Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

תכנון מחקר לגירוי מגנטי טרנס-גולגולתי חוזר ונשנה למיפוי קליפת המוח של דיבור

Published: March 24, 2023 doi: 10.3791/64492
Automatic Translation
1,2, 1,2, 2,3, 1,2,3, 3,5, 4, 3, 2, 1,2, 1,2
1Department of Neuroscience and Biomedical Engineering, Aalto University School of Science, 2BioMag Laboratory, HUS Diagnostic Center, University of Helsinki, Aalto University, and Helsinki University Hospital, 3Department of Clinical Neurophysiology, HUS Diagnostic Center, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 4Department of Neurosurgery, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 5Department of Child Neurology, University of Helsinki and Helsinki University Hospital

Summary

גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי חוזר הוא כלי לא פולשני יעיל ביותר למיפוי אזורים בקליפת המוח הקשורים לדיבור. זה עוזר בתכנון ניתוח מוח ומאיץ את הגירוי הקורטיקלי הישיר שנערך במהלך הניתוח. דוח זה מתאר כיצד לבצע מיפוי קליפת המוח של דיבור באופן מהימן לצורך הערכה ומחקר לפני הניתוח.

Abstract

יש לאפיין את האזורים בקליפת המוח המעורבים בדיבור האנושי באופן אמין לפני ניתוח לגידולי מוח או אפילפסיה עמידה לתרופות. המיפוי הפונקציונלי של אזורי שפה לקבלת החלטות כירורגיות נעשה בדרך כלל באופן פולשני על ידי גירוי קורטיקלי ישיר חשמלי (DCS), המשמש לזיהוי הארגון של המבנים הקורטיקליים והתת-קליפתיים החיוניים בתוך כל מטופל. מיפוי לא פולשני מדויק לפני הניתוח מסייע לתכנון הניתוחי, מפחית זמן, עלויות וסיכונים בחדר הניתוח, ומספק חלופה לחולים שאינם מתאימים לקרניוטומיה ערה. שיטות הדמיה לא פולשניות כמו MRI, fMRI, MEG ו- PET מיושמות כיום בתכנון ותכנון טרום ניתוחי. אף על פי שדימות אנטומי ותפקודי יכול לזהות את אזורי המוח המעורבים בדיבור, הם אינם יכולים לקבוע אם אזורים אלה קריטיים לדיבור. גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי (TMS) מעורר באופן לא פולשני את אוכלוסיות תאי העצב בקליפת המוח באמצעות השראת שדה חשמלי במוח. כאשר הוא מופעל במצב החוזר שלו (rTMS) כדי לגרות אתר קליפת המוח הקשור לדיבור, הוא יכול לייצר שגיאות הקשורות לדיבור המקבילות לאלה המושרות על ידי DCS תוך ניתוחי. rTMS בשילוב עם ניווט עצבי (nrTMS) מאפשר לנוירוכירורגים להעריך לפני הניתוח היכן מתרחשות שגיאות אלה ולתכנן את DCS ואת הפעולה כדי לשמר את תפקוד השפה. פרוטוקול מפורט מסופק כאן למיפוי קליפת המוח של דיבור לא פולשני (SCM) באמצעות nrTMS. ניתן לשנות את הפרוטוקול המוצע כך שיתאים בצורה הטובה ביותר לדרישות המטופל והאתר. זה יכול להיות מיושם גם על שפה קורטיקלי רשת מחקרים בנושאים בריאים או בחולים עם מחלות שאינן מקובלות על ניתוח.

Introduction

במהלך נוירוכירורגיה עקב מחלה מוחית (למשל, אפילפסיה או גידול), יש למטב את מידת הכריתה כדי לשמר אזורים במוח התומכים בתפקודים קריטיים. יש לאפיין תחומים חיוניים לשלמות המטופל ולאיכות חייו, כגון תחומים הקשורים לשפה, לפני הסרת רקמת המוח. בדרך כלל, לא ניתן לזהות אותם בנפרד רק על סמך ציוני דרך אנטומיים1. המיפוי התפקודי של אזורי השפה לקבלת החלטות ניתוחיות נעשה בדרך כלל באופן פולשני על ידי גירוי קורטיקלי ישיר חשמלי (DCS), המאפשר לנוירוכירורג להבין את ארגון המבנים החיוניים בקליפת המוח ובתת-קליפת המוח בתוך כל מטופל2. למרות ש-DCS במהלך ניתוח ער נחשב לתקן הזהב של מיפוי קליפת המוח לתפקודי דיבור, הוא מוגבל על ידי הפולשנות שלו, האתגרים המתודולוגיים והלחץ הגבוה שהוא מעורר הן עבור המטופל והן עבור הצוות המנתח. פרוטוקול זה מתאר מיפוי קליפת המוח של דיבור לא פולשני (SCM) באמצעות גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי מנווט (ניווט TMS או nTMS). מיפוי מדויק ולא פולשני מסייע בתכנון הניתוח, ומקטין את הזמן, העלויות והסיכונים בחדר הניתוח (OR). זה גם מספק חלופה עבור אותם חולים שאינם מתאימים craniotomy ער3.

שיטות הדמיה לא פולשניות כבר הועילו מאוד לתכנון טרום ניתוחי. דימות תהודה מגנטית אנטומי (MRI) חיוני לאיתור גידולים ונגעים במוח; בניווט עצבי4 ובמיפוי TMS5 הוא מנחה את המפעיל לאתרים המעניינים. טרקטוגרפיה מבוססת דיפוזיה MRI (dMRI) מספקת מידע מפורט על סיבי החומר הלבן המחברים בין אזורים בקליפת המוח 5,6. במהלך העשור האחרון, טכניקות הדמיה תפקודית, בעיקר MRI תפקודי (fMRI) ומגנטואנצפלוגרפיה (MEG), שימשו יותר ויותר למיפוי מוטורי טרום ניתוחי ודיבור קליפת המוח (SCM)2,8,9. כל שיטה מביאה יתרונות להליך המיפוי הטרום ניתוחי, ויכולה, למשל, לספק מידע על האזורים הקשורים מבחינה תפקודית מחוץ לאזורי השפה הקונבנציונליים (אזורי ברוקה וורניקה). fMRI היא שיטה1 הנפוצה ביותר בשל זמינותה הגבוהה; הוא הושווה ל- DCS בלוקליזציה של אזורים הקשורים לדיבור עם תוצאות משתנות 2,10. אולם אף על פי שדימות תפקודי יכול לזהות את אזורי המוח המעורבים, הוא אינו יכול לקבוע אם אזורים אלה קריטיים לשימור התפקוד.

ניווט חוזר TMS (nrTMS) משמש כיום כחלופה לשיטות שהוזכרו לעיל עבור SCM לא פולשני טרום ניתוחי 11,12. nrTMS SCM יעיל במיוחד בזיהוי אזורים קליפת המוח הקשורים לדיבור בתוך הפיתול המצחי התחתון (IFG), הפיתול הרקתי העליון (STG) והפיתול העל-שולי (SMG)11,13. יתרון של השיטה הוא שהניתוח הלא מקוון של השגיאות המתעוררות על ידי הגירוי מאפשר למנתח להיות לא מודע לאתר הגירוי. לפיכך, ניתן לשפוט את השגיאה ללא מידע מראש על הרלוונטיות של האתר קליפת המוח לרשת הדיבור. זה מתאפשר על ידי הקלטת וידאו, המאפשרת למנתח להבחין בהבדלים עדינים בשגיאות, כגון פרפאזיה סמנטית ופונולוגית, באופן אמין יותר מאשר במהלך הבדיקה בפועל11,12. גישת nrTMS SCM עולה כיום על הביצועים של מיפוי דיבור MEG או fMRI בלבד10,14, וניתן להשתמש במידע פונקציונלי או אנטומי נוסף כדי לכוונן את הליך nrTMS. מיפוי טרום ניתוחי עם nrTMS הוכח כמקצר את זמני הניתוח ומקטין את הגודל הנדרש של קרניוטומיה ונזק לקליפת המוח הרהוטה. היא מקצרת את משך האשפוז ומאפשרת הסרה נרחבת יותר של רקמת הגידול, ובכך מגדילה את שיעורי ההישרדות של החולים15. nrTMS אומת כנגד מיפוי DCS תוך ניתוחי; באופן ספציפי, הרגישות של nrTMS ב-SCM גבוהה, אך הספציפיות שלו נשארת נמוכה, עם תוצאות חיוביות שגויות מוגזמות בהשוואה ל-DCS13,16.

נכון לעכשיו, SCM טרום ניתוחי לא פולשני עם nrTMS יכול לסייע בבחירת המטופל לניתוח, לעזור בתכנון הניתוח, ולהאיץ את DCS שנערך במהלך הניתוח17. כאן, תיאור מפורט של האופן שבו nrTMS SCM יכול להתבצע כדי להשיג תוצאות ספציפיות לדיבור אמין. לאחר צבירת ניסיון מעשי, ניתן להתאים את הפרוטוקול המוצע כך שיתאים בצורה הטובה ביותר לדרישות המטופל והאתר. ניתן להרחיב את הפרוטוקול עוד יותר למטרות מסוימות, כגון הפקת דיבור (עצירת דיבור)18,19 או תפקודים חזותיים וקוגניטיביים20.

Protocol

מחקר זה אושר על ידי מחוז בתי החולים של הלסינקי וועדת האתיקה של Uusimaa. הסכמה מדעת להשתתף התקבלה לפני ההליך מכל נבדק.

1. הכנת התמונות המבניות

  1. הקלט MRI מבני משוקלל T1 ברזולוציה גבוהה של כל הראש עבור כל נושא (רצוי עם מרווח פרוסה 0 מ"מ ועובי פרוסה 1 מ"מ). קבל את התמונות כמפורט בהוראות של מערכת הניווט העצבי.
  2. העלה את תמונות ה-MR למערכת הניווט בפורמט המועדף עליה (בדרך כלל DICOM או NifTI).
  3. עברו על תמונות ה-MR ובדקו אם יש שגיאות (למשל, נקודות קרדינליות מטושטשות, הפרעות רעש או מיקום שגוי בשחזור המודל התלת-ממדי).
  4. מצא את הנקודות הקרדינליות (כלומר, אמצע הרכס בכל תנוך האוזן והנסיון) במישור ה- MRI הצירי, הקשת והעטרה, סמן אותן על ידי לחיצה על פונקציית הכוונת במישורים, ובחר את הנקודה המדויקת על ידי לחיצה על הלחצן השמאלי של העכבר. לאחר מכן, לחץ על כפתור "הוסף ציוני דרך" עם העכבר.
  5. הכנס פרצלציות של אזורי העניין במוח (למשל, אותרו בשיטות תפקודיות אחרות [MEG, fMRI, PET] או בהתבסס על מסדי נתונים או אטלסים של MRI)21. בחר את הפונקציה "תמונת כיסוי".

2. הכנה לניווט עצבי

  1. בדקו שלנבדק אין פריטי מתכת (למשל, עגילים) באזור הראש והצוואר, וודאו שאין התוויות נגד מוחלטות כגון אטבי מתכת תוך גולגולתיים.
  2. הניחו את הנושא בכיסא המטופל. כוונן את הכיסא כך שהנבדק ישב בנוחות, עם הצוואר, הידיים והרגליים רפויות. כוונן את גובה הכיסא כך שהמפעיל יוכל לגרות בנוחות את כל חצי הכדור הנחקר.
  3. מקמו את עוקב הראש כך שהוא מיוצב במהלך סשן הגירוי (עם מדבקה או רצועה) ולא יחסום את סליל ה-TMS מלנוע בחופשיות מעל הראש, במיוחד מעל האזורים הרקתיים. הגשש עשוי להיות ממוקם מעט ימינה על המצח אם ההמיספרה השמאלית מגורה, ולהיפך אם ההמיספרה הימנית מגורה, כדי להבטיח שניתן יהיה לגרות את אזורי האונה הקדמית הקדמית.
  4. רשום במשותף את ראשו של הנבדק למודל הראש התלת-ממדי המשוחזר באמצעות MRI. השתמש בעט דיגיטציה על ראשו של המשתתף כדי לסמן את הנקודות הקרדינליות (nasion, pre-auricular points) שנבחרו ב- MRI. דיגיטציה של נקודות נוספות על פני כל משטח הגולגולת כדי להפחית את שגיאת הרישום הסופית. הנח את עט הדיגיטציה מעל כל נקודה מסומנת בדגם הראש התלת-ממדי, ולחץ על הדוושה השמאלית כאשר הנקודה מתחילה להבהב במסך הנווט.
  5. אמת את הרישום, גם אם השגיאה הכוללת מקובלת (מתחת ל -4 מ"מ). גע בראשו של המצולם עם קצה העט הדיגיטלי. בדוק שוב חזותית שהעט נמצא במקום המקביל על פני השטח של המודל מבוסס MRI תלת-ממדי. אם מיקומו אינו תואם את הנקודה ב- MRI, חזור על שלבים 2.1-2.4.
  6. ודא שגם הנבדק וגם המפעיל לובשים מגן אוזניים לפני תחילת הגירוי.

3. הגדרת הנקודה החמה והסף המוטורי לגירוי M1

  1. לקביעת הסף המוטורי במנוחה (rMT), בחר שריר יד דיסטלי (למשל, חוטף pollicis brevis [APB]) מיד ימין.
    הערה. הסף המוטורי משמש להגדרת עוצמת הגירוי הראשונית, אשר עשויה להשתנות לאחר מכן כפי שיוסבר להלן. לכן, כל שריר יד דיסטלי יכול לשמש למטרה זו.
  2. מניחים אלקטרודת ג'ל חד פעמית (קוטר: ~ 30 מ"מ) מעל APB ימין (בטן השריר), ועוד אחת על אמצע האגודל (גיד). הנח את אלקטרודת הארקה ליד פרק כף היד (או פעל בהתאם להנחיות היצרן).
  3. חבר את האלקטרודות למגבר האלקטרומיוגרפיה (EMG), וודא שה-APB נמצא במנוחה על ידי צפייה באות ה-EMG הרציף. שנה את מיקום היד אם לא ניתן להרפות בקלות את השריר המוקלט.
  4. מצא את הנקודה החמה בקליפת המוח לקביעת סף מנוע APB. החל מאזור ידית היד של המנוע22, ספק כמה פעימות TMS, והמשך על ידי תנועה וסיבוב הסליל עד שיופיעו פוטנציאלים מעוררים של מנוע APB (MEPs).
    הערה: בדרך כלל, ייצוגים מוטוריים של האגודל ממוקמים בניצב לקיר הצדדי של ידית היד.
    1. בחר עוצמת TMS שמעוררת MEPs של כ-200-500 μV. מטב את המיקום והכיוון של הסליל על-ידי שינוי קל של הזווית שלו כדי לעורר את ה-MEPs המרביים.
  5. שמור את מיקום הסליל האופטימלי בתוכנת הניווט העצבי על ידי לחיצה ימנית על מספר הדופק המתאים לאתר הנקודה החמה ובחירת האפשרות לחזור על הגירוי. חזור על הגירויים, והפעל אלגוריתם ציד סף אוטומטי23 על ידי לחיצה ימנית על הנקודה החמה ובחירת האפשרות של סף מוטורי מתוכנת הניווט העצבי.
  6. אם אפשרויות אלה אינן זמינות, החל את הכלל שפולס TMS צריך לעורר 10 MEPs (≥50 μV) מתוך 20 ניסויים24.

4. מתן שמות בסיסיים לתמונות

  1. הכר את הנושא עם התמונות לפני משימת מתן שמות לאובייקטים בסיסיים11,12. הדפס את התמונות (או הצג אותן בפורמט דיגיטלי), ותן לנושא להתאמן לפני תחילת הפגישה (הנבדק יכול להתאמן גם בבית).
    1. השתמש בתמונות צבע מנורמלות מתוקננות כראוי (לדוגמה, מהבנק לגירויים מתוקננים25; תרשים משלים 1).
    2. השתמש רק בתמונות שנראות לעתים קרובות בסביבה יומיומית, שיש להן מספר מינימלי של מילים נרדפות ויש להן הסכמה גבוהה בין שמות.
  2. אם זמין, חבר מד תאוצה על העור מעל הגרון ומיתרי הקול כדי להקליט את תחילת הדיבור, כפי שהוסבר ב Vitikainen et al.26.
  3. הראה את התמונות לנושא בזו אחר זו ובקש ממנו לתת שמות לתמונות בקול רם ללא גירוי.
    1. הצג את התמונות לנושא על מסך הממוקם במרחק של 0.5-1 מ '.
    2. השתמש בזמן תצוגה של 700-1,000 אלפיות השנייה לתמונה.
  4. התאם את מרווח הזמן בין התמונות (IPI) כדי להפוך את המשימה למאתגרת מעט עבור כל נושא (לדוגמה, התחל ב- 2,500 אלפיות השנייה, ונע בין 1,500 ל- 4,000 אלפיות השנייה).
    1. אם מתרחשות שגיאות רבות במהלך משימת מתן השמות הבסיסית, הגדל את ה- IPI בשלבים של 200-300 אלפיות השנייה. אם המשימה קלה מדי, הקטן את ה- IPI בשלבים של 200-300 אלפיות השנייה.
  5. עבור סשן מיפוי הדיבור עצמו עם nrTMS, השמיט את התמונות שבמהלך הבדיקה הבסיסית לא אומנו כראוי, לא נקבו בשמות נכונים, לא נקבו בשמות ברורים, לא נוסחו כראוי, נקראו בעיכוב או בהיסוס, או נראו קשות לנבדק.
  6. הפעל את משימת מתן השמות הבסיסיים שלוש פעמים, וחזור על שלבים 4.3-4.5 אם הביצועים אינם משביעי רצון.

5. מיפוי קליפת המוח של דיבור

  1. שנו את עוצמת הגירוי על ידי הגדלה/הקטנה בצעדים של 1% מתפוקת הממריץ, כך שכל אזור מטרה יקבל את אותו שדה חשמלי מושרה (שדה E), כפי שמוגדר עבור rMT של שרירי היד בנקודה החמה המוטורית של היד הקורטיקלית. בדרך כלל, יש ליישם עוצמות גבוהות יותר עבור קודקודים מאשר עבור מטרות פרונטוטמפורליות כדי להגיע לשדות E קליפת המוח דומים לאלה של הנקודה החמה rMT.
    1. הנמיכו את העוצמה בעת גירוי מבנים בקליפת המוח הממוקמים קרוב יותר לפני השטח של הראש (שדה E מעל שדה ה-rMT E שהוגדר מראש).
  2. בדוק לפני תחילת הגירוי שערכי שדה ה- E המושרה דומים בקירוב (עם הבדל של 2-3 V/m) באזורים השונים הקשורים לדיבור בשני חצאי הכדור.
    1. התאימו את עומק קליפת המוח (עומק קילוף) במידת הצורך.
    2. ודא שמרכז הסליל אינו באוויר.
  3. התחל עם מרווח ברירת מחדל בין תמונה ל-TMS (PTI) של 300 אלפיות השנייה, או השתמש ב-PTI של 0-400 אלפיות השנייה; PTI מעל 150ms עדיף כדי לייעל את החפיפה של גירוי עם עיבוד שפה.
  4. התחל עם חמש פעימות בקצב גירוי של 5 הרץ. התחל מאזור קליפת המוח שאינו קשור לעיבוד דיבור, כך שהנבדק מתרגל לתחושה הנגרמת על ידי הגירוי. לאחר מכן, הזז את הסליל לאזורים הצפויים הקשורים לדיבור.
  5. שמור את הסליל באותו מיקום עד שרכבת הדופק תסתיים ושמות הנושא יושלמו.
  6. התמקד בביצועי הנושא כמתואר להלן.
    1. אם לא נצפתה שגיאה, עבור למוקד הבא.
    2. אם מתגלה שגיאה, או אפילו היסוס, המשיכו לגרות את האתר לשתיים עד שלוש רכבות nrTMS נוספות, ואז המשיכו הלאה. זכור את האתר לגירוי מחדש אפשרי מאוחר יותר.
    3. בצע התאמות סליל קטנות כאשר מזוהה אפילו שגיאה קלה (למשל, היסוס קל או קול חזק יותר במהלך מתן השמות עקב מאמץ מוגבר) כדי לעורר שגיאות ברורות יותר.
    4. הימנע מגירוי חוזר באותו אתר במשך יותר מחמש רכבות רצופות. המשך עם אתרים אחרים בקליפת המוח, ובקר שוב באתר מאוחר יותר.
    5. אם מופיעות שגיאות חוזרות ונשנות במספר מקומות מגורים, הרימו את הסליל באוויר מעל הקרקפת, ובדקו אם עדיין מתרחשות שגיאות.
    6. אם עדיין מתרחשות שגיאות, קח הפסקה והמתן עד שמתן השמות יחזור לקדמותו.
      הערה. שגיאות חוזרות ונשנות בשיום שאינן קשורות לגירוי עשויות להיות נפוצות אם אזורים הקשורים לדיבור מושפעים מגידול או נגע אחר.
    7. לעורר בלוקים של 7-10 דקות (מקסימום) ברציפות, ויש הפסקות של 2-5 דקות בין לבין.
      הערה: שגיאות הופכות נפוצות יותר עם גירויים ארוכים ואם הנושא עייף.
  7. לעורר את כל האזורים האנטומיים האפשריים הקשורים (למשל, IFG, STG, SMG, האמצעי, הקדם-מרכזי, הפוסט-מרכזי והגירי הזוויתי, וקליפת המוח הקדם-מצחית) כדי להשיג תגובות בקרה רבות ככל האפשר.
  8. אם הדבר אפשרי ו/או נתמך קלינית, יש לגרות את שתי ההמיספרות. לעורר בזהירות בתוך ומסביב לאזור הגידול או את המיקום המשוער של הנגע גם אם אזורים אלה אינם שייכים לאזורים הקלאסיים הקשורים לדיבור (לחולי גידול ואפילפסיה).
    1. לחקור אזורים קליפת המוח הממוקמים הרחק מאתר הנגע כדי לזהות שינויים מרחביים אפשריים באזורי השפה עקב שינויים פלסטיים או אפקט המסה, במיוחד בחולים עם נגעים גדולים.
  9. הפחיתו את עוצמת ה-TMS בצעדים של 2%-5% מתפוקת הממריץ המרבית אם המיפוי גורם כאב או אי נוחות.
  10. הפסק את המדידה אם הכאב או אי הנוחות הנגרמים אינם נסבלים על ידי הנבדק.

6. אסטרטגיה כאשר לא מתרחשות שגיאות במתן שמות

  1. לסיים את הגירוי, ולשנות פרמטרים גירוי.
  2. הקטן את ה- IPI בשלבים של 200 אלפיות השנייה מערך ברירת המחדל (לדוגמה, מ- 2,500 אלפיות השנייה ל- 2,300 אלפיות השנייה).
  3. שנה את תדירות אספקת הדופק מ -5 הרץ ל -7 הרץ. שנה את המרווח בין תחילת התמונה המוצגת לבין rTMS (נכון לעכשיו, אין הסכמה אם להגדיל או להקטין אותו). להגביר את עוצמת הגירוי (מבלי לעורר אי נוחות).

7. ניתוח לא מקוון של שגיאות השמות המעוררות

  1. שתפו פעולה עם מומחה (למשל, נוירופסיכולוג), אשר אמור להיות נוכח באופן אופטימלי בחדר הניתוח.
  2. בדוק שוב את שגיאות השיום המתעוררות על ידי התבוננות במיקום הסליל והפרעות כאב אפשריות מהקלטות הווידאו.
  3. לסווג את השגיאות לפי Corina et al.27 (למשל, אנומיה, פרפאזיה סמנטית ופונולוגית, שגיאות ביצועים).
    1. אם סוג מסוים של שגיאה חוזר על עצמו בסרטון הבסיסי, אל תשקול זאת כשגיאה בעת ניתוח סרטוני הפעלת הגירוי.
  4. אם אובייקט נקרא על שם רכבת rTMS, שקול זאת כעיכוב או ללא שגיאה; בדוק גם עבור אי נוחות אפשרית של הנושא במהלך מסירת הדופק.
  5. אם הנבדק אינו יכול לתת שם לאובייקט מסוים למרות שהלשון, השפתיים והלסתות זזות, רשום שגיאת אי-תגובה.
  6. אם שם התמונה שונה בכל הפעלה, מחק אותה.
  7. אם אינך בטוח, שלוט בביצועים של אתר הגירוי השכן או בהשפעת הגירוי של חצי הכדור השני עם אותה תמונה.

Representative Results

נעשה שימוש במערכת ניווט לגירוי מגנטי טרנס-גולגולתי עם מסכים משולבים ומצלמות. איור 1A-C מדגיש את שגיאות השיום השונות שמקורן ב-TMS בנושא אחד במהלך המשימה ב-PTI שונים (180 אלפיות השנייה, 200 אלפיות השנייה ו-215 אלפיות השנייה). ההשפעה של תזמון פעימות ה-TMS על מספר השגיאות שהתעוררו ניכרת. במילים אחרות, שינויים הקשורים ל-TMS בביצועים זוהו באזורים שונים ב-PTI שונים. מספר השגיאות השתנה בהתאם לתזמון פעימות TMS אפילו באותם אתרים בקליפת המוח, בהתאם למחקרי MEG המדגימים את השונות בתזמון ההפעלה באזורים שונים הקשורים לדיבורבקליפת המוח 28. השוואה של התוצאות בין מיפוי DCS חוץ-ניתוחי לבין nrTMS עם PTI קבוע ב-300ms במטופל עם אפילפסיה עיקשת מוצגת באיור 2. הנתונים התקבלו מפרסום קודם שהתמקד באפילפסיה29.

Figure 1
איור 1: תוצאות של nrTMS SCM שהודגמו באמצעות מודל תלת-ממדי מבוסס MRI ממתנדב בריא . (A) PTI של 180 אלפיות השנייה. (B) PTI של 200 אלפיות השנייה. (C) PTI של 215ms. בנוסף לאזורים העיקריים הקשורים לדיבור, האזור המוטורי הקדם-משלים (pre-SMA) היה מגורה כמתואר בפרוטוקול (שלב 5.7). רוב השגיאות התעוררו באזורי הדיבור הקלאסיים (IFG, STG, SMG), אך גם לאורך השביל המחבר בין אזור טרום SMA לאזור ברוקה (הנקודות הירוקות הקרובות לקו האמצע ב-A וב-B). אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

Figure 2
איור 2: השוואת התוצאות בין מיפוי DCS חוץ-ניתוחי לבין nrTMS עם PTI קבוע ב-300 מילישניות בחולה עם אפילפסיה עיקשת . (A) מיפוי רשת חוץ-ניתוחית בגיל 13. הכדורים הצהובים מייצגים את כל האלקטרודות על קליפת המוח. מוצגים אתרים של גירוי אלקטרודות (2-5 mA) שגרמו לתגובות מוטוריות של היד והפה (עיגולים ירוקים), מעצר שמות (אנומיה; עיגולים אדומים) וחזרה על משפטים מפריעים (עיגולים ורודים). (B) nrTMS SCM של אותו מטופל בגיל 15. האתרים של אנומיות המושרות על ידי nrTMS (נקודות אדומות), פרפזיות סמנטיות ופונולוגיות (נקודות צהובות) והיסוסים (נקודות לבנות) מוצגים. האזורים עם אינדוקציה שגיאה אמינה וניתנת לשחזור מאוד מוקפים בעיגול. הנתונים עבור תמונה זו נלקחו מהמחקר של Lehtinen et al.29. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

איור משלים 1: דוגמאות לתמונות שהוצגו בניסוי nrTMS SCM (בסוגריים בפינית ). (א) קולב (הנקרי). (B) מספריים (Sakset). (C) תות שדה (Mansikka). אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.

Discussion

כאן, מוצג פרוטוקול עבור nrTMS SCM, המאפשר מיפוי קליפת המוח כמעט לא פולשנית מלאה של הרכזות החשובות ביותר של רשת הדיבור והשפה. היתרון העיקרי שלו הוא שהוא יכול לדמות באופן לא פולשני את מיפוי DCS במהלך קרניוטומיה ערה30 או מחוץ לניתוח29 (ראה איור 2). יתר על כן, ניתן ליישם אותו במחקרי רשת קליפת המוח בשפה באוכלוסיות בריאות31 ובחולים עם מחלות שאינן ניתנות לניתוח32. nrTMS עבור SCM עשוי להיות מיושם גם לפיתוח אסטרטגיות שיקום נוירולוגי כגון בחירת מטרה (למשל, לאחר שבץ). השראת פלסטיות בייצוגים קליפת המוח הקשורים לדיבור על ידי DCS לפני ניתוח נחקרה33 כדי להגדיל את היקף כריתה34. יש לבחון את האפשרויות של nrTMS SCM במחקרים כאלה.

בתוצאות הנוכחיות, אזור גדול יחסית, כולל אזורים הקשורים לדיבור קלאסי וטרום SMA, היה מגורה שוב ושוב בשלושה PTI שונים. כל PTI הראה רגישות וספציפיות שונות לשגיאות, אך גם הדגים את שונות התגובה הידועה בגירויים מוחיים לא פולשניים35. רוב הטעויות נגרמו על ידי גירוי של IFG, STG, pre-SMA, ולאורך מערכת aslant קדמית36. זה מדגיש את הכוח של nrTMS SCM; באופן ספציפי, בהשוואה ל- DCS, הגירוי יכול להיות ממוקד באופן גמיש למדי למספר אזורים. ראינו כי שינוי PTI והקלטה של מפגשים רבים אינו מאיץ בבירור את זמני התגובה26,29, אשר יהיה קשור עם אפקט למידה.

הפרוטוקול מדגיש פרמטרים שונים שיכולים להשפיע על הדיוק של nrTMS SCM. התוצאות יכולות להיות רגישות לבחירות של מפעיל TMS; המאמר הנוכחי נועד לספק הנחיה סטנדרטית עם פרמטרים לגירוי שנבדקו היטב. ספציפיות גבוהה נובעת מבחירה מתאימה של מספר פרמטרים שונים, כולל ISI, PTI, מיקום סליל ותדר rTMS. פרמטרים אלה משפיעים על הספציפיות של השגיאות המושרות, המשקפות את הפונקציות באזורים קליפת המוח הבסיסיים; בחירת הפרמטרים צריכה להתבסס על הידע הנוכחי על הנוירוביולוגיה של השפה.

יש לבחור את התמונות עבור מטלת מתן השמות כך שהן לא יגרמו לשיום שגוי בעצמן (איור משלים 1). כאן, התמונות נבחרו מתוך בנק תמונות סטנדרטי ומבוקרות עבור פרמטרים שונים של שמות25,37. לדוגמה, מאגר התמונות הוגבל לפריטים בעלי מורכבות ותדירות דומות בשימוש יומיומי, כמו גם הסכם שמות גבוה. בחירת התמונות יכולה להשתנות בהתאם לצרכים של כל מרכז כירורגי38, האוכלוסייה הנחקרת39, שפת האם של הנושא הנבדק 40,41 והמשימה המשומשת42. כפי שמוצג בפרוטוקול, בחירת התמונה הבסיסית מותאמת לבסוף לכל נושא, מכיוון שמתן שמות במקום הוא סובייקטיבי.

תדירות הגירוי צריכה להיות מוגדרת בנפרד, מכיוון שהיא עשויה לקבוע את התפלגות השגיאות במהלך גירוי מוחי מגנטי טרנס-גולגולתי43. הבחירה המוצגת, 4-8 הרץ, מבוססת על עבודת rTMS של אפשטיין ואחרים 44. תדירות הגירוי הראשונית מוגדרת ל -5 הרץ. אם לא מזוהות שגיאות, תדירות הגירוי מוגברת ל -7 הרץ. תדרים גבוהים יותר עשויים להפחית כאב הנגרם על ידי nrTMS ולהגדיל את הספציפיות של שגיאות שיום45. לתדרים גבוהים יותר יש גם יתרון של הגבלת הפולסים למרווח זמן קצר וספציפי יותר. עם זאת, הם עשויים להשפיע על פונקציות הקשורות, למשל, לביצוע מוטורי דיבור44,46, שאינן המטרה העיקרית של הפרוטוקול הנוכחי.

מומלץ לשנות את PTI בין 150-400 ms. זהו חלון זמן חשוב לאחזור מילים במהלך משימת מתן שמות האובייקטים28,47. הפרוטוקול מכוון לספציפיות דיבור על ידי הימנעות מהפרעה של עיבוד חזותי בסיסי, המתרחש במהלך 150 אלפיות השנייה הראשונות לאחר הצגת התמונה ועשוי להשפיע על מתן שמות אובייקטים אך אינו קשור להפקת דיבור. הגבול העליון המומלץ עבור PTI מבוסס על השהיות תגובה אופייניות בשיום תמונות באותו נושא28,48, וניתן לצפות לשונות אינדיבידואלית בערכים האופטימליים בין נבדקים (ראה איור 1). בחירת PTI צריכה להתבסס באופן אידיאלי על מדדים מותאמים אישית, אם כי זה עשוי להיות תובעני מבחינה לוגיסטית בסביבה קלינית. פרוטוקולי בית החולים האוניברסיטאי של הלסינקי מתחילים בדרך כלל עם PTI של 300 אלפיות השנייה. זה עשוי להיות שימושי גם לשנות את PTI בהתבסס על האזור המגורה12,13,49, כפי שצוין על ידי מספר מחקרי שפה28,47,50. עם זאת, PTIs מחוץ לחלון הנ"ל עשויים גם לגרום לשגיאות שיום שימושיות להערכה טרום ניתוחית (למחקר השוואתי, ראו Krieg et al.49 באמצעות PTIs של 0-300 מילישניות).

רשת הדיבור בקליפת המוח נפוצה ומשתנה בין אנשים, במיוחד בחולים עם גידולים ואפילפסיה29,30,39. nrTMS גורם להפרעות שפה עם שונות רבה בין אנשים, בדומה לאלה שנצפו במהלך גירויים קרניוטומיים ערים27,51. המידע המתקבל מ-fMRI50, DTI 52,53,54 ו-MEG 55 יכול לכוון את המשתמש ב-nTMS ולגרום להליך המותאם לכל אדם ולכן הוא ספציפי ומדויק יותר. המטרה ב- nrTMS SCM היא להגדיל את הספציפיות, להפחית את מספר המגיבים, להנחות את ה- DCS בצורה אמינה, או להחליף אותו כאשר המשאבים והתנאים אינם מאפשרים לצוות של מומחים מיוחדים מאוד לבצע זאת. בעתיד, מולטילוקוס TMS (mTMS) יכול להיות מיושם בתהליך כדי לגרות חלקים שונים של קליפת המוח מבלי להזיז פיזית את סליל הגירוי56.

הפרוטוקול הנוכחי יכול להתבצע עם מספר סוגים של משימות שיום42,57 או משימות קוגנטיביות אחרות (חישובים, קבלת החלטות וכו ') 58. הקלטת הווידאו יכולה לחשוף תכונות מכריעות של ביצוע המשימה (למשל, עוויות על ידי הנושא המציין כי לא נגרם מעצר דיבור מוטורי) שיכולים ללכת ללא צפייה במהלך הגירוי. ההגדרה גם מאפשרת לשאול את הנבדק על החוויות והתחושות הנובעות מ-nrTMS על ידי צפייה משותפת בהקלטת הווידאו. זה יכול לעזור להבחין בין טעויות הנובעות מכאב לבין ההשפעות האמיתיות של nrTMS. לבסוף, ניתן לשנות את הפרוטוקול בקלות לקבוצות נושא שונות (למשל, אנשים דו-לשוניים31) ולשרת את הצרכים של כל צוות כירורגי או מחקר.

Disclosures

פ.ל. שימשה כיועצת לחברת נקסטים בע"מ למיפוי קליפת המוח המוטורית והדיבורית.

Acknowledgments

פנטליס ליומיס נתמכה על ידי מענק HUS VTR (TYH2022224), סאלה אוטי על ידי קרן Päivikki and Sakari Sohlberg, וחנה רנוואל על ידי קרן פאולו והאקדמיה של פינלנד (מענק 321460).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Neurology surface electrodes Ambu A/S Ambu Neuroline Ground
Neurology surface electrodes Ambu A/S Ambu Neuroline 720
Off-line speech error analyzer Nexstim Ltd NexSpeech 2.1.0
Single patient surface electrode Ambu A/S Ambu Neuroline 700
Stimulator Nexstim Ltd NBS 4.3

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Pouratian, N., Bookheimer, S. Y. The reliability of neuroanatomy as a predictor of eloquence: A review. Neurosurgical Focus. 28 (2), 3 (2010).
  2. Rutten, G. -J., Ramsey, N. F. The role of functional magnetic resonance imaging in brain surgery. Neurosurgical Focus. 28 (2), 4 (2010).
  3. Raffa, G., et al. Personalized surgery of brain tumors in language areas: the role of preoperative brain mapping in patients not eligible for awake surgery. Neurosurgical Focus. 53 (6), 3 (2022).
  4. Willems, P., Berkelbach vander Sprenkel, J. W., Tulleken, C. A. F., Viergever, M. A., Taphoorn, M. J. B. Neuronavigation and surgery of intracerebral tumours. Journal of Neurology. 253 (9), 1123-1136 (2006).
  5. Hannula, H., Ilmoniemi, R. J. Basic principles of navigated TMS. Navigated Transcranial Magnetic Stimulation in Neurosurgery. Krieg, S. M. , Cham, Switzerland. 3-29 (2017).
  6. Friederici, A. D. White-matter pathways for speech and language processing. Handbook of Clinical Neurology. 129, 177-186 (2015).
  7. Rosenstock, T., et al. Specific DTI seeding and diffusivity-analysis improve the quality and prognostic value of TMS-based deterministic DTI of the pyramidal tract. NeuroImage: Clinical. 16, 276-285 (2017).
  8. Mäkelä, J. P., et al. Magnetoencephalography in neurosurgery. Neurosurgery. 59 (3), 493-511 (2006).
  9. Majchrzak, K., et al. Surgical treatment of insular tumours with tractography, functional magnetic resonance imaging, transcranial electrical stimulation and direct subcortical stimulation support. Neurologia I Neurochirurgia Polska. 45 (4), 351-362 (2011).
  10. Tarapore, P. E., Nagarajan, S. S. nTMS, MEG, and fMRI: Comparing and contrasting three functional mapping techniques. Navigated Transcranial Magnetic Stimulation in Neurosurgery. Krieg, S. M. , Springer. Cham, Switzerland. 31-49 (2017).
  11. Lioumis, P., et al. A novel approach for documenting naming errors induced by navigated transcranial magnetic stimulation. Journal of Neuroscience Methods. 204 (2), 349-354 (2012).
  12. Krieg, S. M., et al. Protocol for motor and language mapping by navigated TMS in patients and healthy volunteers; Workshop report. Acta Neurochirurgica. 159 (7), 1187-1195 (2017).
  13. Mäkelä, J. P., Laakso, A. nTMS language mapping: Basic principles and clinical use. In Navigated Transcranial Magnetic Stimulation in Neurosurgery. Krieg, S. M. , 131-150 (2017).
  14. Durner, G., et al. Comparison of hemispheric dominance and correlation of evoked speech responses between functional magnetic resonance imaging and navigated transcranial magnetic stimulation in language mapping. Journal of Neurosurgical Sciences. 63 (2), 106-113 (2019).
  15. Krieg, S. M., et al. Changing the clinical course of glioma patients by preoperative motor mapping with navigated transcranial magnetic brain stimulation. BMC Cancer. 15 (1), 231 (2015).
  16. Jeltema, H. -R., et al. Comparing navigated transcranial magnetic stimulation mapping and "gold standard" direct cortical stimulation mapping in neurosurgery: A systematic review. Neurosurgical Review. 44 (4), 1903-1920 (2021).
  17. Picht, T. Current and potential utility of transcranial magnetic stimulation in the diagnostics before brain tumor surgery. CNS Oncology. 3 (4), 299-310 (2014).
  18. Terao, Y., et al. Primary face motor area as the motor representation of articulation. Journal of Neurology. 254 (4), 442-447 (2007).
  19. Lu, J., et al. Functional maps of direct electrical stimulation-induced speech arrest and anomia: A multicentre retrospective study. Brain: A Journal of Neurology. 144 (8), 2541-2553 (2021).
  20. Hartwigsen, G., Silvanto, J. Noninvasive brain stimulation: Multiple effects on cognition. The Neuroscientist. , (2022).
  21. Reijonen, J., Könönen, M., Tuunanen, P., Määttä, S., Julkunen, P. Atlas-informed computational processing pipeline for individual targeting of brain areas for therapeutic navigated transcranial magnetic stimulation. Clinical Neurophysiology. 132 (7), 1612-1621 (2021).
  22. Yousry, T. A., et al. Localization of the motor hand area to a knob on the precentral gyrus. A new landmark. Brain: A Journal of Neurology. 120, 141-157 (1997).
  23. Awiszus, F. TMS and threshold hunting. Supplements to Clinical Neurophysiology. 56, 13-23 (2003).
  24. Rossi, S., et al. Safety and recommendations for TMS use in healthy subjects and patient populations, with updates on training, ethical and regulatory issues: Expert guidelines. Clinical Neurophysiology. 132 (1), 269-306 (2021).
  25. Brodeur, M. B., Dionne-Dostie, E., Montreuil, T., Lepage, M. The Bank of Standardized Stimuli (BOSS), a new set of 480 normative photos of objects to be used as visual stimuli in cognitive research. PLoS One. 5 (5), e10773 (2010).
  26. Vitikainen, A. -M., Mäkelä, E., Lioumis, P., Jousmäki, V., Mäkelä, J. P. Accelerometer-based automatic voice onset detection in speech mapping with navigated repetitive transcranial magnetic stimulation. Journal of Neuroscience Methods. 253, 70-77 (2015).
  27. Corina, D. P., et al. Analysis of naming errors during cortical stimulation mapping: Implications for models of language representation. Brain and Language. 115 (2), 101-112 (2010).
  28. Liljeström, M., Kujala, J., Stevenson, C., Salmelin, R. Dynamic reconfiguration of the language network preceding onset of speech in picture naming. Human Brain Mapping. 36 (3), 1202-1216 (2014).
  29. Lehtinen, H., et al. Language mapping with navigated transcranial magnetic stimulation in pediatric and adult patients undergoing epilepsy surgery: Comparison with extraoperative direct cortical stimulation. Epilepsia Open. 3 (2), 224-235 (2018).
  30. Picht, T., et al. A comparison of language mapping by preoperative navigated transcranial magnetic stimulation and direct cortical stimulation during awake surgery. Neurosurgery. 72 (5), 808-819 (2013).
  31. Hämäläinen, S., et al. TMS uncovers details about sub-regional language-specific processing networks in early bilinguals. NeuroImage. 171, 209-221 (2018).
  32. Weiss Lucas, C., et al. Cortical inhibition of face and jaw muscle activity and discomfort induced by repetitive and paired-pulse TMS during an overt object naming task. Brain Topography. 32 (3), 418-434 (2019).
  33. Kato, R., Solt, K. Prehabilitation with brain stimulation. Anesthesia and Analgesia. 132 (5), 1344-1346 (2021).
  34. Rivera-Rivera, P. A., et al. Cortical plasticity catalyzed by prehabilitation enables extensive resection of brain tumors in eloquent areas. Journal of Neurosurgery. 126 (4), 1323-1333 (2017).
  35. Antal, A., et al. Non-invasive brain stimulation and neuroenhancement. Clinical Neurophysiology Practice. 7, 146-165 (2022).
  36. Dick, A. S., Garic, D., Graziano, P., Tremblay, P. The frontal aslant tract (FAT) and its role in speech, language and executive function. Cortex. 111, 148-163 (2019).
  37. Brodeur, M. B., Guérard, K., Bouras, M. Bank of Standardized Stimuli (BOSS) Phase II: 930 new normative photos. PLoS One. 9 (9), e106953 (2014).
  38. Weiss Lucas, C., et al. The Cologne Picture Naming Test for language mapping and monitoring (CoNaT): An open set of 100 black and white object drawings. Frontiers in Neurology. 12, 633068 (2021).
  39. Narayana, S., et al. Clinical utility of transcranial magnetic stimulation (TMS) in the presurgical evaluation of motor, speech, and language functions in young children with refractory epilepsy or brain tumor: Preliminary evidence. Frontiers in Neurology. 12, 650830 (2021).
  40. Brodeur, M. B., et al. The bank of standardized stimuli (BOSS): Comparison between French and English norms. Behavior Research Methods. 44 (4), 961-970 (2012).
  41. Decuyper, C., Brysbaert, M., Brodeur, M. B., Meyer, A. S. Bank of Standardized Stimuli (BOSS): Dutch names for 1400 photographs. Journal of Cognition. 4 (1), 33 (2021).
  42. Hernandez-Pavon, J. C., Mäkelä, N., Lehtinen, H., Lioumis, P., Mäkelä, J. P. Effects of navigated TMS on object and action naming. Frontiers in Human Neuroscience. 8, 660 (2014).
  43. Hauck, T., et al. Task type affects location of language-positive cortical regions by repetitive navigated transcranial magnetic stimulation mapping. PLoS One. 10 (4), e0125298 (2015).
  44. Epstein, C. M., et al. Optimum stimulus parameters for lateralized suppression of speech with magnetic brain stimulation. Neurology. 47 (6), 1590-1593 (1996).
  45. Nettekoven, C., et al. Improving the efficacy and reliability of rTMS language mapping by increasing the stimulation frequency. Human Brain Mapping. 42 (16), 5309-5321 (2021).
  46. Sollmann, N., Fuss-Ruppenthal, S., Zimmer, C., Meyer, B., Krieg, S. M. Investigating stimulation protocols for language mapping by repetitive navigated transcranial magnetic stimulation. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 12, 197 (2018).
  47. Liljeström, M., Hultén, A., Parkkonen, L., Salmelin, R. Comparing MEG and fMRI views to naming actions and objects. Human Brain Mapping. 30 (6), 1845-1856 (2009).
  48. Salmelin, R., Hari, R., Lounasmaa, O. V., Sams, M. Dynamics of brain activation during picture naming. Nature. 368 (6470), 463-465 (1994).
  49. Krieg, S. M., et al. Optimal timing of pulse onset for language mapping with navigated repetitive transcranial magnetic stimulation. NeuroImage. 100, 219-236 (2014).
  50. Wheat, K. L., et al. Charting the functional relevance of Broca's area for visual word recognition and picture naming in Dutch using fMRI-guided TMS. Brain and Language. 125 (2), 223-230 (2013).
  51. Sanai, N., Mirzadeh, Z., Berger, M. S. Functional outcome after language mapping for glioma resection. The New England Journal of Medicine. 358 (1), 18-27 (2008).
  52. De Geeter, N., Lioumis, P., Laakso, A., Crevecoeur, G., Dupré, L. How to include the variability of TMS responses in simulations: A speech mapping case study. Physics in Medicine and Biology. 61 (21), 7571-7585 (2016).
  53. Hazem, S. R., et al. Middle frontal gyrus and area 55b: Perioperative mapping and language outcomes. Frontiers in Neurology. 12, 646075 (2021).
  54. Zhang, H., et al. Elucidating the structural-functional connectome of language in glioma-induced aphasia using nTMS and DTI. Human Brain Mapping. 43 (6), 1836-1849 (2021).
  55. Islam, M., et al. MEG and navigated TMS jointly enable spatially accurate application of TMS therapy at the epileptic focus in pharmacoresistant epilepsy. Brain Stimulation. 12 (5), 1312-1314 (2019).
  56. Koponen, L. M., Nieminen, J. O., Ilmoniemi, R. J. Multi-locus transcranial magnetic stimulation-theory and implementation. Brain Stimulation. 11 (4), 849-855 (2018).
  57. Ntemou, E., et al. Mapping verb retrieval with nTMS: The role of transitivity. Frontiers in Human Neuroscience. 15, 719461 (2021).
  58. Haddad, A. F., Young, J. S., Berger, M. S., Tarapore, P. E. Preoperative applications of navigated transcranial magnetic stimulation. Frontiers in Neurology. 11, 628903 (2020).

Tags

החודש ב-JoVE גיליון 193
תכנון מחקר לגירוי מגנטי טרנס-גולגולתי חוזר ונשנה למיפוי קליפת המוח של דיבור
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Lioumis, P., Autti, S., Wilenius,… More

Lioumis, P., Autti, S., Wilenius, J., Vaalto, S., Lehtinen, H., Laakso, A., Kirveskari, E., Mäkelä, J. P., Liljeström, M., Renvall, H. Study Design for Navigated Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Speech Cortical Mapping. J. Vis. Exp. (193), e64492, doi:10.3791/64492 (2023).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter