Summary
Wir berichten über eine hydrothermale Ein-Topf-Synthese von Manganferritclustern (MFCs), die eine unabhängige Kontrolle über materialdimension und -zusammensetzung bietet. Die magnetische Trennung ermöglicht eine schnelle Reinigung, während die Oberflächenfunktionalisierung mit sulfonierten Polymeren sicherstellt, dass die Materialien in biologisch relevantem Medium nicht aggregieren. Die daraus resultierenden Produkte sind für biomedizinische Anwendungen gut positioniert.
Abstract
Manganferritcluster (MFCs) sind sphärische Anordnungen von Dutzenden bis Hunderten von primären Nanokristallen, deren magnetische Eigenschaften in verschiedenen Anwendungen wertvoll sind. Hier beschreiben wir, wie diese Materialien in einem hydrothermalen Prozess gebildet werden können, der die unabhängige Kontrolle der Produktclustergröße (von 30 bis 120 nm) und des Mangangehalts des resultierenden Materials ermöglicht. Parameter wie die Gesamtmenge an Wasser, die den alkoholischen Reaktionsmedien zugesetzt wird, und das Verhältnis von Mangan zu Eisenvorläufer sind wichtige Faktoren, um mehrere Arten von MFC-Nanoprodukten zu erhalten. Eine schnelle Reinigungsmethode verwendet magnetische Trennung, um die Materialien zurückzugewinnen, was die Herstellung von Gramm magnetischer Nanomaterialien sehr effizient macht. Wir meistern die Herausforderung der magnetischen Nanomaterialaggregation, indem wir hochgeladene Sulfonatpolymere auf die Oberfläche dieser Nanomaterialien auftragen, was zu kolloidal stabilen MFCs führt, die selbst in stark salzhaltigen Umgebungen nicht aggregierend bleiben. Diese nicht aggregierenden, einheitlichen und abstimmbaren Materialien sind ausgezeichnete prospektive Materialien für biomedizinische und Umweltanwendungen.
Introduction
Die Aufnahme von Mangan als Dotierstoff in ein Eisenoxidgitter kann unter den entsprechenden Bedingungen die Magnetisierung des Materials bei hohen Angelegten Feldern im Vergleich zu reinen Eisenoxiden erhöhen. Infolgedessen sind Manganferrit (MnxFe3-xO4) Nanopartikel aufgrund ihrer hohen Sättigungsmagnetisierung, ihrer starken Reaktion auf externe Felder und ihrer geringen Zytotoxizität sehr wünschenswerte magnetische Nanomaterialien1,2,3,4,5. Sowohl Einzeldomänen-Nanokristalle als auch Cluster dieser Nanokristalle, die als Multidomänenpartikel bezeichnet werden, wurden in verschiedenen biomedizinischen Anwendungen untersucht, darunter Arzneimittelabgabe, magnetische Hyperthermie zur Krebsbehandlung und Magnetresonanztomographie (MRT)6,7,8. Zum Beispiel verwendete die Hyeon-Gruppe im Jahr 2017 Einzeldomänen-Manganferrit-Nanopartikel als Fenton-Katalysator, um eine Krebshypoxie zu induzieren, und nutzte den T2-Kontrast des Materials für die MRT-Verfolgung9. Angesichts dieser und anderer positiver Studien an Ferritmaterialien ist es überraschend, dass es im Vergleich zu reinen Eisenoxid (Fe3O4)-Nanomaterialien nur wenige In-vivo-Demonstrationen und keine berichteten Anwendungen beim Menschen gibt9,10.
Eine immense Herausforderung bei der Übertragung der Eigenschaften von Ferrit-Nanomaterialien in die Klinik ist die Generierung einheitlicher, nicht aggregierender, nanoskaliger Cluster11,12,13,14. Während herkömmliche synthetische Ansätze für Monodomänen-Nanokristalle gut entwickelt sind, lassen sich Multidomain-Cluster der Art, die an dieser Arbeit interessiert sind, nicht ohne weiteres einheitlich und kontrolliert herstellen15,16. Darüber hinaus ist die Ferritzusammensetzung in der Regel nicht stöchiometrisch und hängt nicht einfach mit der Ausgangskonzentration der Vorläufer zusammen, was die systematische Struktur-Funktions-Charakterisierung dieser Materialien weiter verschleiern kann9,12,13,17. Hier adressieren wir diese Probleme, indem wir einen synthetischen Ansatz demonstrieren, der eine unabhängige Kontrolle sowohl über die Clusterdimension als auch über die Zusammensetzung von Manganferrit-Nanomaterialien ermöglicht.
Diese Arbeit bietet auch ein Mittel, um die schlechte kolloidale Stabilität von Ferrit-Nanomaterialien zu überwinden18,19,20. Magnetische Nanopartikel neigen im Allgemeinen zur Aggregation aufgrund einer starken Partikel-Partikel-Anziehung; Ferrite leiden mehr unter diesem Problem, da ihre größere Nettomagnetisierung die Partikelaggregation verstärkt. In relevanten biologischen Medien liefern diese Materialien ausreichend große Zuschlagstoffe, die die Materialien schnell sammeln, wodurch ihre Expositionswege gegenüber Tieren oder Menschen begrenzt werden20,21,22. Hilt et al. fanden eine weitere Konsequenz der Partikel-Partikel-Aggregation in ihrer Studie über magnetotherme Erwärmung und Farbstoffabbau23. Bei etwas höheren Partikelkonzentrationen oder einer erhöhten Expositionszeit gegenüber dem Feld wurde die Wirksamkeit der Materialien verringert, da sich die Materialien im Laufe der Zeit aggregierten und die aktiven Partikeloberflächen abnahmen. Diese und andere Anwendungen würden von Clusteroberflächen profitieren, die so konzipiert sind, dass sie sterische Barrieren bieten, die Partikel-Teilchen-Wechselwirkungen ausschließen24,25.
Hier berichten wir über einen synthetischen Ansatz zur Synthese von Manganferritclustern (MFCs) mit kontrollierbaren Abmessungen und Zusammensetzung. Diese Multidomänenpartikel bestehen aus einer Anordnung von primären Manganferrit-Nanokristallen, die hart aggregiert sind; Die enge Assoziation der primären Nanokristalle verstärkt ihre magnetischen Eigenschaften und sorgt für eine Gesamtclustergröße von 50-300 nm, die gut auf die optimalen Abmessungen für ein Nanoarzneimittel abgestimmt ist. Durch die Änderung der Menge an Wasser und Manganchlorid-Vorläufer können wir den Gesamtdurchmesser und die Zusammensetzung unabhängig voneinander steuern. Die Methode nutzt einfache und effiziente hydrothermale Eintopfreaktionen, die häufige Experimente und Materialoptimierungen ermöglichen. Diese MFCs können leicht zu einer konzentrierten Produktlösung gereinigt werden, die durch sulfonierte Polymere, die kolloidale Stabilität verleihen, weiter modifiziert wird. Ihre Abstimmbarkeit, Gleichmäßigkeit und Lösungsphasenstabilität sind alles Merkmale von großem Wert für Anwendungen von Nanomaterialien in der Biomedizin- und Umwelttechnik.
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Protocol
1. Synthese von MFCs mit Kontrolle über den Gesamtdurchmesser und die Ferritzusammensetzung von MFCs
- Waschen und trocknen Sie alle Glaswaren, die bei der Synthese verwendet werden sollen, gründlich. Die Wassermenge in der Synthese beeinflusst die Abmessungen der MFCs, daher ist es wichtig sicherzustellen, dass die Glaswaren kein Restwasser enthalten16,26.
- Um die Glaswaren zu waschen, mit Wasser und Reinigungsmittel abspülen und mit einer Kolbenbürste schrubben, um Ablagerungen zu entfernen. Gründlich abspülen, um das gesamte Reinigungsmittel zu entfernen, und mit einer Spülung von entionisiertem Wasser abschließen.
- Um die Glaswaren zu trocknen, schütteln Sie Wassertropfen von der Oberfläche der Glaswaren und stellen Sie sie bei 60 ° C in einen Ofen, bis sie vollständig getrocknet sind.
- Spülen Sie die mit Polyphenylen ausgekleideten (PPL) Reaktoren mit 37% Salzsäure aus, um Ablagerungen aus dem vorherigen Gebrauch zu entfernen. Legen Sie dazu die Reaktoren und ihre Kappen in ein großes Becherglas und füllen Sie es mit Salzsäure, bis die Reaktoren vollständig untergetaucht sind. Lassen Sie dies 30 Minuten ruhen, bevor Sie die Salzsäure ausgießen. Spülen Sie das Becherglas, das die Reaktoren enthält, kontinuierlich mit Wasser für 1-2 min ab und stellen Sie die Reaktoren dann zum Trocknen in den Ofen.
- Verwenden Sie eine automatische Pipette, um 20 ml Ethylenglykol in ein 50 ml Becherglas mit einem magnetischen Rührstab zu geben.
- Die erforderliche Menge an Eisen(III)-chlorid (FeCl3·6H2O, fest) ist abgewogen, um eine Endkonzentration von 1,3 mM zu erreichen, und in das Becherglas gegeben. Legen Sie das Becherglas auf eine Rührplatte und schalten Sie es mit 480 U / min ein, um mit dem kontinuierlichen Rühren des Becherglases zu beginnen.
HINWEIS: Da es sich um ein Hydrat handelt, muss es schnell gemessen und zugegeben werden, um eine unerwünschte Aufnahme von Wasser aus der Umgebungsluft zu vermeiden. - Wiegen Sie 250 mg Polyacrylsäure (PAA, Mw ~ 6.000, Pulver) und geben Sie sie in das Becherglas. Nach der Zugabe von PAA wird die Lösung undurchsichtig und etwas heller in der Farbe.
- 1,2 g Harnstoff (CO(NH2)2, Pulver) eingewogen und in das Becherglas gegeben.
- Mit einer Pipette 0,7 mM Mangan(II)-chlorid (MnCl2·6H2O aq, 3.5 M, 0.2 mL) in das Becherglas geben.
- Schließlich wird mit einer Pipette die erforderliche Menge (0,5 ml) Reinstwasser in das Becherglas gegeben.
- Lassen Sie die Lösung 30 Minuten lang umrühren und bemerken Sie die Farbveränderung. Es wird als durchscheinende, dunkelorange Farbe präsentiert.
- Übertragen Sie das Reaktionsgemisch in den mit Polyphenylen ausgekleideten (PPL) Reaktor. Beachten Sie, dass sich nach dem Rühren der Lösung einige Feststoffe an den Seiten des Becherglases angesammelt haben können.
- Verwenden Sie einen Magneten (kubischer permanenter Seltenerdmagnet, 40 x 40 x 20 mm, im Folgenden als "Magnet" für alle Trenn- und Magnetsammelverfahren bezeichnet), um den Rührstab um die Wände des Becherglases zu ziehen, um sicherzustellen, dass alle an den Seiten angesammelten Feststoffe in die Reaktionslösung dispergiert werden.
- Sobald die Lösung gemischt und fertig ist, übertragen Sie sie in den 50 ml PPL-ausgekleideten Reaktor.
- Verwenden Sie eine Klemme und einen Hebel, um den Reaktor im Edelstahlautoklaven so fest wie möglich abzudichten. Klemmen Sie den Reaktorbehälter an eine stabile Oberfläche und drücken Sie den Reaktor mit einem stab, der als Hebel in die Kappe eingeführt wird, um ihn abzudichten. Beachten Sie, dass der versiegelte Reaktor nicht von Hand geöffnet werden kann. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da die Hochdruckumgebung des Ofens eine dichte Abdichtung des Reaktors erfordert.
- Stellen Sie den Reaktor für 20 h bei 215 °C in einen Ofen.
- Nachdem die hydrothermale Reaktion abgeschlossen ist, entfernen Sie den Reaktor aus dem Ofen und lassen Sie ihn auf Raumtemperatur abkühlen. Der Druck des Ofens ermöglicht es, den Reaktor von Hand zu öffnen. Beachten Sie, dass der Reaktor zu diesem Zeitpunkt das in Ethylenglykol dispergierte MFC-Produkt mit anderen Verunreinigungen, wie z. B. nicht umgesetztem Polymer, enthält und eine undurchsichtige schwarze Lösung darstellt. Das Produkt wird in den folgenden Schritten isoliert.
2. Magnetische Trennung und Reinigung von MFCs
- 200 mg Stahlwolle in ein Glasfläschchen geben. Füllen Sie die Glasfläschchen zur Hälfte mit dem Reaktionsgemisch aus dem Reaktor. Den Rest der Durchstechflasche mit Aceton füllen und gut schütteln. Beachten Sie, dass die Stahlwolle die Magnetfeldstärke in der Durchstechflasche erhöht und die magnetische Trennung der Nanocluster von der Lösung unterstützt.
- Legen Sie die Durchstechflasche auf einen Magneten, damit eine magnetische Sammlung stattfindet. Das Ergebnis ist eine transluzente Lösung mit Niederschlag an der Unterseite.
- Gießen Sie die überstehende Lösung ab, während die MFCs magnetisch von der Stahlwolle eingeschlossen werden, indem Sie den Magneten während des Gießens an den Boden der Durchstechflasche halten. Ethylenglykol wird in diesem Schritt größtenteils entfernt.
- Beginnen Sie mit dem Waschen mit dem geringen Verhältnis von Aceton zu Wasser und erhöhen Sie das Verhältnis in nachfolgenden Wäschen, bis es rein ist. Tun Sie dies 3-4 Mal.
- Entfernen Sie die Durchstechflasche vom Magneten und füllen Sie sie mit Wasser. Gut schütteln, um die MFCs aufzulösen. Jetzt wird das Produkt vollständig in Wasser dispergiert.
- Wiederholen Sie die beiden vorherigen Schritte mehrmals, bis die wässrige Lösung der MFCs beim Schütteln keine Blasen mehr erzeugt. Das Ergebnis wird ein dunkles, undurchsichtiges Ferrofluid sein, das stark auf Magnete reagiert.
ANMERKUNG: Bei einer typischen Synthese mit 20 ml Ethylenglykol werden etwa 80 mg MFC-Produkt erhalten.
3. Oberflächenfunktionalisierung von MFCs hin zu ultrahoher kolloidaler Stabilität
HINWEIS: Die Synthese von Nitro-Dopamin und Poly(AA-co-AMPS-co-PEG) findet sich in unserer bisherigen Arbeit16. Das Copolymer wird durch radikalische Polymerisation hergestellt. 0,20 g 2,2′-Azobis(2-methylpropionitril) (AIBN), 0,25 g Acrylsäure (AA), 0,75 g 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure (AMPS) und 1,00 g Poly(ethylenglykol)methyletheracrylat (PEG) in 10 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) zugeben. Die Mischung in einem 70 °C wasserbad für 1 h erhitzen und in einen Dialysebeutel (Cellulosemembran, 3 kDa) in Wasser überführen. Das Gewichtsverhältnis von AA, AMPS und PEG beträgt 1:3:4. Die Polymerisation für diese Monomere hat eine Umwandlungsrate von 100%, die durch Gefriertrocknung und Wiegen bestätigt wird.
- Mischen Sie 10 ml gereinigte Nanopartikel (ca. 100 mg) in einer 20 ml Durchstechflasche mit 10 mL gesättigter N-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]nitramid (Nitro-Dopamin)-Lösung (~1 mg/ml). Warten Sie 5 Min.
- Waschen Sie die mit Nitro-Dopamin beschichteten MFCs mit magnetischer Trennung. Gießen Sie den blassgelben Überstand aus. Wasser hinzufügen und kräftig schütteln. Gießen Sie dann Wasser mit dem Magneten aus, um das Produkt zurückzuhalten. Wiederholen Sie diese Wäsche mehrmals und lassen Sie die dunkelbraune Sammlung in der Durchstechflasche.
ANMERKUNG: Bereiten Sie eine wässrige Lösung mit einer Konzentration von 20 mg/ml, eine Pufferlösung mit einer Konzentration von 100 mg/ml und eine Poly(AA-co-AMPS-co-PEG)-Polymerlösung mit einer Konzentration von 20 mg/ml vor. - Mischen Sie 1 mL EDC-Lösung, 1 mL MES-Puffer und 3 mL der Polymerlösung. Die Mischung durch Schwenken leicht umrühren und ca. 5 min ruhen lassen. Es sollte eine klare und farblose Lösung sein, wenn es vollständig kombiniert wird.
- Fügen Sie diese Mischung der MFC-Sammlung hinzu und legen Sie die Durchstechflasche in ein Eisbad. Senken Sie den Sondenschallgerät in die Lösung und schalten Sie ihn dann ein (250 Watt Leistung bei 20 kHz).
- Geben Sie nach einer 5-minütigen Beschallungsbehandlung etwa 5 ml Reinstwasser in die Durchstechflasche, während der Ultraschallgerät noch läuft. Überwachen Sie das Schiff weiter, um sicherzustellen, dass kein Produkt verschüttet wird. Halten Sie das Eis in der Eis-Wasser-Mischung, da ein Teil des anfänglichen Eises aufgrund der Intensität und Hitze der Beschallung schmilzt.
- Lassen Sie die Mischung für weitere 25 Minuten beschallen, insgesamt jedoch 30 Minuten.
- Legen Sie die Durchstechflasche auf einen Magneten, um die MFCs zu trennen, und gießen Sie die überstehende Lösung aus.
- Waschen Sie die modifizierten MFCs mehrmals mit entionisiertem Wasser.
- Füllen Sie die Durchstechflasche mit den MFCs mit reinen Wasser. Pipettieren Sie diese Flüssigkeit in ein Vakuumfiltrationssystem mit einem 0,1 μm Polyethersulfon-Membranfilter, um irreversibel aggregierte MFCs zu entfernen.
- Vakuumfilter die Lösung. Wiederholen Sie diesen Vorgang 2-3 Mal. Das Ergebnis wird eine gereinigte wässrige Lösung von monodispersierten MFCs sein.
HINWEIS: Ungefähr 10% des Produkts werden irreversibel aggregiert und dieses Material verbleibt auf dem Filter und sollte entsorgt werden.
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Representative Results
Nach der hydrothermalen Behandlung verwandelt sich das Reaktionsgemisch in eine viskose schwarze Dispersion, wie in Abbildung 1 zu sehen ist. Das Ergebnis nach der Reinigung ist eine hochkonzentrierte MFC-Lösung, die sich wie ein Ferrofluid verhält. Die Flüssigkeit in der Durchstechflasche reagiert innerhalb von Sekunden, wenn sie in der Nähe eines Handmagneten (<0,5 T) platziert wird, und bildet eine makroskopische schwarze Masse, die bewegt werden kann, wenn der Magnet an verschiedenen Stellen platziert wird.
Diese Synthese ergibt Produkte, deren Dimension und Ferritzusammensetzung von der zugesetzten Wassermenge und dem Verhältnis von Mangan zu Eisenvorläufer im Reaktionsgemisch abhängen. Abbildung 2 zeigt, wie die Clustermorphologie von der Wasser- und Vorläuferkonzentration abhängt; sie beschreibt auch die Reaktionsbedingungen, die zur Gewinnung der in Tabelle 1 aufgeführten Proben verwendet wurden. Wir stellen fest, dass der MFC-Durchmesser von der zugesetzten Wassermenge beeinflusst wird und die MFC-Zusammensetzung vom Verhältnis von Eisen und Mangan in den Vorläufern abhängt. Beide Parameter können somit unabhängig voneinander gesteuert werden, um eine Bibliothek von MFCs mit unterschiedlichen Abmessungen und Mangangehalt zu erstellen.
Während dies ein sehr einfaches synthetisches Verfahren ist, können Fehler bei der Methodenausführung zu fehlgeschlagenen Produkten führen. Abbildung 3 zeigt Proben mit unregelmäßigen MFC-Morphologien. In Abbildung 3A entstehen ungerade GEFORMTE MFCs, wenn Wasser vollständig aus der Reaktionsumgebung ausgeschlossen wird. Der Wassermangel behindert die dynamische Anordnung der primären Nanokristalle und führt zu einer sehr breiten Verteilung der Nanocluster-Dimension und der nicht-sphärischen Formen16. Die in Abbildung 3B gezeigten Proben wiesen eine unzureichende Reaktionszeit (6-12 h) auf und wiesen daher kein ausreichendes primäres Nanokristallwachstum auf. Diese schlechten Ergebnisse zeigen, dass eine angemessene Menge des Reaktanden sowie reaktionszeit notwendig ist, um konsistente und gleichmäßige Cluster zu erreichen.
Nach Abschluss der hydrothermalen Synthese wurden die Ferrit-MFCs getrennt und mittels magnetischer Trennung gereinigt. Ein Magnet wurde unter der Lösung platziert, um ihre Sammlung am Boden des Gefäßes zu erzwingen. Verunreinigungen und nichtmagnetische Nebenprodukte, die bei der Synthese gebildet werden, könnten dann zusammen mit dem überschüssigen Lösungsmittel dekantiert werden, um reine und monodispersierte MFCs zu erhalten27. Abbildung 4 zeigt die Zeit, die für die nahezu vollständige magnetische Erfassung der MFCs mit und ohne Zusatz von Stahlwolle benötigt wird. Die Stahlwolle, die während der magnetischen Trennung in die Durchstechflasche eingebracht wird, erhöht den Gradienten des Magnetfeldes innerhalb der Durchstechflasche, was eine viel schnellere Trennung ermöglicht28.
Die mittels magnetischer Trennung gereinigten MFCs weisen im Vergleich zu denen, die mit einem konventionelleren Ultrazentrifugationsverfahren gereinigt wurden, einen hohen Grad an Gleichmäßigkeit auf. Abbildung 5 zeigt die Größenverteilung von MFCs, die durch magnetische Trennung (A und B) im Vergleich zu solchen mit Ultrazentrifugation (5.000 g für 30 min) (C und D) erhalten wurden. Die magnetische Trennung führt zu einer engeren Clusterdurchmesserverteilung im Vergleich zur Ultrazentrifugation und ist die bevorzugte Reinigungsstrategie für die MFCs.
Die assynthetisierten MFCs sind mit Polyacrylat (PAA) beschichtet, das eine negativ geladene Oberfläche und einen gewissen Grad an Interteilchenabstoßung bietet, der die Aggregation von Interpartikeln verhindert (Abbildung 6A). Durch die Durchführung einer Ligandenersatzreaktion mit Nitrodopamin (Abbildung 6B) können wir jedoch die PAA-Beschichtung durch eine Copolymerbeschichtung aus P (AA-co-AMPS-co-PEG) ersetzen, was eine größere Stabilität in Lösungen mit höherer Ionenstärke ermöglicht. Abbildung 7 zeigt den Schaltplan dieses Oberflächenfunktionalisierungsprozesses. Die kolloidale Stabilität der in einem PBS-Puffer dispergierten MFCs ist in Abbildung 8 ersichtlich. As-synthetisierte MFCs, die mit PAA beschichtet sind, aggregieren und trennen sich innerhalb von 30 min schnell von der Lösung und sind in biologischen Anwendungen von geringem Nutzen. Im Gegensatz dazu blieben MFCs, die mit einer Polysulfonatbeschichtung funktionalisiert wurden, in dieser Lösung über 2 Tage lang ohne Anzeichen einer Aggregation gut dispergiert. Die hier beschriebene Oberflächenmodifikation nach der Synthese bietet einen Weg zur Bildung homogener Lösungen von MFCs, die für die Einführung in biologische Umgebungen geeignet sind.
Abbildung 1: Das Schema für die Synthese von Manganferrit-Nanoclustern. Die Reagenzien Eisen(III)-chlorid, Mangan(II)-chlorid, Polyacrylsäure (PAA), Harnstoff, Wasser und Ethylenglykol werden unter hydrothermalen Bedingungen zu den Manganferrit-Nanoclustern kombiniert. Dieses Produkt bildet eine stabile kolloidale Lösung in reinem Wasser, wie in der Mitte gezeigt. Die menge an Wasser, die bei der Synthese zugesetzt wird, und das Verhältnis von Mangan zu Eisen in den Vorläufern werden verwendet, um die Clustergröße bzw. die Ferritzusammensetzung abzustimmen. Nach der magnetischen Trennung bilden die Nanocluster ein Ferrofluid, wie rechts gezeigt, was darauf hinweist, dass sie selbst auf kleine angelegte Magnetfelder sehr gut reagieren. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 2: Transmissionselektronenmikroskopische (TEM) Aufnahmen der Manganferrit-Nanocluster und ihrer Durchmesserverteilungen. In den Bildern A-D erhöht sich der Clusterdurchmesser (Dc) durch die Verringerung der bei der Synthese zugesetzten Wassermenge. Der durchschnittliche Clusterdurchmesser beträgt 31, 56, 74 und 120 nm für A, B, C bzw. D mit einer konstanten Zusammensetzung von Mn0,15Fe2,85O4. In den Bildern E-H ändert sich die Ferritzusammensetzung monoton proportional zum Mn/Fe-Verhältnis der Vorläufer. Trotz ihrer unterschiedlichen Zusammensetzungen wird ein nahezu gleichwertiger Clusterdurchmesser erreicht. Unsere Synthese ermöglicht eine unabhängige Kontrolle sowohl über den Clusterdurchmesser als auch über die Ferritzusammensetzung, beides Eigenschaften, die für die magnetischen Eigenschaften von nanoskaligen Ferriten wichtig sind. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
| Beschriftung in Abbildung 2 | H2O (ml) | FeCl3 (mmol) | MnCl2 (mmol) | Ferrit Zusammensetzung | Gleichstrom (nm) | |
| Ein | 1.5 | 1.3 | 0.7 | Mn0,15Fe2,85O4 | 34 | |
| B & G | 0.7 | 1.3 | 0.7 | Mn0,15Fe2,85O4 | 56 | |
| C | 0.5 | 1.3 | 0.7 | Mn0,15Fe2,85O4 | 74 | |
| D | 0.1 | 1.3 | 0.7 | Mn0,15Fe2,85O4 | 120 | |
| E | 1.3 | 2 | 0 | Fe3O4 | 56 | |
| F | 0.6 | 1.5 | 0.5 | Mn0.06Fe2.94O4 | 56 | |
| H | 2 | 1 | 1 | Mn0,6Fe2,4O4 | 55 | |
Tabelle 1: Reaktionsbedingungen für die Synthese der Nanocluster-Proben in Abbildung 2. Weitere Syntheseparameter sind: 20 ml Ethylenglykol, 250 mg PAA und 1,2 g Harnstoff. Die Reaktionsgemische werden bei 200 °C für 20 h hydrothermal erhitzt. Für A, B, C und D führte die Verringerung des Wassergehalts bei konstanten anderen Parametern zu Clustern mit größeren Durchmessern. Für E, F, G und H führte die Erhöhung des Verhältnisses von MnCl2 zu FeCl3in der anfänglichen Reaktionsmischung zu Clustern mit höheren Mangananteilen in der Clusterstruktur. Die gleichzeitige Variation der Wassermenge E, F, G und H ermöglicht Cluster unterschiedlicher Zusammensetzung, aber nahezu gleichwertiger Durchmesser.
Abbildung 3: TEM-Bilder von fehlgeschlagenen und unvollständigen Reaktionen. Die kleinen, kontrastarmen Merkmale, die in diesen Bildern beobachtet werden, sind primäre Nanokristalle, die sich nicht zu Nanoclustern entwickelt haben. Die Probe in Abbildung 3A wurde ohne zusätzliches Wasser hergestellt, während das in Abbildung 3B gezeigte Material eine unzureichende Reaktionszeit von vier Stunden aufwies. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 4: Vergleich der magnetischen Trennung von Nanoclustern. Vergleich der magnetischen Trennung von Nanoclustern ohne (A) und mit (B) der Zugabe von Stahlwolle im Behälter. Stahlwolle erhöht den Gradienten des Magnetfeldes in der Durchstechflasche, um eine schnellere magnetische Trennung der Nanocluster zu ermöglichen. Dadurch ist es möglich, die Produktion von Nanoclustern effizient zu skalieren, ohne die Probenqualität zu beeinträchtigen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 5: Vergleich von Ultrazentrifugation und magnetischer Trennung. Vergleich von Ultrazentrifugation (A,B) und magnetischer Trennung (C,D) und deren Einfluss auf die Gleichmäßigkeit der gereinigten Cluster. A und C sind die TEM-Bilder der gereinigten Cluster, und B und D sind die Größenverteilungen der Cluster in A bzw. C. Die y-Achse stellt die Anzahl der gezählten Cluster dar, und für jede Stichprobe wurden insgesamt 150 Cluster untersucht. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 6: Die Struktur von Poly(acrylsäure) (PAA) (A) und Nitro-Dopamin (B), die im Oberflächenmodifikationsschritt verwendet werden. Die anfängliche PAA-Beschichtung, die in der Synthese verwendet wird, ist in biologischen oder sauren Medien nicht ideal, da die Carbonsäure leicht protoniert werden kann. Nitro-Dopamin wird verwendet, um die PAA-Beschichtung zu ersetzen, wodurch eine funktionelle Gruppe zur Verankerung eines sulfonierten Copolymers entsteht. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 7: Schemata des Cluster-Oberflächenmodifikationsprozesses. (A) originale PAA-Beschichtung, (B) intermediäre Nitro-Dopamin-Beschichtung und (C) die endgültige P(AA-co-AMPS-co-PEG)-Beschichtung. In (C) stellen die blauen, roten und grünen Kurven die AA-, AMPS- bzw. PEG-Einheiten dar. Die Zusammensetzung des Clusters kann entweder Fe3O4 oder MnxFe3-xO4 sein. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 8: Die Oberflächenfunktionalisierung der Nanocluster mit Polysulfonat führt zu Materialien, die unter vielen verschiedenen wässrigen Bedingungen kolloidal stabil sind. Cluster mit zwei verschiedenen Oberflächenbeschichtungen, as-synthetisierte PAA-beschichtete (A) und P(AA-co-AMPS-co-PEG) Oberflächenfunktionalisierte (B) werden in der PBS-Pufferlösung gelöst, die für biologische Umgebungen relevant ist und auf ihre kolloidale Stabilität im Laufe der Zeit beobachtet wird. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
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Discussion
Diese Arbeit zeigt eine modifizierte Polyolsynthese von Manganferrit-Nanokristallen, die zu einheitlichen nanoskaligen Aggregaten zusammengefasst sind29. Bei dieser Synthese durchlaufen Eisen(III)-chlorid und Mangan(II)-chlorid eine erzwungene Hydrolysereaktion und -reduktion und bilden molekulares MnxFe3-xO4. Diese Ferritmoleküle bilden unter der hohen Temperatur und dem hohen Druck in den Reaktoren primäre Nanokristalle und setzen sich schließlich zu kugelförmigen Aggregaten zusammen, die hier als Magnetitferritcluster (MFCs) bezeichnet werden. Ohne ausreichende Reaktionszeit oder ausreichend Wasser kann der Aggregationsprozess nicht vollständig abgeschlossen werden, was zu ungleichmäßigen, schlecht geformten Partikeln führt. Umgekehrt ist der Metalloxidkristallisations- und Montageprozess bei ausreichender Zeit und genügend Wasser abgeschlossen und ergibt einen gleichmäßigen sphärischen Cluster, der Dutzende bis Hunderte von primären Nanokristallen umfasst. Die primären Nanokristalle in diesen Materialien sind hart aggregiert und teilen sich einige kristalline Grenzflächen, was zu einer hohen anfänglichen Anfälligkeit und einer ausgeprägten magnetischen Reaktion selbst auf die kleinen Felder führt, die von tragbaren Permanentmagneten verfügbar sind27. Infolgedessen haben diese Materialien ein großes Potenzial für Anwendungen in der Arzneimittelabgabe, magnetischen Hyperthermie, Magnetresonanztomographie und Magnetpartikelbildgebung30,31,32.
Wir stellen fest, dass die Wassermenge, die dem anfänglichen Reaktionsgemisch zugesetzt wird, den Durchmesser der zusammengesetzten Cluster steuert. Wenn der Wassergehalt in den Reaktanden erhöht wird, nimmt der Durchmesser der Cluster und die Anzahl der aggregierten primären Nanokristalle ab. Der optimale Bereich liegt bei 0,8 m bis 5,0 m Wasser, Bedingungen, die Clusterdurchmesser von 150 nm bis 30 nm ergeben. Wasser spielt in diesem Prozess eine wichtige Rolle, da es notwendig ist, eine schnelle Hydrolyse der Metallvorläufer, eine schnellere Aggregation von Primärkristalliten und folglich kleinere Cluster zu gewährleisten16. Da die Synthese außerordentlich wasserempfindlich ist, können Reaktanden, die unter Umgebungsbedingungen mit variabler Luftfeuchtigkeit gehandhabt werden, unterschiedliche Mengen wasser aus der Luft aufnehmen. Dies könnte sich auf die nachfolgenden Abmessungen und die Morphologie des Produkts auswirken. Während die Feuchtigkeitskontrolle in den meisten Forschungslabors (z. B. 30% -60% RH) ausreicht, um dieses Problem zu minimieren, ist dies eine systematische Fehlerquelle im gemeldeten Verfahren. Die Kontrolle des Mangan-zu-Eisen-Verhältnisses im Produkt wird durch Variation des Verhältnisses von Mangan zu Eisenvorläufern erreicht. Dies ist überraschend, da bei vielen hydrothermalen Reaktionen der Dotierungsgrad von Produkten oft nicht einfach mit der Stöchiometrie der Ausgangsstoffe zusammenhängt4,6,8,12,13,17. Für diese Bedingungen wird die Produktzusammensetzung jedoch durch das Verhältnis der Metallvorläufer gut vorhergesagt. Zusammengenommen ist eine unabhängige Kontrolle sowohl des Clusterdurchmessers als auch seiner Zusammensetzung durch einfache Manipulation der Ausgangsreaktantengemische möglich.
Oft ist die Reinigung von Nanopartikeln aus den Reaktionsmedien der zeitaufwendigste und komplizierteste Schritt bei der Erzeugung hochwertiger Materialien. Die Ultrazentrifugation wird häufig zu diesem Zweck angewendet, und obwohl dies bei der Trennung von Nanopartikeln aus molekularen Nebenprodukten wirksam ist, eignet sie sich schlecht für die Entfernung unerwünschter fester Produkte. Bei der Anwendung hier auf die Reinigung von Nanomaterialien entstehen bei der Ultrazentrifugation relativ polydisperse Partikel mit variablen Abmessungen und Formen. Es ist weitaus effizienter, die magnetische Reaktion dieser Materialien zu nutzen, indem eine magnetische Trennung angewendet wird, um die Gleichmäßigkeit und Reinheit des Endprodukts zu verbessern. Wir beschleunigen die magnetische Trennung, indem wir sehr hohe Gradienten von Magnetfeldern in makroskopischen Fläschchen erzeugen, indem wir Stahlwolle verwenden, die in die Lösung eingetaucht ist, und einen Seltenerd-Permanentmagneten, der außerhalb der Probenbehälter aufgebracht wird. Diese Anordnung ermöglicht die Gewinnung einheitlicher Proben in weniger als dreißig Minuten mit hohen Ausbeuten (~90%). Es ist wichtig, die Menge an Stahlwolle, die in die Lösung eingebracht wird, an die erwarteten MFC-Clusterdurchmesser anzupassen. Beispielsweise benötigt ein MFC mit einem mittleren Durchmesser von 40 nm zwischen 100 und 200 mg Stahlwolle für eine schnelle Trennung, während größere Materialien möglicherweise viel weniger oder gar keine Stahlwolle benötigen. Es ist allgemein bekannt, dass kleinere magnetische Nanopartikel aufgrund ihres kleineren magnetischen Volumens weniger auf angelegte Felder ansprechen15,17,26. Das magnetische Trennverfahren bietet somit ein Mittel, um die Gleichmäßigkeit dieser Materialien zu schärfen, da kleinere Cluster durch den Prozess nicht so effizient zurückgehalten werden16. Die Verwendung dieser magnetischen Trennmethode spart nicht nur Zeit im Labor, sondern führt auch zu Produkten mit einer größeren Gleichmäßigkeit im Durchmesser.
Obwohl die assynthetisierten MFCs in reinem Wasser stabil sind, weisen sie in Lösungen mit niedrigerem pH-Wert oder höherer Ionenstärke eine schlechte kolloidale Stabilität auf. Manganferrite haben große Magnetisierungsdichten, und als Ergebnis für diese Durchmesser besitzen die Cluster magnetische Dipole, die zur Anziehung von Interteilchen führen. Die native Polyacrylatbeschichtung, die bei der Bildung der Materialien verwendet wird, verleiht den Partikeloberflächen eine negative Ladung und hilft, eine Partikel-Partikel-Aggregation zu verhindern. Bei niedrigerem pH-Wert sind die Carbonsäuregruppen jedoch vollständig protoniert, wodurch die elektrostatische Abstoßung entfernt wird, die zur Aufrechterhaltung homogener MFC-Dispersionen erforderlich ist. Alternativ wird in Medien mit höherer Ionenstärke die Ladungsabstoßung reduziert, was zu mehr Partikelaggregation führt. Durch die Aggregation der MFCs entstehen makroskopische Materialien, die in der Lösung nicht homogen dispergiert sind, was es schwierig macht, die Materialien in vivo oder in Anwendungen zu verwenden, die große und verfügbare Nanopartikeloberflächen erfordern. Aus diesen Gründen bringen wir ein zweites Polymer in die Reaktion ein, um die ursprüngliche PAA-Beschichtung zu ersetzen. Das Copolymer P (AA-co-AMPS-co-PEG) enthält neutrales Polyethylenglykol (PEG), um Biokompatibilität und ein gewisses Maß an sterischer Behinderung zu gewährleisten. Darüber hinaus bietet die Polysulfonatkomponente (PAMPS) sowohl eine größere Ladungsdichte als das Polyacrylat als auch eine funktionelle Gruppe, die einen viel niedrigeren pKa und folglich einen größeren Arbeits-pH-Bereich (pKa ~ 1,2) hat24. Manganferritcluster, die mit diesen Oberflächenbeschichtungen modifiziert wurden, zeigen eine dramatisch erhöhte Stabilität in sauren und biologischen Medien. Das Verfahren zur Sicherstellung der korrekten Oberflächenmodifikation ist jedoch detailliert und muss sorgfältig befolgt werden, um sicherzustellen, dass die Proben effektiv beschichtet sind. Insbesondere erfordert das Verfahren eine ständige Überwachung des Reaktionsgemisches, während es mit einem Sondenschallgerät behandelt wird, um einen homogenen, vollständigen Ersatz der ursprünglichen Polyacrylatbeschichtung zu gewährleisten. Es ist auch wichtig, Glaswaren in geeigneter Größe zu verwenden, um den Produktverlust während einer kräftigen Beschallung zu minimieren und ein Eisbad auf die Beschallungsmischung aufzutragen, um den thermischen Abbau der Polymere durch sondenschallation zu minimieren.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Methode die schnelle und effiziente Herstellung von Manganferritclustern (MFCs) mit abstimmbaren Durchmessern und Mangan-zu-Eisen-Zusammensetzungen ermöglicht. Reaktantenwassergehalt sowie das Verhältnis von Eisen zu Mangan sind wichtige Parameter bei der Definition der Materialprodukteigenschaften. Eine einfache magnetische Trenntechnik mit einem Handmagneten und Stahlwolle bietet ein effizientes Mittel, um das Produkt nach der Synthese zu reinigen, was zu gleichmäßigeren Clustern führt. Schließlich wird ein sulfoniertes PEG-Copolymer auf die Materialien aufgetragen, um sicherzustellen, dass sie in einer Vielzahl von verschiedenen pH- und Ionenstärkemedien nicht aggregierend bleiben. Die erhöhte magnetische Reaktionsfähigkeit dieser mangandotierten Eisenoxide im Vergleich zu reinen Eisenoxid (Fe3O4)-Nanomaterialien macht es einfacher, billiger und einfacher, Geräte zum Aufbringen externer Felder zur Manipulation der Materialien in vivo zu entwickeln. Ihre verbesserten Oberflächenbeschichtungen sind auch wichtig, da Anwendungen für magnetische Nanopartikel in der Arzneimittelabgabe, Wasseraufbereitung und fortschrittlichen Bildgebungssystemen Materialien erfordern, die nicht aggregierend und homogen in einer Vielzahl von biologischen und Umweltmedien sind.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts preiszugeben.
Acknowledgments
Diese Arbeit wurde großzügig von der Brown University und dem Advanced Energy Consortium unterstützt. Wir danken Dr. Qingbo Zhang für seine etablierte synthetische Methode der Eisenoxid-MFCs.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.1 Micron Vaccum Filtration Filter | Thermo Fisher Scientific | NC9902431 | for filtration of aggregated clusters after synthesis and surface coating to achieve a uniform solution |
| 2-Acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid (AMPS, 99%) | Sigma-Aldrich | 282731-250G | reagent used in copolymer to surface coat nanoclusters and functionalize them for biological media |
| 2,2′-Azobis(2-methylpropionitrile) (AIBN) | Sigma-Aldrich | 441090-100G | reagent used in copolymer making as the free ridical generator |
| 4-Morpholineethanesulfonic acid, 2-(N-Morpholino)ethanesulfonic acid (MES) | Sigma-Aldrich | M3671-250G | acidic buffer used to stabilize nanocluster surface coating process |
| Acrylic acid | Sigma-Aldrich | 147230-100G | reagent used in copolymer to surface coat nanoclusters and functionalize them for biological media; anhydrous, contains 200 ppm MEHQ as inhibitor, 99% |
| Analytical Balance | Avantor | VWR-205AC | used to weigh out solid chemical reagents for use in synthesis and dilution |
| Digital Sonifier and Probe | Branson | B450 | used to sonicate nanocluster solution during surface coating to break up aggregates |
| Dopamine hydrochloride | Sigma-Aldrich | H8502-25G | used in surface coating for ligand exchange reaction |
| Ethylene glycol (anhydrous, 99.8%) | Sigma-Aldrich | 324558-2L | reagent used as solvent in hydrothermal synthesis of nanoclusters |
| Glass Vials (20mL) | Premium Vials | B1015 | container for nanocluster solution during washing and surface coating as well as polymer solutions |
| Graduated Beaker (100mL) | Corning | 1000-100 | container for mixing of solid and liquid reagents during hydrothermal synthesis (to be transferred into autoclave reactor before oven) |
| Handheld Magnet | MSC Industrial Supply, Inc. | 92673904 | 1/2" Long x 1/2" Wide x 1/8" High, 5 Poles, Rectangular Neodymium Magnet low strength magnet used to precipitate nanoclusters from solution (field strength is increased with steel wool when needed) |
| Hydrochloric acid (ACS grade, 37%) | Fisher Scientific | 7647-01-0 | for removing leftover nanocluster debris and cleaning autoclave reactors for next use |
| Hydrothermal Autoclave Reactor | Toption | TOPT-HP500 | container for finished reagent mixture to withstand high temperature and pressure created by the oven in hydrothermal synthesis |
| Iron(III) Chloride Hexahydrate (FeCl3·6H2O, ACS reagent, 97%) | ACS | 236489-500G | reagent used in synthesis of nanoclusters as source of iron (III) that becomes iron (II) in finished nanocluster product (keep dry and weigh out quickly to avoid water contamination) |
| Labware Washer Brushes | Fisher Scientific | 13-641-708 | used to wash and clean glassware before synthesis |
| Magnetic Stir Plate | Thermo Fisher Scientific | 50093538 | for mixing of solid and liquid reagents during hydrothermal synthesis |
| Manganese chloride tetrahydrate (MnCl2·4H2O, 99.0%, crystals, ACS) | Sigma-Aldrich | 1375127-2G | reagent used in synthesis of nanoclusters as source of manganese |
| Micropipette (100-1000μL) | Thermo Fisher Scientific | FF-1000 | for transferring liquid reagents such as water and manganese chloride |
| N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) | Sigma-Aldrich | 25952-53-8 | used in surface coating to assist in ligand exchange of copolymer (keep bulk chemical in freezer and diluted solution in refrigerator) |
| N,N-Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056-2L | reagent used in copolymer making as the solvent |
| Polyacrylic acid sodium salt (PAA, Mw~6,000) | PolyScience Inc. | 06567-250 | reagent used in hydrothermal synthesis to initially coat the nanoclusters (eventually replaced in surface coating step) |
| Poly(ethylene glycol) methyl ether acrylate | Sigma-Aldrich | 454990-250ML | reagent used in copolymer to surface coat nanoclusters and functionalize them for biological media; average Mn 480, contains 100 ppm BHT as inhibitor, 100 ppm MEHQ as inhibitor |
| Reagents Acetone, 4L, ACS Reagent | Cole-Parmer | UX-78920-66 | used as solvent to precipitate nanoclusters during washing |
| Single Channel Pipette, Adjustable 1-10 mL | Eppendorf | 3123000080 | for transferring ethylene glycol and other liquids |
| Steel Wool | Lowe's | 788470 | used to increase the magnetic field strength in the vial to aid in precipitation of nanoclusters for washing and surface coating |
| Stirring Bar | Thomas Scientific | 8608S92 | for mixing of solid and liquid reagents during hydrothermal synthesis |
| Table Clamp | Grainger | 29YW53 | for tight sealing of autoclave reactor to withstand high pressure of oven during hyrothermal synthesis |
| Urea (ACS reagent, 99.0%) | Sigma-Aldrich | U5128-500G | reagent used in hydrothermal synthesis to create a basic solution |
| Vaccum Filtration Bottle Tops | Thermo Fisher Scientific | 596-3320 | for filtration of aggregated clusters after synthesis and surface coating to achieve a uniform solution |
| Vacuum Controller V-850 | Buchi | BU-V850 | for filtration of aggregated clusters after synthesis and surface coating to achieve a uniform solution |
| Vacuum Oven | Fisher Scientific | 13-262-51 | used to create high temperature and pressure needed for nanocluster formation in hydrothermal synthesis |
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