Summary
Ett detaljerat skalbart kontinuerligt flödesprotokoll presenteras för att syntetisera en arylfluorid från en arylamin genom Balz-Schiemann-reaktionen.
Abstract
Efterfrågan på aromatiska fluorider ökar stadigt inom läkemedels- och finkemisk industri. Balz-Schiemann-reaktionen är en enkel strategi för beredning av arylfluorider från arylaminer, via beredning och omvandling av diazoniumtetrafluoroboratintermediärer. Det finns dock betydande säkerhetsrisker vid hantering av aryldiazoniumsalterna vid uppskalning. För att minimera risken presenterar vi ett kontinuerligt flödesprotokoll som framgångsrikt har utförts i kilogramskala som eliminerar isoleringen av aryldiazoniumsalter samtidigt som effektiv fluorering underlättas. Diazotiseringsprocessen utfördes vid 10 °C med en uppehållstid på 10 min, följt av en fluoreringsprocess vid 60 °C med en uppehållstid på 5,4 s med cirka 70% utbyte. Reaktionstiden har minskat dramatiskt genom att införa detta flerstegs kontinuerliga flödessystem.
Introduction
Balz-Schiemann-reaktionen är en klassisk metod för att ersätta diazoniumgruppen med fluor genom att värma ArN2+BF4− utan lösningsmedel 1,2. Reaktionen kan appliceras på en mängd olika arylaminsubstrat, vilket gör det till ett allmänt tillämpligt tillvägagångssätt för att syntetisera arylaminer, som ofta används för avancerade mellanprodukter i farmaceutiska eller fina kemiska industrier 2,3. Tyvärr används ofta hårda reaktionsförhållanden i Balz-Schiemann-reaktionen, och reaktionen genererar potentiellt explosiva aryldiazoniumsalter 4,5,6,7,8. Andra utmaningar förknippade med Balz-Schiemann-reaktionen är bildandet av sidoprodukter under den termiska sönderdelningsprocessen och dess blygsamma utbyte. För att minimera sidoproduktbildningen kan termisk dediazotisering utföras i icke-polära lösningsmedel eller med användning av snygga diazoniumsalter 9,10, vilket innebär att aryldizaniumsalterna bör isoleras. Diazotiseringen av aromatiska aminer är emellertid i allmänhet exoterm och snabb, vilket är en risk förknippad med isoleringen av det explosiva diazoniumsaltet, särskilt i storskalig produktion.
Under de senaste åren har kontinuerlig flödessyntesteknik hjälpt till att övervinna säkerhetsproblemen i samband med Balz-Schiemann-reaktionerna11,12. Även om det finns några exempel på diazotisering av aromatiska aminer med kontinuerliga mikroreaktorer för deaminering vid positioner para till arylklorider, 5-azofärgämnen och klorsulfonylering, rapporterades dessa bidrag endast på laboratorieskala 13,14,15,16,17. Yu och medarbetare utvecklade en kontinuerlig kiloskaleprocess för syntes av arylfluorider18. De har visat att den förbättrade värme- och massöverföringen av ett flödessystem skulle gynna både diazotiseringsprocessen och fluoreringsprocessen. De använde emellertid två separata kontinuerliga flödesreaktorer; Därför undersöktes diazotiserings- och termiska sönderdelningsprocesser separat. Ytterligare ett bidrag publicerades av Buchwald och medarbetare19, där de presenterade en hypotes om att om produktbildningen fortskred genom SN2A- eller SN1-mekanismen, kan utbytet förbättras genom att öka koncentrationen av fluorkällan. De utvecklade en hybridprocess med flödes-till-kontinuerlig omrörd tankreaktor (CSTR) där diazoniumsalterna genererades och konsumerades på ett kontinuerligt och kontrollerat sätt. Värme- och massöverföringseffektiviteten hos en CSTR är dock inte tillräckligt bra som en rörflödesreaktor, och en stor CSTR kan inte förväntas användas med explosiva diazoniumsalter i storskalig produktion. Därefter utvecklade Naber och medarbetare en helt kontinuerlig flödesprocess för att syntetisera 2-fluoradenin från 2,6-diaminopurin20. De fann att den exoterma Balz-Schiemann-reaktionen var lättare att kontrollera på ett kontinuerligt flödessätt och att flödesreaktorns slangdimensioner skulle påverka värmeöverförings- och temperaturkontrollaspekterna - en rörreaktor med stora dimensioner visar en positiv förbättring. Rörreaktorns uppskalade effekt kommer emellertid att vara anmärkningsvärd, och den dåliga lösligheten hos det polära aryldiazoniumsaltet i organiska lösningsmedel är besvärligt för statiska rörreaktorer, som står inför en blockeringsrisk. Även om anmärkningsvärda framsteg har konstaterats finns det fortfarande vissa problem i samband med storskaliga Balz-Schiemann-reaktioner. Således är utvecklingen av ett förbättrat protokoll som skulle ge snabb och skalbar tillgång till arylfluorider fortfarande betydande.
De utmaningar som är förknippade med storskalig Balz-Schiemann-reaktionsbehandling inkluderar följande:(i) den termiska instabiliteten hos en ackumulerad diazoniumintermediär under en kort tidsperiod21; ii) de långa handläggningstiderna, och iii) den ojämna uppvärmningen eller närvaron av vatten i diazoniumfluoroboratet, vilket leder till okontrollerbar termisk sönderdelning och ökad biproduktbildning22,23. Dessutom (iv) i vissa flödesbehandlingslägen krävs fortfarande en isolering av diazonium-mellanprodukten på grund av dess låga löslighet14, som sedan matas in i en okontrollerad nedbrytningsreaktion. Risken för hantering av en stor mängd in-line diazoniumsalt kan inte undvikas. Således finns det betydande fördelar med att utveckla en kontinuerlig flödesstrategi för att lösa ovannämnda problem och undvika både ackumulering och isolering av den instabila diazoniumarten.
För att etablera en i sig säkrare produktion av kemikalier i läkemedel har vår grupp fokuserat på flerstegs kontinuerlig flödesteknik. I detta arbete tillämpar vi denna teknik på Balz-Schiemann-syntesen på kilogramskala på ett sätt som eliminerar isoleringen av aryldiazoniumsalter, samtidigt som effektiv fluorering underlättas.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
VARNING: Kontrollera noggrant egenskaperna och toxiciteten hos de kemikalier som beskrivs här för lämplig kemisk hantering av det relevanta materialet enligt säkerhetsdatabladen för material. Vissa av de kemikalier som används är skadliga för hälsan och särskild försiktighet måste iakttas. Undvik inandning och kontakt med huden av dessa material. Använd rätt personlig skyddsutrustning under hela processen.
1. Beredning av foder för kontinuerligt flödesprotokoll
- Köp BF3· Et2O med en koncentration av 8,1 mmol / ml. Märk glasflaskan med 2,5 kg BF3· Et2O som matning A.
- Förbered en lösning av substrat 1 som matning B. Tillsätt 12,7 liter tetrahydrofuran (THF) till ett rent 50 L-kärl med en mekanisk omrörare. Starta omröraren vid 150 rpm och tillsätt sedan 2-metylpyridin-3-amin (0,5 kg) försiktigt till ovanstående kärl. Kontrollera visuellt för fullständig upplösning. Stoppa sedan omröraren och överför lösningen till en behållare och märk som matning A.
OBS: Se till att vattenhalten på Karl Fischer (KF) reaktion av THF är under 0,5% w / w. Vattenhalten påverkar genereringen av biprodukter, såsom hydrolyserad OH Imp-1; därför användes vattenfri THF. Om vattenhalten i reaktionsblandningen är över 1% kommer biproduktprocenten att öka upp till 5%. THF med <0,5% vattenhalt är en normal standard, inte strikt för den vattenfria THF-standarden. - Förbered en lösning av tert-butylnitrit som matning C. Tillsätt 10,7 L THF till ett rent 50 L-kärl med en mekanisk omrörare. Starta omröraren med måttligt varvtal och tillsätt tert-butylnitrit (0,53 kg) till ovanstående kärl. Rör om i 10 min. Överför sedan lösningen till en behållare och märk som Feed C.
- Märk en behållare med 25 L heptan som Feed D.
OBS: Se till att vattenhalten på KF-reaktionen av heptan är under 0,5%. Det finns två roller som heptan spelar i detta protokoll: i) att späda ut diazoniumsaltuppslamningarna, vilket kan sakta ner gasströmmen under diazoniumnedbrytningsprocessen; och ii) att avlägsna icke-polära föroreningar i destillationsprocessen under den första fasseparationen. - Märk en behållare med 2 L THF som Feed E, som kommer att användas som tvättlösning.
2. Inställning av kontinuerlig flödesutrustning
- Förbered två moduler i en mikroflödesreaktor med 9 ml intern reaktionsvolym, en dynamisk blandningsrörreaktor med 500 ml intern reaktionsvolym, en konstantflödespump med ett PTFE-pumphuvud och tre konstantflödespumpar med ett 316 L pumphuvud.
- Montera utrustningen enligt processflödesbladet som visas i figur 1. Kontrollera den mekaniska integriteten hos alla anslutningar mellan pumpar, rörledningar och flödesreaktorer före användning.
- För pumparna, ställ in följande flödeshastigheter: pump A vid 23,8 ml / min; pump B vid 3,4 ml/min; pump C vid 22,8 ml/min; och pump D vid 50 ml/min.
- Bibehåll temperaturregleringen genom att ställa in mantelutloppstemperaturen i förblandnings- och diazoniumsaltbildningszonen till -5 °C och mantelutloppstemperaturen i den termiska sönderdelningszonen till 60 °C.
- För en säkerhetskontroll av utrustningen och ett läckagetest, utför följande steg.
- Placera doseringsrörledningarna för pumparna A, B, C och D i matning E-flaskan. Placera urladdningsledningen i avfallsuppsamlingsflaskan.
- Starta pumparna A, B, C och D . Reglera mottrycket upp till 3 bar, långsamt.
- Observera stabiliteten hos varje pump och kontrollera alla fogar, rörledningar och reaktorer för eventuellt lösningsmedelsläckage.
- Observera mantelns inlopps- och utloppstemperatur för varje zon och realtidsinloppstrycket för varje pump och kontrollera om de ligger inom målområdena.
- Stoppa pumparna A, B, C och D efter 10 minuters jämvikt i steady state.
3. Kontinuerlig flödesreaktionsbehandling
- Placera doseringsrörledningarna A, B, C och D i pumparna A, B, C respektive D. Placera urladdningsledningen i avfallsuppsamlingsflaskan.
- Starta pumparna A och B samtidigt och registrera tiden. Starta pump C efter 30 s och pump D efter 8 min.
- Placera urladdningsledningen i produktuppsamlingskärlet efter 10 minuters jämvikt i steady state.
- Observera och registrera temperaturen i varje zon och trycket på varje pump.
- Placera doseringsrörledning B i matning E när matning B är klar.
- Placera urladdningsledningen i avfallsuppsamlingsflaskan. Placera doseringsrörledningarna A, C och D i Feed E-flaskan.
- Stoppa pumparna A, B, C och D efter 10 minuter av tvättprocessen.
4. Destillation av organiska lösningsmedel
- Justera pH-värdet till 1–2 genom att tillsätta 4 M HCl i produktens uppsamlingskärl vid 20–30 °C.
- Separera det vattenhaltiga skiktet till ett mellanliggande kärl.
OBS: Efter tillsats av 4 M HCl för att justera pH-värdet finns det två lager i kärlet. Produkten surgjordes i hydrokloridsaltform, som kan lösas i det nedre vattenhaltiga skiktet, medan vissa icke-polära föroreningar löstes i det övre heptanskiktet. - Justera pH-värdet för det ovan separerade vattenskiktet till 9-10 genom att tillsätta 20% NaOH vattenhaltigt vid 20-30 °C.
- Tillsätt tert-butylmetyleter (5,4 L) till ovanstående kärl.
- Rör om blandningen i 10 min innan du låter blandningen stå i ytterligare 10 min.
- Partitionera blandningen mellan det organiska skiktet och det vattenhaltiga skiktet. Samla det organiska skiktet i en behållare och släpp ut det vattenhaltiga skiktet i separatorkärlet.
- Tillsätt terbutylmetyleter (4,6 L) till separatorkärlet.
- Rör om blandningen i 10 min innan du låter blandningen stå i ytterligare 10 min.
- Partitionera blandningen mellan det organiska skiktet och det vattenhaltiga skiktet. Förvara det organiska skiktet i separatorkärlet och samla upp det vattenhaltiga skiktet i avfallsbehållaren.
- Tillsätt den första delen av det separerade organiska skiktet i separatorkärlet.
- Tvätta den kombinerade organiska fasen med 4% citronsyra till pH 4-5.
- Partitionera ovanstående blandning och överför det organiska skiktet till destillationsutrustning.
- Destillera de organiska lösningsmedlen vid 1 atm och 60 °C och vakuumdestillera sedan (25 mmHg) vid 60 °C för att erhålla produkten.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Modellreaktionen visas i figur 2. 2-metylpyridin-3-amin (förening 1 i figur 2) valdes som utgångsmaterial för att framställa 2-metylpyridin-3-fluorid (förening 3 i figur 2) via Balz-Schiemann-reaktionen. De experimentella parametrarna undersöktes systematiskt genom varierande reaktionstemperatur och uppehållstid. Foder A är 0,35 M 2-metylpyridin-3-amin i THF. Feed B är ren BF3· Et2O vid en koncentration på 8,1 M. Matning A och matning B introducerades först i förblandnings- och kylningsmikroflödesmodulen. Därefter laddades matning C in i den dynamiskt blandade flödesreaktorn för att smälta samman med förblandad förening 1 och BF3 · Et2O för en generation diazoniumsalter. Det fasta ämnet var tillräckligt dispergerat till ett uppslamningstillstånd i den dynamiska rörreaktorn utan rörblockering. Det molära förhållandet mellan förening 1: BF3 · Et 2 O: tert-butylnitrit är 1:3.4:1.2. Slutligen matades diazoniumuppslamningen in i den termiska sönderdelningsmikroflödesreaktorn. Matning D laddades till den termiska sönderdelningszonen samtidigt som diazoniumuppslamningen. Den totala blandningen samlades in i produktuppsamlingskärlet. Ytterligare rening genomfördes på ett batch sätt.
Jämfört med satsresultaten (visas i tabell 3) kontrollerades reaktionstemperaturen för flödesexperimenten framgångsrikt vid 10 °C samtidigt som råprodukten erhölls med >70 % HPLC-renhet (tabell 1, post 5), vilket var högre än vad som erhölls vid satsbearbetning (tabell 3 och tilläggsfil 1). De viktigaste föroreningarna som genereras i reaktionen är den hydrolyserade produkten / arylhydroxiden som kallas imp-1 och det reducerade materialet som kallas imp-2 (tilläggsfil 1 och tilläggsfil 2). Det är vanligt att bilda imp-1 från fukt i reaktionssystemet. Därför fastställdes specifikationen av vattenhalten i lösningsmedlet och co-lösningsmedlet under 0,5%. En typisk experimentell processbatchprocess var reaktionen av diazoniumbildning utförd i torr THF. Till en omrörd lösning av 1 (10 g, 89,0 mmol) i THF (150 ml) vid -10 °C under argon, BF3· Et2O(38,18 g, 266 mmol) tillsattes droppvis. Efter 0,5 timmar tillsattes t-BuNO2 (10,17 g, 98 mmol) droppvis samtidigt som en innertemperatur på -20 till -10 °C bibehölls. Fasta utfällningar bildades efter 1 h. Det fasta ämnet överfördes långsamt till 150 ml n-heptan vid 60 °C (säkerhetsanmärkning: Undvik isolering av det fasta ämnet; experiment i liten skala visade att det är instabilt vid 0 °C till rumstemperatur). Återstoden delades mellan organiska lösningsmedel och HCl (1 M aq., 50 ml). Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades överMgSO4 och koncentrerades. Nästan 6,1 g rödbrun oljig vätska erhölls med ett utbyte på 60%, analyserat av MS, 1H NMR och 9F NMR (tilläggsfil 3, kompletterande fil 4 och kompletterande fil 5).
Nästan 98% av konverteringen uppnåddes inom 10 min uppehållstid när flödeshastigheten är 50 ml / min (summan av matning A till C; Tabell 2, post 2). Om flödeshastigheten ökas från 50 ml/min till 100 ml/min kommer det att leda till att mycket utgångsmaterial finns kvar i reaktionen (tabell 2, post 3). Att sänka flödeshastigheten kan leda till full förbrukning av utgångsmaterialet (tabell 2, post 1), men produktionseffektiviteten kommer att begränsas. Därför väljs en flödeshastighet på 50 ml/min för uppskalning av produktionen med en daglig kapacitet på 72 l/dag.
Bild 1: Flödesschemat för kontinuerlig flödesbearbetning. Det finns tre zoner: premixing, diazoniumbildning och termisk sönderdelningszon. Den inre volymen för varje reaktor är 9 ml, 500 ml respektive 9 ml. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: Syntesen av 2-metylpyridin-3-fluorid från 2-metyhlpyridin-3-amin via Balz-Schiemann-reaktionen. Det finns två stora föroreningar som genereras i processen, en är biprodukten av hydrolys imp-1 och den andra är en reducerad biprodukt imp-2. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
| Inträde | Diazotisering zon | Termisk sönderdelningszon | Omvandling av 1 | HPLC-renhet på 3 | ||
| Flödeshastighet (ml/min) | Uppehållstid (er) | Flödeshastighet (ml/min) | Uppehållstid (er) | |||
| 1 | 33 | 909 | 66 | 8.20 | 100.00% | 69.35% |
| 2 | 50 | 600 | 100 | 5.40 | 98.13% | 70.63% |
| 3 | 100 | 300 | 200 | 2.70 | 56.30% | 45.64% |
Tabell 1: Temperatureffekten av diazoniumbildningsprocessen. Standardflödeshastigheterna för pumparna A, B, C och D är 23,8 ml/min, 3,4 ml/min, 22,8 ml/min respektive 50,0 ml/min. Uppehållstiden anges enligt följande: en förblandningszon på 20 s, en diazoniumbildningszon på 600 s och en termisk sönderdelningszon på 5,4 s. Reaktionstemperaturen för termisk sönderdelning är 60 °C.
| Process sätt | Diazoniumformningstemperatur (°C) | Batch storlek | Omvandling av 1 | HPLC-renhet på 3 |
| Batch process | -20 | 10 g | 100.00% | 66.62% |
| Flödesprocess | 10 | 0,5 kg | 98.00% | 70.63% |
Tabell 2: Uppehållstidseffekten av diazotiserings- och termiska sönderdelningsprocesser. Flödeshastigheten vid diazotiseringszonen är summan av matningarna A till C. Standardreaktionstemperaturen är 0 °C. Den inre volymen av diazotiseringszonen är 500 ml och av den termiska sönderdelningszonen är 9 ml.
| Inträde | Inre temperatur (°C) | HPLC-renhet (%) | ||||
| 1 | 3 | Imp-1 | Imp-2 | Okänd Imp-3 | ||
| 1 | -20 | 1.84 | 60.80 | 9.98 | 0.00 | 1.53 |
| 2 | -10 | 0.53 | 58.56 | 6.17 | 0.00 | 2.08 |
| 3 | 0 | 0.00 | 70.99 | 9.16 | 1.12 | 1.31 |
| 4 | 5 | 0.06 | 64.85 | 0.00 | 3.54 | 6.74 |
| 5 | 10 | 0.00 | 70.63 | 0.00 | 0.00 | 5.84 |
| 6 | 20 | 0.00 | 56.07 | 0.00 | 0.00 | 5.22 |
Tabell 3: Jämförelse mellan batch- och flödesprocesser. IPC-resultaten visas i tilläggsfil 1 och tilläggsfil 2. Förkortningar: IPC = In-process control, HPLC = High performance vätskekromatografi, Imp = Orenhet.
Tilläggsfil 1: HPLC IPC-resultaten av fluorering i batchprocessen. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Tilläggsfil 2: HPLC IPC-resultaten av fluorering i flödesprocessen. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Tilläggsfil 3: MS-spektrumet på 3. MS (ESI), m/z beräknat - 112,05 (M+H)+ och detekterat - 112,07. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Tilläggsfil 4: 1H NMR-spektrumet av 3. 400 MHz i CDCl 3: δ8,32 (dt, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 9,5, 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,20-7,09 (m, 1H), 2,55 (d, J =3,0 Hz, 3H). Klicka här för att ladda ner den här filen.
Tilläggsfil 5: 19F NMR för spektrum av 3. 376,5 MHz i CDCl3: δ-124,10. Klicka här för att ladda ner den här filen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Ett kontinuerligt flödesprotokoll för Balz-Schiemann-reaktionen har framgångsrikt utförts genom en kombination av en mikrokanalflödesreaktor och en dynamiskt blandad flödesreaktor. Denna strategi har flera fördelar jämfört med batchprocessen: (i) det är säkrare med kontrollerad diazoniumsaltbildning; ii) Den är mer mottaglig för en högre reaktionstemperatur, 10 °C jämfört med -20 °C. och (iii) det är effektivare utan isolering av diazoniumintermediären, två steg i en kontinuerlig process. Specifikt är installationsprocessen för kontinuerlig flödesutrustning avgörande för detta protokoll, för förutom kemitransformationen är tillförlitligheten hos en flödesprocess huvudsakligen beroende av utrustningens stabilitet. I korthet tillhandahåller detta protokoll en teknik för användning med ett brett spektrum av arylaminsubstrat, som inte är möjliga att diazotisera och ytterligare reagera under batchförhållanden.
Det finns några erfarenheter att dela om flödesteknikutveckling efter detta skalbara Balz-Schiemann kontinuerliga flödesprojekt. När man överväger hur man utvecklar flödesprocesser är den fasta bildningen en viktig parameter. I denna situation kan följande strategier prövas. För det första, (i) modifiera protokollet i batch-läge för att upprätthålla en homogen fas under hela reaktionen via byte av reagens, lösningsmedel eller temperaturen (ii) eller välj en lämplig flödesreaktor som möjliggör bearbetning av uppslamningar såsom en dynamiskt blandad flödesreaktor. En annan situation är att foderet av råvaror är en uppslamning. Normalt är det svårt att pumpa fina suspensioner konsekvent och effektivt i en uppskalad flödesproduktion. Var uppmärksam på pumpens förmåga att pumpa viskös vätska vid hantering av ett tryckfall. Dessutom kan ackumulering av partiklar i reaktorn, särskilt i mikroflödesreaktorn, leda till blockering och i slutändan misslyckande. Därför måste kombinationer av flödesreaktortyper med kompletterande fördelar beaktas för att matcha de kemiska egenskaperna vid kontinuerlig flödesbehandling. Det är faktiskt drivkraften, i detta exempel, för valet av två reaktortyper för att förverkliga denna kontinuerliga flödesprocess, som kan kallas den hybridiserade flödesprocessen.
Det finns fortfarande vissa begränsningar i detta protokoll. Värme- och massöverföringseffektiviteten hos en dynamiskt blandad flödesreaktor är inte lika bra som mikroflödesreaktorn. Det kommer att finnas en medelstor uppskalningseffekt när man fortsätter att öka flödeshastigheten. Det finns inga flödeshastighetsmonitorer i detta protokoll, vilket riskerar ett omatchat materialförhållande om pumpen har problem utan meddelande.
I allmänhet har flödeskemiprocessen visat sig vara överlägsen batchprocessen för syntetiska transformationer i följande situationer: (i) användning av explosiva eller mycket reaktiva reagenser med stor säkerhetsrisk (dvs. undvikande av mycket aktivt material i reaktorn); ii) generera högaktiva eller instabila intermediärer (dvs. undvika en lång hålltid innan släckning), iii) som behöver exakt temperaturkontroll (dvs. undvika icke-enhetlig termisk överföring), och (iv) involverar multivätskefasreaktioner (dvs. kräver förbättrad blandning för att påskynda reaktionshastigheten). För de batchprocesser som kan överföras till flödesprocessen finns fördelarna med ökad produktkvalitet och reproducerbarhet via förbättrad och exakt kontroll av processparametrarna.
Flödestekniken har öppnat nya vägar för kemiska vägar. Även om det kanske inte är den universella lösningen för att lösa alla produktionsproblem som inte var livskraftiga i batchprocessen, ur miljö-, säkerhets- och ekonomisk synvinkel, är det ett kraftfullt verktyg för att genomföra flerstegsprocesser effektivt för kemikalier med högt mervärde i läkemedels- och finkemisk industri.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Ingen av författarna till detta protokoll har några konkurrerande ekonomiska intressen eller intressekonflikter.
Acknowledgments
Vi vill tacka stödet från Shenzhen Science and Technology Program (Grant No. KQTD20190929172447117).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
References
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
- Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
- Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
- Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646 (2011).
- Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
- Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
- Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
- Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
- Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
- Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
- Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
- Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
- Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
- Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
- Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
- Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
- Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
- Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
- David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
- He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
- Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
- Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).
