Summary
Ein Protokoll zur nicht-invasiven Abschätzung des Umgebungsdrucks unter Verwendung der subharmonischen Ultraschallbildgebung von infundierten Kontrastmittelmikrobläschen (nach entsprechender Kalibrierung) wird anhand von Beispielen von menschlichen Patienten mit chronischer Lebererkrankung beschrieben.
Abstract
Die nicht-invasive, genaue Messung des Drucks im menschlichen Körper ist seit langem ein wichtiges, aber schwer fassbares klinisches Ziel. Kontrastmittel für die Ultraschallbildgebung sind gasgefüllte, verkapselte Mikrobläschen (Durchmesser < 10 μm), die das gesamte Gefäßsystem durchdringen und die Signale um bis zu 30 dB verstärken. Diese Mikrobläschen erzeugen auch nichtlineare Schwingungen bei Frequenzen, die von der Subharmonischen (die Hälfte der Sendefrequenz) bis zu höheren Oberwellen reichen. Die subharmonische Amplitude steht in einem umgekehrten linearen Verhältnis zum hydrostatischen Umgebungsdruck. Hier wird ein Ultraschallsystem vorgestellt, das in der Lage ist, eine subharmonisch unterstützte Druckschätzung (SHAPE) in Echtzeit durchzuführen. Bei der Ultraschall-Kontrastmittelinfusion wird ein Algorithmus zur Optimierung der akustischen Leistung aktiviert. Nach dieser Kalibrierung haben subharmonische Mikrobläschensignale (d. h. SHAPE) die höchste Empfindlichkeit gegenüber Druckänderungen und können zur nichtinvasiven Quantifizierung des Drucks verwendet werden. Der Nutzen des SHAPE-Verfahrens zur Identifizierung der portalen Hypertonie in der Leber steht hier im Vordergrund, aber die Technik ist in vielen klinischen Szenarien anwendbar.
Introduction
Eine Reihe verschiedener Ultraschall-Kontrastmittel (UCAs) sind weltweit für den klinischen Einsatz in der Kardiologie (insbesondere linksventrikuläre Trübung) und Radiologie (insbesondere Charakterisierung von Leberläsionen bei Erwachsenen und Kindern) zugelassen. 1 Die Sensitivität und Spezifität der Ultraschallbildgebung kann durch intravenöse (IV) Injektion von gasgefüllten Mikrobläschen (Durchmesser < 10 μm) verbessert werden, die von einer Lipid- oder Proteinhülle als UCAs eingekapselt sind, die das gesamte Gefäßsystem durchqueren und die Signale um bis zu 30 dB verstärken. 1 Diese UCAs verstärken nicht nur die rückgestreuten Ultraschallsignale, sondern wirken bei ausreichendem Schalldruck (> 200 kPa) auch als nichtlineare Oszillatoren. Daher werden signifikante Energiekomponenten in den empfangenen Echos erzeugt, die von subharmonischen und harmonischen bis hin zu ultraharmonischen Frequenzen reichen. 1,2 Diese nichtlinearen Signalkomponenten können aus Gewebe- und linearen Blasenechos extrahiert werden (z. B. durch Pulsinversion) und zur Erstellung kontrastspezifischer Bildgebungsmodalitäten wie der subharmonischen Bildgebung (SHI) verwendet werden, die mit der halben Sendefrequenz (d. h. mit f 0/2) empfängt. 3 Unsere Gruppe hat in klinischen Studien am Menschen gezeigt, dass die GKV den Blutfluss in Neogefäßen und Arteriolen nachweisen kann, die mit einer Vielzahl von Tumoren und Geweben assoziiert sind. 4,5,6,7,8,9
Wir haben uns dafür ausgesprochen, UCAs nicht als vaskuläre Tracer zu verwenden, sondern als Sensoren für die nichtinvasive Druckschätzung im Kreislaufsystem durch die Beobachtung subharmonischer Kontrastblasenamplitudenvariationen. 10 Diese innovative Technik, die als subharmonische Druckschätzung (SHAPE) bezeichnet wird, beruht auf der umgekehrten linearen Korrelation zwischen der Amplitude der subharmonischen Signale und dem hydrostatischen Druck (bis zu 186 mmHg), der für die meisten kommerziellen UCAs in vitro gemessen wird (r2 > 0,90), wie in Tabelle 1 zusammengefasst. 10,11 Es ist jedoch zu beachten, dass nicht alle UCAs dieses Verhalten zeigen. Insbesondere konnte gezeigt werden, dass subharmonische Signale des UCA SonoVue (in den USA Lumason genannt) zunächst mit hydrostatischem Druckanstieg ansteigen, gefolgt von einem Plateau und einer abnehmenden Phase. 12 Nichtsdestotrotz bietet SHAPE die Möglichkeit, Druckgradienten im Herzen und im gesamten Herz-Kreislauf-System sowie den interstitiellen Flüssigkeitsdruck in Tumoren nicht-invasiv zu ermitteln. 13,14,15,16,17 Kürzlich haben wir eine Echtzeitversion des SHAPE-Algorithmus auf einem kommerziellen Ultraschallgerät implementiert und den Proof-of-Concept erbracht, dass SHAPE in vivo Druckschätzungen mit Fehlern von weniger als 3 mmHg in der linken und rechten Herzkammer von Patienten liefern kann. 16,17
Die meisten Erfahrungen mit SHAPE wurden bisher mit der Diagnose von portaler Hypertonie gemacht, wobei mehr als 220 Probanden in die Studie aufgenommen wurden und erste Ergebnisse in einer multizentrischen Studie bestätigt wurden. 13,14 Die portale Hypertonie ist definiert als ein Anstieg des Druckgradienten zwischen der Pfortader und den Lebervenen oder der unteren Hohlvene um mehr als 5 mmHg, während die klinisch signifikante portale Hypertonie (CSPH) einen Gradienten oder einen gleichwertigen Gradienten, einen hepatisch-venösen Druckgradienten (HVPG) ≥ 10 mmHg, erfordert. 18 CSPH ist mit einem erhöhten Risiko für gastroösophageale Varizen, Aszites, hepatische Dekompensation, postoperative Dekompensation und hepatozelluläres Karzinom assoziiert. 18,19 Patienten, die Aszites entwickeln, haben eine Drei-Jahres-Mortalität von 50% und Patienten, die eine Spontaninfektion der Aszitesflüssigkeit entwickeln, haben eine Ein-Jahres-Mortalität von 70%. Patienten mit Zirrhose haben eine jährliche Inzidenz von 5-10% der gastroösophagealen Varizenbildung und eine jährliche Inzidenz von 4-15% von Blutungen; Jede Blutung birgt ein Sterberisiko von bis zu 20 %. 18,19
Dieses Manuskript beschreibt, wie eine SHAPE-Studie mit kommerziell erhältlichen Geräten und UCAs durchgeführt wird, wobei der Schwerpunkt auf der Identifizierung von portaler Hypertonie in der Leber von Patienten liegt. Das kritische Kalibrierverfahren, das erforderlich ist, um die höchste Empfindlichkeit bei der Abschätzung von Druckänderungen zu erreichen, wird ausführlich erläutert.
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Protocol
Die institutionellen Prüfungsausschüsse der Thomas Jefferson University und des Hospital of the University of Pennsylvania genehmigten dieses Protokoll. Das Protokoll ist konform mit dem Health Insurance Portability and Accountability Act. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) erteilte eine Zulassung für ein neues Prüfpräparat (IND # 124.465 an F. Forsberg) für dieses Protokoll. GE Healthcare (Oslo, Norwegen) stellte die in dieser Studie verwendete UCA (Sonazoid; Tabelle 1). Sonazoid ist von der FDA für keine klinischen Anwendungen in den Vereinigten Staaten zugelassen, weshalb eine IND notwendig war. Andere UCAs mit FDA-Zulassung1 können nach Ermessen des behandelnden Arztes off-label verwendet werden, wenn sie als potenziell klinisch nützlich erachtet werden.
HINWEIS: Das vollständige Protokoll und der statistische Analyseplan sind unter https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02489045 verfügbar. Registrierungsnummer der Studie: NCT # 02489045.
1. Vorbereitung des Themas
- Überprüfen Sie die bekannten Arzneimittelallergien oder -unverträglichkeiten des Probanden, insbesondere alle bekannten Allergien gegen das verwendete UCA.
- Schließen Sie Personen mit instabilen kardiopulmonalen Erkrankungen oder Personen, die allgemein medizinisch instabil sind, aus.
- Legen Sie das Motiv in Rückenlage auf eine Bahre.
- Platzieren Sie eine Kanüle von 18 bis 22 Gauge in einer Vene im rechten oder linken Arm des Probanden für die UCA-Infusion.
- Stellen Sie sicher, dass im Falle akuter Nebenwirkungen Notfalldienste (z. B. ein Notfallwagen) im Krankenhaus verfügbar sind.
HINWEIS: UCAs sind sehr sicher, wobei schwerwiegende anaphylaktoide Reaktionen mit einer Rate von weniger als 0,01 % berichtet werden. 20
2. UCA-Zubereitung (spezifisch für Sonazoid)
- Bereiten Sie drei (3) Durchstechflaschen mit 48 μl Mikrobläschen (6 ml) für jeden Probanden vor, indem Sie gemäß den Anweisungen des Herstellers resuspendieren. Das UCA wird als trockenes Pulver in versiegelten 10-ml-Durchstechflaschen geliefert. Der Kopfraum der Fläschchen enthält Perfluorbutan.
- Perforieren Sie den Stopfen der UCA-Durchstechflasche mit einem Chemosspike.
- Entfernen Sie die Schutzkappe vom Spritzenanschluss des Chemospikes und fügen Sie 2 ml steriles Wasser hinzu.
- Wenn die Spritze am Chemospike befestigt bleibt, schütteln Sie das Produkt sofort 1 Minute lang, um ein homogenes Produkt zu erhalten.
- Ziehen Sie das Produkt in die Spritze und injizieren Sie das Produkt erneut in die Durchstechflasche. Dadurch soll eine Verdünnung des Produkts aufgrund des Totraumvolumens im Chemospike vermieden werden.
- Nehmen Sie die Spritze aus dem Spritzenanschluss und bringen Sie die Schutzkappe wieder an. Die Konzentration des rekonstituierten UCA beträgt 8 μL Mikrobläschen/ml.
- Wiederholen Sie den Rekonstitutionsvorgang für die anderen 2 Durchstechflaschen.
- Verwenden Sie Kochsalzlösung (0,9%ige NaCl-Lösung), um die Verbindungsschläuche zu füllen, bevor Sie sie an einen 3-Wege-Absperrhahn anschließen. Der Absperrhahn wird dann mit dem Verlängerungsschlauch verbunden, der zur Kanüle führt.
- Ziehen Sie alle drei (3) Durchstechflaschen mit suspendiertem UCA in eine 10-ml-Spritze und legen Sie sie in eine Spritzenpumpe auf gleicher Höhe oder unter den Patienten und schließen Sie sie direkt an den Absperrhahn an.
- Nach der ersten Ultraschalluntersuchung und nach dem Öffnen des Absperrhahns wird die NaCl-Lösung mit einer Rate von 120 ml/Stunde infundiert und Sonazoid mit einer Rate von 0,024 μl pro kg Körpergewicht pro Minute (Suspensionsinfusionsrate von 0,18 ml/kg/Stunde) eingebracht.
HINWEIS: Diese Infusionsrate wurde auf der Grundlage der früheren Erfahrungen unserer Gruppe mit der Sonazoid-Infusion bei Patienten mit portaler Hypertonie ausgewählt, die sich SHAPE13,14,21 unterziehen. Das genaue Resuspensionsverfahren und die Infusionsmethode variieren je nach verwendetem UCA.
3. Erste Ultraschallbildgebung
- Schalten Sie ein Ultraschallgerät (z. B. Logiq E10, Version R2) ein und wählen Sie die krummlinige Sonde C1-6-D aus.
- Wählen Sie eine Voreinstellung für den Abdomen auf dem Ultraschallgerät aus und verwenden Sie ein krümmungslineares Array (in der Regel mit einer Bandbreite von 1-6 oder 2-8 MHz), um Graustufenbilder sowohl der Pfortader- als auch einer Lebervene in derselben Bildebene und in ähnlichen Tiefen aufzunehmen (Abbildung 1). Dies wird in der Regel am besten durch einen subcostalen Ansatz erreicht.
- Optimieren Sie die Bilder auf der Grundlage der Guten Klinischen Praxis und achten Sie darauf, die Lebervenenregion von der unteren Hohlvene weg zu wählen, um den Einfluss des retrograden Flusses zu vermeiden.
4. GKV- und SHAPE-Bildgebung
- Aktivieren Sie den SHI-Kontrastbildmodus im Dual-Display-Modus (d. h. gleichzeitiges Ausführen von Echtzeit-B-Modus und SHI) mit der Touchpanel-Taste Subharmonischer Kontrast und aktivieren Sie den Kontrastmodus. Wählen Sie dann SUBH-AM am Drehregler.
- Führen Sie SHI bei einer Sendefrequenz von 2,5 MHz durch und erhalten Sie die empfangenen Signale bei 1,25 MHz.
- Verwenden Sie die Pulsformung, um die Erzeugung subharmonischer Mikroblasensignale zu maximieren, wie z. B. eine Gaußsche binomial gefilterte Rechteckwelle mit Fenster und Sonazoid,21 aber dies ist Scanner- und UCA-abhängig. 17
HINWEIS: Die Auswahl der Bildfrequenz und der Pulsform steht Endbenutzern möglicherweise nicht zur Verfügung.
- Bestätigen Sie die Durchgängigkeit des Portals und der Lebervene sowie das Vorhandensein von Mikrobläschen, was bis zu 1-2 Minuten nach Beginn der Infusion dauern kann.
- Aktivieren Sie den automatisierten Optimierungscode SHAPE, um SHAPE zu optimieren, indem Sie unterschiedliche Tiefe und Dämpfung kompensieren. 22,23 Wählen Sie TIC-Analyse auf dem Touchpanel, gefolgt von F6 und dann der Taste k.
- Der SHAPE-Optimierungsalgorithmus erfasst subharmonische Daten für jeden akustischen Ausgangspegel. Sobald die Datenerfassung abgeschlossen ist, positionieren Sie einen ROI auf der Pfortader im Kontrastprobenfenster (oben links auf dem Bildschirm TIC-Analyse).
- Stellen Sie die durchschnittlichen subharmonischen Daten innerhalb des ROI als Funktion der akustischen Leistung dar und passen Sie eine logistische Kurve an die Daten an. Wählen Sie den Wendepunkt dieser Kurve (bzw. den Scheitelpunkt in der unten gezeigten Ableitungskurve) als optimierte Brechkraft, da sich gezeigt hat, dass dies der Punkt mit der größten SHAPE-Empfindlichkeit ist. 22,23 Ein solcher Satz von Kurven ist in Abbildung 2 dargestellt.
- Stellen Sie die akustische Ausgangsleistung auf den in Schritt 4.4.1 angegebenen Wert ein, um die maximale Änderung der subharmonischen Amplituden in Abhängigkeit vom Umgebungsdruck zu gewährleisten (d. h. die Empfindlichkeit von SHAPE zu maximieren).
- Erfassen Sie während der Infusion der UCA-Suspension subharmonische Daten aus den Mikrobläschen (d. h. SHAPE) in 5-15 s-Segmenten (Abbildung 3).
5. SHAPE-Datenverarbeitung
- Sobald der optimierte SHI-Cine-Loop erfasst wurde (Schritt 5.6), wählen Sie "TIC-Analyse" auf dem Touchpanel.
- Stellen Sie sicher, dass "Motion Tracking" auf dem Touchpanel aktiviert ist, wodurch die ROI-Position für jeden Frame angepasst wird, um Atmung oder andere Bewegungen zu kompensieren.
- Stellen Sie sicher, dass dB als Einheit für die Y-Achse auf den Leiterbahnen im Analysefenster ausgewählt ist.
- Wählen Sie im Kontrastprobenfenster (oben links auf dem Bildschirm) identische ROIs (elliptische Regionen sind Standard) innerhalb der Leber- und Pfortadervenen aus. Im Analysefenster (rechts) wird das subharmonische Signal (in dB) innerhalb jedes Gefäßes über alle Frames in einer Bandbreite von 0,5 MHz um 1,25 MHz gemittelt.
- Berechnen Sie den endgültigen SHAPE-Gradienten (in dB) als Differenz des mittleren subharmonischen Signals zwischen den ROIs der Leber- und der Pfortader. Basierend auf aktuellen Studien liegt der optimale Arbeitspunkt zur Identifizierung von CSPH bei -0,11 dB und die lineare Regressionsgleichung lautet HVPG = 0,81 x SHAPE + 9,43. 14 Es ist wichtig zu beachten, dass dieser Grenzwert und diese Gleichung sowohl vom Scanner als auch von der UCA abhängig sind.
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Representative Results
Wie bei allen bildgebenden Ultraschalluntersuchungen besteht die erste Überlegung bei liver SHAPE darin, die bestmöglichen Graustufenbilder der Zielregion zu erhalten und (mit Hilfe der Doppler-Bildgebung) sicherzustellen, dass keine intrahepatischen Pfortader-Venen-Shunts oder andere Gefäßanomalien vorhanden sind. Bei der Bildgebung der Leber zur Diagnose der portalen Hypertonie liegt der Schlüssel darin, sowohl die Pfortader als auch eine Lebervene in der gleichen Tiefe darzustellen, um die Auswirkungen der Abschwächung zu minimieren (Abbildung 1).
Auch wenn die UCA-Konzentration bei SHAPE-Verfahren nicht als kritischer Faktor angesehen wird10,23, wird dennoch empfohlen, die UCA zu infundieren, um alle Quellen der Variabilität zu minimieren. Die UCA sollte gemäß den spezifischen Anweisungen des Herstellers rekonstituiert und infundiert werden (vorzugsweise durch eine 20- oder 22-Gauge-Nadel24). Sobald die Gleichgewichtsverbesserung erreicht ist, sollte der Optimierungsalgorithmus aktiviert und ein ROI in der Pfortader ausgewählt werden, der Kurven wie die in Abbildung 2 gezeigten erzeugt. Sobald die optimale akustische Ausgangsleistung ausgewählt wurde, können kalibrierte SHI-Daten (z. B. SHAPE) erfasst werden.
Beispiele für SHAPE-Bilder bei Probanden mit und ohne CSPH sind in Abbildung 3 dargestellt. Der wichtigste visuelle Unterschied ist das ausgeprägte subharmonische Signal, das in der Lebervene beim Patienten mit CSPH vorhanden ist (Abbildung 3B) und im anderen Fall fehlt (Abbildung 3A). Quantitative Relativdruckschätzungen können aus der Differenz zwischen den durchschnittlichen subharmonischen Signalen der ROIs in den Leber- und Pfortadern (d. h. dem SHAPE-Gradienten) berechnet werden. In etwa 10 % der bisher untersuchten Fälle lag das subharmonische Signal jedoch zu nahe am Grundrauschen des Scanners und musste verworfen werden. Dies könnte auf eine unzureichende Kontrastverstärkung zurückzuführen sein. Darüber hinaus gibt es Patienten, die klinische und laboratorische Anzeichen einer portalen Hypertonie aufweisen, aber HVPG-Werte aufweisen, die normal oder null sind. Dies kann auf eine Reihe von anatomischen und/oder vaskulären Variationen zurückgeführt werden, wie z. B. ein Patient mit einer Fistel zwischen Pfortader- und Lebervene, die zu keinem Unterschied zwischen dem freien und dem verkeilten Druck und damit zu einer falschen SHAPE-Diagnose führte (Abbildung 4).
Wir führten eine Pilotstudie zum ersten Mal am Menschen mit SHAPE bei 45 Patienten durch, die sich einer transjugulären Leberbiopsie unterzogen (wobei HVPG-Messungen als Referenzstandard dienten), die signifikant höhere SHAPE-Gradienten zwischen der Pfortader- und Lebervene bei Probanden mit CSPH (d. h. einem HVPG-≥ 10 mmHg) zeigte als bei Patienten mit niedrigeren HVPGs (1,37 ± 0,59 dB vs. -1,68 ± 0,27 dB). p < 0,001). 13
Kürzlich haben wir das Konzept der Verwendung von SHAPE für die portale Druckschätzung in einer großen multizentrischen klinischen Studie erweitert. Die Ergebnisse von 178 Probanden an zwei Standorten, die modifizierte Logiq 9-Systeme verwendeten, zeigten den Nutzen von SHAPE für die Diagnose von CSPH mit einer Sensitivität von 91 % (95 %-Konfidenzintervall: 88-93 %) und einer Spezifität von 82 % (95 %-Konfidenzintervall: 75-85 %). 14 Die Gesamtgenauigkeit betrug 95 % für die Diagnose von Probanden mit CSPH (95 %-Konfidenzintervall (KI): 89-99 %), und diese Probanden wiesen einen höheren SHAPE-Gradienten auf als Teilnehmer mit niedrigeren HVPGs (0,27 ± 2,13 dB vs. -5,34 ± 3,29 dB; p < 0,001), was darauf hindeutet, dass SHAPE tatsächlich ein nützliches Werkzeug für die Diagnose von portaler Hypertonie sein könnte14. Ebenso lagen die Sensitivität und Spezifität für die Diagnose aller Probanden mit portaler Hypertonie (d. h. HVPG ≥ 5 mmHg) bei 71 % bzw. 80 %.
Abbildung 1: Beispiel eines Graustufen-Leberbildes für die SHAPE-Initiierung. Pfeile zeigen die Pfortader (PV) und eine Lebervene (HV) an. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Abbildung 2: Kalibrierkurve für die SHAPE-Optimierung. (A) Subharmonische Amplitude (in dB) in Abhängigkeit von der akustischen Ausgangsleistung (in %) mit dem charakteristischen S-Kurven-Verhalten. (B) Die Ableitung der S-Kurve für die Auswahl der Ausgangsleistung (Pfeil zeigt die gewählte Spitze und damit die Leistung an). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Abbildung 3: Dual Imaging mit B-Modus (Schwarzweiß) und subharmonischer Bildgebung (Gold) links bzw. rechts von jedem Bild. (A) Ein Patient mit normalen HVPG-Werten (3 mmHg) mit einem hellen subharmonischen Signal aus der Pfortader (PV) und einem unzureichenden Signal aus der Lebervene (HV). (B) Ein Patient mit CSPH und einem HVPG von 15 mmHg, der sowohl in der Pfortader als auch in der Lebervene erhebliche subharmonische Signale zeigt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Abbildung 4: Erfolglose SHAPE-Studie bei Probanden mit einer Fistel zwischen den Lebervenen. Diese anatomische Variation führte zu einem HVPG von 0 mmHg, obwohl die Gradientendrücke (als freier und keilförmiger Druck 18,19 bezeichnet) beide 39 mmHg (d. h. eine Differenz von 0 mmHg) betrugen, während der SHAPE-Gradient -15,33 dB betrug. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
| UCA | Hersteller | Subharmonische Signalreduzierung (dB) | Lineare Regression (r2) |
| Definität | Lantheus Medical Imaging, N Billerica, MA, Vereinigte Staaten von Amerika | 11,0 ± 0,3 | 0.98 |
| Lewowist | Schering AG, Berlin, Deutschland | 9,6 ± 0,2 | 0.98 |
| Lumason alias SonoVue | Bracco, Mailand, Italien | 1.0 ± 1.3 | 0.20 |
| Optison | GE Healthcare, Princeton, NJ, USA | 10,1 ± 0,2 | 0.97 |
| Sonazoid | GE Healthcare, Oslo, Norwegen | 13,3 ± 0,2 | 0.99 |
Tabelle 1: Subharmonische Reaktion (und Korrelation) kommerzieller UCAs auf einen Druckanstieg von ca. 185 mmHg.
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Discussion
Die nicht-invasive, genaue Messung des Drucks im menschlichen Körper ist seit langem ein wichtiges, aber schwer fassbares klinisches Ziel. Das hier vorgestellte Protokoll für SHAPE-Messungen erreicht dieses Ziel. Die kritischste Komponente des SHAPE-Verfahrens ist der Optimierungsalgorithmus, da subharmonische Daten, die nicht bei optimaler akustischer Leistung erfasst werden, schlecht mit hydrostatischen Drücken korrelieren. 17,22,23 Die erste Version dieser Software, die auf einem Logiq 9-Scanner implementiert war, neigte dazu, mehrere Spitzen in der Ableitung der S-Kurve anzuzeigen (vgl. Abbildung 2B), was die korrekte Auswahl der Ausgangsleistung erschwerte. 13,14 Mit der verbesserten Bewegungskorrektur des Logiq E10 Scanners wurde dieses Problem jedoch etwas entschärft. 23 Darüber hinaus weist der SHAPE-Algorithmus, wie er derzeit implementiert ist, eine Ausfallrate von ca. 10 % auf, wobei das subharmonische Signal-Rausch-Verhältnis zu niedrig ist, um zuverlässige Druckschätzungen zu berechnen. 14 Es wurden keine Unterschiede in Alter, Body-Mass-Index, Bildgebungstiefe oder Leberstatus zwischen Probanden mit erfolgreichen und mit fehlgeschlagenen SHAPE-Studien festgestellt.
In diesem Protokoll war die für SHAPE hervorgehobene UCA Sonazoid, aber es können auch eine Reihe kommerzieller UCAs verwendet werden (vgl. Tabelle 1). 11,13,14,15,16 Der Infusionsaufbau und die Mikrobläschenkonzentration, die für eine bestimmte UCA erforderlich sind, die mit SHAPE verwendet wird, sollten auf der Grundlage der Empfehlungen des jeweiligen Herstellers angepasst werden.
Obwohl dies in der Regel kein für den Benutzer zugänglicher Parameter ist, ist die Verwendung von Pulsformung zur Maximierung der Erzeugung subharmonischer Mikroblasensignale wichtig für ein erfolgreiches SHAPE-Verfahren. Für die Logiq-Scannerfamilie scheint eine Gaußsche binomiale gefilterte Rechteckwelle mit Fenster und Sonazoid optimal21 zu sein, aber dies ist vom Scanner und der UCA abhängig. 17 Für den SonixTABLET Scanner von BK Ultrasound kann sowohl ein Rechteckwellen- als auch ein Chirp-Puls (mit unterschiedlichen UCAs) verwendet werden. 17 Abgesehen von den oben genannten Systemen sind die einzigen anderen kommerziellen Ultraschallgeräte, die derzeit mit SHI und damit mit SHAPE erhältlich sind, von MindRay.
Dieses Protokoll konzentrierte sich auf die Identifizierung der portalen Hypertonie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung als klinische Anwendung. Ein Hauptgrund dafür ist, dass die bestehenden nicht-invasiven Techniken wie CT, MRT oder Ultraschall indirekt und qualitativ sind und die Ergebnisse recht unterschiedlich sind. 19 Nichtinvasive Ultraschallmessungen wie die Elastographie bei Lebersteifigkeit sind quantitative Techniken, mit denen Patienten mit einem hohen Risiko für CSPH identifiziert werden können. vor allem in Kombination mit der Messung der Milzgröße und der Thrombozytenzahl. Es wurden Genauigkeiten von 90-94 % für die Erstdiagnose von CSPH berichtet, aber diese Methoden sind nicht präzise genug, um eine therapeutische Reduktion des HVPG zu verfolgen. 19 Eine Verbesserung der klinischen Scoring-Systeme, eine Normalisierung der Leberfunktionstests im Serum oder eine Verringerung von Aszites und Varizen deuten qualitativ auf eine Verbesserung der portalen Hypertonie hin. 18 Im Gegensatz zu SHAPE liefert jedoch keines dieser Maße ein quantitatives Maß für den Portaldruck. Folglich ist die einzige klinisch anerkannte Methode zur Quantifizierung des Portaldrucks das HVPG, das über einen invasiven Druckkatheter gemessen wird.
Ebenso kann der SHAPE-Algorithmus Herzdruckschätzungen mit Fehlern von weniger als 3 mmHg bei Patienten liefern. 16 In der Kardiologie gibt es keine quantitativen, nicht-invasiven Alternativen zu SHAPE. Dies ist jedoch eine anspruchsvolle Anwendung, da absolute Druckschätzungen in Echtzeit erforderlich sind. 16,17 Untersuchungen zu 3D SHAPE zur Überwachung des interstitiellen Flüssigkeitsdrucks als Maß für das Ansprechen von Brustkrebs auf eine neoadjuvante Therapie haben gezeigt, dass bei 10% Abschluss der Therapie (d.h. nach einem Chemotherapiezyklus) der SHAPE-Gradient zwischen dem Tumor und dem umgebenden Normalgewebe Responder von Teil-/Non-Respondern unterscheiden kann (3,23 ± 1,41 dB vs. -0,88 ± 1,46 dB; p = 0,001). 15 Andere klinische Bereiche, wie z. B. die nicht-invasive Abschätzung des Drucks in der Blase oder im Gehirn, werden von Forschern auf der ganzen Welt verfolgt, um die breite Anwendbarkeit der SHAPE-Technik zu demonstrieren.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieses SHAPE-Protokoll kommerziell erhältliche UCAs, ein Ultraschallgerät und kalibrierte GKV kombiniert, um nichtinvasive quantitative Druckschätzungen in Echtzeit zu liefern und damit einen erheblichen und bisher unerfüllten klinischen Bedarf zu decken.
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Disclosures
Dr. Forsberg, Dr. Gupta, Dr. Wallace und Dr. Eisenbrey haben ein Patent auf die SHAPE-Technologie angemeldet. Dr. Wallace ist ein Angestellter von GE.
Acknowledgments
Diese Arbeit wird zum Teil vom U.S. Army Medical Research Material Command unter W81XWH-08-1-0503 und W81XWH-12-1-0066, durch die AHA-Zuschüsse Nr. 0655441U und 15SDG25740015 sowie durch NIH R21 HL081892, R21 HL130899, R21 HL089175, RC1 DK087365, R01 DK098526, R01 DK118964, R01 CA140338, R01 CA234428, von Lantheus Medical Imaging und von GE Healthcare, Oslo, Norwegen, unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2 mL syringe | Becton Dickinson | 309637 | Used for reconstituting Sonazoid |
| 10 mL saline-filled syringe | Becton Dickinson | 306545 | Used for flushing line to verify IV access |
| 500 mL saline bag | Baxter Healthcare Corp | 2131323 | Used for co-infusion with Sonazoid |
| C1-6-D curvi-linear proble | GE Healthcare | H40472LT | Used for liver imaging |
| Chemoprotect Spike | Codan USA | C355 | Chemospike used for reconstituting Sonazoid |
| Discofix C Blue | B. Braun Medical Inc | 16494C | 3-way stopcock |
| Intrafix Safeset 180 cm | B. Braun Medical Inc | 4063000 | Infusion tubing |
| Logiq E10 ultrasound scanner | GE Healthcare | H4928US | Used for conventional ultrasound imaging as well as for SHI and SHAPE |
| Luer lock 10 mL syringe | Becton Dickinson | 300912 | For infusion of Sonazoid |
| Medfusion 3500 syringe pump | Smiths Medical | 3500-500 | Used for infusing Sonazoid at 0.18 mL/kg/hour |
| Perfusor-leitung tubing 150 mm | B. Braun Medical Inc | 8722960 | Extension line enabling syringe connection to patient's IV access |
| SHI/SHAPE software | GE Healthcare | H4920CI | Contrast-specific imaging software |
| Sigma Spectrum infusion system | Baxter Healthcare Corp | 35700BAX | Pump used for co-infusing saline at 120 mL/hour |
| Sonazoid | GE Healthcare | Gas-filled microbubble based ultrasound contrast agent | |
| sterile water, 2 mL | B. Braun Medical Inc | Used for reconstituting Sonazoid | |
| ultrasound gel | Cardinal Health | USG-250BT | Used for contact between probe and patient |
| Venflon IV cannula 22GA | Becton Dickinson | 393202 | Cannula needle for obtaining IV access |
References
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