Summary
Nous présentons un protocole standardisé pour la quantification des temps de relaxation T2* des tumeurs à l’aide d’un logiciel externe. Des images d’écho à gradient multi-écho sont acquises et introduites dans le logiciel pour créer des cartes de tumeur T2* et mesurer les temps de relaxation de la tumeur T2*.
Abstract
La relaxométrie T2* est l’une des méthodes établies pour mesurer l’effet des nanoparticules d’oxyde de fer superparamagnétiques sur les tissus tumoraux avec l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Les nanoparticules d’oxyde de fer raccourcissent les temps de relaxation T1, T2 et T2* des tumeurs. Alors que l’effet T1 est variable en fonction de la taille et de la composition des nanoparticules, les effets T2 et T2* sont généralement prédominants, et les mesures T2* sont les plus rapides dans un contexte clinique. Ici, nous présentons notre approche pour mesurer les temps de relaxation T2* tumoraux, en utilisant des séquences d’écho à gradient multi-écho, un logiciel externe et un protocole standardisé pour créer une carte T2* avec un logiciel indépendant du scanner. Cela facilite la comparaison des données d’imagerie de différents scanners cliniques, de différents fournisseurs et de travaux de recherche cocliniques (c’est-à-dire les données tumorales T2* obtenues dans des modèles murins et des patients). Une fois le logiciel installé, le plugin T2 Fit Map doit être installé à partir du gestionnaire de plugins. Ce protocole fournit des détails de procédure étape par étape, de l’importation des séquences d’écho à gradient multi-écho dans le logiciel, à la création de cartes T2* codées par couleur et à la mesure des temps de relaxation T2* tumoraux. Le protocole peut être appliqué aux tumeurs solides dans n’importe quelle partie du corps et a été validé sur la base de données d’imagerie précliniques et de données cliniques chez les patients. Cela pourrait faciliter les mesures de la tumeur T2* pour les essais cliniques multicentriques et améliorer la normalisation et la reproductibilité des mesures de la tumeur T2* dans les analyses de données cocliniques et multicentriques.
Introduction
La quantification non invasive des temps de relaxation tumorale T2* dans divers tissus du corps avec l’imagerie par résonance magnétique (IRM) est largement établie1. La raison d’être de cet article est de fournir un protocole pour la mesure des temps de relaxation de la tumeur T2* qui est indépendant du logiciel de scanner comme Osirix2. Cela permettra des analyses uniformes des données d’imagerie provenant de différents centres, de différents scanners et de différents fournisseurs. En effet, des milliers d’utilisateurs pourraient potentiellement utiliser la même approche, augmentant ainsi la standardisation des mesures de la tumeur T2*. Les mesures T2* sont utilisées à différentes fins par les neuroradiologues, les experts en imagerie cardiaque et les experts en imagerie abdominale, entre autres. Des séquences d’impulsions IRM pour mesurer les temps de relaxation tissulaire T2* ont été appliquées et optimisées pour l’évaluation des saignements intracrâniens3, de la teneur en fer hépatique1,4 et de la teneur en fer cardiaque 5,6, entre autres. D’autres chercheurs ont utilisé des mesures T2* pour générer des estimations quantitatives des accumulations de nanoparticules d’oxyde de fer dans les tumeurs malignes 7,8. Toutefois, bon nombre de ces approches antérieures utilisaient un logiciel institutionnel ou un logiciel de numérisation spécifique, qui serait limité à une utilisation dans un établissement particulier ou pour le traitement des données obtenues sur un scanner spécifique. Ici, nous décrivons une approche universellement applicable pour générer des cartes T2* tumorales et des temps de relaxation T2* tumoraux basés sur des données IRM précliniques ou cliniques de n’importe quel scanner capable de générer des images d’écho à gradient multi-écho. La séquence d’écho de gradient requise doit avoir des temps de premier écho très courts et un espacement inter-écho étroit 9,10. Les images d’écho à gradient multi-écho sont ensuite introduites dans le logiciel externe, les cartes T2* tumorales sont calculées et les temps de relaxation de la tumeur T2* sont mesurés. Le plug-in T2 Fit Map dans les courbes de désintégration T2* des modèles externes en tant qu’ajustement monoexponentiel à S(t) = So e-t/T2* 11 où S(t) représente la valeur du signal ou du processus à un instant t donné ; S 0 est la valeur initiale du signal ou du processus à t =0; t indique le temps; T2*, également connu sous le nom de temps de relaxation transversale apparente, caractérise le taux de désintégration du signal ou du processus; et e est la base du logarithme népérien (approximativement égal à 2,71828). L’équation décrit une décroissance exponentielle, où le signal ou le processus diminue avec le temps en fonction du taux de désintégration T2*. Plus la valeur de T2 est grande, plus le taux de décroissance est lent, et vice versa. Le même logiciel peut également être utilisé pour saisir des images d’écho de spin multi-écho et générer des valeurs de tumeur T2 en ajustant la courbe de désintégration T2 à S (t) = So e-t / T2. L’ajustement de la courbe a été effectué à l’aide d’un logiciel externe, sans incorporer de décalage constant. Les deux courbes de décroissance présentent un comportement exponentiel unique, T2* démontrant une durée plus courte que T2.
Chez les patients atteints d’hémosidérose et d’hémochromatose, la quantification de la teneur en fer du foie par biopsie tissulaire est l’étalon-or, tandis que l’imagerie IRM non invasive est le point de soins pour établir les valeurs de base et surveiller les changements au fil du temps de manière non invasive12,13. Bien que la génération de cartes T2* pour la quantification du fer dans le foie soit bien établie4, il n’existe pas de protocole standardisé pour mesurer les temps de relaxation T2* tumoraux. Bien que les cartes T2* puissent également être générées par un logiciel de numérisation, elles sont limitées à un scanner et à un fournisseur spécifiques. Dans le domaine de l’oncologie, les études d’imagerie en série d’un patient donné se produisent souvent sur différents scanners, et les données d’IRM multicentriques sont acquises sur la base d’études d’imagerie de différents scanners et de différents fournisseurs. En outre, la recherche en imagerie coclinique est de plus en plus mise en œuvre et nécessite la comparaison des données IRM des patients et des modèles murins qui simulent leur tumeur. Le but de ce protocole est de fournir un protocole pour la mesure des temps de relaxation de la tumeur T2* qui sont indépendants du logiciel du scanner. Cela permettra une analyse uniforme des données d’imagerie provenant de différents centres et de différents scanners. En effet, des milliers d’utilisateurs pourraient potentiellement utiliser la même approche, augmentant ainsi la standardisation et la reproductibilité des mesures T2* tumorales. Notre protocole utilise un logiciel externe, qui peut être téléchargé à partir d’Internet. Les images d’écho à gradient multi-écho sont introduites dans le logiciel et adaptées à une formule de désintégration monoexponentielle pour générer une carte T2*, sur laquelle les temps de relaxation T2* de la tumeur peuvent être mesurés à l’aide de régions d’intérêt (ROI) définies par l’opérateur5. Les nanoparticules d’oxyde de fer peuvent être perfusées à différentes doses 14, Dans notre étude, le patient a reçu une injection de Ferumoxytol (30 mg / mL) contenant 510 mg de fer élémentaire dans un volume de17 mL, à une dose de 5 mg de fer élémentaire par kg de poids corporel. Par la suite, des séquences d’échos à gradient multi-écho ont été obtenues15 en utilisant des paramètres de séquence définis pour l’acquisition de données.
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Protocol
Ce protocole a été généré pour un essai clinique prospectif et une recherche co-clinique. L’étude était conforme à la loi HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) et approuvée par le comité d’examen institutionnel (IRB) de l’Université de Stanford. Tous les patients ou leur représentant légal ont signé un consentement éclairé écrit, et tous les enfants âgés de 7 à 18 ans ont signé un formulaire d’assentiment.
1. Installation et démarrage du plugin T2 Fit Map
- Démarrez le logiciel Osirix. Installez le plug-in T2 Fit Map à partir du gestionnaire de plugins et redémarrez le logiciel.
- Dans la barre de menus, cliquez sur le bouton Plugins. Cliquez sur le menu déroulant et sélectionnez Installer un package de plug-in (Figure 1).
- Une fois le gestionnaire de plug-ins chargé, sélectionnez les plug-ins disponibles dans le menu déroulant, puis T2 Fit Map (Figure 2).
- Cliquez sur télécharger et installer. Fermez le gestionnaire de plugins et redémarrez le logiciel.
- Chargez les images de séquence d’écho à gradient multi-écho sous forme de fichiers DICOM dans le logiciel.
- Modifiez la fonction du bouton de la souris pour dessiner une région d’intérêt (ROI) (Figure 3).
- À l’aide de cette fonction de bouton de souris, définissez une forme pour le retour sur investissement requis : sélectionnez Polygone ovale ou fermé, ou la forme souhaitée dans le menu déroulant (Figure 4).
- Dessinez des ROI dans les images requises avec différents temps d’écho (TE).
- Sélectionnez les ROI dans toutes les images avec différents TE pour lesquels la carte T2* est requise.
- Cliquez sur le bouton Plug-ins , sélectionnez Filtres d’image dans le menu déroulant, puis sélectionnez T2 Fit Map.
- Cliquez sur T2 Fit Map. Une boîte de dialogue s’ouvre ; cliquez sur Générer la carte (qui se trouve au bas de la boîte de dialogue) (Figure 5).
REMARQUE: Une courbe d’ajustement est générée avec les valeurs T2* minimales, moyennes et maximales pour les ROI sélectionnés avec différents TE (ms). La valeur moyenne T2* est calculée et affichée sous la courbe (Figure 6).
Figure 1: Sélectionnez « Installer un package de plug-in » dans le menu déroulant. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 2: Sélectionnez 'T2 Fit Map' parmi les plugins disponibles. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 3: Capture d’écran montrant comment modifier la fonction du bouton de la souris pour dessiner une région d’intérêt (ROI). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 4: Capture d’écran montrant comment sélectionner différentes formes pour le retour sur investissement. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 5: Capture d’écran montrant comment sélectionner « Générer une carte » après avoir sélectionné « T2 Fit Map ». Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 6 : Capture d’écran montrant la génération d’une courbe d’ajustement pour les valeurs T2*. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
2. Exclusion du bruit selon la définition de masque
REMARQUE : Pour définir un masque sur le premier écho des données T2map_MSME utilisées pour calculer les cartes paramétriques, définissez un seuil inférieur de premier écho pour le calcul de la valeur T2* (le volume de carte T2* exclura désormais les pixels dont les signaux sont trop faibles pour un calcul précis au premier écho multi-spin multi-echo (MSME). Le seuil peut être augmenté pour exclure plus de pixels, ou diminué pour inclure plus de pixels).
- Pour définir le retour sur investissement du masque sur une série d’images en dehors des données paramétriques, ouvrez la série souhaitée (par exemple, premier écho de la T2map_MSME avec TE = 15) et sélectionnez une tranche.
- En bas du menu déroulant ROI, sélectionnez Région de culture....
- Sélectionnez la case d’option 3D Growing Region... (Figure 7).
- Dans le menu déroulant Algorithme, sélectionnez Seuil (limites inférieure/supérieure).
- Réglez les seuils inférieur et supérieur à 0 et X% du signal du muscle controlatéral du mollet, respectivement (par exemple, définissez le seuil sur la valeur qui masquera le plus de mouchetures dans le retour sur investissement de la tumeur et laissera les T2(*) de tumeur les plus évaluables).
- Définissez le nom du retour sur investissement comme vous le souhaitez.
- Cliquez sur l’image pour placer une graine pour la croissance du retour sur investissement.
- Cliquez sur le bouton Calculer .
- Dans le menu ROI, sélectionnez Save All ROIs of this Series... (Figure 8).
REMARQUE: Maintenant, le retour sur investissement définissant la zone à masquer des cartes paramétriques a été enregistré et peut être appliqué aux données paramétriques. - Ouvrez le jeu de données Parametric dans la visionneuse 4D.
- Dans le menu ROI, sélectionnez Importer le(s) ROI(s)....
REMARQUE: Le ROI du masque est maintenant dans la première série paramétrique. - Vérifiez que les ROI sont dans le premier volume 3D et non dans la 4D.
- Appliquez un masque pour mapper les données. Pour ce faire, au bas du menu déroulant ROI, sélectionnez Définir les valeurs de pixels sur. Sélectionnez ensuite appliquer aux : ROI portant le même nom... (Figure 9).
- Cochez la case Propager à la série 4D .
- Définissez les pixels qui sont à l’intérieur des ROI.
- Définissez sur cette nouvelle valeur : comme 0.
Figure 7: Capture d’écran montrant les paramètres de segmentation. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 8: Capture d’écran montrant comment sélectionner « Enregistrer tous les retours sur investissement de cette série... ». Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 9: Capture d’écran montrant les valeurs à saisir dans « Définir les valeurs de pixel sur ». Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
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Representative Results
Figure 10 : La carte T2* avec un retour sur investissement superposé à la lésion d’ostéosarcome métastatique qui montre la valeur moyenne et l’écart-type T2*. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 11 : Courbe d’ajustement des valeurs T2* pour la carte T2* chez un patient atteint d’ostéosarcome métastatique. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 12 : La carte T2* superposée sur une image pondérée en T1 chez ce patient atteint d’ostéosarcome métastatique. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
L’IRM a été effectuée sur un scanner commercial. Une tranche axiale à travers la poitrine a été imagée à l’aide d’une séquence d’écho à gradient unique à écho multiple avec une gamme de TE (1,22-9,98 ms). T2* a été mesurée à l’aide de ce protocole à partir du ROI couvrant l’ensemble de la tumeur dans toutes les tranches, en évitant les tissus environnants. Les mesures T2* ont été effectuées par deux observateurs différents. La moyenne des mesures de toutes les tranches a été calculée pour chaque observateur. Le taux de relaxation de la tumeur T2* a été mesuré en plaçant un retour sur investissement pour inclure l’ensemble du tissu tumoral sur une tranche axiale représentative passant par le milieu du tissu tumoral (Figure 10). La figure 11 montre une courbe d’ajustement générée avec des valeurs T2* minimales, moyennes et maximales pour les ROI sélectionnés avec divers TE (ms) pour ce patient. Le taux de relaxation de la tumeur T2* pour notre scanner patient était de 6,8 ms. Pour la représentation visuelle, les cartes T2* codées en couleur ont été fusionnées avec une image d’écho de dégradé pondéré en T1 pour l’orientation anatomique (Figure 12). Un résultat positif pour ce protocole représentera la valeur T2* dans le tissu spécifique (Figure 10 et Figure 11).
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Discussion
Notre protocole nous permet de mesurer les temps de relaxation T2* de la tumeur sur la base de séquences d’écho à gradient-écho multi-écho, d’un logiciel externe et d’un plugin pour créer des cartes T2*. Les étapes critiques du protocole sont l’inclusion de la séquence gradient-écho multi-écho avec des TE très courts dans le protocole de balayage, et l’ajustement monoexponentiel des images d’écho de gradient multi-écho à l’aide d’un logiciel externe. Il est important d’organiser les images d’écho de gradient multi-écho d’entrée en fonction de leurs temps d’acquisition. Pour ce faire, il est possible de trier les séries de données d’imagerie par temps d’acquisition dans le logiciel externe dans le menu déroulant Préférences : Base de données.
Le logiciel que nous utilisons applique un ajustement monoexponentiel pour entrer un gradient-écho multi-écho sans décalage constant pour l’ajustement T2*. Cette approche peut être inadéquate pour les tissus présentant un niveau de surcharge en fer très élevé (T2* < 2-3 ms), où, en raison de la faible valeur T2*, le signal MR atteint un « plateau » égal au bruit MR rician rectifié. Ce n’est généralement pas le cas après injection intraveineuse de nanoparticules d’oxyde de fer. Cependant, si une accumulation marquée de nanoparticules dans le tissu tumoral doit être observée, l’utilisation d’un modèle exponentiel pur peut conduire à une erreur de diagnostic importante, qui peut être corrigée par la méthode de décalage monoexponentiel 5 oula méthode de troncature monoexponentielle R2 5 pour obtenir des résultats T2* plus précis. La méthode de troncature peut être facilement appliquée en réduisant le nombre de fichiers DICOM dans le processus d’ajustement. Nous proposons également une nouvelle approche dans le logiciel, comme décrit dans le protocole 2; pour les tumeurs présentant une accumulation marquée de nanoparticules d’oxyde de fer et des valeurs T2* significativement raccourcies proches de zéro, nous définissons un masque sur les images de magnitude paramétrique ou une autre série pour définir un seuil de signal inférieur pour l’analyse de la valeur T2*. Cela réduit les erreurs d’enregistrement et les erreurs dans le processus de montage T2*. La quantité relative et absolue de pixels avec des valeurs T2* proches de zéro peut également être mesurée avec cette approche. Cette approche a été testée sur des données précliniques avec une traduction potentielle aux patients cliniques.
Notre protocole offre une large applicabilité puisqu’il ne nécessite pas de connaissance du langage de programmation, contrairement à la méthode des moindres carrés linéaires qui nécessite l’utilisation de 3D Slicer16,17. Cependant, le nombre de fonctionnalités disponibles pour la cartographie T2* et T2 dans la version gratuite du logiciel est limité par rapport à la version payante. Une autre limitation de l’utilisation de ce logiciel est sa fiabilité sur le système MacOS. Un problème pratique peut être l’absence de création d’une carte T2* avec le logiciel. Pour résoudre les problèmes, s’il n’y a pas de génération de carte T2*, il est recommandé d’utiliser l’outil ROI pour vérifier les TE. Si les images d’écho à gradient multi-écho ne sont pas disposées dans l’ordre de leurs TE, il y aura une erreur dans la génération des cartes T2*. Par conséquent, il est fortement recommandé d’organiser les images d’écho à gradient multi-écho en fonction de leurs TE et de dépanner le processus.
Un avantage de ce protocole par rapport aux autres logiciels existants16,18,19 est la relative facilité d’utilisation due au manque d’exigence de connaissances en programmation. Ce protocole permet également des projets d’assurance et d’amélioration de la qualité, car il permet une évaluation rapide de plusieurs mesures, ce qui permet des mesures de reproductibilité et de répétabilité.
La validation et la normalisation de notre protocole permettront une utilisation généralisée pour les mesures tumorales T2* des données provenant de différents scanners, de différents fabricants et de différentes institutions. Cela facilitera les évaluations longitudinales des patients qui subissent des mesures T2* à différents endroits. En outre, un protocole standardisé aidera à analyser les mesures de la tumeur T2* pour les essais cliniques multicentriques. Une autre application clinique potentielle de ce protocole est la représentation de l’hémosidérine dans les tissus tumoraux20. D’autres applications cliniques possibles incluent l’évaluation de patients atteints de tumeurs avec un traitement immunociblé avec des niveaux élevés de macrophages associés à la tumeur, la surveillance de la réponse tumorale à ces traitements chez ces individus 21,22 et la description de l’amélioration des lésions hépatiques à l’aide de l’agent de contraste superparamagnétique d’oxyde de fer 23,24 et du ferucarbotran 25,26.
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Disclosures
Les auteurs n’ont rien à divulguer.
Acknowledgments
Ce travail a été en partie soutenu par une subvention de l’Institut national du cancer, numéro de subvention U24CA264298. Nous remercions Dawn Holley, Kim Halbert et Mehdi Khalighi du Centre de services métaboliques TEP/IRM pour leur aide dans l’acquisition de TEP/IRM au Lucas Research Center de Stanford. Nous remercions les membres du laboratoire Daldrup-Link pour leurs précieux commentaires et discussions concernant ce projet.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| OsiriX | Pixmeo SARL | https://www.osirix-viewer.com/ | |
| 3T GE MR 750 | GE Healthcare, Chicago, IL | ||
| FERAHEME (ferumoxytol injection) | AMAG Pharmaceuticals, Inc. 1100 Winter Street Waltham, MA 02451 |
References
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