Summary
Um protocolo simples e prático para a adição eficiente do conjugado de brometos funcionalizados de monoorganozinc aos carbonilas α, β-insaturados cíclicos para fornecer centros quaternário do todo-carbono foi desenvolvido.
Abstract
A adição conjugada de reagentes organometálicos a α, β-carbonilos insaturados representa um método importante para gerar ligações C-C na preparação de centros quaternários de todo-carbono. Embora as adições conjugadas de reagentes organometálicos sejam tipicamente executadas utilizando reagentes altamente reactivos do organo ou do Grignard, os reagentes de por têm ganhou a atenção para sua quimioseletividade aumentada e reactividade suave. Apesar dos avanços recentes numerosos com diorganozinc mais reactivo e os reagentes misturados do diorganozinc, a geração de centros quaternário do todo-carbono através da adição conjugada de reagentes funcionalizados do monoorganozinc remanesce um desafio. Este protocolo detalha uma preparação conveniente e suave do "um-potenciômetro" e a adição negociada de cobre do conjugado de brometos funcionalizados de monoorganozinc aos carbonilos α, β-insaturados cíclicos para ter recursos para um espaço largo de centros quaternário do todo-carbono em geralmente excelente rendimento e diastereoselectividade. A chave para o desenvolvimento desta tecnologia é a utilização de DMA como um solvente de reação com TMSCl como um ácido de Lewis. As vantagens notáveis para esta metodologia incluem a simplicidade operacional da preparação do reagente por proporcionada pela utilização de DMA como solvente, bem como uma adição de conjugado eficiente mediada por vários sais de UC (I) e de UC (II). Além disso, um éter intermediário do enol do trimetilsilílicos pode ser isolado que utiliza um procedimento modificado do workup. O escopo do substrato é limitado a cetonas não saturadas cíclicas, e a adição conjugada é impedida por reagentes estabilizados (por exemplo, alilo, enolato, homoenolato) e estericamente onerados (por exemplo, neopentyl, o-aryl) monoorganozinc. As adições conjugadas aos anéis cinco e sete-membered eram eficazes, embora em uns rendimentos mais baixos comparados com os substratos Six-membered do anel.
Introduction
A formação de carbono-carbono Bonds é indiscutivelmente a mais importante e poderosa transformação em química orgânica. A adição conjugada de reagentes organometálicos a carbonilos α, β-insaturados compreende um dos métodos mais versáteis para a construção de ligações C-C, especialmente na geração desafiadora de centros quaternários de todo o carbono1, 2. apesar da importância central da adição conjugada de reagentes organometálicos à formação de centros quaternários, poucas metodologias abordam o desafio de incorporar grupos funcionais sensíveis nessas reações. Na verdade, na maioria dessas transformações, organolithium altamente reativa, Grignard, ou reagentes diorganozinc são os nucleófilos de escolha. Estes organometálgicos reactivos, no entanto, são incompatíveis com muitos grupos funcionais sensíveis, limitando assim a complexidade do reagente α, β-insaturado carbonilo e organometálico, muitas vezes necessitando do uso de grupos de protecção ou estratégias alternativas na síntese em várias etapas.
Os reagentes de monoorganozinc são uma classe atrativa de reagentes organometálicos que ganhou a atenção difundida para sua reactividade suave e a compatibilidade de grupo funcional aumentada3,4,5, 6. apesar de sua tolerância excepcional do grupo funcional e da preparação trivial dos organohalides, há poucos exemplos de reagentes do monoorganozinc na adição conjugada aos β, α β-disubstituídos, β-carbonilos insaturados para gerar centros quaternários7,8,9. Além disso, essas transformações tipicamente requerem quantidades estequiométricas de reagentes tóxicos de cianocuprato com um relato demonstrando um volume mínimo de turnover catalisador10,11,12, o objetivo 13. The de nosso estudo é estabelecer um método catalítico simples e prático para a adição conjugada de reagentes funcionalizados do monoorganozinc aos carbonilas α, β-insaturados para gerar centros quaternário do todo-carbono. Para este fim, nós desenvolvemos um protocolo que utiliza n,n-DIMETHYLACETAMIDE (DMA) como um solvente com chlorotrimethylsilane (tmscl) como um ácido de Lewis que permita um cobre "One-Pot" catalisado (20 mol%) adição conjugada de reagentes funcionalizados de monoorganozinc a α, β-carbonilos insaturados para gerar um amplo escopo de centros quaternários de todo-carbono em alto rendimento14.
A utilização do DMA como solvente tem várias vantagens notáveis sobre os métodos relatados na literatura. O DMA melhora a eficiência da inserção do zinco em organohalides que elimina a exigência para aditivos caros e higroscópicos tais como LiCl empregado em sistemas solventes etéreos15. Isto igualmente expande o espaço da inserção direta do zinco dos organoiodides sensíveis, frequentemente comercialmente indisponíveis aos organobromados mais estáveis e extensamente acessíveis16. O protocolo aqui detalhado gera reagentes de alquila monoorganozinc (2) de diversos organobrometos, que são usados in situ na formação de um complexo de cubagem reativa que envolve cetonas cíclicas α, β-insaturadas em uma reação de adição conjugada ( Figura 1). DMA também permite que a reação para prosseguir com mais barato e menos tóxicos fontes de cobre, como o punho · DMS, eliminando os resíduos tóxicos estequiométricos gerados com a utilização da cutina em outros relatos10,11,12,12,13. Nossas condições de reação padrão proporcionam acesso a um amplo escopo de cetonas β-quaternárias (5) com aceitadores conjugadas de anel de cinco, seis e sete membros obtidos por meio da hidrólise de um éter de Enol intermediário de sililo (4). O éter intermediário do enol do trimetilsilílicos foi observado para ser moderadamente estável e poderia ser isolado no rendimento excelente que utiliza um procedimento modificado do workup.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Atenção: consulte as fichas de dados de segurança (MSDS) de material antes da utilização dos produtos químicos neste procedimento. Use equipamento de proteção individual (EPI) apropriado, incluindo óculos de segurança, um jaleco e luvas de nitrilo ou butilo, pois muitos dos reagentes e solventes são corrosivos, tóxicos ou inflamáveis. Realize todas as reacções numa capa de fumos. É necessário para produtos de vidro secos à chama e usar uma atmosfera inerte (nitrogênio ou Argon) para este protocolo. Os líquidos usados nas duas primeiras etapas do protocolo são a seringa transferida.
1. formação de brometo de monoorganozinc funcionalizada16
- Adicionar pó de zinco (0,8173 g, 12,50 mmol, 2,5 equiv), DMA (6,0 mL), e I2 (126,9 mg, 0,500 mmol, 0,10 equiv) a um balão de reacção com a chama de 50 ml de schlenk contendo uma barra de agitação Argon. Mexa a suspensão à temperatura ambiente até que a cor acastanhada-laranja se dissipa completamente para uma suspensão cinzenta.
Cuidado: o DMA é inflamável, agudamente tóxico, e um irritante suave. - Adicionar 4-bromobutirato de etilo (6; 1,43 mL, 10,0 mmol, 2,0 equiv) à suspensão cinzenta. Mergulhe o balão em um banho de óleo de 80 ° c com agitação vigorosa até que o consumo da organobromide seja observado pela análise de cromatografia gasosa (GC).
PRECAUÇÃO: o etil 4-bromobutirato é inflamável e um irritante ligeiro.- Mergulhe brevemente um copo de Pasteur de vidro descartável na mistura de reacção, retire do balão e enxague a alíquota com cerca de 0,5 mL de éter dietílico (et2o) num frasco para injetáveis de 2 ml contendo ca. 0,5 ml de NH4CL saturado vigorosamente agitar o frasco para injetáveis e analisar a camada orgânica por GC.
Nota: o progresso da reacção é determinado comparando o desaparecimento do pico de organobromide à aparência do reagente protonado por, que normalmente tem um tempo de retenção mais curto.
PRECAUÇÃO: O et2O é inflamável e agudamente tóxico.
- Mergulhe brevemente um copo de Pasteur de vidro descartável na mistura de reacção, retire do balão e enxague a alíquota com cerca de 0,5 mL de éter dietílico (et2o) num frasco para injetáveis de 2 ml contendo ca. 0,5 ml de NH4CL saturado vigorosamente agitar o frasco para injetáveis e analisar a camada orgânica por GC.
- Fixe o reagente monoorganozinc à temperatura ambiente. O restante deste protocolo de adição conjugada pode ser pausado neste estágio por várias horas até a noite atmosfera inerte com o mínimo impacto sobre o rendimento do produto de adição conjugada.
2. adição do conjugado do brometo de monoorganozinc às cetonas α, β-insaturadas
- Cool a suspensão por em um banho de gelo/H2o para ca. 5 min e, em seguida, adicione o punho · DMS (205,6 mg, 1, 0 mmol, 0,20 equiv) e DMA adicional (10,5 mL, 0,30 M em geral em relação à cetona insaturada), e agitar a reação por cerca de 10 min.
- Adicionar TMSCl (1,52 mL, 12,0 mmol, 2,4 equiv) à suspensão arrefecida, seguida de 3-metil-2-ciclohexenona (13; 567 μL, 5, 0 mmol, 1,0 equiv). Retire o banho de resfriamento após cerca de 30 min e monitore a reação até que a cetona a, b-insaturada seja consumida pela análise TLC, ou até 24 h.
Nota: a análise de TLC é realizada com placas de vidro revestidas com sílica e desenvolvida com 4:1 hexanes – acetato de etilo. Valores de Rf : cetona insaturada 13 = 0,15; éter de trimetilsilílicos enol 37 = 0,61; produto cetona 21 = 0,21. O visualização é conseguido por UV-quenching em 254 nanômetro, seguido pela mancha de p-anisaldehyde.
Cuidado: o tmscl é inflamável, agudamente tóxico, um irritante da pele, e corrosivo. 3-metil-2-ciclohexenona é inflamável e agudamente tóxico.
3. extração de trabalho-up e purificação
- Adicione o ácido acético (1,5 ml, CA. 5 equiv) à reação completa da adição conjugada para hidrolisar o éter intermediário do enol do trimetilsilílicos no produto da cetona. Monitore o progresso da hidrólise em intervalos de cerca de 15 min pela análise TLC usando as condições da etapa 2,2.
PRECAUÇÃO: o ácido acético é inflamável e corrosivo.- No caso em que o éter de Enol trimetilsilílicos permanece após 1 h, adicionar fluoreto de farmacêuticos (TBAF; 1 M solução em THF, 0,5 – 1,0 equiv de cada vez) para facilitar a hidrólise completa como evidente por TLC.
- Adicione 1 M HCl (15 mL) ao balão de reacção, misture bem e, em seguida, transfira o conteúdo da reacção para um funil separatório de 250 mL. Enxague o balão com et2o (20 ml) e H2o (15 ml), adicionando as enxaguas ao funil separatório. Agitar suavemente o conteúdo do funil, ventilar entre cada mistura, e permitir que as camadas para separar. Escorra a camada aquosa inferior em um balão de 125 mL de Erlenmeyer, e escorra então a camada orgânica em um balão separado de 250 mL Erlenmeyer.
- Retorne a camada aquosa ao funil separatório e extraia com quatro porções separadas de et2O (4 x 30 ml), adicionando cada extração orgânica ao balão de Erlenmeyer orgânico-contendo.
- Adicione as extrações orgânicas combinadas ao funil separatório e lave sequencialmente com NaHCO3 (25 ml) aquoso saturado, então NaCl aquoso saturado (25 ml). Drenar cada lavagem aquosa no balão Erlenmeyer contendo aquoso, e drenar a camada orgânica final em um balão de Erlenmeyer seco de 250 mL.
- Seque a camada orgânica sobre o MgSO4 e o filtro de vácuo em um balão da parte inferior redonda de 250 ml usando um funil vidro-Fritted de Buchner. Enxague os sólidos no frita com uma pequena porção de adicional et2o.
- Concentre o filtrado pressão reduzida usando um evaporador rotativo. Coloque o frasco com resíduo remanescente vácuo alto (ca. 75 – 200 mTorr) durante pelo menos 10 min. analise uma amostra do resíduo bruto em 1H RMN usando CDCl3.
- Purify o óleo cru pela cromatografia instantânea automatizada usando uma fase estacionária do gel de silicone (sio2) com uma amostra seca-carregada e um eluir com acetato de etilo nos hexanes.
- Seque-carregue a amostra dissolvendo o óleo cru em uma quantidade mínima de et2o, e transfira então esta solução a um cartucho pré-embalado do sio2 (25 g). Aplique uma pressão reduzida na parte inferior da coluna de carga para cerca de 5 min para remover o excesso de solvente.
- Elute a amostra usando uma coluna de sio2 pré-embalada (100 g) com um gradiente de acetato de etila em hexanos (5% → 25%), coletando o efluente de coluna em tubos de ensaio.
- Pureza da fração do ensaio utilizando a análise TLC (condições na etapa 2,2). Combine e enxague todas as frações contendo a cetona quaternária desejada em um balão de fundo redondo tared.
- Concentre a solução pressão reduzida em um evaporador rotativo e remova os voláteis finais vácuo alto por pelo menos 30 min. obter uma massa final do balão e analisar uma amostra do produto purificado por 1H RMN usando CDCl3.
Cuidado: Hexanes e acetato de etila são inflamáveis. O pó de SiO2 é um irritante respiratório.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
O produto de adição do conjugado etil 4-(1-metil-3-oxocyclohexyl) butanoato (21) foi isolado como um óleo límpido, incolor (1, 372 g, 4,583 mmol, 92% de rendimento) utilizando este protocolo eficiente de um pote. 1. º Os espectros de H e 13C RMN são apresentados na Figura 2 e Figura 3 para confirmar a estrutura e a pureza. De nota específica na análise do espectro de 1H é a presença de um quarteto de dois prótons AB em δ 2,15 ppm, indicando que o diastereotopic C2 hidrogênios spin casal. Um singlet de três prótons em δ 0,94 ppm representa o grupo metil quaternário C1.
Butanoato de etil 4-(1-metil-3-oxocyclohexilo) (21). Rf = 0,21 (4:1 hexanes/acetato de etila); 1. º H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,13 (q, j = 7,1 Hz, 2h), 2,32 − 2,23 (m, 4h), 2,15 (ABQ, δδAB = 0, 6, jAB = 13,5 Hz, 2h), 1,87 (quinteto, j = 6,4 hz, 2h), 1,60 (DTT, j = 23,3, 15,4, 7,6 Hz, 4h), 1,34 − 1,21 (m, 2h) , 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3h), 0,94 (s, 3h). 13 anos de C {1H} RMN (101 MHz, CDCl3): δ 211,3, 172,9, 59,9, 53,4, 40,7, 40,6, 38,2, 35,3, 34,3, 24,7, 21,8, 18,7, 14,0; IR (ATR): 2951, 2939, 2873, 1730, 1708, 1374, 1178, 1025 cm-1; HRMS (DART +) m/z: [m + h]+ cale para C13h23O3 227,1642, encontrado 227,1640.
Uma coleção de produtos de adição de cetona cíclica com centros β-quaternários foi preparada em bons e excelentes rendimentos utilizando este protocolo simples e eficiente de um pote (Figura 4)14. Todos os produtos de reação foram analisados por RMN de 1H e 13C, bem como espectrometria de massas de alta resolução (HRMS), e encontrados para ser de alta pureza. Além da incorporação de funcionalidade de éster (21), nitrogênio (22, 24) e Halide (23, 27), este protocolo de reação fornece produtos com vários tamanhos de anel (29-31) e alto níveis de estereseletividade ((±)-32-(±)-35) ao usar cetonas α, β-insaturadas (±)-17-(±)-20). As razões diastereómero são determinadas pela integração rotineira de picos seleto no espectro do produto 1H com o diastereómero principal mostrado14. É evidente a partir desses exemplos que a via favorecida envolve a entrega do fragmento orgânico à face do alcaleno oposto aos grupos não-H na posição γ e δ da cetona α, β-insaturada.
A formação de monoorganozinc nesta escala exige geralmente o aquecimento em 80 ° c para 2.5-3 h e rende uma suspensão incolor à pálido-amarela com a poeira de zinco restante. A análise do GC fornece um método ideal para a deteção de reagentes do organobromide durante esta etapa devido a sua visualização desafiante pela análise do TLC. O progresso da adição conjugada (etapa 2,2) e a hidrólise do éter enol (etapa 3,1) são monitorados pela análise de TLC. A cetona insaturada 13 (rf = 0,15, 4:1 acetato de hexanes-etilo) é UV-ativa e manchas, enquanto o éter Silílico enol intermediário (rf = 0,61) e o produto cetona 21 (rf = 0,21) mancha Só. A hidrólise incompleta do éter enol é geralmente indicada pela presença de um singlet em δ 4,64 no espectro de RMN de 1H (passo 3,6). A cromatografia Flash padrão é adequada para a purificação de produtos conjugadas de adição17.
Os rendimentos óptimos dos produtos da adição do conjugado são obtidos ao usar a equivalência estabelecida do reagente para os parâmetros do monoorganozinc (2,0), do catalizador de cobre (20 mol%), e do ácido de Lewis (2,4). Observou-se uma diminuição de 72% do rendimento de 21 com uma DMS para 10 mol% (tabela 1, entradas 1-3). Reduzir o brometo de monoorganozinc (36) ou a equivalência de tmscl a 1,2 igualmente conduziu a uma diminuição modesta na produção de 21 (entradas 4 e 5). Notavelmente, a adição conjugada não prossegue sem o punho · DMS ou TMSCl (entradas 3 e 6).
Figura 1. Esquema geral para um protocolo de adição conjugada de um pote. Visão geral da reação com substratos representativos. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2. 1. º H NMR de 21. Espectro Obtido em CDCl3 em 400 MHz. por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3. 13 anos de C {1H} NMR de 21. 1. º Espectro H-desacoplado Obtido em CDCl3 a 101 MHz. por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4. Espaço representativo da reação para a adição do conjugado de um-potenciômetro de monoorganozincs funcionalizados. Os rendimentos indicam produtos analiticamente puros isolados conduzidos na escala de 1, 0 mmol de cetona insaturada. O produto 21 foi isolado na escala de 5, 0 mmol de cetona insaturada. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
 |
||||
| entradaa | 36 (equiv) | • DMS (mol%) | TMSCl (equiv) | rendimento 21 (%)b |
| 1 | 2 | 20 | 2,4 | 90 |
| 2 | 2 | 10 | 2,4 | 72 |
| 3 | 2 | 0 | 2,4 | 0c |
| 4 | 1,2 | 20 | 2,4 | 72c |
| 5 | 2 | 20 | 1,2 | 73c |
| 6 | 2 | 20 | 0 | 0 |
| 7 | 2 | 20 | 2,4 | 0 (74)d |
| a 1, 0 mmol 13 de acordo com o protocolo padrão. b rendimentos isolados. c conversão incompleta do 13. d rendimento em parêntese de 37, obtido a partir de um NaHCO3 workup que omitiu ACOH e HCL. | ||||
Tabela 1. Otimização de parâmetros da adição de um pote conjugada. Um exame da equivalência do reagente e do resultado da reação.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
O método detalhado aqui foi desenvolvido para aproveitar os reagentes de monoorganozinc funcionalizados leves em uma reação de adição simples e eficiente conjugada para a síntese de β-quaternário cetonas14. Os rendimentos excelentes e eficiências significativamente melhoradas do catalizador foram observados com o uso do solvente polar, aprótica DMA com tmscl. a formação de monoorganozinc é ajudada pelo DMA, facilitando a inserção direta do zinco em brometos prontamente disponíveis do alquil para criar um amplo escopo de reagentes funcionalizados16.
A formação do brometo de monoorganozinc é a etapa a mais importante neste protocolo. Nós obtivemos o sucesso modesto ao excelente para reações da adição do conjugado quando a conversão ao reagente do por é quantitativa, dada a equivalência apropriada do catalizador e do tmscl. organobrometos com maior substituição perto da ligação C-br submeter-se à inserção do zinco em uma taxa diminuída comparada ao frame de tempo típico de 3 h, incluindo a carcaça 11 (28 h) e o substrato 12 (80 h). Entretanto, os reagentes estabilizados do por de benzílico de 9 e de 10 são dados forma em uma taxa aumentada (ca. 1 h) em 21-40 ° c. Os reagentes funcionalizados correspondentes do cubado executam bem em reações da adição conjugada (24, 25, 26, e 27, Figura 4) Apesar desta diferença da temperatura.
Em cima da adição bem sucedida do conjugado, o intermediário do éter do enol do trimetilsilílicos hidrolisado com ácido para ter recursos para o produto final do cetona. O ácido acético era o ácido Brønsted orgânico-solúvel ideal para facilitar esta etapa suave da hidrólise quando comparado ao HCL aquoso. os éteres do enol de silyl que são recalcitrantes à hidrólise podem prontamente ser clivados aos produtos do cetona com TBAF. Notavelmente, os18 trimetilsilílicos enol intermediários 37 podem ser isolados em 74% de rendimento utilizando este protocolo de um pote substituindo o workup ácido por NaHCO3 (tabela 1, entrada 7).
As purificações desafiadoras podem resultar da conversão incompleta da cetona insaturada, devido aos valores de Rfsemelhantes do substrato e do produto cetona. A modesta volatilidade da maioria das cetonas insaturadas utilizadas neste estudo possibilita a sua remoção por exposição prolongada (> 1 h) a alto vácuo.
O amplo escopo de organobrometos e cetonas insaturadas para este protocolo de um pote produz uma matriz de β-quaternário de cetonas funcionalizadas14. Este método é limitado atualmente às cetonas insaturadas cíclicas, porque nós não exploramos carcaças acíclicos. As cetonas quaternárias foram geradas a partir de anéis insaturados de cinco e sete membros, embora em rendimento modesto8 presumivelmente devido a diferenças na sobreposição do sistema conjugado. A adição conjugada também não prossegue com vários reagentes estabilizados (por exemplo, alilo, enolato, homoenolato) e estericamente onerados (por exemplo, neopentyl, o-aryl) monoorganozinc14. Estamos atualmente investigando a reatividade de reagentes monoorganozinc em relação ao ácido Lewis e aditivos base Lewis, em um esforço para melhorar a eficiência de reação e incorporar um espaço mais significativo de organobrometos e cetonas insaturadas. Excelentes rendimentos e seletividades são mantidos com uma melhoria acentuada na eficiência do catalisador ao usar reagentes monoorganozinc que foram filtrados a partir de sólidos de zinco após a inserção14. Além disso, os vários sais de UC (I) e de UC (II) facilitam adições conjugadas eficaz quando acoplados com os reagentes filtrados do monoorganozinc.
Em resumo, nós descrevemos um protocolo eficiente do um-potenciômetro para a adição conjugada de reagentes funcionalizados do monoorganozinc na preparação de β-quaternary funcional ketones. Este protocolo compreende um método conveniente para explorar a viabilidade de várias combinações de organobromide e carbonilo insaturados (Figura 1) em relação a esses produtos valiosos.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Os autores não têm interesses financeiros concorrentes.
Acknowledgments
Os autores agradecem ao programa investigador novo do fundo da sociedade química americana (ACS) do petróleo (concessão no. 58488-UNI1), ao ACS e ao Pfizer (sustentação da ressaca a T.J.F.), à Universidade de Bucknell (bolsas da pesquisa a T.J.F.), e ao departamento de química (bolsa de pesquisa para K.M.T.) para apoio generoso deste trabalho. Dr. Peter M. Findeis e Brian Breczinski são reconhecidos pela assistência experimental e de instrumentação.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
References
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , Wiley-VCH Verlag GmbH. Weinhem, Germany. 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
