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Modello di dolore cronico post-ischemia per la sindrome del dolore regionale complessa Tipo-I nei ratti

Published: January 21, 2020 doi: 10.3791/60562
Automatic Translation
*1, *1, 1, 1, 2, 1, 1, 1
1Department of Neurobiology and Acupuncture Research, The Third Clinical Medical College, Zhejiang Chinese Medical University, Key Laboratory of Acupuncture and Neurology of Zhejiang Province, 2Academy of Chinese Medical Sciences, Zhejiang Chinese Medical University
* These authors contributed equally

Summary

Fornito qui è un protocollo che dettaglia i passi per stabilire un modello animale di dolore cronico post-ischemia (CPIP). Questo è un modello ben riconosciuto che imita la sindrome del dolore regionale complesso umano di tipo I. Vengono ulteriormente valutate le ipersensibilità meccaniche e termiche, così come i comportamenti nocifensivi indotti dalla capsaicina osservati nel modello di ratto CPIP.

Abstract

La sindrome del dolore regionale complessa di tipo I (CRPS-I) è una malattia neurologica che causa forti dolori tra i pazienti e rimane una condizione medica irrisolta. Tuttavia, i meccanismi sottostanti di CRPS-I devono ancora essere rivelati. È noto che l'ischemia/reperfusione è uno dei fattori principali che causa CRPS-I. Per mezzo di ischemia prolungata e di reperfusione dell'arto posteriore, è stato stabilito il modello di dolore post-ischemia del ratto (CPIP) per imitare CRPS-I. Il modello CPIP è diventato un modello animale ben riconosciuto per studiare i meccanismi di CRPS-I. Questo protocollo descrive le procedure dettagliate coinvolte nella creazione del modello di ratto del CPIP, compresa l'anestesia, seguita da ischemia/reperfusione dell'arto posteriore. Le caratteristiche del modello CPIP del ratto vengono ulteriormente valutate misurando le ipersensibilità meccaniche e termiche dell'arto posteriore, nonché le risposte nocifensive all'iniezione acuta di capsaicina. Il modello CPIP ratto presenta diverse manifestazioni CRPS-I-like, tra cui edema dell'arto posteriore e iperemia nella fase iniziale dopo l'istituzione, ipersensibilità termiche e meccaniche persistenti, e aumentato le risposte nocifensive all'iniezione di capsaicina acuta. Queste caratteristiche lo rendono un modello animale adatto per ulteriori indagini sui meccanismi coinvolti in CRPS-I.

Introduction

Sindrome del dolore regionale complessa (CRPS) reprents sintomi di dolore complesso e cronico risultante da fratture, traumi, chirurgia, ischemia o lesione nervosa1,2,3. CRPS è classificato in due sottocategorie: CRPS tipo-I e tipo-II (CRPS-I e CRPS-II)4. Studi epidemiologici hanno rivelato che la prevalenza di CRPS era di circa 1:20005. Il CRPS-I, che non mostra evidenti danni ai nervi, può provocare dolore cronico e influisce drammaticamente sulla qualità della vita dei pazienti. Gli attuali trattamenti disponibili mostrano effetti terapeutici inadeguati. Pertanto, CRPS-I rimane ancora un problema clinico importante e impegnativo che deve essere affrontato.

Stabilire un modello animale preclinico che imita CRPS-I è fondamentale per esplorare i meccanismi alla base di CRPS-I. Per affrontare questo problema, Coderre et al. ha progettato un modello di ratto applicando ischemia prolungata e reperfusione all'arto posteriore per ricapitolare CRPS-I6. È noto che la lesione ischemia/reperfusione è tra le principali cause di CRPS-I7. Il modello CPIP ratto presenta molti sintomi CRPS-I-like, che includono edema degli arti posteriori e iperemia nella fase iniziale dopo la creazione del modello, seguita da persistenti ipersensibilità termiche e meccaniche6. Con l'aiuto di questo modello, si propone che la sensibilizzazione centrale al dolore, l'attivazione del canale TRPA1 periferico e la generazione di specie reattive di ossigeno, ecc. contribuiscano al CRPS-I8,9,10. Recentemente abbiamo stabilito con successo il modello di ratto CPIP ed eseguito il sequenziamento dell'RNA dei gangli della radice dorsale (DRG) che innervano la zampa posteriore colpita11. Abbiamo scoperto alcuni potenziali meccanismi che sono probabilmente coinvolti nella mediazione delle ipersensibilità del dolore di CRPS-I11. Abbiamo inoltre identificato il potenziale vanilloide 1 (TRPV1) del recettore transitorio nei neuroni DRG come importante contributore alle ipersensibilità meccaniche e termiche di CRPS-I12.

In questo studio, abbiamo descritto le procedure dettagliate coinvolte nella creazione del modello di ratto di CPIP. Abbiamo ulteriormente valutato il modello CPIP del ratto misurando le ipersensibilità meccaniche e termiche e la sua reattività alla sfida della capsaicina acuta. Proponiamo che il modello CPIP del ratto possa essere un modello animale affidabile per ulteriori indagini sui meccanismi coinvolti in CRPS-I.

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Protocol

I protocolli sugli animali sono stati approvati dal Comitato Etico Animale dell'Università Medica Cinese .

1. Animali

  1. Ottenere topi Maschi Sprague-Dawley (SD) (280-320 g, 8-10 settimane di età) da Shanghai Laboratory Animal Center. Ospitate gli animali nel Laboratorio Animal dell'Università Medica Cinese di zhejiang. Si noti che le condizioni di allevamento devono includere cicli di luce/buio 12 h/2h e mantenere la temperatura costante a 24 gradi centigradi. Fornire acqua e cibo al libitum. Si noti che un totale di 48 ratti sono utilizzati in questo studio. Una nota, in questo modello, abbiamo bisogno di osservare la risposta al dolore durante l'intero processo. Se viene applicato il farmaco antidolorifico, allora non possiamo stabilire con successo il modello di dolore. Dopo gli esperimenti, i ratti vengono sacrificati.

2. Stabilimento del modello CPIP

  1. Anestesizzare tutti i ratti (compresi i gruppi di modelli finto e CPIP) con fenobarbital di sodio (50 mg/kg, iniezione intraperitale [i.p.]). Mantenere l'anestesia con un massimo di 20 mg/kg/h fenobarbital [i.p.], se necessario. Controllare i riflessi di ogni animale pizzicando la zampa posteriore o la punta della coda con la pinze. Assicurarsi che i ratti non siano reattivi prima della creazione del modello. Posizionare l'unguento veterinario sugli occhi per evitare la secchezza durante la procedura. Posizionare i ratti anestesi su un cuscinetto riscaldato mantenuto a 37 gradi centigradi per la procedura seguente.
  2. Ischemia e reperfusione della zampa posteriore
    1. Lubrificare la zampa posteriore destra e la caviglia con glicerolo una volta che il ratto è anetizzato.
    2. Far scorrere un Nitrile 70 Durometer O-ring con un diametro interno di 7/32" (5,5 mm) nel lato più grande di un tubo Eppendorf da 1,5 ml (con tappo a scatto tagliato prima dell'uso). Inserire con attenzione la zampa posteriore nel tubo Eppendorf cavo fino a raggiungere il fondo.
    3. A poco a poco far scorrere l'anello O dal tubo all'arto posteriore destro vicino all'articolazione della caviglia e posto per 3 h. Applicare lo stesso trattamento a un gruppo finto di ratti, tranne che un O-ring rotto, che viene tagliato e non dovrebbe indurre ischemia, dovrebbe essere posizionato intorno alla caviglia.
    4. Tagliare l'O-ring 3 h dopo il passo ischemia. Osservare attentamente il ratto fino a quando non recupera abbastanza coscienza per mantenere la recumbenza sternale. Si noti che il ratto che ha ricevuto l'anestesia non deve essere rimesso alla compagnia di altri ratti fino a quando non completamente recuperato.

3. Test comportamentali nocifensivi

  1. Posizionare il ratto in una camera trasparente in plexiglas seduta su un pavimento in rete. Abituare il ratto per 0,5 h prima di qualsiasi test comportamentale.
  2. Allodica meccanica
    1. Utilizzare filamenti von Frey (0,4, 0,6, 1,0, 2,0, 4.0, 6.0, 8.0, 15.0 e 26,0 g) per il test. Iniziare il test dal filamento medio (4,0 g). Applicare verticalmente i filamenti sulla superficie plantare centrale della zampa posteriore. Applicare leggermente la forza adatta per piegare il filamento fino a 5 s. Un'improvvisa retrazione della zampa posteriore in risposta agli stimoli è considerata un comportamento nocifensivo. Condurre la prova di allodinia meccanica nei giorni -3, -2, -1 e ogni altro giorno fino al giorno 13.
    2. Applicare il metodo di test verso l'alto per testare la soglia. Applicare il metodo Dixon per calcolare la soglia di prelievo della zampa del 50% (PWT)13,14,15.
  3. Iperalgesia termica
    1. Utilizzare il metodo di Hargreaves per esaminare l'iperalgesia termica. Puntare direttamente il fascio di luce emesso da una lampadina (50 W) alla zampa posteriore per misurare la latenza di ritiro della zampa (PWL). Impostare 20 s come soglia di taglio per evitare lesioni eccessive dal riscaldamento.
    2. Ripetere ogni test 3x in intervalli di 5 min per ogni zampa posteriore. Prendere la media di questi tre test come il PWL di ogni ratto16. Eseguire il test di iperalgesia termica nei giorni -3, -2, -1 e ogni altro giorno fino al giorno 13.
  4. Comportamento nocifensivo acuto indotta da capsaicina
    1. Preparare la soluzione di riserva di capsaicina (200 mM) utilizzando il solfuro dimetile (DMSO) e diluire ulteriormente a 1:1000 in salina sterile con buffer di fosfato (PBS) per l'iniezione di zampe posteriori. La concentrazione finale di DMSO in PBS è dello 0,1% (il veicolo contiene lo 0,1% di DMSO solo in PBS). Iniettare capsaicina o veicolo nella zampa posteriore (iniezione intraplanare) ad un volume di 50 gradi centigradi utilizzando un ago da 30 G attaccato a 1 mL di siringa.
    2. Registrare il comportamento nocifensivo (ad esempio, leccare, mordere o indietreggiare della zampa iniettata) utilizzando una videocamera per 10 min subito dopo l'iniezione e quantificata successivamente come descritto in precedenza17,18,19.
  5. Valutazione dell'edema della zampa posteriore: valutare l'edema della zampa posteriore misurando l'aumento del diametro della zampa. Misurare con una pinza digitale e calcolare la differenza tra il valore basale e il valore di prova osservato in diversi punti temporali. Valutare le variazioni dello spessore della zampa a 15 min, 24 h, 48 h e 72 h dopo l'istituzione del modello.

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Representative Results

Dopo aver posizionato l'Anello O sulla caviglia, la pelle della zampa posteriore ipsilaterale ha mostrato cianosi, un'indicazione di ipossia tissutale (Figura 1A). Dopo aver tagliato l'anello O, la zampa posteriore ipsilaterale ha cominciato a riempirsi di sangue e ha mostrato un robusto gonfiore, che ha dimostrato un intenso segno di iperemia (Figura 1A). Il gonfiore della zampa è gradualmente diminuito e riportato alla normalità 48 h dopo la procedura ischemica/riperfusione (ANOVA bidirezionale con test post-hoc Sidak, Figura 1B). Tutti questi segni sono coerenti con gli studi precedenti6,12.

Poi, l'allodinia meccanica è stata misurata utilizzando un test dei capelli di von Frey. La zampa posteriore ipsilaterale del gruppo CPIP mostrava un'evidente allodinia meccanica 1 giorno dopo l'istituzione del modello rispetto al gruppo farsa. L'allodinia meccanica della zampa posteriore ipsilaterale persisteva fino a 13 giorni del lasso di tempo di osservazione (ANOVA bidirezionale con test post-hoc Sidak, Figura 1C). La zampa posteriore contralaterale del gruppo CPIP mostrava anche iperalgesia meccanica simile alla zampa posteriore ipsilaterale, della durata di 13 giorni (ANOVA bidirezionale con test post-hoc Sidak, Figura 1D).

L'iperalgesia termica è stata poi misurata utilizzando un test di Hargreaves. Le zampe posteriori bilaterali dei ratti CPIP presentavano una latenza di ritiro significativamente ridotta in risposta a stimoli termici nocivi, segno di iperalgesia termica, rispetto ai ratti finti del gruppo (ANOVA bidirezionale con test post hoc Sidak, Figura 1E, F). Questa osservazione è coerente con studi precedenti11,12. L'iperalgesia termica della zampa posteriore ipsilaterale persisteva fino alla fine del periodo di osservazione, mentre l'iperalgesia termica della zampa posteriore contralaterale durò 7 giorni (ANOVA bidirezionale con test post-hoc Sidak, Figura 1E,F). I risultati di cui sopra suggeriscono che i ratti CPIP sviluppano ipersensibilità meccaniche e termiche robuste e persistenti, coerenti con le precedenti osservazioni11,12.

I pazienti affetti da CRPS hanno mostrato un'evidente maggiore risposta al dolore indotto dalla capsaicina nelle aree colpite20. È stato poi esaminato se il modello di ratto CPIP può ricapitolare questo fenomeno. Il comportamento nocifensivo nei ratti CPIP è stato osservato in risposta all'iniezione di capsaicina intraplantara (un agonista TRPV1) nella zampa posteriore ipsilaterale. In primo luogo, sono state testate le risposte nocifensive dei ratti quando è stato iniettato un veicolo. Il gruppo farsa ha mostrato una leggera risposta nocifensiva all'iniezione di veicoli, mentre il gruppo CPIP ha mostrato una risposta significativamente più elevata rispetto al gruppo farsi (ANOVA di sola andata con test post-hoc Sidak, Figura 2). Inoltre, l'iniezione di capsaicina ha portato a una robusta risposta nocifensiva nel gruppo sham (Figura 2). Ancora più importante, i ratti CPIP hanno mostrato risposte significativamente più elevate all'iniezione di capsaicina rispetto al gruppo di farsi (Figura 2). Questi dati suggeriscono che i ratti CPIP hanno mostrato risposte nocifensive migliorate alla capsaicina, un fenomeno che imita i pazienti umani con CRPS-I.

Figure 1
Figura 1: Il modello di ratto CPIP ha mostrato ipersensibilità termiche e meccaniche del dolore negli arti posteriori bilaterali. (A) Immagini tipiche scattate durante diversi momenti di tempo (durante l'ischemia, 10 minuti dopo la riperfusione e 7 giorni dopo). (B) Misurazioni dello spessore della zampa posteriore ipsilaterale di entrambi i gruppi CPIP e finta. (C,D) 50% zampa soglia di ritiro (50% PWT, indice di iperalgesia meccanica) di ipsilaterale (C) e zampe posteriori contralaterali (D) dei ratti. (E, F) Latenza di prelievo paz (PWL, indice dell'iperalgesia termica) delle zampe posteriori ipsilaterali (E) e contralaterali (F) dei ratti (n - 8 ratti per gruppo, s< 0,01). I risultati sono espressi come media: SEM (ANOVA bidirezionale seguito da test post-hoc Sidak). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figure 2
Figura 2: I ratti CPIP hanno mostrato comportamenti più nocifensivi rispetto ai ratti finti in risposta all'iniezione di capsaicina intraplantara nelle zampe posteriori ipsilaterali. Il tempo cumulato che i ratti ha trascorso leccando, mordendo o indietreggiando le zampe posteriori è stato calcolato su 10 min dopo veicolo (0,1% DMSO in PBS, intraplantar) o capsaicina (10 nmol in volume 50, intraplantar) per l'iniezione (n - 8 ratti per gruppo, .p < 0.01). I risultati sono espressi come media: SEM (ANOVA a senso unico seguito da test post-hoc Sidak). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Discussion

Questo protocollo descrive i metodi dettagliati per stabilire un modello CPIP di ratto applicando l'ischemia/reperfusione agli arti posteriori dei ratti. Si tratta di valutare l'aspetto degli arti posteriori, l'edema, le ipersensibilità meccaniche/termiche e i comportamenti nocifensivi acuti in risposta all'iniezione di capsaicina.

L'ischemia/reperfusione degli arti è un fattore comune che contribuisce alla CRPS-I nei pazienti umani12. Questo protocollo descrive come stabilire il modello CPIP del ratto, che è un modello animale comunemente usato per ricapitolare CRPS-I6umano. L'ischemia è stata indotta nell'arto posteriore del ratto con un anello O stretto applicato alla caviglia per 3 h in anestesia. L'O-ring è stato rimosso, e si è verificata una riperfusione. Dopo la creazione del modello, il ratto modello CPIP ha sviluppato iperemia precoce ed eema nell'arto posteriore. Il modello mostra anche comportamenti neuropatici del dolore, tra cui ipersensibilità meccaniche/termiche persistenti. Tutti questi sintomi imitano le caratteristiche tipiche del CRPS-I 21umano.

I pazienti affetti da CRPS mostrano evidenti risposte aumentate al dolore indotto dalla capsaicina negli arti colpiti20. Tuttavia, non è chiaro se gli animali modello CPIP mostrano risposte simili. Così, in questo studio, comportamenti nocifensivi dei ratti CPIP sono stati esaminati in risposta all'iniezione di capsaicina intraplantar nella zampa posteriore ipsilaterale. Si è scoperto che i ratti modello CPIP hanno mostrato risposte nocifensive significativamente più elevate all'iniezione di capsaicina rispetto ai ratti finti. Per quanto ne sappiamo, questa è la prima relazione di questo fenomeno nei ratti modello CPIP.

In uno studio precedente, l'espressione del canale TRPV1 è risultata upregulated nei tessuti delle zampe posteriori ipsilaterali e nei neuroni DRG che innervavano la zampa posteriore12. Inoltre, è stato scoperto che le cellule gliali spinali sono attivate nei ratti modello CPIP, con conseguente sensibilizzazione centrale del dolore e facilitazione della percezione del dolore e trasmissione9,12. Pertanto, la sensibilizzazione al dolore periferico e centrale può essere sia coinvolta nei comportamenti nocifensivi aumentati in risposta all'iniezione di capsaicina nei ratti modello CPIP. Sono necessari studi futuri per verificare se l'iniezione di capsaicina si traduce in risposte migliorate in zampe posteriori contralaterali di ratti modello CPIP, pure. Nei test eseguiti qui, non abbiamo osservato l'autotomia nei ratti modello CPIP. Questo contrasta con i ratti che hanno subito sezionamento sciatico, che di solito sviluppano l'autotomia oltre alle ipersensibilità del dolore cronico22,23. Inoltre, non è stata segnalata alcuna risposta al dolore di riferimento nei pazienti CRPS-I o negli animali in modalità CPIP.

Uno dei passaggi critici del modello è mantenere l'anestesia durante tutta la procedura. In questo studio, l'anestesia è stata avviata mediante iniezione intraperitoneale di fenobarbital di sodio (50 mg/kg). Questo dosaggio è spesso usato in molti studi che coinvolgono l'anestesia del ratto, compresi gli studi con stabilimento modello di ratto CPIP9,12,24. Inoltre, l'anestesia deve essere mantenuta tramite 20 mg/kg/h (i.p.) fenobarbital di sodio quando necessario per garantire la corretta attuazione della procedura12,24.

Nel modello CPIP iniziale stabilito da Coderre et al., l'O-ring è stato effettivamente scivolato fuori dall'esterno di una siringa 3 cm3 (tagliata a metà) quando la zampa posteriore è stata posta nella canna della siringa per quanto possibile25. Qui, nel nostro studio, abbiamo apportato piccole modifiche a questo metodo. Abbiamo usato un tubo Eppendorf da 1,5 ml (con il cappuccio a scatto tagliato in anticipo) invece della siringa, dal momento che questo materiale era più accessibile e si adattava bene al diametro della zampa posteriore del ratto. L'anello O può essere facilmente posizionato sulla parte caviglia dei ratti in questo metodo modificato senza lesioni per consentire la creazione del modello.

Attualmente, il modello di ratto CPIP è stato stabilito esclusivamente in ratti maschi sulla base di studi precedenti, tra cui il nostro attuale studio25. Tuttavia, va notato che l'incidenza di CRPS-I è più frequente nelle donne che nei pazienti di sesso maschile secondo l'analisi epidemiologica26,27. Ciò è ulteriormente supportato dai risultati che gli animali di sesso femminile hanno mostrato più risposte al dolore rispetto agli animali maschi quando il CPIP è stato stabilito28. Pertanto, sarà necessario stabilire il modello CPIP sia negli animali maschi che in quelli femminili in futuro. Questo sarà importante per studiare il significato traslazionale di questo modello.

In conclusione, descritti qui sono metodi per stabilire un modello CPIP ratto. Questo modello di ratto CPIP riassume molti caratteri clinici di CRPS-I umano, e le sue proprietà possono renderlo un modello animale adatto per studiare CRPS-I.

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Disclosures

Gli autori non dichiarano conflitti di interesse in quest'opera.

Acknowledgments

Questo progetto è stato sponsorizzato dalla National Natural Science Foundation of China (81873365 e 81603676), dai Fondi Provinciali di Scienze Naturali di Ehejiang per giovani studiosi distinti (LR17H270001) e dai fondi di ricerca dell'Università Cinese di Medicina dello Q2019J01, 2018 -Y37, 2018-Y19).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1.5 ml Eppendorf tube Eppendorf 22431021
DMSO Sigma-Aldrich D1435
Capsaicin APEXBIO A3278
Digital caliper Meinaite NA
O-ring O-Rings West Nitrile 70 Durometer 7/32 in.
internal diameter
Plantar Test Apparatus UGO Basile, Italy 37370
von Frey filaments UGO Basile, Italy NC12775

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References

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