Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

Konuşma Kortikal Haritalama için Navigasyonlu Tekrarlayan Transkraniyal Manyetik Stimülasyon için Çalışma Tasarımı

Published: March 24, 2023 doi: 10.3791/64492
Automatic Translation
1,2, 1,2, 2,3, 1,2,3, 3,5, 4, 3, 2, 1,2, 1,2
1Department of Neuroscience and Biomedical Engineering, Aalto University School of Science, 2BioMag Laboratory, HUS Diagnostic Center, University of Helsinki, Aalto University, and Helsinki University Hospital, 3Department of Clinical Neurophysiology, HUS Diagnostic Center, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 4Department of Neurosurgery, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 5Department of Child Neurology, University of Helsinki and Helsinki University Hospital

Summary

Navigasyonlu tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyon, konuşma ile ilişkili kortikal alanları haritalamak için oldukça etkili bir non-invaziv araçtır. Beyin cerrahisinin tasarlanmasına yardımcı olur ve ameliyat sırasında yapılan doğrudan kortikal stimülasyonu hızlandırır. Bu raporda, preoperatif değerlendirme ve araştırma için konuşma kortikal haritalamasının güvenilir bir şekilde nasıl yapılacağı açıklanmaktadır.

Abstract

İnsan konuşmasında yer alan kortikal alanlar, beyin tümörleri veya ilaca dirençli epilepsi ameliyatından önce güvenilir bir şekilde karakterize edilmelidir. Cerrahi karar verme için dil alanlarının fonksiyonel haritalaması genellikle her hastadaki kritik kortikal ve subkortikal yapıların organizasyonunu tanımlamak için kullanılan elektriksel doğrudan kortikal stimülasyon (DCS) ile invaziv olarak yapılır. Doğru preoperatif non-invaziv haritalama cerrahi planlamaya yardımcı olur, ameliyathanedeki zamanı, maliyetleri ve riskleri azaltır ve uyanık kraniyotomi için uygun olmayan hastalar için bir alternatif sunar. MRG, fMRI, MEG ve PET gibi non-invaziv görüntüleme yöntemleri günümüzde cerrahi öncesi tasarım ve planlamada uygulanmaktadır. Anatomik ve fonksiyonel görüntüleme, konuşmada yer alan beyin bölgelerini tanımlayabilse de, bu bölgelerin konuşma için kritik olup olmadığını belirleyemez. Transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS), beyindeki elektrik alan indüksiyonu yoluyla kortikal nöronal popülasyonları non-invaziv olarak heyecanlandırır. Konuşmayla ilişkili kortikal bölgeyi uyarmak için tekrarlayan modunda (rTMS) uygulandığında, intraoperatif DCS tarafından indüklenenlere benzer konuşma ile ilgili hatalar üretebilir. rTMS, nöronavigasyon (nrTMS) ile kombine edildiğinde, beyin cerrahlarının bu hataların nerede meydana geldiğini preoperatif olarak değerlendirmelerini ve DCS'yi ve operasyonu dil fonksiyonunu koruyacak şekilde planlamalarını sağlar. Burada nrTMS kullanarak non-invaziv konuşma kortikal haritalaması (SCM) için ayrıntılı bir protokol sağlanmıştır. Önerilen protokol, hastaya ve sahaya özgü taleplere en iyi şekilde uyacak şekilde değiştirilebilir. Ayrıca sağlıklı deneklerde veya cerrahiye uygun olmayan hastalıkları olan hastalarda dil kortikal ağ çalışmalarına da uygulanabilir.

Introduction

Serebral hastalık (örneğin, epilepsi veya tümör) nedeniyle nöroşirürji sırasında, kritik fonksiyonları destekleyen beyin bölgelerini korumak için rezeksiyonun kapsamı optimize edilmelidir. Dille ilgili olanlar gibi hasta bütünlüğü ve yaşam kalitesi için hayati önem taşıyan alanlar, beyin dokusunun çıkarılmasından önce karakterize edilmelidir. Tipik olarak, sadece anatomik işaretlere dayanarak bireysel olarak tanımlanamazlar1. Cerrahi karar verme için dil alanlarının fonksiyonel haritalaması genellikle beyin cerrahının her hastadaki önemli kortikal ve subkortikal yapıların organizasyonunu anlamasını sağlayan elektriksel doğrudan kortikal stimülasyon (DCS) ile invaziv olarak yapılır2. Uyanık cerrahi sırasında DCS, konuşma fonksiyonları için kortikal haritalamanın altın standardı olarak kabul edilmesine rağmen, invazivliği, metodolojik zorlukları ve hem hasta hem de cerrahi ekip için neden olduğu yüksek stres ile sınırlıdır. Bu protokol, navigasyonlu transkraniyal manyetik stimülasyon (navigasyonlu TMS veya nTMS) kullanarak non-invaziv konuşma kortikal haritalamasını (SCM) tanımlar. Doğru non-invaziv haritalama, cerrahi planlamaya yardımcı olur ve ameliyathanedeki (OR) zamanı, maliyetleri ve riskleri azaltır. Ayrıca uyanık kraniyotomi3 için uygun olmayan hastalar için bir alternatif sağlar.

Non-invaziv görüntüleme yöntemleri cerrahi öncesi planlamaya büyük fayda sağlamıştır. Anatomik manyetik rezonans görüntüleme (MRG), tümörlerin ve beyin lezyonlarının yerini belirlemek için çok önemlidir; nöronavigasyon4'te ve navigasyonlu TMS haritalama5'te, operatörü ilgilenilen kortikal bölgelere yönlendirir. Difüzyon tabanlı MRG (dMRG) traktografisi, kortikal bölgeleri birbirine bağlayan beyaz cevher lif yolları hakkında ayrıntılı bilgi sağlar 5,6. Son on yılda, fonksiyonel görüntüleme teknikleri, özellikle fonksiyonel MRG (fMRG) ve manyetoensefalografi (MEG), preoperatif motor ve konuşma kortikal haritalamasında (SCM) giderek daha fazla kullanılmaktadır2,8,9. Her yöntem, preoperatif haritalama prosedürüne faydalar sağlar ve örneğin, geleneksel dil alanlarının (Broca ve Wernicke alanları) dışındaki işlevsel olarak ilişkili bölgeler hakkında bilgi sağlayabilir. fMRI, yüksek kullanılabilirliği nedeniyle en sık kullanılan yöntem1 olmuştur; konuşma ile ilişkili alanların lokalizasyonunda değişken sonuçlarla DCS ile karşılaştırılmıştır 2,10. Bununla birlikte, fonksiyonel görüntüleme ilgili beyin bölgelerini tanımlayabilse de, bu bölgelerin fonksiyonun korunması için kritik olup olmadığını belirleyemez.

Navigated redutitive TMS (nrTMS) günümüzde preoperatif non-invaziv SCM11,12 için yukarıda belirtilen yöntemlere alternatif olarak kullanılmaktadır. nrTMS SCM, özellikle inferior frontal girus (IFG), superior temporal girus (STG) ve supramarjinal girus (SMG) içindeki konuşma ile ilişkili kortikal alanların tanımlanmasında etkilidir11,13. Yöntemin bir avantajı, stimülasyonun uyandırdığı hataların çevrimdışı analizinin, analizörün stimülasyon bölgesinden habersiz olmasına izin vermesidir. Bu nedenle, kortikal bölgenin konuşma ağıyla ilgisi hakkında a priori bilgi olmadan hatayı yargılamak mümkündür. Bu, analizörün semantik ve fonolojik parafazi gibi hatalardaki ince farklılıkları gerçek inceleme 11,12'den daha güvenilir bir şekilde ayırt etmesini sağlayan bir video kaydı ile sağlanır. NrTMS SCM yaklaşımı şu anda tek başına MEG veya fMRI konuşma haritalama performansını10,14 aşmaktadır ve nrTMS prosedürüne ince ayar yapmak için ek fonksiyonel veya anatomik bilgiler kullanılabilir. NRTMS ile preoperatif haritalamanın operasyon sürelerini kısalttığı ve gerekli kraniyotomi boyutunu ve anlamlı korteks15 hasarını azalttığı gösterilmiştir. Hastanede yatış süresini kısaltır ve tümör dokusunun daha kapsamlı bir şekilde çıkarılmasını sağlar, böylece hasta sağkalım oranlarını arttırır15. nrTMS, intraoperatif DCS haritalamasına karşı doğrulanmıştır; Spesifik olarak, SCM'de nrTMS'nin duyarlılığı yüksektir, ancak DCS13,16'ya kıyasla aşırı yanlış pozitiflerle özgüllüğü düşük kalmaktadır.

Şu anda, nrTMS ile cerrahi öncesi non-invaziv SCM, ameliyat için hasta seçiminde yardımcı olabilir, ameliyatın tasarlanmasına yardımcı olabilir ve ameliyat sırasında yapılan DCS'yi hızlandırabilir17. Burada, güvenilir konuşmaya özgü sonuçlar elde etmek için nrTMS SCM'nin nasıl gerçekleştirilebileceğine dair ayrıntılı bir açıklama verilmiştir. Pratik deneyim kazandıktan sonra, önerilen protokol hastaya ve sahaya özgü taleplere en iyi şekilde uyacak şekilde uyarlanabilir. Protokol, konuşma üretimi (konuşma durdurma)18,19 veya görsel ve bilişsel işlevler20 gibi belirli hedeflere daha da genişletilebilir.

Protocol

Bu çalışma Helsinki Hastane Bölgesi ve Uusimaa etik komitesi tarafından onaylanmıştır. Her denekten işlemden önce katılım için bilgilendirilmiş onam alınmıştır.

1. Yapısal görüntülerin hazırlanması

  1. Her bir konu için tüm kafanın yüksek çözünürlüklü T1 ağırlıklı yapısal MRG'sini kaydedin (tercihen 0 mm dilim aralığı ve 1 mm dilim kalınlığı ile). Nöronavigasyon sisteminin talimatlarında belirtildiği gibi görüntüleri elde edin.
  2. MR görüntülerini navigasyon sistemine tercih ettiği formatta (genellikle DICOM veya NifTI) yükleyin.
  3. MR görüntülerini gözden geçirin ve herhangi bir hata olup olmadığını kontrol edin (örneğin, bulanık kardinal noktalar, gürültü bozuklukları veya 3B model rekonstrüksiyonundaki yanlış yerleşimler).
  4. Eksenel, sagital ve koronal MRI düzlemlerindeki kardinal noktaları (yani, her kulak memesi ve nasiondaki sırtın ortası) bulun, düzlemlerdeki artı işaretine basarak işaretleyin ve farenin sol düğmesine tıklayarak tam noktayı seçin. Ardından, fareyle "yer işaretleri ekle" düğmesine basın.
  5. Beynin ilgilendiği alanların parselasyonlarını ekleyin (örneğin, diğer fonksiyonel yöntemlerle [MEG, fMRI, PET] veya MRI veritabanlarına veya atlaslarına dayanarak belirlenmiş)21. "Bindirme görüntüsü" işlevini seçin.

2. Nöronavigasyon için hazırlık

  1. Deneğin baş ve boyun bölgesinde herhangi bir metal eşya (örneğin küpe) bulunmadığından emin olun ve kafa içi metal klipsler gibi mutlak kontrendikasyonlar olmadığından emin olun.
  2. Konuyu hasta koltuğuna yerleştirin. Sandalyeyi, öznenin boynu, elleri ve bacakları rahatça rahatça oturacak şekilde ayarlayın. Sandalye yüksekliğini, operatörün incelenen tüm yarımküreyi rahatça uyarabilmesi için ayarlayın.
  3. Baş izleyiciyi, stimülasyon oturumu sırasında (bir çıkartma veya kayış ile) stabilize edilecek ve TMS bobininin başın üzerinde, özellikle de temporal bölgeler üzerinde serbestçe hareket ettirilmesini engellemeyecek şekilde yerleştirin. Sol yarımküre uyarılırsa izleyici alnında hafifçe sağa yerleştirilebilir ve ön frontal lob bölgelerinin uyarılabilmesini sağlamak için sağ yarımküre uyarılırsa bunun tersi de geçerlidir.
  4. Deneğin kafasını MRI ile yeniden yapılandırılmış 3D kafa modeline birlikte kaydedin. MRG'lerde seçilen kardinal noktaları (nasion, pre-auriküler noktalar) işaretlemek için katılımcının kafasında sayısallaştırıcı bir kalem kullanın. Son kayıt hatasını azaltmak için tüm kafatası yüzeyindeki ek noktaları dijitalleştirin. Sayısallaştırıcı kalemi 3B kafa modelinde vurgulanan her noktanın üzerine yerleştirin ve nokta navigasyon ekranında yanıp sönmeye başladığında sol pedala basın.
  5. Genel hata kabul edilebilir olsa bile (4 mm'nin altında) kaydı doğrulayın. Nesnenin kafasına sayısallaştırıcı kalemin ucuyla dokunun. Kalemin 3B MRI tabanlı modelin yüzeyinde benzer bir yerde olup olmadığını görsel olarak iki kez kontrol edin. Konumu MRG'deki noktaya karşılık gelmiyorsa, 2.1-2.4 arasındaki adımları tekrarlayın.
  6. Stimülasyona başlamadan önce hem öznenin hem de operatörün kulak koruması taktığından emin olun.

3. M1 stimülasyonu için sıcak nokta ve motor eşiğinin tanımlanması

  1. İstirahat motor eşiğini (rMT) belirlemek için, sağ elden bir distal el kası (örneğin, abdüktör pollicis brevis [APB]) seçin.
    NOT. Motor eşik, aşağıda açıklandığı gibi daha sonra değiştirilebilen ilk stimülasyon yoğunluğunu tanımlamak için kullanılır. Böylece, herhangi bir distal el kası bu amaçla kullanılabilir.
  2. Tek kullanımlık bir jel elektrodu (çap: ~ 30 mm) sağ APB'nin (kasın göbeği) üzerine ve bir diğerini başparmağın ortasına (tendon) yerleştirin. Toprak elektrodunu bileğin yanına yerleştirin (veya üreticinin yönergelerini izleyin).
  3. Elektrotları elektromiyografi (EMG) amplifikatörüne bağlayın ve sürekli EMG sinyalini gözlemleyerek APB'nin dinlendiğini doğrulayın. Kaydedilen kas kolayca gevşetilemiyorsa elin pozisyonunu değiştirin.
  4. APB motor eşiğini belirlemek için kortikal sıcak noktayı bulun. Motor el düğmesi alanı22'den başlayarak, birkaç TMS darbesi verin ve APB motor uyarılmış potansiyelleri (MEP'ler) görünene kadar bobini hareket ettirerek ve döndürerek devam edin.
    NOT: Genellikle, başparmağın motor gösterimleri el topuzunun yanal duvarına dik olarak yerleştirilir.
    1. Yaklaşık 200-500 μV'luk MEP'leri çağrıştıran bir TMS yoğunluğu seçin. maksimum MEP'leri uyandırmak için açısını hafifçe değiştirerek bobin konumunu ve yönünü optimize edin.
  5. Nöronavigasyon yazılımında optimum bobin konumunu, sıcak nokta bölgesine karşılık gelen nabız numarasına sağ tıklayarak ve uyaranı tekrarlama seçeneğini belirleyerek kaydedin. Uyaranları tekrarlayın ve sıcak noktaya sağ tıklayarak ve nöronavigasyon yazılımından motor eşiği seçeneğini seçerek otomatik bir eşik avı algoritması23 uygulayın.
  6. Bu seçenekler mevcut değilse, bir TMS darbesinin 20 denemeden 10 MEP'yi (≥50 μV) uyandırması gerektiği kuralını uygulayın24.

4. Görüntülerin temel adlandırma

  1. Temel, nesne adlandırma görevi11,12'den önce konuyu görüntülerle tanıyın. Görüntüleri yazdırın (veya dijital formatta gösterin) ve oturum başlamadan önce deneğin pratik yapmasına izin verin (konu evde de pratik yapabilir).
    1. Düzgün standartlaştırılmış normalleştirilmiş renkli görüntüler kullanın (örneğin, Standartlaştırılmış Uyaranlar Bankası25'ten; Ek Şekil 1).
    2. Yalnızca günlük ortamda sıkça görülen, en az sayıda eş anlamlı sözcüğe sahip ve ad anlaşması yüksek olan görüntüleri kullanın.
  2. Varsa, Vitikainen ve ark.26'da açıklandığı gibi, konuşma başlangıcını kaydetmek için gırtlak ve ses tellerinin üzerindeki cilde bir ivmeölçer takın.
  3. Görüntüleri konuya tek tek gösterin ve görüntüleri uyarmadan yüksek sesle adlandırmalarını isteyin.
    1. Görüntüleri nesneye 0,5-1 m mesafede yerleştirilmiş bir ekranda sunun.
    2. Görüntü başına 700-1.000 ms görüntüleme süresi kullanın.
  4. Görevi her konu için biraz zorlayıcı hale getirmek için resimler arası aralığı (IPI) ayarlayın (örneğin, 2.500 ms ile başlayın ve 1.500-4.000 ms arasında değişir).
    1. Temel adlandırma görevi sırasında çok sayıda hata oluşursa, IPI'yi 200-300 ms'lik adımlarla artırın. Görev çok kolaysa, IPI'yi 200-300 ms'lik adımlarla azaltın.
  5. nrTMS ile gerçek konuşma eşleme oturumu için, temel test sırasında yeterince eğitilmemiş, doğru adlandırılmamış, net bir şekilde adlandırılmamış, doğru şekilde ifade edilmemiş, gecikme veya tereddütle adlandırılmış veya konu için zor görünen görüntüleri atlayın.
  6. Temel adlandırma görevini üç kez çalıştırın ve performans tatmin edici değilse 4.3-4.5 arasındaki adımları yineleyin.

5. Konuşma kortikal haritalama

  1. Stimülasyon yoğunluğunu, uyarıcının çıktısının% 1'lik adımlarıyla artırarak / azaltarak değiştirin, böylece her hedef alan, kortikal el motoru sıcak noktasındaki el kaslarının rMT'si için tanımlandığı gibi aynı indüklenmiş elektrik alanını (E-alan) alır. Genellikle, parietal için, rMT sıcak noktası ile benzer kortikal E-alanlarına ulaşmak için frontotemporal hedeflerden daha yüksek yoğunlukların uygulanması gerekir.
    1. Kafa yüzeyine daha yakın bulunan kortikal yapıları uyarırken yoğunluğu azaltın (önceden tanımlanmış rMT E-alanının üzerindeki E-alanı).
  2. Stimülasyona başlamadan önce, indüklenen E-alan değerlerinin her iki yarımküredeki konuşmayla ilgili farklı alanlarda yaklaşık olarak benzer (2-3 V / m farkla) olup olmadığını kontrol edin.
    1. Gerekirse kortikal derinliği (soyma derinliği) ayarlayın.
    2. Bobin merkezinin havada olmadığından emin olun.
  3. Varsayılan resim-TMS aralığı (PTI) değeri 300 ms'dir veya 0-400 ms'lik PTI kullanın; stimülasyonun dil işleme ile örtüşmesini optimize etmek için 150 ms'nin üzerinde bir PTI tercih edilir.
  4. 5 Hz stimülasyon hızında beş darbeyle başlayın. Konuşma işleme ile ilgili olmayan kortikal bir alandan başlayın, böylece konu stimülasyonun neden olduğu duyuma alışır. Ardından, bobini konuşmayla ilgili beklenen alanlara taşıyın.
  5. Darbe treni bitene ve konunun isimlendirmesi tamamlanana kadar bobini aynı konumda tutun.
  6. Aşağıda açıklandığı gibi konunun performansına odaklanın.
    1. Herhangi bir hata gözlenmezse, bir sonraki lokusa geçin.
    2. Bir hata, hatta bir tereddüt gözlenirse, bu bölgeyi iki ila üç nrTMS treni için uyarmaya devam edin ve ardından devam edin. Daha sonra olası yeniden stimülasyon için siteyi aklınızda bulundurun.
    3. Daha net hataları kışkırtmak için küçük bir hata tespit edildiğinde bile (örneğin, artan çaba nedeniyle adlandırma sırasında küçük bir tereddüt veya daha yüksek bir ses) küçük bobin ayarlamaları yapın.
    4. Beşten fazla ardışık tren için aynı bölgede stimülasyonu tekrarlamaktan kaçının. Diğer kortikal bölgelerle devam edin ve siteyi daha sonra tekrar ziyaret edin.
    5. Uyarılmış birkaç yerde tekrarlanan hatalar ortaya çıkarsa, bobini kafa derisinin üzerindeki havada kaldırın ve hataların hala devam edip etmediğini kontrol edin.
    6. Hatalar oluşmaya devam ederse, bir mola verin ve adlandırma normale dönene kadar bekleyin.
      NOT. Stimülasyonla ilgisi olmayan tekrarlanan adlandırma hataları, konuşma ile ilgili alanlar bir tümör veya başka bir lezyondan etkileniyorsa yaygın olabilir.
    7. Sürekli olarak 7-10 dakikalık (maksimum) bloklar halinde uyarın ve aralarında 2-5 dakikalık molalar verin.
      NOT: Hatalar, uzun uyarımlarla ve konu yorgunsa daha yaygın hale gelir.
  7. Mümkün olduğunca çok sayıda kontrol yanıtı elde etmek için olası tüm anatomik alanları (örneğin, IFG, STG, SMG, orta zamansal, presantral, postsantral ve açısal giri ve prefrontal korteks) uyarın.
  8. Mümkünse ve / veya klinik olarak destekleniyorsa, her iki yarımküreyi de uyarın. Tümör bölgesinin içinde ve çevresinde veya lezyonun tahmini konumunu, bu bölgeler klasik konuşma ile ilgili alanlara ait olmasa bile (tümör ve epilepsi hastaları için) dikkatlice uyarın.
    1. Özellikle büyük lezyonları olan hastalarda, plastik değişiklikler veya kitle etkisi nedeniyle dil alanlarında olası mekansal kaymaları tanımlamak için lezyon bölgesinden uzakta bulunan kortikal alanları araştırın.
  9. TMS yoğunluğunu, haritalama ağrı veya rahatsızlığa neden olursa, maksimum stimülatör çıkışının% 2 -% 5'i adımlarında azaltın.
  10. İndüklenen ağrı veya rahatsızlık denek tarafından tolere edilmezse ölçümü durdurun.

6. Hiçbir adlandırma hatası oluşmadığında strateji

  1. Stimülasyonu sonlandırın ve stimülasyon parametrelerini değiştirin.
  2. IPI'yi varsayılan değerden 200 ms'lik adımlarla azaltın (örneğin, 2.500 ms'den 2.300 ms'ye).
  3. Darbe iletiminin frekansını 5 Hz'den 7 Hz'e değiştirin. Sunulan görüntünün başlangıcı ile rTMS arasındaki aralığı değiştirin (şu anda, artırılması veya azaltılması konusunda bir fikir birliği yoktur). Stimülasyon yoğunluğunu artırın (rahatsızlık uyandırmadan).

7. Uyandırılan adlandırma hatalarının çevrimdışı analizi

  1. Ameliyathanede en uygun şekilde bulunması gereken bir uzmanla (örneğin, bir nöropsikolog) işbirliği yapın.
  2. Bobin konumlandırmasını ve video kayıtlarındaki olası ağrı parazitlerini gözlemleyerek uyarılmış adlandırma hatalarını iki kez kontrol edin.
  3. Hataları Corina ve ark.27'ye göre sınıflandırır (örneğin, anomi, semantik ve fonolojik parafazi, performans hataları).
    1. Belirli bir hata türü temel videoda kendini tekrarlarsa, stimülasyon oturumu videolarını analiz ederken bunu bir hata olarak düşünmeyin.
  4. Bir nesne rTMS treninden sonra adlandırılmışsa, bunu bir gecikme veya hatasızlık olarak düşünün; Nabız dağıtımı sırasında konunun olası rahatsızlığını da kontrol edin.
  5. Dil, dudaklar ve çeneler hareket etmesine rağmen özne belirli bir nesneyi adlandıramıyorsa, yanıt vermeme hatası kaydedin.
  6. Bir görüntü her oturumda farklı adlandırılıyorsa, onu atın.
  7. Emin değilseniz, komşu stimülasyon bölgesinin performansını veya diğer yarımkürenin aynı görüntüyle uyarılmasının etkisini kontrol edin.

Representative Results

Entegre ekranlı ve kameralı navigasyonlu transkraniyal manyetik stimülasyon sistemi kullanıldı. Şekil 1A-C, farklı PTI'lardaki (180 ms, 200 ms ve 215 ms) görev sırasında bir konuda TMS tarafından uyarılan farklı adlandırma hatalarını vurgulamaktadır. TMS darbelerinin zamanlamasının, uyandırılan hataların sayısı üzerindeki etkisi açıktır. Başka bir deyişle, TMS ile ilgili performans değişiklikleri farklı PTI'larda farklı alanlarda tespit edilmiştir. Hataların sayısı, aynı kortikal bölgelerde bile TMS darbelerinin zamanlamasına bağlı olarak değişmiştir, farklı konuşma ile ilişkili kortikal alanlarda aktivasyon zamanlamasındaki değişimi gösteren MEG çalışmalarına uygun olarak28. İnatçı epilepsili bir hastada ekstraoperatif DCS haritalaması ile nrTMS ile 300 ms'de sabit PTI arasındaki sonuçların karşılaştırılması Şekil 2'de gösterilmiştir. Veriler, epilepsi29'a odaklanan önceki bir yayından elde edilmiştir.

Figure 1
Şekil 1: Sağlıklı bir gönüllüden alınan 3D MRI tabanlı bir model üzerinde gösterilen bir nrTMS SCM'nin sonuçları . (A) 180 ms'lik PTI. (B) 200 ms'lik PTI. (C) 215 ms'lik PTI. Konuşmayla ilgili başlıca alanlara ek olarak, tamamlayıcı öncesi motor alan (SMA öncesi) protokolde açıklandığı gibi uyarıldı (adım 5.7). Hataların çoğu klasik konuşma alanlarında (IFG, STG, SMG) ve aynı zamanda SMA öncesi ve Broca bölgesini ( A ve B'deki orta çizgiye yakın yeşil noktalar) birbirine bağlayan yol boyunca uyandırıldı. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Figure 2
Şekil 2: İnatçı epilepsili bir hastada ekstraoperatif DCS haritalaması ile nrTMS arasındaki sonuçların 300 ms'de sabit PTİ ile karşılaştırılması . (A) 13 yaşında ekstraoperatif ızgara haritalaması. Sarı küreler korteks üzerindeki tüm elektrotları temsil eder. El ve ağzın motor tepkilerini indükleyen elektrot stimülasyonu (2-5 mA) bölgeleri (yeşil daireler), adlandırma tutuklaması (anomi; kırmızı daireler) ve cümle tekrarını kesen (pembe daireler) gösterilmiştir. (B) Aynı hastanın 15 yaşında nrTMS SCM'si. NRTMS kaynaklı anomilerin (kırmızı noktalar), semantik ve fonolojik parafazilerin (sarı noktalar) ve tereddütlerin (beyaz noktalar) yerleri gösterilmiştir. Yüksek oranda tekrarlanabilir ve güvenilir hata indüksiyonuna sahip alanlar daire içine alınır. Bu görüntü için veriler Lehtinen ve ark.29'un çalışmasından alınmıştır. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Şekil 1: nrTMS SCM deneyinde sunulan görüntülere örnekler (parantez içinde Fince). (A) Askı (Henkari). (B) Makas (Sakset). (C) Çilek (Mansikka). Bu Dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Discussion

Burada, nrTMS SCM için, konuşma ve dil ağının en önemli merkezlerinin pratik olarak tam kortikal noninvaziv haritalanmasını sağlayan bir protokol sunulmaktadır. Başlıca avantajı, uyanık kraniyotomi30 veya ekstraoperatif29 sırasında DCS haritalamasını invaziv olmayan bir şekilde simüle edebilmesidir (bkz. Şekil 2). Ayrıca, sağlıklı popülasyonlarda31 ve cerrahiye uygun olmayan hastalıkları olan hastalarda32 dil kortikal ağ çalışmalarına uygulanabilir. SCM için nrTMS, hedef seçimi (örneğin, inme sonrası) gibi nörorehabilitasyon stratejileri geliştirmek için de uygulanabilir. Ameliyattan önce DCS tarafından konuşma ile ilişkili kortikal temsillerde plastisitenin indüklenmesi, rezeksiyon34'ün kapsamını arttırmak için33 çalışılmıştır. Bu tür çalışmalarda nrTMS SCM'nin olanakları incelenmelidir.

Mevcut sonuçlarda, klasik konuşma ile ilgili alanlar ve SMA öncesi de dahil olmak üzere nispeten geniş bir alan, üç farklı PTI'da tekrar tekrar uyarıldı. Her PTI, hatalara karşı farklı duyarlılık ve özgüllük gösterdi, ancak aynı zamanda invaziv olmayan beyin stimülasyonlarında iyi bilinen yanıt değişkenliğini de gösterdi35. Çoğu hata, IFG, STG, pre-SMA ve frontal aslant traktı36 boyunca uyarılmasıyla indüklendi. Bu, nrTMS SCM'nin gücünü vurgular; Özellikle, DCS ile karşılaştırıldığında, stimülasyon birkaç alana oldukça esnek bir şekilde hedeflenebilir. PTI'yı değiştirmenin ve birçok seansı kaydetmenin, bir öğrenme etkisiyle ilişkili olacak reaksiyon sürelerini 26,29'u açıkça hızlandırmadığını gözlemledik.

Protokol, nrTMS SCM'nin doğruluğunu etkileyebilecek farklı parametreleri vurgular. Sonuçlar, TMS operatörü tarafından yapılan seçimlere duyarlı olabilir; Bu yazı, iyi test edilmiş stimülasyon parametreleri ile standart bir kılavuz sunmayı amaçlamaktadır. Yüksek özgüllük, ISI, PTI, bobin konumu ve rTMS frekansı dahil olmak üzere birkaç farklı parametrenin uygun seçiminden kaynaklanır. Bu parametreler, altta yatan kortikal alanlardaki fonksiyonları yansıtan indüklenmiş hataların özgüllüğünü etkiler; Parametre seçimi, dilin nörobiyolojisi hakkındaki güncel bilgilere dayanmalıdır.

Adlandırma görevine ilişkin görüntüler, kendi başlarına hatalı adlandırmaya neden olmayacak şekilde seçilmelidir (Ek Şekil 1). Burada, görüntüler standartlaştırılmış bir görüntü bankasından seçildi ve çeşitli adlandırma parametreleri25,37 için kontrol edildi. Örneğin, görüntü havuzu, günlük kullanımda benzer karmaşıklığa ve frekansa sahip öğelerin yanı sıra yüksek ad anlaşmasıyla sınırlıydı. Görüntülerin seçimi, her cerrahi merkezin38, araştırılan nüfusun39, test edilen deneğin ana dilinin 40,41 ve kullanılan görevin 42'sinin ihtiyaçlarına göre değişebilir. Protokolde sunulduğu gibi, temel görüntü seçimi nihayet her konu için bireyselleştirilir, çünkü yerinde adlandırma özneldir.

Stimülasyon frekansının ayrı ayrı tanımlanması gerekir, çünkü navigasyonlu transkraniyal manyetik beyin stimülasyonu sırasında hataların dağılımını belirleyebilir43. Sunulan seçenek, 4-8 Hz, Epstein ve ark.44 tarafından yapılan rTMS çalışmasına dayanmaktadır. İlk stimülasyon frekansı 5 Hz'e ayarlanır. Herhangi bir hata tespit edilmezse, stimülasyon frekansı 7 Hz'e yükseltilir. Daha yüksek frekanslar nrTMS kaynaklı ağrıyı azaltabilir ve adlandırma hatalarının özgüllüğünü artırabilir45. Daha yüksek frekanslar ayrıca darbeleri kısa ve daha spesifik bir zaman aralığıyla sınırlama avantajına sahiptir. Bununla birlikte, örneğin, mevcut protokolün ana hedefi olmayan konuşma motoru yürütme44,46 ile ilgili işlevleri etkileyebilirler.

PTI'nın 150-400 ms arasında değiştirilmesi önerilir. Bu, nesne adlandırma görevi28,47 sırasında sözcük alımı için önemli bir zaman penceresidir. Protokol, görüntü sunumundan sonraki ilk 150 ms sırasında meydana gelen ve nesne adlandırmayı etkileyebilecek ancak konuşma üretimi ile ilgisi olmayan temel görsel işlemenin müdahalesinden kaçınarak konuşma özgüllüğünü amaçlamaktadır. PTI için önerilen üst sınır, aynı konu28,48'deki resim adlandırmadaki tipik yanıt gecikmelerine dayanmaktadır ve denekler arasındaki optimal değerlerde bireysel farklılıklar beklenebilir (bkz. Şekil 1). PTI seçimi ideal olarak kişiselleştirilmiş önlemlere dayanmalıdır, ancak bu klinik bir ortamda lojistik olarak zorlu olabilir. Helsinki Üniversitesi Hastanesi protokolleri genellikle 300 ms PTI ile başlar. PTI'yı, çeşitli dil çalışmaları 28,47,50 tarafından belirtildiği gibi, uyarılmış alan 12,13,49'a göre değiştirmek de yararlı olabilir. Bununla birlikte, yukarıda belirtilen pencerenin dışındaki PTI'lar, cerrahi öncesi değerlendirme için yararlı olan adlandırma hatalarına da neden olabilir (karşılaştırmalı bir çalışma için, 0-300 ms'lik PTI'ları kullanan Krieg ve ark.49'a bakınız).

Kortikal konuşma ağı yaygındır ve özellikle tümör ve epilepsi hastalarında bireyler arasında değişir29,30,39. nrTMS, uyanık kraniyotomi stimülasyonları sırasında gözlenenlere benzer şekilde, bireyler arasında büyük değişkenlik gösteren dil bozukluğuna neden olur27,51. fMRI50, DTI 52,53,54 ve MEG 55'ten elde edilen bilgiler, nTMS kullanıcısını yönlendirebilir ve her birey için uyarlanmış ve dolayısıyla daha spesifik ve doğru bir prosedürle sonuçlanabilir. nrTMS SCM'deki amaç, özgüllüğü artırmak, yanıt vermeyenlerin sayısını azaltmak, DCS'yi güvenilir bir şekilde yönlendirmek veya kaynaklar ve koşullar son derece uzmanlaşmış uzmanlardan oluşan bir ekibin bunu gerçekleştirmesine izin vermediğinde değiştirmektir. Gelecekte, multilokus TMS (mTMS), stimülasyon bobini56'yı fiziksel olarak hareket ettirmeden korteksin farklı kısımlarını uyarmak için prosedürde uygulanabilir.

Mevcut protokol, çeşitli adlandırma görevleri42,57 veya diğer bilişsel görevlerle (hesaplamalar, karar verme, vb.) gerçekleştirilebilir. 58. Video kaydı, görev performansının önemli özelliklerini (örneğin, stimülasyon sırasında gözlemlenmeyen herhangi bir motor konuşma tutuklamasının indüklenmediğini belirten öznenin yüz buruşturmaları) açığa çıkarabilir. Kurulum ayrıca, video kaydını ortaklaşa görüntüleyerek konuya nrTMS kaynaklı deneyimler ve duyumlar hakkında soru sormaya da olanak tanır. Bu, ağrıya bağlı hataları nrTMS'nin gerçek etkilerinden ayırt etmede yardımcı olabilir. Son olarak, protokol farklı konu gruplarına (örneğin, iki dilli bireyler31) ve her cerrahi veya araştırma ekibinin ihtiyaçlarına hizmet etmek için kolayca değiştirilebilir.

Disclosures

P.L., motor ve konuşma kortikal haritalaması için Nexstim Ltd.'ye danışmanlık yapmıştır.

Acknowledgments

Pantelis Lioumis bir HUS VTR hibesi (TYH2022224), Salla Autti Päivikki ve Sakari Sohlberg Vakfı ve Hanna Renvall Paulo Vakfı ve Finlandiya Akademisi tarafından desteklenmiştir (hibe 321460).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Neurology surface electrodes Ambu A/S Ambu Neuroline Ground
Neurology surface electrodes Ambu A/S Ambu Neuroline 720
Off-line speech error analyzer Nexstim Ltd NexSpeech 2.1.0
Single patient surface electrode Ambu A/S Ambu Neuroline 700
Stimulator Nexstim Ltd NBS 4.3

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Pouratian, N., Bookheimer, S. Y. The reliability of neuroanatomy as a predictor of eloquence: A review. Neurosurgical Focus. 28 (2), 3 (2010).
  2. Rutten, G. -J., Ramsey, N. F. The role of functional magnetic resonance imaging in brain surgery. Neurosurgical Focus. 28 (2), 4 (2010).
  3. Raffa, G., et al. Personalized surgery of brain tumors in language areas: the role of preoperative brain mapping in patients not eligible for awake surgery. Neurosurgical Focus. 53 (6), 3 (2022).
  4. Willems, P., Berkelbach vander Sprenkel, J. W., Tulleken, C. A. F., Viergever, M. A., Taphoorn, M. J. B. Neuronavigation and surgery of intracerebral tumours. Journal of Neurology. 253 (9), 1123-1136 (2006).
  5. Hannula, H., Ilmoniemi, R. J. Basic principles of navigated TMS. Navigated Transcranial Magnetic Stimulation in Neurosurgery. Krieg, S. M. , Cham, Switzerland. 3-29 (2017).
  6. Friederici, A. D. White-matter pathways for speech and language processing. Handbook of Clinical Neurology. 129, 177-186 (2015).
  7. Rosenstock, T., et al. Specific DTI seeding and diffusivity-analysis improve the quality and prognostic value of TMS-based deterministic DTI of the pyramidal tract. NeuroImage: Clinical. 16, 276-285 (2017).
  8. Mäkelä, J. P., et al. Magnetoencephalography in neurosurgery. Neurosurgery. 59 (3), 493-511 (2006).
  9. Majchrzak, K., et al. Surgical treatment of insular tumours with tractography, functional magnetic resonance imaging, transcranial electrical stimulation and direct subcortical stimulation support. Neurologia I Neurochirurgia Polska. 45 (4), 351-362 (2011).
  10. Tarapore, P. E., Nagarajan, S. S. nTMS, MEG, and fMRI: Comparing and contrasting three functional mapping techniques. Navigated Transcranial Magnetic Stimulation in Neurosurgery. Krieg, S. M. , Springer. Cham, Switzerland. 31-49 (2017).
  11. Lioumis, P., et al. A novel approach for documenting naming errors induced by navigated transcranial magnetic stimulation. Journal of Neuroscience Methods. 204 (2), 349-354 (2012).
  12. Krieg, S. M., et al. Protocol for motor and language mapping by navigated TMS in patients and healthy volunteers; Workshop report. Acta Neurochirurgica. 159 (7), 1187-1195 (2017).
  13. Mäkelä, J. P., Laakso, A. nTMS language mapping: Basic principles and clinical use. In Navigated Transcranial Magnetic Stimulation in Neurosurgery. Krieg, S. M. , 131-150 (2017).
  14. Durner, G., et al. Comparison of hemispheric dominance and correlation of evoked speech responses between functional magnetic resonance imaging and navigated transcranial magnetic stimulation in language mapping. Journal of Neurosurgical Sciences. 63 (2), 106-113 (2019).
  15. Krieg, S. M., et al. Changing the clinical course of glioma patients by preoperative motor mapping with navigated transcranial magnetic brain stimulation. BMC Cancer. 15 (1), 231 (2015).
  16. Jeltema, H. -R., et al. Comparing navigated transcranial magnetic stimulation mapping and "gold standard" direct cortical stimulation mapping in neurosurgery: A systematic review. Neurosurgical Review. 44 (4), 1903-1920 (2021).
  17. Picht, T. Current and potential utility of transcranial magnetic stimulation in the diagnostics before brain tumor surgery. CNS Oncology. 3 (4), 299-310 (2014).
  18. Terao, Y., et al. Primary face motor area as the motor representation of articulation. Journal of Neurology. 254 (4), 442-447 (2007).
  19. Lu, J., et al. Functional maps of direct electrical stimulation-induced speech arrest and anomia: A multicentre retrospective study. Brain: A Journal of Neurology. 144 (8), 2541-2553 (2021).
  20. Hartwigsen, G., Silvanto, J. Noninvasive brain stimulation: Multiple effects on cognition. The Neuroscientist. , (2022).
  21. Reijonen, J., Könönen, M., Tuunanen, P., Määttä, S., Julkunen, P. Atlas-informed computational processing pipeline for individual targeting of brain areas for therapeutic navigated transcranial magnetic stimulation. Clinical Neurophysiology. 132 (7), 1612-1621 (2021).
  22. Yousry, T. A., et al. Localization of the motor hand area to a knob on the precentral gyrus. A new landmark. Brain: A Journal of Neurology. 120, 141-157 (1997).
  23. Awiszus, F. TMS and threshold hunting. Supplements to Clinical Neurophysiology. 56, 13-23 (2003).
  24. Rossi, S., et al. Safety and recommendations for TMS use in healthy subjects and patient populations, with updates on training, ethical and regulatory issues: Expert guidelines. Clinical Neurophysiology. 132 (1), 269-306 (2021).
  25. Brodeur, M. B., Dionne-Dostie, E., Montreuil, T., Lepage, M. The Bank of Standardized Stimuli (BOSS), a new set of 480 normative photos of objects to be used as visual stimuli in cognitive research. PLoS One. 5 (5), e10773 (2010).
  26. Vitikainen, A. -M., Mäkelä, E., Lioumis, P., Jousmäki, V., Mäkelä, J. P. Accelerometer-based automatic voice onset detection in speech mapping with navigated repetitive transcranial magnetic stimulation. Journal of Neuroscience Methods. 253, 70-77 (2015).
  27. Corina, D. P., et al. Analysis of naming errors during cortical stimulation mapping: Implications for models of language representation. Brain and Language. 115 (2), 101-112 (2010).
  28. Liljeström, M., Kujala, J., Stevenson, C., Salmelin, R. Dynamic reconfiguration of the language network preceding onset of speech in picture naming. Human Brain Mapping. 36 (3), 1202-1216 (2014).
  29. Lehtinen, H., et al. Language mapping with navigated transcranial magnetic stimulation in pediatric and adult patients undergoing epilepsy surgery: Comparison with extraoperative direct cortical stimulation. Epilepsia Open. 3 (2), 224-235 (2018).
  30. Picht, T., et al. A comparison of language mapping by preoperative navigated transcranial magnetic stimulation and direct cortical stimulation during awake surgery. Neurosurgery. 72 (5), 808-819 (2013).
  31. Hämäläinen, S., et al. TMS uncovers details about sub-regional language-specific processing networks in early bilinguals. NeuroImage. 171, 209-221 (2018).
  32. Weiss Lucas, C., et al. Cortical inhibition of face and jaw muscle activity and discomfort induced by repetitive and paired-pulse TMS during an overt object naming task. Brain Topography. 32 (3), 418-434 (2019).
  33. Kato, R., Solt, K. Prehabilitation with brain stimulation. Anesthesia and Analgesia. 132 (5), 1344-1346 (2021).
  34. Rivera-Rivera, P. A., et al. Cortical plasticity catalyzed by prehabilitation enables extensive resection of brain tumors in eloquent areas. Journal of Neurosurgery. 126 (4), 1323-1333 (2017).
  35. Antal, A., et al. Non-invasive brain stimulation and neuroenhancement. Clinical Neurophysiology Practice. 7, 146-165 (2022).
  36. Dick, A. S., Garic, D., Graziano, P., Tremblay, P. The frontal aslant tract (FAT) and its role in speech, language and executive function. Cortex. 111, 148-163 (2019).
  37. Brodeur, M. B., Guérard, K., Bouras, M. Bank of Standardized Stimuli (BOSS) Phase II: 930 new normative photos. PLoS One. 9 (9), e106953 (2014).
  38. Weiss Lucas, C., et al. The Cologne Picture Naming Test for language mapping and monitoring (CoNaT): An open set of 100 black and white object drawings. Frontiers in Neurology. 12, 633068 (2021).
  39. Narayana, S., et al. Clinical utility of transcranial magnetic stimulation (TMS) in the presurgical evaluation of motor, speech, and language functions in young children with refractory epilepsy or brain tumor: Preliminary evidence. Frontiers in Neurology. 12, 650830 (2021).
  40. Brodeur, M. B., et al. The bank of standardized stimuli (BOSS): Comparison between French and English norms. Behavior Research Methods. 44 (4), 961-970 (2012).
  41. Decuyper, C., Brysbaert, M., Brodeur, M. B., Meyer, A. S. Bank of Standardized Stimuli (BOSS): Dutch names for 1400 photographs. Journal of Cognition. 4 (1), 33 (2021).
  42. Hernandez-Pavon, J. C., Mäkelä, N., Lehtinen, H., Lioumis, P., Mäkelä, J. P. Effects of navigated TMS on object and action naming. Frontiers in Human Neuroscience. 8, 660 (2014).
  43. Hauck, T., et al. Task type affects location of language-positive cortical regions by repetitive navigated transcranial magnetic stimulation mapping. PLoS One. 10 (4), e0125298 (2015).
  44. Epstein, C. M., et al. Optimum stimulus parameters for lateralized suppression of speech with magnetic brain stimulation. Neurology. 47 (6), 1590-1593 (1996).
  45. Nettekoven, C., et al. Improving the efficacy and reliability of rTMS language mapping by increasing the stimulation frequency. Human Brain Mapping. 42 (16), 5309-5321 (2021).
  46. Sollmann, N., Fuss-Ruppenthal, S., Zimmer, C., Meyer, B., Krieg, S. M. Investigating stimulation protocols for language mapping by repetitive navigated transcranial magnetic stimulation. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 12, 197 (2018).
  47. Liljeström, M., Hultén, A., Parkkonen, L., Salmelin, R. Comparing MEG and fMRI views to naming actions and objects. Human Brain Mapping. 30 (6), 1845-1856 (2009).
  48. Salmelin, R., Hari, R., Lounasmaa, O. V., Sams, M. Dynamics of brain activation during picture naming. Nature. 368 (6470), 463-465 (1994).
  49. Krieg, S. M., et al. Optimal timing of pulse onset for language mapping with navigated repetitive transcranial magnetic stimulation. NeuroImage. 100, 219-236 (2014).
  50. Wheat, K. L., et al. Charting the functional relevance of Broca's area for visual word recognition and picture naming in Dutch using fMRI-guided TMS. Brain and Language. 125 (2), 223-230 (2013).
  51. Sanai, N., Mirzadeh, Z., Berger, M. S. Functional outcome after language mapping for glioma resection. The New England Journal of Medicine. 358 (1), 18-27 (2008).
  52. De Geeter, N., Lioumis, P., Laakso, A., Crevecoeur, G., Dupré, L. How to include the variability of TMS responses in simulations: A speech mapping case study. Physics in Medicine and Biology. 61 (21), 7571-7585 (2016).
  53. Hazem, S. R., et al. Middle frontal gyrus and area 55b: Perioperative mapping and language outcomes. Frontiers in Neurology. 12, 646075 (2021).
  54. Zhang, H., et al. Elucidating the structural-functional connectome of language in glioma-induced aphasia using nTMS and DTI. Human Brain Mapping. 43 (6), 1836-1849 (2021).
  55. Islam, M., et al. MEG and navigated TMS jointly enable spatially accurate application of TMS therapy at the epileptic focus in pharmacoresistant epilepsy. Brain Stimulation. 12 (5), 1312-1314 (2019).
  56. Koponen, L. M., Nieminen, J. O., Ilmoniemi, R. J. Multi-locus transcranial magnetic stimulation-theory and implementation. Brain Stimulation. 11 (4), 849-855 (2018).
  57. Ntemou, E., et al. Mapping verb retrieval with nTMS: The role of transitivity. Frontiers in Human Neuroscience. 15, 719461 (2021).
  58. Haddad, A. F., Young, J. S., Berger, M. S., Tarapore, P. E. Preoperative applications of navigated transcranial magnetic stimulation. Frontiers in Neurology. 11, 628903 (2020).

Tags

JoVE'de Bu Ay Sayı 193
Konuşma Kortikal Haritalama için Navigasyonlu Tekrarlayan Transkraniyal Manyetik Stimülasyon için Çalışma Tasarımı
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Lioumis, P., Autti, S., Wilenius,… More

Lioumis, P., Autti, S., Wilenius, J., Vaalto, S., Lehtinen, H., Laakso, A., Kirveskari, E., Mäkelä, J. P., Liljeström, M., Renvall, H. Study Design for Navigated Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Speech Cortical Mapping. J. Vis. Exp. (193), e64492, doi:10.3791/64492 (2023).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter