Summary
Questo protocollo dimostra come utilizzare un sistema elettrofisiologico per la stimolazione a ciclo chiuso innescata da modelli di attività neuronale. Viene inoltre fornito un codice Matlab di esempio che può essere facilmente modificato per diversi dispositivi di stimolazione.
Abstract
I sistemi neurofisiologici a ciclo chiuso utilizzano modelli di attività neuronale per innescare stimoli, che a loro volta influenzano l'attività cerebrale. Tali sistemi a ciclo chiuso si trovano già nelle applicazioni cliniche e sono strumenti importanti per la ricerca di base del cervello. Uno sviluppo recente particolarmente interessante è l'integrazione di approcci a ciclo chiuso con l'optogenetica, in modo tale che modelli specifici di attività neuronale possono innescare la stimolazione ottica di gruppi neuronali selezionati. Tuttavia, la creazione di un sistema elettrofisiologico per gli esperimenti a circuito chiuso può essere difficile. Qui, un codice Matlab pronto per applicare viene fornito per l'attivazione di stimoli basati sull'attività di uno o più neuroni. Questo codice di esempio può essere facilmente modificato in base alle esigenze individuali. Ad esempio, mostra come attivare stimoli sonori e come modificarli per attivare un dispositivo esterno collegato a una porta seriale del PC. Il protocollo presentato è progettato per funzionare con un popolare sistema di registrazione neuronale per studi sugli animali (Neuralynx). L'implementazione della stimolazione a ciclo chiuso è dimostrata in un ratto sveglio.
Introduction
L'obiettivo di questo protocollo è quello di dimostrare come implementare la stimolazione a ciclo chiuso negli esperimenti neurofisiologici. La configurazione tipica per gli esperimenti a ciclo chiuso nelle neuroscienze comporta l'attivazione di stimoli basati sulla lettura online dell'attività neuronale. Questo, a sua volta, provoca modifiche nell'attività cerebrale, chiudendo così il ciclo di feedback1,2. Tali esperimenti a ciclo chiuso forniscono molteplici vantaggi rispetto alle configurazioni standard a ciclo aperto, specialmente se combinati con l'optogenetica, che consente ai ricercatori di indirizzare un sottoinsieme specifico di neuroni. Ad esempio, Siegle e Wilson hanno utilizzato manipolazioni a circuito chiuso per studiare il ruolo delle oscillazioni theta nell'elaborazione delle informazioni3. Hanno dimostrato che stimolare i neuroni ippocampali sulla fase di caduta delle oscillazioni theta aveva effetti diversi sul comportamento rispetto all'applicazione della stessa stimolazione sulla fase di innalzamento. Anche gli esperimenti a ciclo chiuso stanno diventando sempre più importanti negli studi preclinici. Per esempio, più studi sull'epilessia hanno dimostrato che la stimolazione neuronale innescata all'insorgenza di convulsioni è un approccio efficace per ridurre la gravità delle crisi 4,5,6. Inoltre, i sistemi per il rilevamento automatizzato delle crisi epilettiche e la consegna contingente della terapia7,8 hanno mostrato benefici significativi nei pazienti con epilessia9,10,11,12. Un'altra area di applicazione con rapido avanzamento delle metodologie a ciclo chiuso è il controllo dei neuroprotesi con interfacce corticale cervello-macchina. Questo perché fornire un feedback istantaneo agli utenti di dispositivi protesici migliora significativamente la precisione e la capacità13.
Negli ultimi anni, diversi laboratori hanno sviluppato sistemi personalizzati per la registrazione elettrica simultanea dell'attività neuronale e la consegna di stimoli in un sistema a circuito chiuso14,15,16,17,18. Anche se molte di queste configurazioni hanno caratteristiche impressionanti, non è sempre facile implementarli in altri laboratori. Questo perché i sistemi spesso richiedono tecnici esperti per assemblare l'elettronica necessaria e altri componenti hardware e software necessari.
Pertanto, al fine di facilitare l'adozione di esperimenti a circuito chiuso nella ricerca sulle neuroscienze, questo documento fornisce un protocollo e codice Matlab per convertire un setup di registrazione elettrofisiologico open-loop19,20,21,22 in un sistema a circuito chiuso2,6,23. Questo protocollo è progettato per funzionare con l'hardware di registrazione Digital Lynx, un sistema di laboratorio popolare per le registrazioni della popolazione neuronale. Un esperimento tipico è costituito dai seguenti: 1) Registrazione di 5-20 minuti di dati di chiodare; 2) Smistamento Spike per creare modelli neuronali; 3) Utilizzando questi modelli per eseguire il rilevamento online di modelli di attività neurale; e 4) Innescare stimolazione o eventi sperimentali quando vengono rilevati modelli specificati dall'utente.
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Protocol
Tutte le procedure qui descritte sono state eseguite nell'ambito di un protocollo di ricerca sugli animali approvato dall'University of Lethbridge Animal Welfare Committee.
1. Chirurgia
NOTA: Le procedure chirurgiche utilizzate per impiantare sonde per registrazioni neurofisiologiche sono state presentate in altre pubblicazioni24,25,26. I dettagli esatti dell'intervento chirurgico per la stimolazione a ciclo chiuso dipendono dal tipo di sonde di registrazione utilizzate e dalle aree cerebrali mirate. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, un intervento chirurgico tipico sarà costituito dai seguenti passaggi.
- Portare in sala operatoria una gabbia con un ratto da impiantare con una sonda di silicone o un array di elettrodi per registrare l'attività neuronale.
- Anestesizzare il roditore con 2-2,5% isoflurane e fissare la testa in un telaio stereotassico. Assicurarsi che l'animale sia incosciente durante l'intervento chirurgico osservando qualsiasi reazione motorica a lievi stimoli tattili25.
- Applicare un unguento oculare per ridurre al minimo la secchezza durante l'intervento chirurgico.
- Rasare l'area chirurgica e disinfettare la pelle con soluzione di clorhessia 2% e 70% di alcool isopropile.
- Iniettare lidocaina (5 mg/kg) sotto il cuoio capelluto sopra l'area del cervello in cui verranno impiantati gli elettrodi.
- Fare un'incisione del cuoio capelluto sopra l'area del futuro impianto, e utilizzare un bisturi e tampone di cotone per cancellare il periosteo dal cranio esposto25.
- Forare 4-8 fori nel cranio per l'impianto di viti di ancoraggio (0,5 mm) come supporto strutturale per l'impianto25. Attaccare le viti al cranio inserendole nei fori e assicurarsi che siano tenute saldamente in posizione.
- Forare la craniotomia in corrispondenza delle coordinate specificate e immettere l'impianto microdrive/probe.
NOTA: Il protocollo descritto per la stimolazione a ciclo chiuso funzionerà per qualsiasi regione cerebrale in cui sono inseriti gli elettrodi. - Fissare il microdrive /sonda e qualsiasi connettore di interfaccia elettrica necessaria al cranio utilizzando acrilico dentale. La quantità di acrilico dentale dovrebbe essere sufficiente per attaccare saldamente l'impianto, ma non dovrebbe entrare in contatto con il tessuto molle circostante25.
- Dopo l'intervento chirurgico, monitorare attentamente l'animale fino a quando non ha recuperato sufficiente consapevolezza per mantenere la recumbency sternale25. Per i successivi 3 giorni, somministrare sottocutaneamente un analgesico (ad esempio Metacam, 1 mg/kg) e un antibiotico per prevenire l'infezione (ad esempio enrofloxacin, 10 mg/kg).
NOTA: Gli animali sono in genere lasciati recuperare da un intervento chirurgico per una settimana prima di qualsiasi test o registrazione.
2. Installazione del software
NOTA: Questo è stato testato su Windows 10, versione a 64 bit.
- Installare il software di acquisizione ed elaborazione dei dati.
- Installare il sistema di acquisizione dati Cheetah 6.4 (https://neuralynx.com/software/category/sw-acquisition-control), che include le librerie per interagire con il cheetah Acquisition System.
- Installare SpikeSort3D (https://neuralynx.com/software/spikesort-3d) o qualsiasi altro software che utilizza KlustaKwik27 per lo smistamento dei picchi. Il software di rilevamento online utilizza le definizioni del cluster dal motore KlustaKwik. Questo software può essere eseguito sullo stesso computer o può essere eseguito su computer separati che si trovano sulla stessa rete.
- Installare NetComDevelopmentPackage (https://github.com/leomol/cheetah-interface/blob/master/NetComDevelopmentPackage_v3.1.0), che può essere scaricato anche da https://neuralynx.com/software/netcom-development-package.
- Install Matlab (https://www.mathworks.com/downloads/; il codice è stato testato sulla versione Matlab R2018a). Assicurarsi che Matlab sia abilitato nel firewall di Windows. Normalmente un pop-up verrà fuori durante la prima connessione.
- Accedere a un account Matlab. Scegli la licenza. Scegli la versione. Scegliere il sistema operativo.
- Scaricare la raccolta seguente per l'attivazione di eventi online da: https://github.com/leomol/cheetah-interface estrarre i file nella cartella 'Documenti/Matlab' del computer. Una copia del codice è fornita nei relativi Materiali supplementari.
3. Acquisizione iniziale dei dati
- Avviare l'acquisizione dei dati utilizzando il software Cheetah.
- Registrare alcuni minuti di dati con agguato per popolare le forme d'onda del modello.
- Interrompere l'acquisizione dei dati ed eseguire l'ordinamento dei picchi sui dati registrati.
- Aprire SpikeSort3D, fare clic su File Proprietà Menu . Caricare il file Spikee selezionare un file di picco dalla cartella con i dati registrati.
- Fare clic su Menu cluster e quindi su Cluster automatico utilizzando KlustaKwik, lasciando le impostazioni predefinite e fare clic su Esegui.
4. Esperimento a circuito chiuso
- Riprendere l'acquisizione dei dati in Cheetah.
- Aprire Matlab.
- Aprire ClosedLoop.m e fare clic su Esegui. In alternativa, nella finestra di comando di Matlab, eseguire ClosedLoop(). Assicurarsi che ClosedLoop.m si trova nel percorso Di Matlab. Se l'utente desidera utilizzare una funzione personalizzata per chiamare su ogni trigger, eseguire ClosedLoop('-callback', customFunction) invece, dove customFunction è un handle per tale funzione.
- Caricare le informazioni sui picchi definite sulla registrazione iniziale facendo clic su Carica, individuando la cartella di registrazione e selezionando uno dei file di dati (.ntt, .nse).
- Selezionare uno o più neuroni che attiveranno la stimolazione facendo clic sulla casella di controllo sotto le forme d'onda tracciate.
- Definire il numero minimo di neuroni che attiveranno la stimolazione digitando un numero intero nella casella di testo"min matches"; e definire l'intervallo di tempo in cui i picchi corrispondenti alle diverse forme d'onda sono considerati co-attivi digitando un numero nella casella di testo "finestra".
- Fare clic su Invia per iniziare. Questo inizierà l'attivazione online di eventi (toni come default) in base all'attività di chiodare di neuroni selezionati.
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Representative Results
I ratti Fisher-Brown Norway nati e cresciuti sul posto sono stati abituati a maneggiare per due settimane prima dell'esperimento. Un'unità di registrazione è stata impiantata chirurgicamente, simile ai metodi descritti in precedenza28,29,30,31,32,33,34. I segnali neuronali sono stati registrati a 32 kHz con un sistema di acquisizione digitale. I segnali neuronali sono stati prima amplificati con un guadagno di unità wireless head-stage, poi amplificati con un guadagno di 1000, e passaggio a banda filtrati tra 600 e 6.000 Hz. Picchi neuronali superiori a una soglia di ampiezza impostata manualmente (tipicamente 48-60 v) sono stati salvati automaticamente, e poi ordinati in cluster distinti. Così, ogni cluster presumibilmente corrisponde a picchi da un neurone diverso27. Per questa dimostrazione di protocollo, il ratto era appoggiato su un vaso di fiori, che era un luogo di riposo familiare durante le pause negli esperimenti comportamentali (Figura 1).
Nella figura 2 è riportatouno screenshot rappresentativo del computer di registrazione. Mostra il funzionamento simultaneo del software di registrazione (a sinistra) e il programma Matlab, che visualizza le forme d'onda dei picchi acquisite in tempo reale. Questo script Matlab è incluso nel file Supplemental Materials. Quando vengono rilevati picchi da cluster di attivazione predefiniti, le forme d'onda vengono visualizzate con una linea tratteggiata in grassetto nella finestra della figura di Matlab(Figura 2) e attiva un tono, fornendo un sistema a circuito chiuso. Questa configurazione sperimentale a circuito chiuso permette, ad esempio, di studiare la neuroplasticità, dove si può verificare se l'accoppiamento dell'attività neuronale con uno stimolo esterno (tono) può influenzare i campi ricettivi di quei neuroni.
Figura 1: Fotografia di un ratto con la testata wireless (tavola con preamplificatori e LED blu) collegata a una sonda in silicone impiantato. La sonda è posizionata sotto l'acrilico dentale (materiale rosa) e non è visibile. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: Screenshot del software di registrazione e a circuito chiuso. I pannelli verso sinistra sono finestre che fanno parte del sistema di registrazione Cheetah utilizzato per visualizzare e controllare l'acquisizione dei dati. La finestra sul lato destro dello schermo mostra una sessione di Matlab che esegue il software descritto. La finestra centrale mostra la forma d'onda di un picco rilevato online corrispondente a un modello predefinito. I picchi appartenenti a quel cluster sono stati usati per attivare il suono nel video presentato. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3: Pipeline schematica per il flusso di dati. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 4: Test della latenza di stimolo. (A) Istogramma dei ritardi tra il tempo di generazione di un picco artificiale e il tempo del segnale innescato. (B) Schema di una configurazione della scheda microprocessore per generare forme d'onda a spillo artificiali. Le connessioni nere e arancioni emettevano una forma d'onda RC come (compresa tra 0 e 810 mV) ed è collegata alla fase della testa tramite un'interfaccia "signal-mouse" che riduce la tensione a 810 V. I componenti collegati nella stessa colonna della breadboard sono collegati (resistori: 110 Ohm; 220 Ohm; 1000 Ohm; condensatore: 10F). L'Arduino è stato collegato a un PC tramite USB/UART, che ha innescato picchi Arduino e ricevuto segnali di ritorno sia dal circuito Arduino che dall'API del software di acquisizione. L'Arduino è stato incaricato di generare 1000 picchi. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
File supplementare 1: Script Matlab. Fare clic qui per visualizzare questo file (fare clic con il pulsante destro del mouse per scaricare).
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Discussion
Il protocollo descritto qui, mostra come utilizzare un sistema di registrazione neurofisiologico standard per eseguire la stimolazione a circuito chiuso. Questo protocollo consente ai neuroscienziati con scarse competenze in informatica di implementare rapidamente una varietà di esperimenti a ciclo chiuso con poco costo. Tali esperimenti sono spesso necessari per studiare le interazioni causali nel cervello.
Dopo aver preparato un animale e installato il software (passaggi 1 e 2), l'esperimento a ciclo chiuso consiste in due fasi separate. In primo luogo, l'acquisizione iniziale dei dati (passaggio 3) per raccogliere dati per definire modelli corrispondenti all'attività di singoli neuroni (ad esempio, ordinamento dei picchi; Passo 3.5). In secondo luogo, la stimolazione a circuito chiuso, in cui i nuovi picchi registrati verranno assegnati automaticamente a cluster predefiniti in tempo reale e la stimolazione trigger se i picchi formano neuroni specificati (Passaggio 4). Gli script di Matlab presentati (vedi Materiali supplementari) dimostrano l'innesco di diversi stimoli in base all'attività di un singolo neurone e all'attività di più neuroni selezionati. Quest'ultima è un'opzione particolarmente importante, perché si ritiene che i neuroni elaborino le informazioni come un'assemblea (ad esempio, pacchetti35,36). Stimoli inneschi basati su modelli di popolazione neuronale può quindi essere uno strumento chiave per rispondere a una vasta gamma di domande di ricerca. Il flusso di dati durante il controllo a ciclo chiuso è illustrato nella Figura 3.
In questa dimostrazione di protocollo, è stato utilizzato uno stimolo di tono a 3 kHz. Questo tono puro può essere sostituito da una forma d'onda sonora arbitraria cambiando la variabile "tone0". Inoltre, si noti che invece di un altoparlante, molti altri dispositivi potrebbero essere collegati all'uscita audio del computer per attivare una stimolazione. Ad esempio, l'uscita audio è stata utilizzata per guidare un motore di vibrazione per fornire stimoli tattili a bassa frequenza (20 Hz)22. In alternativa, il codice Matlab potrebbe essere utilizzato per inviare un segnale TTL a un dispositivo collegato a una porta seriale del computer. Questa operazione può essere eseguita sostituendo il comando 'sound()' con il codice seguente: obj'serial('COM1'); fopen(obj); Obj. RequestToSend - 'on'. Un esempio di implementazione di questo metodo viene fornito nel Materiale supplementare (vedere pulse.m). Allo stesso modo, Matlab potrebbe essere utilizzato per inviare segnali a dispositivi esterni tramite una porta USB. Pertanto, il codice presentato qui consente agli utenti di inviare trigger a ciclo chiuso in una varietà di modi a più dispositivi.
I test hanno dimostrato che il ritardo tra un picco neuronale e il segnale di innesco è di circa 13 ms (min 9 ms; max 15 ms). La distribuzione dei ritardi di tempo è illustrata nella figura 4A. Per questa latenza è stato utilizzato un Arduino per inviare un picco artificiale al sistema di acquisizione (tramite la fase di testa). Il ritardo è stato registrato come il tempo tra il picco e il segnale di innesco dal PC di acquisizione che esegue lo script Matlab a circuito chiuso. Lo schema dell'installazione di Arduino per generare i picchi è illustrato nella figura 4B.
L'approccio qui presentato è implementato nel software, e quindi potrebbe non essere in grado di fornire stimoli con precisione temporale di sistemi con hardware dedicato. Ad esempio, TDT (Tucker-Davis Technologies) offre sistemi per la stimolazione attivata spike che può fornire stimoli entro millisecondi. Tuttavia, il vantaggio della soluzione Matlab qui presentata è il suo basso costo per gli utenti che possiedono hardware di registrazione Cheetah, la sua flessibilità nella definizione dei modelli di attività per attivare gli stimoli e la sua flessibilità nella definizione dei modelli neuronali. Inoltre, la precisione di un singolo millisecondo non è necessaria in molti esperimenti, quindi la facilità di implementazione di questo approccio potrebbe offrire un grande vantaggio.
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Disclosures
Gli autori non hanno alcun conflitto di interessi legati a questo lavoro.
Acknowledgments
Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni NSERC Discovery a AL e AG.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Baytril | Bayer, Mississauga, CA | DIN 02169428 | antibiotic; 50 mg/mL |
| Cheetah 6.4 | NeuraLynx, Tucson, AZ | 6.4.0.beta | Software interfaces for data acquisition |
| Digital Lynx 4SX | NeuraLynx, Tucson, AZ | 4SX | recording equipment |
| Headstage transmitter | TBSI | B10-3163-GK | transmits the neural signal to the receiver |
| Isoflurane | Fresenius Kabi, Toronto, CA | DIN 02237518 | inhalation anesthetic |
| Jet Denture Powder & Liqud | Lang Dental, Wheeling, US | 1230 | dental acrylic |
| Lacri-Lube | Allergan, Markham, CA | DIN 00210889 | eye ointment |
| Lido-2 | Rafter 8, Calgary | DIN 00654639 | local anesthetic; 20 mg/mL |
| Matlab | Mathworks | R2018b | software for signal processing and triggering external events |
| Metacam | Boehringer, Ingelheim, DE | DIN 02240463 | analgesic; 5 mg/mL |
| Netcom | NeuraLynx | v1 | Application Programming Interface (API) that communicates with Cheetah |
| Silicone probe | Cambridge Neurotech | ASSY-156-DBC2 | implanted device |
| SpikeSort 3D | NeuraLynx, Tucson, AZ | SS3D | spike waveform-to-cell classification tools |
| Wireless Radio Receiver | TBSI | 911-1062-00 | transmits the neural signal to the Digital Lynx |
References
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