Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

نموذج لإعادة تشكيل الأوعية الدموية العكسية في ارتفاع ضغط الدم الرئوي بسبب أمراض القلب اليسرى عن طريق حل الأبهر في الفئران

Published: March 1, 2022 doi: 10.3791/63502
Automatic Translation
1,2,3, 1,2,3, 2, 2, 2,3, *2,3, *1,3,4
1Department of Cardiothoracic and Vascular Surgery, German Heart Center Berlin (DHZB), 2Institute of Physiology, Charité - Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, 3DZHK (German Centre for Cardiovascular Research), Partner Site Berlin, 4Charité - Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health
* These authors contributed equally

Summary

يصف هذا البروتوكول إجراء جراحيا لإزالة الأشرطة الأبهرية الصاعدة في نموذج الفئران من ارتفاع ضغط الدم الرئوي بسبب أمراض القلب اليسرى. تدرس هذه التقنية الآليات الداخلية لإعادة التشكيل العكسي في الدورة الدموية الرئوية والقلب الأيمن ، وبالتالي إبلاغ الاستراتيجيات لعكس ارتفاع ضغط الدم الرئوي و / أو ضعف البطين الأيمن.

Abstract

ارتفاع ضغط الدم الرئوي بسبب أمراض القلب اليسرى (PH-LHD) هو الشكل الأكثر شيوعا من درجة الحموضة، ومع ذلك فإن الفيزيولوجيا المرضية تتميز بشكل سيئ من ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH). ونتيجة لذلك ، فإن التدخلات العلاجية المعتمدة لعلاج أو الوقاية من PH-LHD مفقودة. لا ينصح بالأدوية المستخدمة لعلاج درجة الحموضة في مرضى PAH لعلاج PH-LHD ، حيث أن انخفاض مقاومة الأوعية الدموية الرئوية (PVR) وزيادة تدفق الدم الرئوي في وجود زيادة في ضغوط الملء على الجانب الأيسر قد يسبب انخفاض تعويض القلب الأيسر وذمة رئوية. هناك حاجة إلى تطوير استراتيجيات جديدة لعكس درجة الحموضة في مرضى LHD. على النقيض من PAH ، يتطور PH-LHD بسبب زيادة الحمل الميكانيكي الناجم عن احتقان الدم في الدورة الدموية الرئوية أثناء قصور القلب الأيسر. سريريا، التفريغ الميكانيكي للبطين الأيسر (LV) عن طريق استبدال الصمام الأبهري في مرضى تضيق الأبهر أو عن طريق زرع أجهزة مساعدة الجهد المنخفض في مرضى قصور القلب في المرحلة النهائية ليس فقط تطبيع الضغوط الشريانية الرئوية والبطين الأيمن (RV) ولكن أيضا PVR، وبالتالي توفير أدلة غير مباشرة لإعادة تشكيل عكسي في الأوعية الدموية الرئوية. باستخدام نموذج الفئران الراسخ من PH-LHD بسبب قصور القلب الأيسر الناجم عن الحمل الزائد للضغط مع التطوير اللاحق لدرجة الحموضة ، تم تطوير نموذج لدراسة الآليات الجزيئية والخلوية لعملية إعادة التشكيل العكسي الفسيولوجي هذه. على وجه التحديد ، تم إجراء جراحة فك الضمادة الأبهرية ، مما أدى إلى إعادة تشكيل عكسي لعضلة القلب LV وتفريغها. وبالتوازي مع ذلك، أمكن الكشف عن التطبيع الكامل للضغط الانقباضي RV والانعكاس الكبير ولكن غير الكامل لتضخم RV. قد يقدم هذا النموذج أداة قيمة لدراسة آليات إعادة التشكيل العكسي الفسيولوجي في الدورة الدموية الرئوية و RV ، بهدف تطوير استراتيجيات علاجية لعلاج PH-LHD وأشكال أخرى من PH.

Introduction

قصور القلب هو السبب الرئيسي للوفاة في البلدان المتقدمة ومن المتوقع أن يزيد بنسبة 25٪ خلال العقد المقبل. ارتفاع ضغط الدم الرئوي (PH) - زيادة مرضية في ضغط الدم في الدورة الدموية الرئوية - يؤثر على ما يقرب من 70 ٪ من المرضى الذين يعانون من قصور القلب في المرحلة النهائية. تصنف منظمة الصحة العالمية الرقم الهيدروجيني على أنه ارتفاع ضغط الدم الرئوي بسبب أمراض القلب الأيسر (PH-LHD)1. يبدأ PH-LHD عن طريق ضعف وظيفة البطين الأيسر الانقباضي و / أو الانبساطي (LV) التي تؤدي إلى ارتفاع ضغط الملء والاحتقان السلبي للدم في الدورة الدموية الرئوية2. على الرغم من أنه يمكن عكسه في البداية ، يصبح PH-LHD ثابتا تدريجيا بسبب إعادة تشكيل الأوعية الدموية الرئوية النشطة في جميع مقصورات الدورة الدموية الرئوية ، أي الشرايين والشعيرات الدموية والأوردة 3,4. كل من الرقم الهيدروجيني القابل للعكس والثابت يزيد من الحمل اللاحق ل RV ، مما يؤدي في البداية إلى تضخم عضلة القلب التكيفي ولكن في النهاية يسبب توسع RV ، ونقص الحركة ، والتليف ، وإزالة المعاوضة التي تؤدي تدريجيا إلى فشل RV1،2،5،6. على هذا النحو ، يسرع PH تطور المرض في مرضى قصور القلب ويزيد من الوفيات ، خاصة في المرضى الذين يخضعون للعلاج الجراحي عن طريق زرع أجهزة مساعدة البطين الأيسر (LVAD) و / أو زرع القلب7،8،9. حاليا، لا توجد علاجات علاجية يمكن أن تعكس عملية إعادة تشكيل الأوعية الدموية الرئوية، لذلك هناك حاجة إلى البحوث الميكانيكية الأساسية في أنظمة النماذج المناسبة.

الأهم من ذلك ، تظهر الدراسات السريرية أن PH-LHD كمضاعفات متكررة في المرضى الذين يعانون من تضيق الأبهر يمكن أن يتحسن بسرعة في فترة ما بعد الجراحة المبكرة بعد استبدال الصمام الأبهري10. وبالمثل ، فإن مقاومة الأوعية الدموية الرئوية العالية (>3 وحدات خشبية) قبل الجراحة (PVR) التي كانت ، مع ذلك ، قابلة للانعكاس على nitroprusside تم تطبيعها بشكل مستدام بعد زرع القلب في دراسة متابعة مدتها 5 سنوات11. وبالمثل ، يمكن تحقيق انخفاض كاف في كل من PVR القابل للعكس والثابت وتحسين وظيفة RV في مرضى LHD في غضون عدة أشهر عن طريق تفريغ البطين الأيسر باستخدام أجهزة مساعدة البطين النابض وغير النابض القابلة للزرع12،13،14. حاليا ، الآليات الخلوية والجزيئية التي تدفع إعادة التشكيل العكسي في الدورة الدموية الرئوية وعضلة القلب RV غير واضحة. ومع ذلك ، قد يوفر فهمهم نظرة ثاقبة مهمة في المسارات الفسيولوجية التي يمكن استغلالها علاجيا لعكس إعادة تشكيل الأوعية الدموية و RV الرئوية في PH-LHD وغيرها من أشكال PH.

يمكن استخدام نموذج مناسب قبل السريري يكرر بشكل كاف السمات الفسيولوجية والجزيئية المرضية ل PH-LHD للدراسات الانتقالية في قصور القلب الاحتقاني الناجم عن الحمل الزائد بسبب الضغط بسبب ربط الأبهر الجراحي (AoB) في الفئران4،15،16. بالمقارنة مع قصور القلب المماثل بسبب الحمل الزائد للضغط في نموذج الفئران لانقباض الأبهر المستعرض (TAC)17 ، فإن ربط الشريان الأورطي الصاعد فوق الجذر الأبهري في فئران AoB لا ينتج عنه ارتفاع ضغط الدم في الشريان السباتي الأيسر لأن موقع الربط قريب من تدفق الشريان السباتي الأيسر من الشريان الأورطي. نتيجة لذلك ، لا يسبب AoB إصابة عصبية من الجانب الأيسر في القشرة الدماغية كما هو مميز ل TAC18 ، والذي قد يؤثر على نتائج الدراسة. بالمقارنة مع نماذج القوارض الأخرى من PH-LHD المستحثة جراحيا ، فإن نماذج الفئران بشكل عام ، و AoB بشكل خاص ، تثبت أنها أكثر قوة وقابلة للتكرار وتكرار إعادة تشكيل خاصية الدورة الدموية الرئوية لمرضى PH-LHD. في الوقت نفسه ، فإن الفتك في الفترة المحيطة بالجراحة منخفض19. تؤدي زيادة ضغوط الجهد المنخفض وخلل LV في فئران AoB إلى تطوير PH-LHD ، مما يؤدي إلى ارتفاع ضغوط RV وإعادة عرض RV. على هذا النحو ، أثبت نموذج الفئران AoB أنه مفيد للغاية في سلسلة من الدراسات السابقة التي أجرتها مجموعات مستقلة ، بما في ذلك أنفسنا ، لتحديد الآليات المرضية لإعادة تشكيل الأوعية الدموية الرئوية واختبار استراتيجيات العلاج المحتملة ل PH-LHD 4,15,20,21,22,23,24,25.

في هذه الدراسة ، تم استخدام نموذج الفئران AoB لإنشاء إجراء جراحي لفك الأبهر لدراسة آليات إعادة التشكيل العكسي في الأوعية الدموية الرئوية و RV. في السابق ، تم تطوير نماذج إعادة تشكيل عضلة القلب العكسية مثل فك الأبهر في الفئران26 والجرذان27 للتحقيق في الآليات الخلوية والجزيئية التي تنظم انحدار تضخم البطين الأيسر واختبار الخيارات العلاجية المحتملة لتعزيز عضلة القلب. الانتعاش. علاوة على ذلك ، استكشف عدد محدود من الدراسات السابقة آثار فك الضماد الأبهري على PH-LHD في الفئران وأظهرت أن فك الضمادة الأبهري قد يعكس تضخم الإنسي في الشرايين الرئوية ، وتطبيع التعبير عن ما قبل pro-endothelin 1 وتحسين ديناميكا الدم الرئوية27,28 ، مما يوفر أدلة على عكس درجة الحموضة في الفئران المصابة بقصور القلب. هنا ، يتم تحسين الإجراءات الفنية لجراحة فك الأوتار وتوحيدها ، على سبيل المثال ، عن طريق تطبيق بضع القصبة الهوائية بدلا من التنبيب داخل القصبة الهوائية أو باستخدام مقاطع التيتانيوم ذات القطر الداخلي المحدد لربط الأبهر بدلا من خيوط البولي بروبيلين بإبرة حادة26,27 ، وبالتالي توفير تحكم أفضل في العمليات الجراحية ، وزيادة قابلية تكرار النموذج وتحسين معدل البقاء على قيد الحياة.

من منظور علمي ، لا تكمن أهمية نموذج فك الانحدار PH-LHD فقط في إظهار انعكاس النمط الظاهري للقلب والأوعية الدموية والرئة في قصور القلب ، ولكن الأهم من ذلك ، في تحديد الدوافع الجزيئية التي تؤدي و / أو تحافظ على إعادة التشكيل العكسي في الشرايين الرئوية كمرشحين واعدين للاستهداف العلاجي في المستقبل.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

تم تنفيذ جميع الإجراءات وفقا ل "دليل رعاية واستخدام المختبر" (معهد الموارد الحيوانية المختبرية ، الطبعة 8th 2011) ووافقت عليه لجنة رعاية واستخدام الحيوانات الحكومية المحلية التابعة لمكتب الدولة الألماني للصحة والشؤون الاجتماعية (Landesamt für Gesundheit und Soziales (LaGeSO) ، برلين ؛ البروتوكول رقم. G0030/18). أولا ، تم تحفيز قصور القلب الاحتقاني جراحيا في فئران Sprague-Dawley اليافعة ~ 100 غرام من وزن الجسم (bw) (انظر جدول المواد) عن طريق وضع مقطع من التيتانيوم بقطر داخلي يبلغ 0.8 مم على الشريان الأورطي الصاعد (النطاقات الأبهرية ، AoB) كما هو موضح سابقا29,30. في الأسبوع 3 بعد AoB (الشكل 1) ، تم إجراء جراحة فك الانحراف (Deb) لإزالة المقطع من الشريان الأورطي. يتم تصوير الإجراءات الجراحية والتحقق من صحة انعكاس درجة الحموضة في الفئران AoB التي أجريت بشكل تخطيطي في الشكل 1.

1. الاستعدادات الجراحية

  1. تعقيم الأدوات الجراحية المطلوبة (الشكل 2) عن طريق التعقيم.
  2. حقن الفئران مع كاربروفين (5 مغ / كغ من وزن الجسم) (انظر جدول المواد) داخل الصفاق (i.p.) للتسكين قبل 30 دقيقة من الجراحة.
  3. تخدير الفئران عن طريق حقن الكيتامين (87 مغ/كغ من وزن الجسم) والزيلازين (13 مغ/كغ من وزن الجسم).
  4. إزالة الشعر من خط عنق الحيوان وصدره باستخدام ماكينة حلاقة كهربائية.
  5. ضع قطرة من مرهم العين لحماية العينين أثناء الجراحة.
  6. ضع الفئران في وضع ضعيف على طاولة جراحية معقمة. إصلاح بعناية بطن الحيوان وأطرافه بشريط لاصق.
    ملاحظة: للحفاظ على درجة حرارة الجسم، ضع حصيرة تسخين 37 درجة مئوية تحت الطاولة الجراحية. تجنب تسخين منطقة الرأس لمنع جفاف العينين.
  7. تطهير جلد الحيوان بمحلول البوفيدون اليود / اليودوفور. لاحظ الندوب والخيوط من جراحة AoB الأولية وقم بلف المجال الجراحي.
  8. تأكد من عمق التخدير الكافي عن طريق قرص إصبع القدم.
    ملاحظة: يجب التحكم في عمق التخدير بانتظام أثناء الجراحة.

2. بضع القصبة الهوائية والتهوية الميكانيكية

ملاحظة: طوال الجراحة، قم بتغيير القفازات بعد التعامل مع المعدات غير المعقمة.

  1. باستخدام مقص دقيق (الشكل 2A) ، قم بعمل شق خط منتصف عنق الرحم بطول 7-10 مم (الشكل 3A).
  2. بمساعدة زوج من الملقط الحاد (الشكل 2B') ، قم بتشريح الأنسجة الرخوة لعنق الرحم لفضح العضلات تحت الحمراء. تقسيم العضلات في خط الوسط لتصور القصبة الهوائية. قطع وإزالة خياطة من جراحة AoB الأولية.
  3. قم بعمل شق في القصبة الهوائية ~ 2 مم بين حلقتين غضروفيتين باستخدام مقص نابض Noyes بزاوية (الشكل 2C ، 3B). أدخل قنية القصبة الهوائية ذات القطر الخارجي 2 مم (الشكل 2D) في القصبة الهوائية وثبتها بخياطة حريرية 4-0 (الشكل 2E ، 3C).
  4. قم بتوصيل قنية القصبة الهوائية بجهاز تهوية ميكانيكي (انظر جدول المواد) مع الحفاظ على المساحة الميتة إلى الحد الأدنى (الشكل 3D-E). حافظ على تهوية الرئة المحيطة بالجراحة بمعدل تنفسي يبلغ 90 نفسا / دقيقة عند حجم المد والجزر (Vt) البالغ 8.5 مل / كجم من وزن الجسم.

3. فك الالترابط الأبهري

  1. قم بعمل شق جلدي بطول ~ 20 مم بين الضلعين الثاني والثالث باستخدام مقص دقيق (الشكل 3F).
  2. بمساعدة مقص جراحي أصغر (الشكل 2F) ، انشر العضلات بعناية وقطعها طبقة تلو الأخرى (الشكل 3G). قم بعمل شق جانبي 10 مم على طول المساحة الوربية بين الضلع الثاني والثالث.
    ملاحظة: يجب الاقتراب بعناية من خط منتصف الظهر لتجنب النزيف.
  3. استخدم موزع الأضلاع (الشكل 2G) لتوسيع المساحة الوربية بين الضلع الثاني والثالث لإنشاء نافذة جراحية (الشكل 3H).
  4. بمساعدة ملقط حاد (الشكل 2B ، B') ، افصل الغدة الصعترية بعناية عن القلب وقناة الشرايين لتصور الشريان الأورطي باستخدام المقطع (الشكل 4A).
  5. أمسك المشبك بمساعدة الملقط وقم بإزالة النسيج الضام حول المشبك بعناية لفضحه.
    ملاحظة: تجنب حمل أو رفع الشريان الأورطي باستخدام الملقط ، لأنه قد يصيب الشريان الأورطي مما يؤدي إلى نزيف ونتيجة مميتة.
  6. بمساعدة حامل إبرة (الشكل 2H) ، افتح المشبك (الشكل 4B) وأخرجه من التجويف الصدري.
  7. قبل إغلاق الصدر ، افتح انخماص الرئة ، وتأكد من تجنيد الرئة الكافي دون فرط انتفاخ ، واستمر في التهوية الميكانيكية مع Vt من 9.5 مل / كجم من وزن الجسم لمدة 10 دقائق أخرى ، والعودة إلى Vt من 8.5 مل / كجم من وزن الجسم لتجنيد الرئتين وحل استرواح الصدر المحتمل.
  8. أغلق العضلات العميقة عن طريق خياطة متقطعة بسيطة باستخدام 4-0 حرير. ثم قم بتوصيل العضلات العلوية والجلد بخياطة مستمرة بسيطة (الشكل 5A ، B).

4. التنبيب القصبة الهوائية

  1. افصل قنية القصبة الهوائية عن آلة التهوية. راقب الفئران باهتمام حتى يتم إعادة التنفس التلقائي. إذا فشل الحيوان في التنفس تلقائيا عند قطع الاتصال ، فأعد توصيل جهاز التنفس الصناعي واستمر في التهوية لمدة 5 دقائق إضافية. ثم كرر الإجراء.
  2. بعد إعادة التنفس التلقائي ، قم بإزالة القنية من القصبة الهوائية وتنظيف السائل حول القصبة الهوائية بنقاط إسفنجية (الشكل 2I) (انظر جدول المواد).
  3. أغلق القصبة الهوائية بخياطة بسيطة باستخدام 6-0 برولين (الشكل 2E والشكل 5C). ثم أغلق عضلات infrahyoid في خياطة متقطعة بسيطة باستخدام 4-0 حرير (الشكل 5D) ، وقم بتوصيل الجلد في خياطة مستمرة بسيطة (الشكل 5E). تنظيف وتطهير العضلات والجلد أثناء العملية باستخدام محلول البوفيدون واليود / اليودوفور.

5. رعاية ما بعد الجراحة

  1. بعد الانتهاء من الإجراء الجراحي ، انقل الحيوان بعناية إلى قفص الاسترداد مع الأكسجين التكميلي ومصباح الأشعة تحت الحمراء للحفاظ على الحيوانات دافئة ومؤكسجة بما فيه الكفاية خلال مرحلة الانتعاش. ضع قناع الأكسجين بالقرب من خطم الفئران. احتفظ بحيوان واحد فقط لكل قفص استرداد في أي وقت.
  2. بعد أن يستيقظ الحيوان ، انقله بعناية إلى قفص منتظم مزود بالماء والطعام. لمدة 12 ساعة القادمة ، تحكم في الحالة الصحية للحيوان الذي يتم تشغيله على فترات 2 ساعة.
  3. بعد الانتهاء من العملية الجراحية ، ضع مسكنا يوميا عن طريق حقن الكاربروفين (5 مجم / كجم من وزن الجسم) لمدة أسبوع واحد.
  4. لتجنب العدوى البكتيرية ، قم بإعطاء الأموكسيسيلين (500 مجم / لتر) في مياه الشرب لمدة أسبوع واحد بعد الجراحة.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

أولا، تم تأكيد نجاح فك ارتباط الأبهر عن طريق تخطيط صدى القلب عبر الصدر الذي تم إجراؤه قبل وبعد إجراء فك الربط في AoB (الشكل 6). تحقيقا لهذه الغاية ، تم تقييم قوس الأبهر في عرض الوضع B للمحور الطويل شبه الدائري (PLAX). تم تصور موضع المقطع على الشريان الأورطي الصاعد في AoB وغيابه بعد جراحة ديب (الشكل 6A ، B). بعد ذلك ، تم تقييم تدفق الدم الأبهري بواسطة تصوير دوبلر بالموجة النبضية (الشكل 6C-F). كانت ذروة سرعة تدفق الدم في AoB المقاسة قبل وبعد المقطع 733.24 ± 17.39 مم / ثانية و 5215.08 ± 48.05 مم / ثانية (n = 8) ، على التوالي (الشكل 6C ، E) ، مما يدل على تدرج حاد عبر موقع AoB. وبعد إزالة المشبك، بلغت سرعة تدفق الدم القصوى 1093.79 ± 28.97 ملم/ث و2578.73 ± 42.27 ملم/ث، على التوالي، في المواقع الأبهرية المقابلة، مما يدل على توهين ملحوظ للتدرج تمشيا مع فك النطاقات الوظيفية (الشكل 6D، F). للتحقيق في عكس قصور القلب الأيسر عن طريق فك الحبال الأبهري ، تم الوصول إلى مستويات التعبير عن الببتيد الناتريوتريك في الدماغ (BNP) ، وهي معلمة روتينية سريرية لتقييم أمراض القلب31 ، في عضلة القلب LV. في الأسبوعين 3 و 5 بعد ربط الأبهر ، أظهرت AoB زيادة كبيرة في إنتاج BNP مقارنة بالضوابط التي تديرها الصور. في المقابل ، عبرت فئران ديب في الأسبوع 5 عن BNP عند مستويات مماثلة للحيوانات الوهمية ، مما يشير إلى عكس فشل LV عن طريق فك الانحراف الأبهري (الشكل 7A-C). وبالتوازي مع ذلك، كشف تقييم دالة الجهد المنخفض بواسطة تخطيط صدى القلب عبر الصدر عن زيادة الكسر القذفي للجهد المنخفض وحجم الجهد المنخفض في ديب مقارنة بفئران AoB (الشكل 7D-E). في حين أن الكسر القذفي LV في Deb كان مشابها للفئران الوهمية ، إلا أن حجم LV في فئران Deb فشل في التطبيع الكامل للقيم التي شوهدت في مجموعة صورية ، مما يشير إلى أن انعكاس دالة LV غير مكتمل.

للتحقيق فيما إذا كانت ديب قد تكون بمثابة نموذج ما قبل السريري لدراسة إعادة تشكيل الأوعية الدموية الرئوية العكسية والبطين الأيمن (RV) في PH-LHD ، والضغط الانقباضي البطيني الأيسر (LVSP) ، والضغط الانقباضي البطيني الأيمن (RVSP) باستخدام قسطرة ميلار ذات الأطراف الدقيقة. باختصار ، تم تخدير الفئران مرة أخرى بالكيتامين (87 مجم / كجم من وزن الجسم) والزيلازين (13 مجم / كجم من وزن الجسم) ، والقصبة الهوائية ، والتهوية كما هو موضح أعلاه. تم إجراء قسطرة القلب بعد بضع الصدر المتوسط32 من خلال قمة (أولا) البطين الأيسر و (الثاني) الأيمن ، على التوالي ، حيث يتم منع القسطرة المباشرة للبطين الأيسر عبر مسار الأوعية الدموية بواسطة الشريط الأبهري في AoB. بعد القتل الرحيم بجرعة زائدة من الكيتامين / الزيلازين ، تم استئصال القلب ، وتم تقييم تضخم البطين على أنه وزن البطين الأيسر بما في ذلك الحاجز (LV + S) أو البطين الأيمن (RV) تطبيع إلى وزن الجسم (BW). وفقا لفئران AoB كنموذج راسخ ل PH-LHD ، أظهرت AoB زيادة كبيرة في تضخم LVSP و RVSP و LV و RV مقارنة بالحيوانات التي تعمل بشكل صوري في 3 أسابيع بعد الجراحة (الشكل 8A-F). أدت جراحة فك النطاقات (Deb) التي أجريت في الأسبوع 3 بعد AoB إلى انخفاض كبير في كل من تضخم LVSP و LV مقارنة بحيوانات AoB بدون Deb في الأسبوع 3 والأسبوع 5 بعد AoB ، مما يدل على أن تطبيع ديناميكا الدم LV بعد إزالة المقطع من الشريان الأورطي عكس إعادة تشكيل LV (الشكل 8C ، D). بالمقارنة مع فئران AoB في الأسبوع 3 والأسبوع 5 ، أظهرت ديب أيضا انخفاضا كبيرا في RVSP و RV / BW ، مما يدل على عكس ناجح ل PH-LHD (الشكل 8E ، F). والجدير بالذكر أن RVSP في فئران ديب كان مشابها للقيم المقاسة في الحيوانات الوهمية ، مما يشير إلى تطبيع كامل لديناميكا الدم RV. في المقابل ، تم عكس تضخم RV في ديب جزئيا فقط مع RV / BW ، وظل يزداد بشكل كبير مقارنة بالضوابط الصورية (الشكل 8E ، F).

Figure 1
الشكل 1: التمثيل التخطيطي للإجراءات الجراحية والتحقق من صحة انعكاس الرقم الهيدروجيني في فئران AoB. يصور المخطط المجموعات التجريبية المختلفة المستخدمة في هذه الدراسة لاختبار ما إذا كانت جراحة فك النطاقات تعكس PH-LHD. الشام ، الضوابط التي تديرها الشام ؛ AoB ، النطاقات الأبهرية. ديب ، فك العصابة. تحدد المثلثات النقطة الزمنية للتدخلات الجراحية: العملية الأولية (صورية أو AoB ؛ أحمر) في الأسبوع 0 والعملية الثانوية (ديب ؛ أخضر) في الأسبوع 3. تمثل الدوائر تحليلات نقطة النهاية التي تم فيها تقييم PH-LHD بواسطة ضغوط LV و RV وقياسات التضخم ، على التوالي. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 2
الشكل 2: الأدوات الجراحية . (أ) مقص دقيق كربيد التنغستن. (ب ) ملقط موريا ايريس و (ب) ملقط غرايفي مسننة. تظهر أطراف الملقط مكبرة. (ج) مقص الربيع Noyes. (د) قنية القصبة الهوائية. (E، E') 4-0 و 6-0 الغرز ، على التوالي. (و) مقص دقيق كربيد التنغستن. (ز) موزع الضلع. (ح) حامل إبرة ماتيو. (I) الإسفنج نقاط الأنسجة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 3
الشكل 3: بضع القصبة الهوائية وبضع الصدر. توضح الصور الخطوات الجراحية لبضع القصبة الهوائية. (أ) شق خط الوسط العنقي. (ب) شق القصبة الهوائية بين حلقتين غضروفيتين. (ج) قنية القصبة الهوائية التي تدخل في القصبة الهوائية وتؤمن بخياطة. (د) يتم توصيل قنية القصبة الهوائية بجهاز تنفس صناعي ميكانيكي. (ه) توضح الصور الخطوات الجراحية لاستئصال الصدر. (و) شق الجلد بين الضلعين الثاني والثالث. (ز) قطع العضلات. (ح) إنشاء نافذة جراحية صدرية عن طريق نشر الضلعين الثاني والثالث. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 4
الشكل 4: تصور المقطع المضيق للأبهر في الجسم الحي والجسم الحي السابق. (أ) تظهر الصورة التجويف الصدري لفأر AoB مع مشبك من التيتانيوم يوضع على الشريان الأورطي الصاعد. (ب) تظهر الصورة مقطعا مغلقا ومفتوحا خارج الجسم الحي. تشير العلامة النجمية إلى جزء المشبك الذي يضغط عليه حامل الإبرة في الجسم الحي لفتح المقطع. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 5
الشكل 5: إغلاق الجرح. توضح الصور إغلاق العضلات الصدرية العلوية (A) والجلد (B) مع خياطة مستمرة بسيطة. يتم إغلاق القصبة الهوائية (C) والعضلات تحت الحمراء (D) عن طريق خياطة بسيطة والجلد على الرقبة (E) عن طريق خياطة مستمرة بسيطة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 6
الشكل 6: تدفق الدم الأبهري قبل وبعد جراحة فك الضماد . (A-B) تصور الشريان الأورطي الصاعد في الفئران ذات الربط الأبهري (AoB ، اليسار) والفئران بعد جراحة فك الانحراف (Deb ، يمين) بواسطة تخطيط صدى القلب عبر الصدر. يظهر السهم مقطع التيتانيوم على الشريان الأورطي في (A) غائبا في (B). (ج، د) تظهر صور تخطيط صدى القلب دوبلر ذات الموجات النبضية تدفق الدم قبل المقطع في فأر AoB (C) وتدفق الدم في الجزء الأبهري المقابل في فأر ديب (D) الذي تم التقاطه قبل يوم واحد من جراحة فك الأبهر وبعدها بيوم واحد، على التوالي. (E,F) وبالمثل ، تظهر الصور تدفق الدم في الجزء الأبهري بعد المقطع في فأر AoB (E) وفي الجزء الأبهري المقابل في فأر ديب (F) الذي تم التقاطه قبل يوم واحد وبعد يوم واحد من جراحة فك الانحراف الأبهري ، على التوالي. توضح الخطوط الرأسية الفيروزية قياسات ذروة سرعة تدفق الأبهر. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 7
الشكل 7: تطبيع وظيفة البطين الأيسر عن طريق فك الوتر الأبهري. (أ) تظهر البقع الغربية التمثيلية مستويات البروتين من BNP ومع GAPDH كتحكم في التحميل في البطينين الأيسرين (LV) لفئران AoB في الأسبوع 3 بعد ربط الأبهر (n = 5) وفي الضوابط الصورية المقابلة (n = 5). (ب) تظهر البقع الغربية التمثيلية BNP و GAPDH في البطينين الأيسرين (LV) لفئران AoB في الأسبوع 5 بعد ربط الأبهر (n = 4) ، وفي فئران Deb في الأسبوع 5 (n = 5) ، وفي الضوابط الصورية في الوقت المقابل بعد الجراحة الأولية (n = 4). (ج) تظهر مخططات الصناديق والشعيرات تقديرا كميا لتعبير BNP الذي تم تطبيعه إلى GAPDH والتحكم الصوري في الوقت المقابل بعد الجراحة الأولية. تظهر المربعات الوسيط ، 25 ، و 75 في المائة ، على التوالي ؛ تشير الشعيرات إلى القيم الدنيا والقصوى. بالنسبة للتحليلات الإحصائية ، تم استخدام اختبار t33 للطالب. *قيمة P < 0.05. (D) تظهر الرسوم البيانية الشريطية (متوسط الانحراف المعياري ±) الكسر والحجم القاذفين LV في الحيوانات الصورية (n = 4) و AoB (n = 9) و Deb (n = 7) في الأسبوع 5 كما تم قياسها بواسطة تخطيط صدى القلب من صور الوضع M و B. (ه) تظهر صور تخطيط صدى القلب التمثيلية في الوضع M تغيرات في التقصير الكسري للجهد المنخفض في الشام و AoB و Deb في الأسبوع 5. للتحليلات الإحصائية ، تم استخدام اختبار Mann-Whitney U33 . *قيمة P < 0.05. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Figure 8
الشكل 8: يتم تطبيع ديناميكا الدم البطينية ، ويتم عكس تضخم القلب عن طريق فك الضمادة الأبهرية . (أ) القياسات التمثيلية لضغط الدم البطيني الأيسر (LV) والبطين الأيمن (RV) في الفئران بعد 3 أسابيع من ربط الأبهر (AoB) مقارنة بالتحكم الوهمي المقابل. (ب) تظهر الصور التمثيلية تضخم القلب في فأر AoB بعد 3 أسابيع من ربط الأبهر مقارنة بالتحكم الوهمي. (C-F) تظهر مؤامرات الصندوق والشعيرات الضغط الانقباضي البطيني الأيسر (LVSP; C) ، تضخم LV ([LV + S] / BW ؛ D) ، الضغط الانقباضي البطيني الأيمن (RVSP; E)، وتضخم RV (RV/BW; F) في الحيوانات الوهمية و AoB في 3 و 5 أسابيع بعد الجراحة ، والمعلمات الطبيعية (بالمقارنة مع مجموعات AoB لمدة 3 و 5 أسابيع) في فئران Deb. تظهر المربعات الوسيط ، 25 ، و 75 في المائة ، على التوالي ؛ تشير الشعيرات إلى القيم الدنيا والقصوى. n = تم تحليل 9-12 حيوانا لقياسات الدورة الدموية ، وتم قياس وزن القلب في n = 7-12 الفئران لكل مجموعة. للتحليلات الإحصائية تم استخدام اختبار مان ويتني U. *قيمة P < 0.05. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

هنا ، يتم الإبلاغ عن تقنية جراحية مفصلة لفك الانحدار الأبهري في نموذج AoB للفئران التي يمكن استخدامها للتحقيق في انعكاس PH-LHD والآليات الخلوية والجزيئية التي تدفع إعادة التشكيل العكسي في الأوعية الدموية الرئوية و RV. ثلاثة أسابيع من انقباض الأبهر في الفئران اليافعة يؤدي إلى PH-LHD واضح مع زيادة ضغوط LV ، وتضخم LV ، وما يصاحب ذلك من زيادة ضغوط RV وتضخم RV. تمكن فك الأبهر في الأسبوع 3 بعد AoB من تفريغ LV وعكس تضخم LV بالكامل في غضون أسبوعين بعد Deb. في موازاة ذلك ، تسبب فك الانحراف الأبهري أيضا في تطبيع كامل لضغوط RV وانعكاس جزئي لتضخم RV.

وبالتالي فإن النموذج الحالي يحاكي الجوانب الحرجة للسيناريو السريري حيث تم العثور سابقا على التفريغ الميكانيكي للجهد المنخفض بواسطة LVAD غير نابض قابل للزرع مع خصائص التدفق المستمر لعكس درجة الحموضة في المرضى الذين يعانون من قصور القلب34,35. في تحليل بأثر رجعي ، تبين أن دعم LVAD يقلل من ضغط الشريان الرئوي إلى درجات مماثلة في مرضى قصور القلب الذين يعانون من درجة الحموضة القابلة للعكس أو الثابتة ، مع تعريف الرقم الهيدروجيني الثابت على أنه متوسط الضغط الشرياني الرئوي >25 ملم زئبق ، ومقاومة الأوعية الدموية الرئوية >2.5 وحدة الخشب ومتوسط ضغط التدرج العابر للرئة >12 ملم زئبق على الرغم من العلاج الدوائي35. الأهم من ذلك ، توفر هذه النتائج 34,35 دليلا غير مباشر على أن تفريغ البطين الأيسر لا يقلل فقط من الاحتقان الرئوي السلبي والتغيرات الثانوية في نغمة الأوعية الدموية الرئوية ولكنه يؤدي إلى إعادة تشكيل عكسي للأوعية الدموية الرئوية بواسطة آليات "فسيولوجية" ، أي عن طريق التكيف مع ديناميكا الدم المتغيرة. يمكن أن تفتح التحليلات المتعمقة والمتعددة للعمليات الخلوية والجزيئية التي تدفع إعادة التشكيل العكسي في الأوعية الدموية الرئوية سبلا جديدة لتحديد خيارات علاجية جديدة لعلاج درجة الحموضة في مرضى قصور القلب وربما أيضا في أشكال أخرى من درجة الحموضة بما في ذلك PAH. يوفر النموذج الحالي للفك في فئران AoB إمكانية فريدة لمثل هذه التحليلات حيث يؤكد التطبيع الكامل ل RVSP الانعكاس الفعال لل PH ، مما يسمح للدراسات الميكانيكية بتحديد المسارات مع القدرة على استعادة العمليات التماثلية في الأوعية الدموية الرئوية المريضة.

مع منطق مماثل ، يمكن استخدام النموذج الحالي أيضا لدراسة العمليات داخل وبين الخلايا التي تدفع إلى إعادة التشكيل العكسي لوظيفة RV. تم الاعتراف مؤخرا بوظيفة RV كمؤشر مهم لتشخيص المراضة والوفيات في أمراض القلب والأوعية الدموية. ومع ذلك ، لم تتم الموافقة على أي علاجات سريريا لتحسين وظيفة RV36. على هذا النحو ، فإن القدرة على دراسة عمليات إعادة التشكيل العكسي في عضلة القلب RV في نموذج حيواني توفر فرصة فريدة لمعالجة فجوة معرفية كبيرة وحاجة طبية حرجة.

يعتمد نجاح إجراء فك الانحراف الأبهري الصعب تقنيا في فئران AoB على المهارات الجراحية والاستراتيجيات الدقيقة المحيطة بالجراحة. فيما يلي خطوات الإجراء الجراحي الحرجة التي قد تسبب الفتك في الفترة المحيطة بالجراحة عن طريق النزيف المفرط (1-5) أو التنفس غير الكافي (6) والتوصيات بشأن تجنب هذه المضاعفات.

(1) أثناء بضع الصدر ، يجب الاقتراب من خط منتصف الظهر بعناية باستخدام المقص لتجنب إصابة الشريان الثديي الداخلي. (2) لتصور القلب وشرايين القناة ، يجب تعبئة الغدة الصعترية ونقلها بعناية في اتجاه الجمجمة. في جراحة فك الانحلال ، غالبا ما يتم توصيل أنسجة الغدة الصعترية بالقلب والشرايين عبر التصاقات ما بعد الجراحة من جراحة AoB الأصلية. يجب فصل هذه الالتصاقات بعناية مع زوج من الملقط الحاد لتجنب إصابة هياكل القلب والأوعية الدموية. (3) في جراحة فك الانحراف ، غالبا ما يتم تضمين الشريان الأورطي مع المشبك في النسيج الضام. يجب تشريح هذا النسيج الضام بلطف باستخدام ملقط حاد لتصور المقطع. هنا ، يعد تخطيط صدى القلب عبر الصدر الذي يتم إجراؤه قبل الجراحة خطوة تحضير مفيدة ، مما يسمح بتحديد ما إذا كان المشبك يقع بالقرب من جذر الأبهر ، في منتصف الشريان الأورطي الصاعد ، أو بالقرب من الشريان العضدي العضدي. توفر هذه المعرفة الوقت الثمين لتخصيص المقطع أثناء الجراحة. (4) يعد توجيه المقطع خطوة حاسمة يجب مراعاتها بعناية أثناء جراحة ربط الأبهر الأولية. لتسهيل التقييم الأمثل والفتح السريع للمشبك أثناء فك الضماد الأبهري ، يجب توجيه الجزء الذي يحتاج إلى ضغطه بواسطة حامل الإبرة (الشكل 4B) بطنيا. يمكن إعادة توجيه المشبك أثناء جراحة فك التشابك ، على الرغم من أنه في خطر إصابة الشريان الأورطي. لإعادة توجيه المشبك ، يجب تثبيت المشابك بواسطة ملقط أثناء إزالة النسيج الضام المحيط بعناية ، ثم يجب تعبئة المشبك وقلبه. يجب تجنب الإمساك بالشريان الأورطي باستخدام الملقط. (5) لفك الربط ، يجب تثبيت المشبك بواسطة ملقط بيد واحدة وفتحه باستخدام حامل إبرة بيد أخرى. لا يلزم رفع الشريان الأورطي بطنيا. (6) بعد الانتهاء من عملية فك التنبيب ، تكون فئران PH-LHD المسننة معرضة لخطر كبير من فشل الجهاز التنفسي ، حيث تموت الحيوانات عادة في غضون 10-20 دقيقة بعد الجراحة بينما لا تزال تحت التخدير. انخماص الرئة اليسرى هو السبب الأكثر شيوعا للوفاة في هذه الفترة ، والتهوية الميكانيكية المطولة قبل إغلاق الصدر تساعد على تجنيد الرئة وتضمن التنفس الكافي بعد الجراحة.

نقترح أيضا أنه بالمقارنة مع التنبيب داخل القصبة الهوائية كما تم إجراؤه في الدراسات السابقة 26,27 ، يوفر فغر القصبة الهوائية تحكما أفضل في التهوية المناسبة أثناء العمليات الجراحية ، وهو أمر مهم على وجه التحديد أثناء فك الأبهر. ويستند هذا المفهوم إلى الأساس المنطقي التالي: (1) فغر القصبة الهوائية، الذي يتم إجراؤه بشكل روتيني في مختبرنا لتهوية الرئة في الفترة المحيطة بالجراحة، هو تقنية مباشرة وآمنة مع عدم وجود مضاعفات في الفترة المحيطة بالجراحة أو بعد الجراحة. (2) فغر القصبة الهوائية يزيل خطر التنبيب المريئي أو إصابة القصبة الهوائية. إنه يتيح تحديد المواقع الدقيقة وتثبيت قنية القصبة الهوائية والتحكم البصري المستمر في القنية خلال جميع خطوات الإجراء الجراحي. (3) في وقت فك الأبهر ، تكون AoB بالفعل في قصور القلب وأكثر حساسية للإجهاد الإضافي ؛ ونتيجة لذلك ، فإن المخاطر المحتملة التي تأتي مع التنبيب داخل القصبة الهوائية قد تضيف إلى زيادة الفتك. (4) وأخيرا، عندما يتم فطام الحيوان الذي يتم تشغيله من جهاز التنفس الصناعي ولكنه يفشل في تطوير التنفس التلقائي، فإن فغر القصبة الهوائية يسمح بإعادة التنبيب السريع وإعادة الاتصال بجهاز التنفس الصناعي، وبالتالي يحتمل أن ينقذ الأرواح بسبب القدرة على التهوية المطولة بعد الجراحة.

تشير هذه الدراسة إلى تقنية فك الربط الأبهري التي أجريت بعد 3 أسابيع من ربط الأبهر الأولي في الفئران. بالنسبة للدراسات التي تهدف إلى مقارنة إعادة التشكيل العكسي للأوعية الدموية الرئوية و RV في مراحل PH مختلفة ، يمكن أيضا تنفيذ الإجراءات الموصوفة في نقاط زمنية لاحقة بعد ربط الأبهر. ومع ذلك ، هناك ما يبرر توخي الحذر لأن الندبة والنسيج الضام المحيط بالشريان الأورطي من المرجح أن يصبح أكثر وفرة مع مرور الوقت ، مما يزيد من تعقيد الإجراء ويتطلب المزيد من استكشاف الأخطاء وإصلاحها وتحسينها. وفي الوقت نفسه، لا تزال المبادئ الأساسية للبروتوكول المبلغ عنه سارية.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

ليس لدى المؤلفين أي تضارب في المصالح للإعلان. وقد اطلع جميع المؤلفين المشاركين على محتويات المخطوطة واتفقوا عليها.

Acknowledgments

تم دعم هذا البحث من خلال منح من DZHK (المركز الألماني لأبحاث القلب والأوعية الدموية) إلى CK و WMK ، و BMBF (وزارة التعليم والبحث الألمانية) إلى CK في إطار VasBio ، وإلى WMK في إطار VasBio و SYMPATH و PROVID ، ومؤسسة الأبحاث الألمانية (DFG) إلى WMK (SFB-TR84 A2 ، SFB-TR84 C9 ، SFB 1449 B1 و SFB 1470 A4 و KU1218/9-1 و KU1218/11-1).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Amoxicillin Ratiopharm PC: 04150075615985 Antibiotic
Anti-BNP antibody Abcam ab239510 Western Blotting
Aquasonic 100 Ultrasound gel Parker Laboratories BT-025-0037L Echocardiography consumables
Bepanthen Bayer 6029009.00.00 Eye ointment
Carprosol (Carprofen) CP-Pharma 401808.00.00 Analgesic
Clip holder Weck stainless USA 523140S Surgical instruments
Fine scissors Tungsten carbide Fine Science Tools 14568-12 Surgical scissors
Fine scissors Tungsten carbide Fine Science Tools 14568-09 Surgical scissors
High-resolution imaging system FUJIFILM VisualSonics, Amsterdam, Netherlands VeVo 3100 Echocardiography machine. Images were acquired with pulse-wave Doppler mode, M-mode and B-mode
Isoflurane CP-Pharma 400806.00.00 Anesthetic
Ketamine CP-Pharma 401650.00.00 Anesthetic
Mathieu needle holder Fine Science Tools 12010-14 Surgical instruments
Mechanical ventilator (Rodent ventilator) UGO Basile S.R.L. 7025 Volume controlled respirator
Metal clip Hemoclip 523735 Surgical consumables
Microscope Leica M651 Manual surgical microscope for microsurgical procedures
Millar Mikro-Tip pressure catheters ADInstruments SPR-671 Hemodynamics assessment
Moria Iris forceps Fine Science Tools 11373-12 Surgical forceps
Noyes spring scissors Fine Science Tools 15013-12 Surgical scissors
Povidone iodine/iodophor solution B/Braun 16332M01 Disinfection
PowerLab ADInstruments 4_35 Hemodynamics assessment
Prolene Suture, 4-0 Ethicon EH7830 Surgical consumables
Rib spreader (Alm selfretaining retractor blunt, 70 mm, 2 3/4″) Austos AE-BV010R Surgical instruments
Serrated Graefe forceps Fine Science Tools 11052-10 Surgical forceps
Silk Suture, 4-0 Ethicon K871 Surgical consumables
Skin disinfiction solution (colored) B/Braun 19412M07 Disinfection
Spectra 360 Elektrode gel Parker Laboratories TB-250-0241H Echocardiography consumables
Sponge points tissue Sugi REF 30601 Surgical consumables
Sprague-Dawley rat Janvier Labs, Le Genest-Saint-Isle, France Study animals
Tracheal cannula Outer diameter 2 mm
Xylazin CP-Pharma 401510.00.00 Anesthetic

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Rosenkranz, S., et al. Pulmonary hypertension due to left heart disease: Updated recommendations of the cologne consensus conference 2011. International Journal of Cardiology. 154, Suppl 1 34-44 (2011).
  2. Rosenkranz, S., et al. Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension. European Heart Journal. 37 (12), 942-954 (2016).
  3. Fayyaz, A. U., et al. Global Pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension associated with heart failure and preserved or reduced ejection fraction. Circulation. 137 (17), 1796-1810 (2018).
  4. Hunt, J. M., et al. Pulmonary veins in the normal lung and pulmonary hypertension due to left heart disease. The American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 305 (10), 725-736 (2013).
  5. Bursi, F., et al. Pulmonary pressures and death in heart failure: A community study. Journal of the American College of Cardiology. 59 (3), 222-231 (2012).
  6. Ryan, J. J., et al. Right ventricular adaptation and failure in pulmonary arterial hypertension. Canadian Journal of Cardiology. 31 (4), 391-406 (2015).
  7. Miller, W. L., Mahoney, D. W., Enriquez-Sarano, M. Quantitative Doppler-echocardiographic imaging and clinical outcomes with left ventricular systolic dysfunction: Independent effect of pulmonary hypertension. Circulation: Cardiovascular Imaging. 7 (2), 330-336 (2014).
  8. Kjaergaard, J., et al. Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure. The American Journal of Cardiology. 99 (8), 1146-1150 (2007).
  9. Shah, R., et al. Pulmonary hypertension after heart transplantation in patients bridged with the total artificial heart. ASAIO Journal. 62 (1), 69-73 (2016).
  10. Tracy, G. P., Proctor, M. S., Hizny, C. S. Reversibility of pulmonary artery hypertension in aortic stenosis after aortic valve replacement. The Annals of Thoracic Surgery. 50 (1), 89-93 (1990).
  11. Lindelow, B., Andersson, B., Waagstein, F., Bergh, C. H. High and low pulmonary vascular resistance in heart transplant candidates. A 5-year follow-up after heart transplantation shows continuous reduction in resistance and no difference in complication rate. European Heart Journal. 20 (2), 148-156 (1999).
  12. Martin, J., et al. Implantable left ventricular assist device for treatment of pulmonary hypertension in candidates for orthotopic heart transplantation-a preliminary study. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 25 (6), 971-977 (2004).
  13. Gallagher, R. C., et al. Univentricular support results in reduction of pulmonary resistance and improved right ventricular function. ASAIO Transactions. 37 (3), 287-288 (1991).
  14. Beyersdorf, F., Schlensak, C., Berchtold-Herz, M., Trummer, G. Regression of "fixed" pulmonary vascular resistance in heart transplant candidates after unloading with ventricular assist devices. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 140 (4), 747-749 (2010).
  15. Hoffmann, J., et al. Mast cells promote lung vascular remodelling in pulmonary hypertension. European Respiratory Journal. 37 (6), 1400-1410 (2011).
  16. Litwin, S. E., et al. Serial echocardiographic-Doppler assessment of left ventricular geometry and function in rats with pressure-overload hypertrophy. Chronic angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the transition to heart failure. Circulation. 91 (10), 2642-2654 (1995).
  17. Rockman, H. A., et al. Segregation of atrial-specific and inducible expression of an atrial natriuretic factor transgene in an in vivo murine model of cardiac hypertrophy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 88 (18), 8277-8281 (1991).
  18. de Montgolfier, O., et al. High Systolic blood pressure induces cerebral microvascular endothelial dysfunction, neurovascular unit damage, and cognitive decline in mice. Hypertension. 73 (1), 217-228 (2019).
  19. Breitling, S., Ravindran, K., Goldenberg, N. M., Kuebler, W. M. The pathophysiology of pulmonary hypertension in left heart disease. American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 309 (9), 924-941 (2015).
  20. Ranchoux, B., et al. Metabolic syndrome exacerbates pulmonary hypertension due to left heart disease. Circulation Research. 125 (4), 449-466 (2019).
  21. Zhang, H., Huang, W., Liu, H., Zheng, Y., Liao, L. Mechanical stretching of pulmonary vein stimulates matrix metalloproteinase-9 and transforming growth factor-beta1 through stretch-activated channel/MAPK pathways in pulmonary hypertension due to left heart disease model rats. PLoS One. 15, 0235824 (2020).
  22. Yin, J., et al. Sildenafil preserves lung endothelial function and prevents pulmonary vascular remodeling in a rat model of diastolic heart failure. Circulation: Heart Failure. 4 (2), 198-206 (2011).
  23. Yin, N., et al. Inhaled nitric oxide versus aerosolized iloprost for the treatment of pulmonary hypertension with left heart disease. Critical Care Medicine. 37 (3), 980-986 (2009).
  24. Breitling, S., et al. The mast cell-B cell axis in lung vascular remodeling and pulmonary hypertension. American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 312 (5), 710-721 (2017).
  25. Kerem, A., et al. Lung endothelial dysfunction in congestive heart failure: Role of impaired Ca2+ signaling and cytoskeletal reorganization. Circulation Research. 106 (6), 1103-1116 (2010).
  26. Goncalves-Rodrigues, P., Miranda-Silva, D., Leite-Moreira, A. F., Falcao-Pires, I. Studying left ventricular reverse remodeling by aortic debanding in rodents. Journal of Visualized Experiments. (173), e60036 (2021).
  27. Miranda-Silva, D., et al. Characterization of biventricular alterations in myocardial (reverse) remodelling in aortic banding-induced chronic pressure overload. Scientific Reports. 9, 2956 (2019).
  28. Chou, S. H., et al. The effects of debanding on the lung expression of ET-1, eNOS, and cGMP in rats with left ventricular pressure overload. Experimental Biology and Medicine. 231 (6), 954-959 (2006).
  29. Hentschel, T., et al. Inhalation of the phosphodiesterase-3 inhibitor milrinone attenuates pulmonary hypertension in a rat model of congestive heart failure. Anesthesiology. 106 (1), 124-131 (2007).
  30. Gs, A. K., Raj, B., Santhosh, K. S., Sanjay, G., Kartha, C. C. Ascending aortic constriction in rats for creation of pressure overload cardiac hypertrophy model. Journal of Visualized Experiments. (88), e50983 (2014).
  31. Angermann, C. E., Ertl, G. Natriuretic peptides--new diagnostic markers in heart disease. Herz. 29 (6), 609-617 (2004).
  32. Ordodi, V. L., Paunescu, V., Mic, F. A. Optimal access to the rat heart by transverse bilateral thoracotomy with double ligature of the internal thoracic arteries. American Association for Laboratory Animal Science. 47 (5), 44-46 (2008).
  33. Fay, D. S., Gerow, K. A biologist's guide to statistical thinking and analysis. WormBook. , 1-54 (2013).
  34. Etz, C. D., et al. Medically refractory pulmonary hypertension: treatment with nonpulsatile left ventricular assist devices. The Annals of Thoracic Surgery. 83 (5), 1697-1705 (2007).
  35. Mikus, E., et al. Reversibility of fixed pulmonary hypertension in left ventricular assist device support recipients. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 40 (4), 971-977 (2011).
  36. Zelt, J. G. E., Chaudhary, K. R., Cadete, V. J., Mielniczuk, L. M., Stewart, D. J. Medical therapy for heart failure associated with pulmonary hypertension. Circulation Research. 124 (11), 1551-1567 (2019).

Tags

الطب، العدد 181،
نموذج لإعادة تشكيل الأوعية الدموية العكسية في ارتفاع ضغط الدم الرئوي بسبب أمراض القلب اليسرى عن طريق حل الأبهر في الفئران
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Sang, P., Kucherenko, M. M., Yao,… More

Sang, P., Kucherenko, M. M., Yao, J., Li, Q., Simmons, S., Kuebler, W. M., Knosalla, C. A Model of Reverse Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease by Aortic Debanding in Rats. J. Vis. Exp. (181), e63502, doi:10.3791/63502 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter