP 造影剤 mri 検査のための潜在性を縦 (r1) と横 (r2) 緩和時間を測定することにより確認しました。37 ° C で 1.5 T の 5 つの異なる68Ga C IONP 合成の測定しました。優秀な平均r1値 11.9 mM-1·s-1 22.9 mM-1·s-1のささやかなr2値が得られた、平均r2/r1を降伏1.9 の比率、意味68Ga C IONP T1に最適です-mri (図 2 e)。この仮説を確認するには、異なる68Ga C IONP 濃度でペットと氏のファントム画像の取得と68Ga C IONP T1コントラスト MRI や PET の信号を生成する機能のチェック。鉄の濃度が増えると、氏のファントムで肯定的なコントラストもそうです。増加の鉄濃度を意味増加68Ga 濃度だけでなくしたがって、ペット信号は激化 (図 2 f) です。
図 1: プロトコルの合成手順です。前駆体は、電子レンジのフラスコの中追加ヒドラジン水和物追加が 120 ° C で 10 分間、その後ナノ粒子が得られる電子レンジに導入します。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 2:68 68Ga C IONP 特性。(、) このパネルに表示されます流体サイズ分布 (ボリューム加重) 68Ga C IONP の 5 つの異なる合成の。(b) このパネルは生理食塩水、pbs は、 68Ga C IONP 流体サイズ (最大ボリューム、平均 ± SD) が表示され、マウスの血清 (t = t 0 h = 24 時間)。(c) 関数 (左) と68Ga C IONP TEM (右) イメージです。スケール バーは、20 nm。(d) このパネルはゲルろ過ラジオ-クロマト グラムを示します。(e) このパネル表示、縦 (1r) と (r2) relaxivity 値とr2/5 68Ga C IONP 合成 (r1の比率平均 ± SD)。(f) 別68Ga C IONP 濃度の氏とペットのファントム画像のとおりです。(g) これはメイン68Ga C IONP 特性をまとめた表です。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
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Discussion
酸化鉄ナノ粒子、T2の確立された造影剤の mri。しかしながら、T1特定の疾患の診断のためのコントラストのこのタイプの欠点-加重または明るいコントラストが何度も推奨。紹介ナノ粒子だけでなく MRI で肯定的なコントラストを提供することでこれらの制限を克服する、また、ペットを介して 68Ga をコア部に定款などの機能イメージング法の信号を提供します。マイクロ波技術は、約 20 分 (精製ステップを含む) の合計に反応時間が大幅に削減、この再現性ナノ粒子合成を高めます。アイソトープ設立同時にできます; ナノ粒子のコア反応時間を著しく延長する表面ラベルのアプローチに必要な余分なステップを抑制します。68Ga として短い半分住んでいる同位体を扱う場合は特に、これは主要な利点 (t1/2 = 68.8 分)。また、このナノ粒子標識化方法 (ウォンらの先駆的な研究で得られた倍のものである radiolabeling 収率 (92%)25). これはまた 20 分以内の優れた radiolabeling 収量と本質的に標識ナノ粒子を得ることができる; のように従来のアプローチに関してはかなりの改善を表しますしたがって、生体内で排除するアイソトープ剥離またはトランス メタル化リスク、およびペットの信号が得られることを確認から来ているナノ ラジオト レーサーと無料68ジョージア州からではなくこれは造影剤として潜在的な使用を容易します。
68Ga C IONP が生理的温度でさまざまなメディアで安定するいると体内の集計は行われません。そのため回を循環する血を長いを提示します。ゲルろ過精製ステップを排除しないペット信号完全68Ga C IONP によって提供されますを確保するナノ粒子のコアに組み込まれています無料68Ga 分数。低r2とともに、優れたr1値r1の比率、radiolabeling ハイイールドと特定の活動、適切なを取得するために必要な68Ga C IONP 線量をできるようになります/PET や MRI のコントラストで減少される信号します。
ここで示したナノ ルコース示しますナノテクノロジー ・放射化学の組み合わせがペットと T1- によって生物学的プロセスや多様な病態の体内検出に使用できる新しいツールをレンダリングすることができます。重み付き MRI。それすでに使用されています正常に検出部位27をターゲットとして RGD ペプチドを用いたマウスモデルにおける血管新生の MRI による。68ホルミルのペプチッド受容器 1 (FPR-1) と組み合わせて、Ga C IONP をまた採用されて拮抗薬、非侵襲的方法28ペットによって肺の炎症の検出のターゲット好中球に。
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Disclosures
著者が明らかに何もありません。
Acknowledgments
本研究は、経済・国際競争力 (MEyC) スペイン語省からの助成金によって支えられた (番号を付与: SAF2016 79593 P) とカルロス III 健康研究所から (許可番号: DTS16/00059)。CNIC Ministerio デ サイエンス、Innovación y Universidades に支えられて) とプロの CNIC 財団、セヴェーロ オチョアの優良センター (MEIC 賞 SEV-2015-0505)。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Iron (III) chloride hexahydrate | POCH | 2317294 | |
| Citric acid, trisodium salt dihydrate 99% | Acros organics | 227130010 | |
| Hydrazine hydrate | Aldrich | 225819 | |
| Hydrochloric acid 37% | Fisher Scientific | 10000180 | |
| Sodium dihydrogen phosphate monohydrate | Aldrich | S9638 | |
| Disodium phosphate dibasic | Aldrich | S7907 | |
| Sodium chloride | Aldrich | 746398 | |
| Sodium Azide | Aldrich | S2002 | |
| Sodium dihydrogen phosphate anhydrous | POCH | 799200119 | |
| 68Ga Chloride | ITG Isotope Technologies Garching GmbH, Germany | 68Ge/68Ga generator system | |
| Microwave | Anton Paar | Monowave 300 | |
| Centrifuge | Hettich | Universal 320 | |
| Size Exclusion columns | GE Healthcare | PD-10 |
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