Summary
杂性化合物是有机合成、药用和生物化学中的重要分子。微波辅助异质化，使用铂催化提供了一种快速而有效的方法，将异丙烯基直接附着在酮基材上。
Abstract
异质化将异位基片段引入有机分子。尽管通过过渡金属催化报告有无数关于直接异化的可有反应，但关于直接异质化的文献很少。由于催化剂中毒、产物分解等异质原子的存在，异质化常常使异化成为一个具有挑战性的研究领域，包括催化剂中毒、产物分解等。该协议详细介绍了在微波辐照下酮的高效直接β-C（sp3）异射。成功异质化的关键因素包括使用XPhos PalladacycleGen 4催化剂、过量碱以抑制侧反应以及微波照射下密封反应小瓶中实现的高温和压力。该方法制备的异质化化合物具有质子核磁共振光谱（1H NMR）、碳核磁共振光谱（13CNMR）和高分辨率质谱（HRMS）等特征。该方法与文献先例具有若干优点，包括广泛的基底范围、快速反应时间、更环保的程序和操作简便性，消除了硅醇醚等中间体的制备。该协议的可能应用包括但不限于用于发现生物活性小分子的以多样性为导向的合成、用于制备天然产物的多米诺骨牌合成以及用于新过渡金属催化系统的配体开发。
Introduction
微波通过离子传导或双极极极化与材料相互作用，提供快速均匀的加热。微波辅助有机反应自1986年首次报告快速有机合成报告后，在研究实验室中越来越受欢迎。虽然微波加热的确切性质尚不明确，而且"非热"微波效应的存在仍在争论之中，但已观察到微波辅助有机反应的显著速率增强，并报道了2。据报道，在微波照射下，通常需要数小时或数天才能完成的缓慢反应，在几分钟内完成。据报告，在微波照射下，需要高活化能量（如循环和进行固菌阻碍的场址结构）的困难有机反应是成功的，反应产量和纯度提高7。微波辅助有机合成结合无溶剂反应和多米诺骨牌反应等其他特性，在环保反应设计方面具有无可比拟的优势。
与被广泛研究的基质等价物不同，异质化，特别是在碳基化合物的β-C（sp3）上，在文献中很少报道。少数关于碳基化合物α-异质化的文献报告具有很大的局限性，如催化剂的化学计量量、狭窄的基质范围和反应中间体的分离11、12、13。酮子的直接异质化仍有待解决，以便使其成为一种通用方法。首先，异原子倾向于协调过渡金属催化剂，导致催化剂中毒14，15。其次，单体（异质）消融产物中的β-H比起始材料中的β-H更酸性。因此，它倾向于进一步反应，使不需要的（双食）内化或（多角质）内化产物。第三，碳基化合物的成本通常低于二甲基化合物，因此使用多余的碳基化合物来推动反应完成是切实可行的。然而，过量的碳基化合物往往会导致自冷凝，这是碳基化合物过渡金属催化+异化中经常遇到的一个问题。
在这份报告中，我们描述了我们最近对使用微波辅助反应方案直接β-C（sp3）酮异化的研究。为了应对第一个挑战，上面讨论的催化剂中毒，使用强协调和消毒阻碍配体，以尽量减少异原子的催化剂中毒。大块的配体也有望减缓侧反应，如（双流）内化或（多角质）16，17，上述第二个挑战。为了尽量减少第三个挑战的影响，形成酮自冷凝侧产品，采用了2个以上等价的碱基，将酮转化为相应的依有物。反应时间长、反应温度高，加上酮子直接β-C（sp3）异质化的挑战，使其成为微波辅助有机合成研究的合适人选。
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Protocol
谨慎：
- 对于配备 4 x 24MG5 转子的微波反应器，微波反应小瓶应在 20 bar 下运行。如果反应使用非常挥发性的溶剂，产生气体，或者如果溶剂分解，有必要计算压力在某些反应温度下，以确保小瓶的总压力小于20巴。
- 本议定书采用手套箱、闪式色谱和核磁共振（NMR）有机合成的标准技术。
- 实验期间应使用适当的个人防护设备 （PPE）。其中包括安全护目镜、实验室外套、单体手套、长裤和闭趾鞋。
- 在使用本过程中使用化学品之前，请查阅所有安全数据表 （SDS），因为某些化学品具有危险、腐蚀性、毒性或易燃性。
- 所有化学废物均应妥善弃置在指定的废物容器内。
1. 反应设置
- 使用以下数量的试剂进行图1中的示例反应 - 从醋酸苯酮和3-碘化氨酸中形成1-苯基-2-（pyridin-3-yl）乙酮（化合物1a）。
- 烤箱干燥微波反应小瓶配备搅拌棒过夜。在使用前，将氧化铝大力净化成苯，30分钟，使溶剂脱气。
- 为手套箱使用准备试剂和用品
- 收集两个 100 μL 注射器、四个小铲子、两个玻璃移管器、两个微波密封件、两个微波帽、两个微波搅拌棒、至少四块预折叠称重纸、四个 Kimwipe、四个橡皮筋和两个 100 mL 烧杯以及所有必要的反应剂/溶剂。
- 将微波炉、密封件和瓶盖放入 100 mL 烧杯中，然后用 Kimwipe 盖住烧杯，并在烧杯周围包裹橡皮筋，以保持 Kimwipe 到位。
- 将烧杯和步骤 1.3.1 中的其余物品放入运输箱中，并将其放入手套箱工作站。
- 将步骤 1.3 中的试剂和耗材运送到手套箱中。
- 在清除的手套箱内，重量为 115 mg 的 NaOtBu（分子量 （MW） 96.1、1.2 mmol、2.4 eq.） 直接进入微波反应小瓶。
- 使用玻璃移液器将一半的脱气苯管（1 mL）添加到微波反应小瓶中。
- 称量 9 毫克预催化剂 XPhos Pd G4 （MW 860.5， 0.01 mmol， 2 摩尔）并加入到微波炉小瓶中。将铲子浸入小瓶和涡流中的溶液中，以确保催化剂完全转移。
- 使用合适的微升注射器将64.4 μL的醋酮（MW 120.15，66.1mg，0.55 mmol，1.1 eq.）加入微波炉小瓶。
- 称量103毫克3-碘磷（MW 205.0，0.5毫摩尔，1.0eq），并将其加入微波炉小瓶。
- 加入剩余的半脱气胶，使总反应混合物约为3 mL。
注：反应溶液体积不应超过微波反应小瓶总体积容量的3⁄4。对于本协议中使用的标准玻璃瓶，小瓶体积为 4 mL，推荐的反应体积为 0.3 mL = 3 mL。 - 小心地排列密封件和盖子，并将其放在微波反应小瓶上。盖子应该用手指紧。
- 把化学品、用品和垃圾从手套箱里拿出来。
2. 微波辐照
- 将组装的反应小瓶放入微波反应器，并将其放在转子上的碳化硅 （SiC） 板上。对于多个反应小瓶，将它们均匀地间隔在转子上的四个碳化硅 （SiC） 板上。
- 参数设置
注：最重要的参数是红外传感器温度限制、微波功率和时间。- 将红外 （IR） 传感器温度限制设置为 113 °C。
注：由于样品和容器外部之间有不可预防的温度梯度，红外传感器测量的温度往往低于反应溶液温度。这两种温度之间存在线性关系：IR T （°C） = 反应 T（°C）/1.152。当红外传感器温度为113°C时，使用上述公式的实际反应温度为130°C。 - 对每一步的微波功率和时间进行编程：
第 1 步：功率斜坡 = 1300 W，10 分钟，风扇级别 = 1，搅拌器 = 高
第 2 步：电源保持 = 1300 W，10 分钟，风扇级别 = 1，搅拌器 = 高
第 3 步：冷却 = 60°C，风扇级别 = 3
注：当实际反应温度达到目标温度时，微波功率将自动调节。
- 将红外 （IR） 传感器温度限制设置为 113 °C。
- 在微波照射下运行反应。记录实际反应时间和温度。
3. 产品隔离
- 微波反应小瓶冷却到环境温度后，使用少量乙酸乙酯（EtOAc）将反应混合物转移到分集漏斗中。
- 使用酸碱萃取来分离原油产品。
- 将 2 mL 的饱和 NH4Cl 添加到分段漏斗中。
- 将 10 mL 的 EtOAc 添加到分集漏斗中并提取产品。分离有机层并将其保存在干净干燥的烧杯中。再重复两次提取，并结合有机层。
- 用无水Na2SO4干燥组合的有机层20分钟。
- 将透明溶液放入圆形底瓶中，在减压下通过旋转蒸发蒸发溶剂，从而生产原油产品。
- 记录原油产品的形状、颜色和质量。
- 为原油产品获取1 H和13C NMR 光谱，以确认预期产品的特征峰值存在。
- 将 NMR 样品中的粗产品与下面的其余粗制产品结合，用于闪光色谱纯化。
- 使用自动闪光色谱法净化最终产品。
- 样品装载：将原油产品溶解在1-2 mL的丙酮中，然后加入1.5克硅胶制成浆料。使用旋转蒸发非常仔细地去除丙酮，使产品加载在硅胶上。将所得硅胶转移到空的闪光色谱加载盒中。
- 组装自动中压液相色谱 （MPLC） 系统的装载盒、预包装柱、试管机架和溶剂管。
- 设置MPLC系统的溶剂梯度和其他参数，并运行闪光色谱。
注：根据异苯乙烯产品结构特征，建议采用自动闪光色谱溶剂梯度：
1） 如果产品具有一个或零氮原子 （N） 或羟基组 （OH），请使用 EtOAc/和己酸（0% 到 100% 超过 12 分钟），在 100% EtOAc 梯度下延长 2-6 分钟。
2） 如果产品具有两个或两个以上氮原子 （N） 或羟基组 （OH），请使用 CH3OH/CH2Cl2（0%到 30% 超过 12 分钟），在 30% CH3OH 梯度延长 1-3 分钟。 - 结合所需的MPLC馏分并蒸发溶剂以收集纯产物。在高真空下干燥纯化产品至少 1 小时，以去除残留溶剂。
4. 产品特性
- 称量5-10毫克的最终纯化产物，将其溶解在脱化的氯仿（CDCl3）（或其他适当的脱化溶剂），并采取1HNMR光谱。
- 称量10-30毫克的最终纯化产物，将其溶解在CDCl3（或其他适当的脱化溶剂中），并采用13CNMR光谱。
- 分析 NMR 光谱以确认产品结构。
- 通过蒸发溶剂，将 NMR 样品回收到 1 dram 小瓶中。
- 一旦NMR光谱支持正确的结构，提交1mg样品进行HRMS测试，以确认分子配方。
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Representative Results
可采用这种高效的微波辅助协议，对酮的直接β-C（sp3）异质化进行。本研究中合成的杂酮的选定示例如图1所示。具体来说，化合物1a被合成并分离为淡黄色油（0.49毫摩尔，192毫克，98%）。其1H 和13C NMR 光谱如图2所示，用于确认结构和纯度。在 1H 频谱中存在双质子单一信号 ± 4.26 ppm，证实了酮 + 碳和杂基卤化物之间的 C-C 耦合成功。所有合成的杂物化合物的结构均通过1H NMR、13C NMR和HRMS18得到确认。
对于使用非极性或弱极性溶剂的微波辅助有机反应，最大的挑战是将反应温度提高到所需的范围。我们研究中使用的微波反应器有一些独特的功能来实现这一目的。首先，它配备了四个碳化硅（SiC）板（图3A），具有出色的微波吸收能力，有助于对反应小瓶进行热处理19。其次，密封反应容器内受控微波加热（图3B）可实现高温高压，从而显著缩短反应时间。第三，它有两个850 W的标准磁控管，可在全功率范围内提供高达1500W的微波功率。微波辐照由精密的软件和无线传感器持续控制，以实现均匀加热。实验的最大可用功率主要取决于所使用的溶剂和容器数量。
在我们的异质化中最常用的溶剂是苯离烯，一种非极性弱微波吸收剂。因此，我们实验中的微波功率被设置为1300W，这是推荐功率最高的。高微波功率和碳化硅（SiC）板对于帮助甲苯达到所需的反应温度极为重要。如图4所示，反应进展图显示，反应混合物在不到10分钟内达到130°C的预期温度。这对有效和成功的异质反应非常重要，因为温度对反应产量有很大的影响，尤其是当反应时间只有几分钟的时候。
如上所述，如果在微波照射下的挥发性溶剂中进行实验，则必须格外谨慎。在我们为异质化测试的几种溶剂中，四氢氟烷（THF）的沸点为66°C，用作挥发性溶剂的例子来解释总压力计算。在总压力计算中需要考虑三个组分：溶剂蒸汽、反应设置过程中引入的惰性气体以及反应过程中可能演变的气体。首先，在目前130°C的反应温度下，THF的蒸气压为4121.5 mmHg或5.49 bar。这可以从安托万方程中估计：
日志10（P） = A = [B / （T = C）]
其中 P 是以 mmHg 为单位的计算蒸汽压力，T 是摄氏度 （°C） 的温度。温度范围为121至265°C的THF系数A、B和C分别为7.42725、1532.81和272.081。20。
其次，惰性氮的压力会随着反应温度的升高而增加。氮气的体积估计为1 mL，这是小瓶体积（4 mL）和反应溶液体积（3 mL）之间的差值。使用氮体积在整个反应过程中没有变化的近似值，使用下面的方程，可以在反应温度下找到1.39 bar的最终氮压力：
P1/T1 = P2/T2
其中 P1为 1 atm 或 1.01325 bar，T1为室温 （293 K），T2为开尔文 （130 °C; 403 K） 的反应温度。
最后，在异质反应过程中没有气体进化，因此不需要产品气体压力作为总压力考虑。对于进化气体（H2、NH3、CO2等）的反应，可以使用以下公式计算演化气体引起的压力增加：
PV = nRT
其中 V 是反应小瓶中溶液上方的体积，n 是气体的摩尔量，R 是气体常数 （8.314 x 10-2 L+ bar_K-1+mol-1）和T是开尔文的反应温度。
总体而言，当挥发性溶剂 THF 用于这种异质化时，密封小瓶中的总压力估计为：
P（总） = P（THF 蒸汽压力） = P（N2） + P（演化气体） = 5.49 bar = 1.39 bar = 0 = 6.88 bar
此数字远低于 20 bar 的微波小瓶压力极限，因此，THF 是一种安全溶剂，可用于报告的直接异质反应。
除了反应条件外，纯化对于二醇化合物的制备也至关重要。由于异质体和芳烃环上的单对电子，异丙基化合物的纯化通常非常费力和困难。再结晶不是小规模反应的理想选择，因此闪光色谱是我们依赖的主要技术。我们努力进行几种不同的修改，以改善分离，如在溶剂中加入1%的Et3N或苯。最终，我们解决了EtOAc/己带溶剂系统的轻微修改，在洗脱结束时在100%EtOAc梯度处增加额外时间。这使我们能够很好地分离一氮化合物（图5A），因为这些化合物往往在70%-100%的EtOAc梯度中脱出。然而，当这种方法用于具有两个或两个以上氮原子的化合物时，在 100% EtOAc 梯度处，需要 5 到 10 分钟才能使柱得到产品。CH3OH/CH2Cl2溶剂系统被交替用于纯化具有两个或多个氮原子的化合物，以获得更快的洗脱速度（图 5B）。
图1：反应方案和微波辅助Pd催化酮异化的选定实例。反应条件如下，除非另有说明：1.0等值的二乙基卤化物，1.1等酮，1摩尔%XPhos Pd G4催化剂，2.4等值tBuONa，甲苯，微波照射在130°C10分钟。
a在传统的热条件下在100°C下进行反应4小时。
b在室温下进行反应3天。
c Pd2（dba）3用作催化剂，XPhos 用作配体。在添加其余试剂之前，在Ar下将催化剂和配体预混合在苯齐中30分钟。在微波照射下在120°C下进行反应20分钟。
d在微波照射下，在130°C下进行反应20分钟，因为环己酮中的活性二次β-碳较少。
e这一数字已由Quillen、A.等18号修改。经奎伦、A.等人许可改编，在微波辐照下对酮的基通体进行异质化。有机化学杂志。84 （12）， 7652-7663 （2019）.版权所有 2019 美国化学学会。请点击此处查看此图的较大版本。
图2：化合物1a的1H和13CNMR光谱。1H NMR （CDCl3， 500 MHz， ppm）： ± 8.53 （1H， s）， 8.49 （1H， d， J = 5.05 Hz）， 8.00 （2H， d， J = 7.6 Hz）， 7.58 （1H， d， J = 6.85 赫兹）， 7.56 （1H， t， J = 7.8 Hz）， 7.46 （2H， t， J = 7.8 Hz）， 7.24 （1H， dd， J = 7.8，4.6 赫兹）， 4.26 （2H， s）。13C NMR （CDCl3， 125MHz， ppm）： +196.5， 150.7， 148.4， 137.3， 136.3， 133.6， 130.3， 128.9， 128.5， 123.5， 42.4.请点击此处查看此图的较大版本。
图3：碳化硅（SiC）板和微波反应小瓶总成。（A） 四个SiC板放置在微波反应器内的转子上.每个板可以容纳多达24个反应小瓶，每个实验可以设置多达96个反应。（B） 微波反应小瓶、密封和瓶盖的特写视图.微波小瓶和密封是一次性的，微波盖由聚醚酮（PEEK）制成，可重复使用。请点击此处查看此图的较大版本。
图4：代表性反应进度图：微波功率（蓝色）和红外传感器温度（橙色）与反应时间。在斜坡步进过程中，红外传感器温度在8分钟内达到113°C，表明反应溶液温度达到130°C。在保持步长期间，微波功率保持在 300 W 到 500 W 之间。请点击此处查看此图的较大版本。
图5：代表性闪光色谱纯化图。（A） 化合物6与EtOAc/hexan分洗（0%至100%超过12分钟），延长100%EtOAc3分钟（B）化合物3，用CH3OH/CH2Cl2（0%至30%超过12分钟），延长30%CH3OH 2 2分钟。请点击此处查看该图的较大版本。
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Discussion
本文描述的方法是为了获取有价值的合成基块 - 异丙基化合物。与异质化的先例文献报告相比，目前这种催化系统的选择显示出几个显著的优势。首先，它避免了保护组的使用、反应中间体的分离、催化剂的化学测量要求以及延长反应时间11、17。其次，SiC板为以多样性为导向的药物发现提供并行合成的大好机会19。理论上，在微波照射下，可在0.5~1毫摩尔比例下设置和执行多达96种反应。实际上，限制因素将是每个反应的工作和纯化。第三，该方法符合绿色化学的几种原则，包括能效设计、催化、化学废物预防等21项。因此，它是一种更环保的方法，以建立有价值的分子实体。
该协议涉及许多步骤，有许多因素会影响反应结果（例如，催化剂、配体、碱基、溶剂、温度和时间）。该协议的关键步骤如下：（1）催化剂和催化剂添加的选择。我们优化反应条件的出发点是筛选各种催化剂。XPhos Pd G4（如图1所示的结构），一种具有笨重配体的铂金预催化剂，在我们测试的催化剂中脱颖而出，成为优秀的候选者。额外的可用催化剂包括PdCl2，Pd（OAc）2，Pd2（dba）3， （SIPr） Pd （allyl） Cl， Fe+C5H4PtBu 2 +2和 Ni （COD）18。由于反应规模小，催化剂在添加过程中很容易丢失。因此，将带催化剂的铲子浸入溶剂中，以确保催化剂完全转移，这一点非常重要。（2）微波反应温度的监测和校准。反应温度对产品产量和纯度产生显著影响：当反应温度低于 120°C 时，观察到低或低产量，而当反应温度超过 140°C 时观察到的副产物或起始材料分解过多。在我们实验室的杂音实验中，密切监测和记录实际反应温度。由于实际反应温度高度依赖于微波功率，因此建议每六个月校准一次微波功率。
为了深入了解不同的加热方法，对微波辐照与传统加热的异质化进行了比较。传统的热加热条件，直接异质化形成化合物1a在100°C下4小时，给予82.2%的隔离率，低于微波辐照收率（97.6%，图1）18。此外，使用传统加热的原油产品的整体纯度低于微波辐照下获得纯度。这可能是因为长时间加热在高温下造成更多的冷凝或聚合侧产物3，22。因此，微波辐照下的快速加热和冷却有助于避免这些副作用，并有助于更清洁的产品。
该异质化方案的主要优点包括高效反应、广泛的基底范围、提高产量、纯度和并行合成能力。根据确切的实验，可能需要修改和故障排除才能获得最佳结果。例如，基板结构差异很大，这可能会影响其化学反应性。对于碘多霉素，3-碘多霉素和4-碘磷化物的产量远远高于2-碘多霉素，这可能是因为当N原子位于接近反应部位（化合物1a，1cv.s.化合物1b，图1）18时，催化剂中毒的机会增加。有些基质在高温下分解，导致反应失效。对于这些化合物，反应混合物可以在室温下搅拌，而不是使用微波辐照，以方便异质化产物的可能制备（例如，图1中的化合物5）。另一方面，由于阻滞（例如，在酮基板的β位置，是二次碳而不是初级碳），一些基材反应迟缓。在某些情况下，可能需要更长的反应时间或更高的反应温度才能获得体面的产量（例如，图1中的化合物9）。
所报告的异质化中所需的强核基对该协议施加了一些限制。与强基不兼容的功能组不适合这种反应。例如，具有活性亚甲基基体的酮基质（1-苯基-1，3-丁二酮，1，3-环己烷二甲酮，乙酰乙酰乙酰二苯醚等）由于NaOtBu23的强基本性，没有给预期产品。对于这些反应，使用较弱的碱基可能会带来更好的结果。对于具有亲电基（如氰化物或硝基组）的基质，未观察到β-异质化，可能是由于它们与强核亲热碱基的相互作用。
最后，开发了一种高效的微波辅助、金催化直接酮体异质化。该协议允许快速合成和结构修改，以制备杂热化化合物作为药物候选物，协调化学催化的配体或材料化学的有用前体。一种多米诺骨牌方法，利用异质化作为合成异体素化合物的关键反应，目前正在我们的实验室中研究，并将于近期报告。该协议的其他可能应用包括但不限于以多样性为导向的合成，用于发现生物活性小分子，以及为新的过渡金属催化系统进行配体开发。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
向美国化学学会石油研究基金的捐赠者表示认可，以支持这项研究（PRF# 54968-UR1）。这项工作也得到了国家科学基金会（CHE-1760393）的支持。我们感谢NKU科学与数学一体化中心、NKU-STEM国际研究计划以及化学和生物化学系在财政和后勤方面的支持。我们还感谢伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学科学学院质谱实验室获得HRMS数据。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor - Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
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