Summary
该方案描述了循环死亡后的大型动物（猪）捐赠模型，然后是胸腹正常热能区域灌注，该灌注密切模拟心脏移植的临床情况，并有可能促进治疗研究和策略。
Abstract
多年来，心脏移植需求的增加激发了人们对循环死亡（DCD）后捐赠的兴趣，以扩大器官供体库。然而，由于不可避免的温暖缺血期，DCD过程与心脏组织损伤的风险有关。常母区域灌注（NRP）允许进行 原位 器官评估，从而可以获取确定可行的心脏。在这里，我们描述了一个临床相关的DCD大型动物模型，然后是NRP。通过停止机械通气在麻醉猪中建立循环死亡。在预设的温暖缺血期后，使用体外膜氧合器（ECMO）持续至少30分钟的NRP期。在此再灌注期间，该模型允许收集各种心肌活检和血液样本以进行初始心脏评估。一旦NRP脱机，可以在器官获取前对心脏功能和代谢进行生化，血流动力学和超声心动图评估。该协议密切模拟先前描述的心脏移植中DCD和NRP的临床情况，并有可能促进旨在减少缺血再灌注损伤和增强心脏功能保存和恢复的研究。
Introduction
北美每年有超过 300，000 人死于心力衰竭 （HF）;心脏移植仍然是其中一些终末期疾病患者的唯一治疗选择1。从历史上看，心脏移植的唯一来源是在神经系统确定死亡（NDD）后获得的供体心脏，但即便如此，也只有大约40%足以进行移植2。15%至20%的患者在等待心脏捐献时死亡，供体心脏短缺是造成可用心脏与所需心脏之间存在差异的原因之一2。为了增加器官供体库，一个重要的考虑因素是使用循环死亡后捐献的心脏（DCD）3。人们不愿意使用DCD心脏，因为这些器官在血液循环停止后总是处于无保护（温暖）缺血期，并可能遭受不可逆转的损害。尽管确实存在具有出色早期结果的成功DCD心脏移植的报告4，5，但有必要开发一种经过验证的评估方法来确定这些心脏是否可用，并可能预测其移植后的性能6，7。为了限制DCD心脏的缺血期并在储存和运输过程中持续监测它们，开发了非原位心脏灌注系统8。然而，这项技术依赖于带有灌注设备的复杂机器，并且前期成本很高，无法保证所采购的器官适合移植。Messer等人提出了一种基于常温区域灌注（NRP）的DCD心脏移植的新方案3。该技术涉及在心脏仍在供体中时恢复心肌灌注并排除脑循环。它允许在采购前进行现场功能评估3.
当使用大型动物模型时，考虑到猪心脏与人类心脏的解剖学相似性，猪心脏是进行心脏手术研究的首选平台之一。但是，使用此模型时应考虑猪心中的一些重要因素。例如，猪心脏组织非常脆弱易碎，容易流泪，尤其是在肺动脉和右心房9。另一个需要考虑的重要因素是猪心脏对缺血非常敏感，容易发生心律失常，这就是为什么在实验前应该常规给每只动物服用抗心律失常药的原因;尽管如此，它仍然被认为是研究心脏移植急性缺血的合适模型9。
这份手稿描述了一种大型动物（猪）在循环死亡后进行胸腹正常热能区域灌注的捐赠模型，该模型密切模拟心脏移植的临床情况，并有可能促进新的治疗研究和转化研究策略。
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Protocol
蒙特利尔大学医院研究中心（CRCHUM）的机构动物护理和使用委员会批准了所有实验方案，动物的处理符合《实验动物护理和使用指南》。对于该方案，使用体重50-60公斤的3-4个月大的大白公猪或母猪。动物大小可以根据研究人员的实验目标而变化。
1.动物制备和麻醉诱导
- 使用肌内注射阿托品（0.04mg / kg），咪达唑仑（0.3mg / kg）和氯胺酮（20mg / kg）对动物进行预用。在3 L / minO 2中以1%-3%的潮气末浓度施用异氟醚，使用面罩进行麻醉诱导和维持。
- 通过测试松弛的下颌张力和无疼痛（使用脚趾捏合反应）来确认充分麻醉。确保将动物置于背褥位，并使用温暖的毯子保持正常体温。
- 确认麻醉充分后，如 10 中所述，使用 6.5-8 mm 气管插管进行口中插管。
- 将血氧饱和度监测仪放在动物的耳朵或下唇上进行连续监测。将通气调节至呼气末正压 （PEEP） 为 5 cm H 2 O，吸气峰值压 （PIP） 为 15 cm H 2 O，吸入氧分数 （FIO 2） 为 0.5，呼吸频率 （RR） 为 15 次呼吸/分钟，潮气量 （TV） 为 6-8 mL/kg，正常分压为 O 2 和 CO 2。调整 RR 以保持 35-45 mmHg 的潮气末CO 2 水平。
- 使用 20 G 导管通过耳静脉 获得 外周静脉通路。开始维持输注生理盐水溶液（0.9% NaCl），并静脉推注 2 g 硫酸镁 （MgSO4） 以预防心律失常。
- 通过充分剃须和擦洗胸部和腹股沟来准备手术部位。使用洗必泰对腹股沟和颈部进行消毒，并在提供静脉和动脉通路的同时适当悬垂。
- 将烧灼电极垫放在动物的背上。将动物置于特伦德伦堡位置，以方便中心静脉通路。
- 使用超声定位右颈静脉。找到后，使用针头以 45° 角进入皮肤，直到看到血液并在超声波上看到针头在静脉中。
- 将导丝放入针中，然后在导丝上插入 7 Fr 经皮中心静脉鞘引入器。
- 在保持鞘引入器就位的同时取下导丝，然后插入 Swans-Ganz 导管以确保心输出量测量和右心导管插入术。
注意：可以使用左颈静脉代替右颈静脉。如果无法进入，则在胸骨切开中术后将鞘直接插入颈内静脉（左或右）。在这种情况下，请确保解剖静脉。 - 使用相同的技术，将中心静脉导管（例如双腔）插入左颈静脉。
- 使用Seldinger技术将另一个7 Fr经皮中心静脉鞘引入器插入右股静脉，如步骤1.7中所述。至1.10.，用于将电导导管引入右心室（RV）。这可以通过超声引导经皮进行，也可以在中线胸骨切开术后进行。
- 插管和操作后允许一段时间的稳定 10 分钟，然后测量基线血流动力学和心脏功能参数，包括肺和全身压、心输出量、右心室和左心室压力-容量环以及经胸超声心动图。
2. 建立手术通路
- 使用烧灼笔，从颈椎中部区域到剑突进行中线切口。之后，使用电烙术沿中线逐层分割皮下脂肪以到达胸骨周围。
- 切开胸骨切口，用手指从胸骨下方缩回并扫除软组织。用骨锯打开胸骨，确保胸骨完全分开，同时小心胸骨上部下方的静脉。烧灼胸骨和/或涂抹骨蜡以确保足够的止血。
- 使用电烙术，解剖并通过将其从心包中提起来去除胸腺。烧灼从主动脉和上腔静脉 （SVC） 供应胸腺的血管以防止出血。
- 小心地用烧灼切开心包。切割时将手指插入心包下方，以避免伤害心脏。
- 静脉注射 300 单位/kg 肝素以实现全身抗凝治疗。如果测试可用，请确保激活凝血时间 （ACT） ˃ 300 秒。
3. 停止维持生命的治疗和宣布死亡
- 静脉推注 3 mg/kg 丙泊酚，然后停止机械通气并断开气管插管。
注意：此步骤对应于“停止生命支持”以启动正常区域灌注。有关安乐死的条件，请参阅第8节。 - 监测动脉压和外周 O2 饱和度。当收缩压< 50 mmHg 时开始功能性温暖缺血时间。
- 当存在心脏停搏（或心室颤动）和无动脉搏动时，建立循环停止。在建立循环停止后（对峙期）开始至少5分钟的观察阶段，随后宣布动物死亡。
4.胸腹正常热能区域灌注的放置
- 使用烧灼器，仔细解剖主肺间隙。右心室流出道下部缩回，肺动脉向左缩，主动脉向右缩，以避免后者直接病变。在此步骤中，如果需要，请助手帮助。
- 清扫和结扎主动脉上血管，以避免和排除脑灌注。或者，在容器上应用一个大的交叉夹。
- 在闭塞处双侧偏侧的颈动脉中插入两根 18 G 导管，以评估流向大脑的潜在血流。在整个实验过程中收集和测量血液，并通过NRP回路 重新 输注。
- 使用梅岑鲍姆和直角镊子，在SVC和无名动脉之间以及IVC和心包之间仔细解剖。使用脐带或简单的 0 丝缝线环绕 SVC 和 IVC，并用止血带固定它们。
- 使用 3-0 缝合线，将两条同心钱包线缝合在远端升主动脉上;避免全层缝合。将钱包绳缝合线放在右心房 （RA） 上。用止血带固定所有缝合线。
- 根据研究人员和实验需要设置和启动NRP系统。对于该协议，使用带有离心泵的ECMO回路，该泵用2L晶体溶液引发，含有500mgSolumedrol，200mL8.4%碳酸氢钠（NaOH），300单位/ kg肝素和2gMgSO4。
注意：此处使用的设置类似于该机构在心脏外科的灌注师使用的设置。 - 使用 17 至 21 F 的动脉插管，插管主动脉，然后收紧固定钱包绳缝合线的止血带，将套管固定到位。
注意：或者，使用Seldinger技术插入体外膜氧合器（ECMO）套管，以尽量减少失血。另一种方法是使用标准旁路动脉插管。然后使用3/8-3/8连接器将主动脉套管连接到NRP回路的动脉线;确保完全除气以避免空气栓塞。 - 在 RA 上的钱包绳中心创建一个 5 毫米的切口，然后使用直角或卡扣等小角度器械将其扩张。用手指盖住切口，以避免出血过多。
- 使用双级静脉插管插管 RA，然后使用止血带收紧钱包绳缝合线，将套管固定到位。
- 使用 1/2-3/8 连接器将插管连接到 NRP 回路的静脉管路，并确保完全除气以避免系统中出现气闸。
- 确保在宣布死亡和启动NRP之间至少经过15分钟，以涵盖临床实践准备，悬垂和进入心脏所需的时间。
- 在功能性温暖缺血时间开始后15分钟启动NRP。在整个手术过程中保持体温正常。逐步调整流速，以达到 2.5 L/min/m 的灌注指数2.以 50% 的 FIO2 和 6 mL/kg 的电视重新开始机械通气。
注意：根据实验设计修改这些设置。 - 连续输注 10 μg/kg/min 多巴胺和 4 单位/min 血管加压素 IV。在初始灌注期间使用肾上腺素和去甲肾上腺素，然后根据需要逐渐调整剂量以帮助调节压力，同时将动脉压保持在 50 mmHg 以上。
5. 维持再灌注和撤机目标
- 在尝试断奶NRP之前，重新灌注心脏30分钟。如果脱机不成功，请再进行 15 分钟的再灌注以支持 NRP，然后再尝试脱机，总最大再灌注时间为 180 分钟。
- 成功脱机后进行心脏评估。如果在此时间之后未实现断奶，请停止实验并报告问题。
注意：这应适应每个研究者的目标。 - 评估NRP断奶标准，并确保满足 表1中详述的所有标准。
6. 心脏恢复评估
- 生成压力-容积 （PV） 环分析以测量心脏收缩力。电导导管允许连续测量 LV-PV 关系。
- 获取稳态记录以生成与体积相关的参数、行程功和产生的压力，并用脐带遮挡 IVC 以通过闭塞产生与体积无关的参数，即预载可募行程功。
- 使用实验开始时引入的 Swans-Ganz 导管测量中心静脉压、肺动脉压、心输出量、右心室压和肺毛细血管楔形压。
- 使用标准经食管探头和直接放置在心脏上的经胸探头通过超声心动图分析心脏功能。
- 通过收集动脉和静脉血液样本进行分析来进行代谢评估。直接从冠状窦抽血以专门评估心脏代谢功能。分析血气和乳酸水平。
- 此外，如果需要，从 RV 和左心室收集心肌活检。根据研究者的目标，从其他感兴趣的可移植器官（例如，肺、肝、肾）获取样本。
7. NRP切除和心脏评估
- 当满足断奶标准时，停止NRP。从RA中取出套管，并迅速收紧钱包缝合线，以尽量减少失血。用结固定缝合线，并按照相同的程序移除主动脉套管。
- 如步骤6.1中所述，NRP停止后每30分钟评估一次心脏功能，持续2小时。到 6.4。
8. 实验终止
- 2小时后，将16G或18G心脏停搏导管置于升主动脉中。将套管连接到 NRP 电路。
- 之后，通过切开IVC来减压右心腔，通过使用烧灼器切开左心房来减压左腔。
- 插入套管后夹住升主动脉，并在4°C下向心脏施用1.5LDel Nido心脏停搏溶液。确保灌注压力为 50 mmHg。
- 停止机械通气，并在心肌麻痹开始后将冰泥（0.9% NaCl）放入胸腔中冷却。心脏停搏输注完成后，以传统方式进行心脏切除术。
- 使用收集的心脏进行广泛的心肌活检，以进行评估和评估。根据研究者的实验设计和目标，从其他器官（例如，肺、肝、肾）进行其他活检
注意： 图 1提供了所示协议步骤的摘要， 表1 提供了本研究中使用的参数和标准的定义。
图 1：实验方案的示意图摘要。 缩写：NRP = 常母区域灌注。 请点击此处查看此图的大图。
| 定义/标准 | |
| 功能性暖缺血期 | 从收缩压< 50 mmHg 开始，到 NRP 开始时结束。在此协议中，此时间段为15分钟 |
| 循环骤停 | 当心脏心脏停搏或心室颤动时建立 |
| 对峙期 | 从循环逮捕开始到宣布死亡结束的时期。在此协议中，此时间段为 5 分钟 |
| NRP 成功断奶 | 正性肌力药物和血管加压药的最少使用 |
| 置信区间 > 2.2 升/分钟/米2 | |
| 地图 > 55 毫米汞柱 | |
| 间隙< 15 毫米汞柱 | |
| PCWP < 15 毫米汞柱 | |
| 左心室和右心室功能正常 |
表1：本协议中使用的参数和标准的代表性定义。 缩写：CI = 心脏指数;MAP = 平均动脉压;NRP = 常母区域灌注;PCWP = 肺毛细血管楔形压;RAP = 右心房压力。
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Representative Results
该临床前模型已在我们机构中成功用于多项实验。首先，我们证明了最初用NRP再灌注的DCD心脏与冷藏保存的传统跳动心脏捐赠相比，在移植后表现出相似的功能恢复。此外，我们已经使用该协议来证明NRP后的心脏功能评估可以预测移植后的恢复。最后，我们还研究了NRP对循环停止后脑灌注和肺保留的影响。
图2 显示了使用肺动脉导管测量的基线时以及DCD和NRP之后心脏功能的代表性结果。在这里，我们看到DCD后心脏功能显着下降;然而，与传统移植的心脏（跳动的心脏捐赠后冷藏）相比，这些器官在移植后表现出相似的功能恢复。 图3 显示了NRP期间夹住主动脉上血管时脑血氧饱和度测定的测量结果;测量证实缺乏足够的脑灌注。最后， 图4 显示了NRP期间和脱离支持后肺顺应性的测量结果。在NRP期间，它与基线相比没有显着变化。
图2：NRP期间的心脏。 在基线、NRP 期间以及移植后使用肺动脉导管测量心脏指数（中位数±四分位距）。与对照心脏（标准跳动捐献）相比，DCD心脏（在HTK储存溶液中）在移植后显示出相似的功能恢复（n = 5 /组）。缩写：DCD = 循环死亡后的捐赠;HTK = 组氨酸-色氨酸-酮戊二酸储存溶液;NRP = 常母区域灌注;Tx = 治疗。 请点击此处查看此图的大图。
图 3：脑血氧饱和度测量。 整个实验中的脑血氧饱和度测量显示，在停止维持生命的措施期间逐渐下降，并且在NRP期间保持在最低水平。缩写：NRP = 常母区域灌注;WLST = 停止维持生命的治疗 请点击此处查看此图的大图。
图 4：NRP 期间和脱机后的肺顺应性测量。 肺顺应性，通过呼吸机上看到的潮气量和平均压力之间的比率（中位数±四分位距）测量，显示NRP期间与基线没有显着变化（n = 5）。静态顺应性（静态）是在呼吸末期保持期间测量的。动态顺应性 （Dyn） 在整个呼吸周期中测量。缩写：NRP = 常母区域灌注。 请点击此处查看此图的大图。
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Discussion
这份手稿描述了循环死亡 （DCD） 后进行胸腹正常区域灌注后的大型动物模型捐赠。在该实验中，心脏在从ECMO回路断奶之前再灌注至少30分钟，最多3小时。然后心脏自行运作2小时，从而可以在短期内进行有价值的心脏评估。因此，该协议的主要局限性是短期随访;然而，长期评估将耗费大量资源，费用高昂。该手术侧重于急性缺血再灌注损伤，可以成为评估供体内供体心脏心脏功能并确定器官是否可以移植的可靠方法。它也可以是一个适当的临床前模型，可用于研究可能改善心脏功能恢复的新型药物和非药物干预措施，并且以前仅在小动物模型中得到验证11，12，13，14，15，16.对该方案的修改可以根据调查员的目标和故障排除进行调整。这些修改可以包括但不限于心肌麻痹、启动溶液、缺血时间以及增加药物干预进行研究。
当使用大型动物模型时，考虑到猪心脏与人类心脏的解剖学相似性，猪心脏是进行心脏手术研究的首选平台之一。但是，使用此模型时应考虑猪心中的一些重要因素。例如，猪心脏组织非常脆弱易碎，容易流泪，尤其是在肺动脉和右心房9。插管和心脏操作应谨慎进行。另一个需要考虑的重要因素是猪心脏对缺血非常敏感，容易发生心律失常，这就是为什么本实验方案中使用的硫酸镁等抗心律失常药应在实验前常规给予每只动物。尽管如此，该模型仍然被认为适用于心脏移植中急性缺血的研究9。尽管该协议仅描述了用于心脏功能评估的NRP，但相同的程序在优化时可以并且应该优选用于评估其他器官，从而最大限度地发挥从实验动物获得的信息的潜力。
该实验程序至少需要一名训练有素的外科医生，为了优化每个研究小组内的协议，应进行大约三到五个实验。应指派一名团队成员进行麻醉和血液采样以进行分析，另一名团队成员应负责胸腹正常区域灌注和心脏管理，包括必要时给予抗心律失常药、血管加压药和其他药物。该方案中的几个步骤对于实验的充分继续至关重要，例如诱导麻醉和插管、心脏操作、插管和脱管，最好由经验丰富的外科医生进行。通过重复和一致性，该模型可以优化并可靠地用于各种未来用途。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
我们要感谢Melanie Borie，Caroline Landry，Henry Aceros和Ahmed Menaouar的宝贵帮助和支持。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Amiodarone | As available in the institution | ||
| Angiocath 20G | BD | 381704 | |
| Atropine 0.4 mg/mL | As available in the institution | ||
| Biomedicus Centrifugal Pump | Medtronic | ||
| Cardioplegia Solution (Del Nido) | in-house made | Another solution can be used at the discretion of the researcher | |
| Cautery Pencil | Covidien | E2515H | |
| Central Venous Catheter double-lumen | Cook Medical | C-UDLM-501J-LSC | |
| Central Venous Sheath Introducer 7 Fr | |||
| Conductance Catheter | |||
| CPB pack | Medtronic | ||
| DLP Aortic Root Cannula | Medtronic | 12218 | |
| DLP double-stage venous cannula (29 or 37 F) | Medtronic | ||
| Dobutamine | As available in the institution | ||
| Dopamine | As available in the institution | ||
| Electrode Polyhesive | Covidien | E7507 | |
| EOPA Arterial Cannula (17 or 21 F) | |||
| Epinephrine | As available in the institution | ||
| O2 Face Mask | As available in the institution | ||
| Gloves, Nitrile, Medium | Fischer | 27-058-52 | |
| Heparin 1000 IU/mL | As available in the institution | ||
| Inhaled Isofurane | Provided by the institution's animal facility | ||
| Jelco 16 or 18 G catheter | |||
| Ketamine inj. 50 mL vial (100 mg/mL) | Health Canada | Health Canada approval is required | |
| Lidocaine/Xylocaine 1% | As available in the institution | ||
| Magnesium Sulfate 5 g/10 mL | As available in the institution | ||
| Midazolam inj. 10 mL vial (5 mg/mL) | Health Canada | Health Canada approval is required | |
| MPS Quest delivery disposable pack | Quest Medical | 5001102-AS | |
| Norepinephrine | As available in the institution | ||
| Normal Saline (NaCl 0.9%) 1L bag | Baxter | JB1324 | |
| Pipette Tips 1 mL | Fisherbrand | 02-707-405 | |
| Propofol 1 mg/mL | As available in the institution | ||
| Rocuronium | As available in the institution | ||
| Set Admin Prim NF PB W/ Checkvalve | Smith Medical | 21-0442-25 | |
| Sodium Bicarbonate (NaOH) 8.4% | As available in the institution | ||
| Sofsil 0 wax coated | Covidien | S316 | |
| Solumedrol 500 mg/5 mL | As available in the institution | ||
| Suction Tip | Covidien | 8888501023 | |
| Suction Tubing 1/4'' x 120'' | Med-Rx | 70-8120 | |
| Suture 3.0 Prolene Blu M SH | Ethicon | 8523H | |
| Suture 5.0 Prolene BB | Ethicon | 8580H | |
| Suture Prolene Blum 4-0 SH 36 | Ethicon | 8521H | |
| Suture BB 4.0 Prolene | Ethicon | 8881H | |
| Tracheal Tube, 6.5 mm | Mallinckrodt | 86449 | |
| Vasopressin | As available in the institution |
References
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