مقالة منهجية

التغليف السرطان العلاجية وكيل داكاربازين طريق ذات البنية النانومترية الدهون الناقل

DOI:

10.3791/53760

⸱

أبريل 26, 2016

 , 
1Institute of Environment, Health, Risks and Futures, Cranfield University

في هذه المقالة

ملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

الطريقة الأكثر شيوعا لذات البنية النانومترية الدهون الناقل (NLC) التوليف ينطوي مستحلب النفط في المياه، التجانس والتصلب. تم تعديل هذا هنا عن طريق تطبيق عالية تشتت القص بعد التصلب لتحقيق NLC مع حجم مرغوب فيه، وتحسين تغليف المخدرات وكفاءة التحميل المخدرات باعتبارها الناقل المحتمل للتسليم داكاربازين.

الملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

الصيغة الوحيدة من داكاربازين (DAC) في الاستخدام السريري هي التسريب في الوريد، وتقديم لمحة العلاجية الفقراء بسبب التبعثر منخفضة من الدواء في محلول مائي. للتغلب على هذا، وقد وضعت حاملة ذات البنية النانومترية الدهون (NLC)، ويتألف من palmitostearate غليسيريل وميريستات الإيزوبروبيل لتغليف داك. تحققت NLCS مع حجم التحكم باستخدام عالية تشتت القص (HSD) بعد التصلب من مستحلب النفط في المياه. تم الأمثل المعلمات التوليف، بما في ذلك تركيز بالسطح، وسرعة ووقت HSD لتحقيق أصغر NLC مع حجم، مؤشر polydispersion وإمكانات زيتا من 155 ± 10 نانومتر، 0.2 ± 0.01، و-43.4 ± 2 بالسيارات، على التوالي. تم توظيف المعلمات الأمثل أيضا لإعداد لجنة العمل الوطنية تحميلها داك. مؤتمر العمل النيجيري الناتجة محملة داتش تمتلك الحجم، مؤشر polydispersion وإمكانات زيتا من 190 ± 10 نانومتر، 0.2 ± 0.01، و-43.5 ± 1.2 فولت، على التوالي. القوة التنفيذية التغليف المخدراتوصلت ficiency والتحميل المخدرات 98٪ و 14٪ على التوالي. هذا هو التقرير الأول عن التغليف من داك باستخدام NLC، مما يعني أن NLC يمكن أن يكون مرشحا محتملا الجديد كحامل المخدرات لتحسين الصفات العلاجية من داك.

المقدمة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

داكاربازين (DAC) هو وكيل مؤلكل التي تمارس النشاط المضادة للورم من خلال النووي مثيلة الأحماض أو الحمض النووي من التلف المباشر، مما أدى إلى اعتقال دورة الخلية وموت الخلايا 1.

باعتباره أول وكيل العلاج الكيميائي الخط، وقد استخدم داك وحدها أو بالاشتراك مع أدوية العلاج الكيميائي الأخرى لعلاج مختلف أنواع السرطان 2-6. هو وكيل الأكثر نشاطا تستخدم حتى الآن في علاج سرطان الجلد الجلدية والمنتشر، وهو الشكل الأكثر عدوانية من سرطان الجلد 3،7،8. معدل الاستجابة، ومع ذلك، هو فقط 20٪ في أحسن الأحوال، وكثيرا ما رافق الآثار العلاجية مع الآثار الجانبية الجهازية الشديدة.

في شكلها الطبيعي، داك هو ماء وغير مستقر بسبب حساسية للضوء 9 منه. الصيغة الوحيدة المتاحة للاستخدام السريري ويعمل حاليا مسحوق معقم لاستخدامها في تعليق ل7،8 التسريب في الوريد. معدل الاستجابة المنخفضة والعالية النظامية سمية صتناولوا الدواء يرجع إلى حد كبير إلى ضعف للذوبان في الماء، وبالتالي انخفاض توفر في الموقع المستهدف، وتوزيع عالية في مواقع غير المستهدفة، الأمر الذي يحد من الحد الأقصى للجرعة من الدواء 10. من التحلل السريع والتمثيل الغذائي بعد القبول في الوريد جنبا إلى جنب مع تطوير مقاومة للعقاقير تحد من التطبيق السريري والتأثير العلاجي للدواء 11. لذلك، هناك حاجة ملحة إلى تطوير تركيبات داتش بديلة لعلاج سرطان الجلد الخبيث.

نظم الغروية التي تحتوي على الجسيمات الشحمية، المذيلات أو الجسيمات النانوية وقد تم التحقيق بشكل مكثف لاستخدامها في توصيل الدواء على النحو الذي استعرضه مارلين وآخرون. 12 ذات البنية النانومترية الجزيئات ناقلات المخدرات المحتملة قد تجتذب اهتماما متزايدا في العقد الماضي بسبب قدرتها على زيادة تحميل الدواء الكفاءة، ومراقبة إطلاق المخدرات، وتحسين الدوائية المخدرات وbiodistribution، وبالتالي صاستخرج المخدرات النظامية سمية 13. فقط عدد قليل من nanoformulations، ومع ذلك، فقد تم التحقيق حتى الآن عن تسليم داك، والتي تبين حماية الدواء من انحطاط الصورة، وزيادة القابلية للذوبان في المخدرات، وتحسين تأثير علاجي 10،14،15. لكن هذه المستحضرات يعاني من الكفاءة وتغليف منخفضة في حين تستخدم أيضا بعض الجسيمات النانوية البوليمر الاصطناعية التي لم يتم فعالة من حيث التكلفة.

شركات ذات البنية النانومترية الدهون (NLC)، مصنوعة من خليط من الدهون الصلبة والسائلة، وضعت لتسليم المخدرات 16،17. الأدوية لتكون مغلفة وغالبا ما تكون قابلة للذوبان في كل من الدهون السائلة ومراحل الدهون الصلبة 18، مما أدى إلى تحميل عالية وتسيطر عليها الافراج عن 19. وتهدف هذه الدراسة إلى تطوير صياغة داتش جديدة تقوم على NLC-التغليف باستخدام palmitostearate غليسيريل وميريستات الآيزوبروبيل كما الدهون. إعداد المشاركين للنفط في المياه مستحلب، التبخر، والتصلب، وhomogenizatioن. تم التعرف على الاستعدادات لحجم لجنة العمل الوطنية، والشكل، التركيب الدقيق، والتبعثر، والكفاءة التغليف المخدرات والتحميل المخدرات 20.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. إعداد مستحلب النفط في المياه

  1. تزن palmitostearate غليسيريل (120 ملغ)، ميريستات الآيزوبروبيل (60 ملغ)، د-α-توكوفيرول البولي ايثيلين جلايكول السكسينات (30 ملغ) ويستين فول الصويا (30 ملغ)، وإضافتها إلى 12.5 مل من المذيبات العضوية (6.25 مل الأسيتون و6.25 الإيثانول مل). حل بسرعة الخليط في درجة حرارة 70 درجة مئوية (5 درجات مئوية فوق نقطة ذوبان الدهون الصلبة) في حمام مائي.
  2. إضافة إما 125، 250 أو 375 ملغ من Poloxamer188 في 12.5 مل من ده 2 O لتحقيق 1-3٪ (على التوالي) بولوكسامير 188 الحل، والذي يخضع لتدفئة في نفس درجة الحرارة على النحو الوارد أعلاه.
  3. إضافة محلول مائي مرحلة من الخطوة 1.2 إلى حل مرحلة النفط من الخطوة 1.1 قطرة قطرة لتشكيل المستحلبات تحت التحريك المغناطيسي في 400 دورة في الدقيقة. يقلب مستحلب في 400 دورة في الدقيقة لمدة 4 ساعة أخرى للسماح للتبخر المذيبات العضوية.

2. تجمد والتجانس

  1. ترك رانه مستحلب في غرفة باردة (4 درجة مئوية) لمدة 2 ساعة ليصلب / تتبلور.
  2. للحصول على مؤتمر العمل النيجيري، تعرض مستحلب لتشتت الهائل عالية (HSD) مع الخالط في 10،000-15،000 دورة في الدقيقة ل10-40 دقيقة.

3. الأمثل لإعداد مؤتمر العمل النيجيري

  1. أخذ عينات من الخطوة 2.2 مع تركيز السطحي من 1 و 2 و 3٪ خضوعه HSD بسرعة 10،000، 15،000 و 20،000 دورة في الدقيقة، على التوالي، وفترات زمنية 10 و 20 و 30 و 40 دقيقة على التوالي،
  2. فحص عينات لحجم الجسيمات (PS)، مؤشر التشتت بولي (PDI)، مورفولوجيا والتركيب الدقيق 20.
    ملاحظة: المعلمات التي تنتج الجزيئات مع أصغر حجم (155 نانومتر) وPDI (0.2) القيمة تتحدد بالشكل الأمثل.

4. إعداد NLC تحميل داتش (NLC-DAC)

  1. إعداد مرحلة الحل النفط كما هو موضح في الخطوة 1.1 مع إضافة داتش (70 ملغ) قبل حل الخليط عند 70 درجة مئوية في حمام مائي.
  2. Prepare حل المرحلة مائي كما هو موضح في الخطوة 1.2 مع 1٪ السطحي، وإضافة هذا الحل إلى أن استعداد في الخطوة 4.1 قطرة قطرة لتشكيل مستحلب مع التحريك المغناطيسي في 400 دورة في الدقيقة. يقلب مستحلب لمزيد من 4 ساعات لتتبخر المذيبات العضوية.
  3. ترك مستحلب في غرفة باردة (4 درجة مئوية) لمدة 2 ساعة لترسيخ / بلورة كما هو موضح في الخطوة 2، وأخيرا، تعرض مستحلب لتشتت الهائل عالية (HSD) باستخدام أفضل المعايير تم تحديدها في الخطوة 3.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تميزت الاستعدادات لمؤتمر العمل النيجيري وNLC-داتش باستخدام palmitostearate غليسيريل وميريستات الإيزوبروبيل مع معلمات مختلفة ل PS، PDI، مورفولوجيا والتركيب الدقيق 20. وكان الحزب الاشتراكي وحزب النضال الديمقراطى الاندونيسى من NLCS تركيز بالسطح، سرعة HSD ومدة التابعة. كما تقرره PS وPDI من NLCS، تم تحقيق أفضل النتائج مع 1٪ من السطحي وسرعة تشتت الهائل من 15،000 دورة في الدقيقة لمدة 30 دقيقة (الشكل 1A، B و

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

وقد تم استخدام جسيمات ذات البنية النانومترية الدهون على أساس توفير الناقل للدهون عالية لإيصال الأدوية الطاردة للماء. وNLC هو الجيل الثاني من الصلب الناقل الدهون ذات البنية النانومترية، وهي مادة صلبة في الغرفة ودرجة حرارة الجسم. إدماج الدهن الصلب في الدهن السائل في نتائج مؤتمر العمل النيجيري في بلورة أقل مثالية، مما يزيد من كفاءة التحميل المخدرات والحد أيضا طرد المخدرات مغلفة أثناء التخزين.

لتخليق لجنة العمل الوطن...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

الكتاب ليس لديهم ما يكشف.

شكر وتقدير

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

المؤلفون تقر منحة دراسية ممولة في المملكة العربية السعودية (I821) لجعل الأبحاث ممكن. الكتاب ممتنون للدكتور Xianwei ليو لدعم الخبراء في تحليل تيم في جامعة كرانفيلد.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
داكاربازين (DAC)سيجما ألدريتش (جيلينجهام دورست ، المملكة المتحدة)D2390-100MGالمخدرات المستخدمة لتحميل
الجلسريل بالميتوستيريت   ؛Gattefoss & eacute; (Saint_Priest_c é dex ، فرنسا)85251-77-0الدهون الصلبة  
د-&ألفا توكوفيرول بولي إيثيلين جلايكول سكسينات (TPGS)سيجما ألدريتش (جيلينجهام دورست ، المملكة المتحدة)57668السطح السطحي للدهون
بولوكسامير 188سيجما ألدريتش (جيلينجهام دورست ، المملكة المتحدة)15759-1 كجمالخافض للتوتر السطحي في مرحلة liqiud
الأسيتون   ؛سيجما ألدريتش (جيلينجهام دورست ، المملكة المتحدة)650501-1Lالمذيب العضوي
الإيثانول   ؛سيجما ألدريتش (جيلينجهام دورست ، المملكة المتحدة)459836-1Lالمذيب العضوي
ليسيثين فول الصويا (SL) ابتكارالمطبخ (ديجون ، فرنسا)SLL1402السطح السطحي الدهني
تم جمع الماء المقطر المزدوج في مختبرنا مننظام المياه فائقة النقاء Millipore-Q Gradient A10 (Millipore ، فرنسا)SAS - 67120   ؛الطور المائي 
T 25 الرقمية ULTRA-TURRAXIKA3725000كمشتت عالي القص
لوح تسخين المحرك المغناطيسيالدعم العلمي ، Inc1454   ؛تجانس المستحلب

المراجع

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Loo, T. L., Housholder, G. E., Gerulath, A. H., Saunders, P. H., Farquhar, D. Mechanism of action and pharmacology studies with DTIC (NSC 45388). Cancer Treat Rep. 60 (2), 149-152 (1976).
  2. Behringer, K., et al. Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin's lymphoma (GHSG HD13): An open-label, randomised, non-inferiority trial. The Lancet. 385 (9976), 1418-1427 (2014).
  3. Carvajal, R. D., et al. A phase 2 randomised study of ramucirumab (IMC-1121B) with or without dacarbazine in patients with metastatic melanoma. Eur J Cancer. 50 (12), 2099-2107 (2014).
  4. Jiang, G., Li, R., Sun, C., Liu, Y., Zheng, J. Dacarbazine combined targeted therapy versus dacarbazine alone in patients with malignant melanoma: A meta-analysis. PLoS ONE. 9 (12), (2014).
  5. Lazar, V., et al. Sorafenib plus dacarbazine in solid tumors: A phase i study with dynamic contrast-enhanced ultrasonography and genomic analysis of sequential tumor biopsy samples. Invest New Drugs. 32 (2), 312-322 (2014).
  6. Niemeijer, N. D., Alblas, G., Van Hulsteijn, L. T., Dekkers, O. M., Corssmit, E. P. M. Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine and dacarbazine for malignant paraganglioma and pheochromocytoma: Systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 81 (5), 642-651 (2014).
  7. Bedikian, A. Y., Garbe, C., Conry, R., Lebbe, C., Grob, J. J. Dacarbazine with or without oblimersen (a Bcl-2 antisense oligonucleotide) in chemotherapy-naive patients with advanced melanoma and low-normal serum lactate dehydrogenase: 'The AGENDA trial'. Melanoma Res. 24 (3), 237-243 (2014).
  8. Daponte, A., et al. Phase III randomized study of fotemustine and dacarbazine versus dacarbazine with or without interferon-a in advanced malignant melanoma. J Trans Med. 11 (1), (2013).
  9. Jiao, J., Rhodes, D. G., Burgess, D. J. Multiple Emulsion Stability: Pressure Balance and Interfacial Film Strength. J Colloid Interface Sci. 250 (2), 444-450 (2002).
  10. Kakumanu, S., Tagne, J. B., Wilson, T. A., Nicolosi, R. J. A nanoemulsion formulation of dacarbazine reduces tumor size in a xenograft mouse epidermoid carcinoma model compared to dacarbazine suspension. Nanomedicine. 7 (3), 277-283 (2011).
  11. Xie, T., Nguyen, T., Hupe, M., Wei, M. L. Multidrug resistance decreases with mutations of melanosomal regulatory genes. Cancer Res. 69 (3), 992-999 (2009).
  12. Estanqueiro, M., Amaral, M. H., Conceição, J., Lobo, J. M. S. Nanotechnological carriers for cancer chemotherapy: the state of the art. Colloids Surf., B. 126, 631-648 (2015).
  13. Koziara, J. M., Whisman, T. R., Tseng, M. T., Mumper, R. J. In-vivo efficacy of novel paclitaxel nanoparticles in paclitaxel-resistant human colorectal tumors. J Controlled Release. 112 (3), 312-319 (2006).
  14. Ding, B., et al. Biodegradable methoxy poly (ethylene glycol)-poly (lactide) nanoparticles for controlled delivery of dacarbazine: Preparation, characterization and anticancer activity evaluation. Afr J Pharm Pharacol. 5 (11), 1369-1377 (2011).
  15. Ding, B., et al. Anti-DR5 monoclonal antibody-mediated DTIC-loaded nanoparticles combining chemotherapy and immunotherapy for malignant melanoma: target formulation development and in vitro anticancer activity. Int J Nanomedicine. 6, 1991-2005 (2011).
  16. Jenning, V., Thünemann, A. F., Gohla, S. H. Characterisation of a novel solid lipid nanoparticle carrier system based on binary mixtures of liquid and solid lipids. Int J Pharm. 199 (2), 167-177 (2000).
  17. Müller, R. H., Radtke, M., Wissing, S. A. Nanostructured lipid matrices for improved microencapsulation of drugs. Int J Pharm. 242 (1-2), 121-128 (2002).
  18. Pouton, C. W. Lipid formulations for oral administration of drugs: Non-emulsifying, self-emulsifying and 'self-microemulsifying' drug delivery systems. Eur. J. Pharm. Sci. 11 (Suppl. 2), S93-S98 (2000).
  19. Jores, K., Mehnert, W., Drechsler, M., Bunjes, H., Johann, C., Mäder, K. Investigations on the structure of solid lipid nanoparticles (SLN) and oil-loaded solid lipid nanoparticles by photon correlation spectroscopy, field-flow fractionation and transmission electron microscopy. J Controlled Release. 95 (2), 217-227 (2004).
  20. Almousallam, M., Zhu, H. Encapsulation of cancer therapeutic agent dacarbazine using nanostructured lipid carrier. Int nano lett. , (2015).
  21. Ng, W. K., et al. Thymoquinone-loaded nanostructured lipid carrier exhibited cytotoxicity towards breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7) and cervical cancer cell lines (HeLa and SiHa). BioMed Research International. , (2015).
  22. Sun, M., et al. Quercetin-nanostructured lipid carriers: Characteristics and anti-breast cancer activities in vitro. Colloids Surf., B. 113, 15-24 (2014).
  23. Savla, R., Garbuzenko, O. B., Chen, S., Rodriguez-Rodriguez, L., Minko, T. Tumor-Targeted Responsive Nanoparticle-Based Systems for Magnetic Resonance Imaging and Therapy. Pharm Res. 31 (12), 3487-3502 (2014).
  24. Chen, Y., et al. Formulation, characterization, and evaluation of in vitro skin permeation and in vivo pharmacodynamics of surface-charged tripterine-loaded nanostructured lipid carriers. Int J Nanomedicine. 7, 3023(2012).
  25. Sanna, V., Caria, G., Mariani, A. Effect of lipid nanoparticles containing fatty alcohols having different chain length on the ex vivo skin permeability of Econazole nitrate. Powder Technol. 201 (1), 32-36 (2010).
  26. Brigger, I., Dubernet, C., Couvreur, P. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis. Adv Drug Deliv Rev. 54 (5), 631-651 (2002).
  27. Visaria, R. K., et al. Enhancement of tumor thermal therapy using gold nanoparticle-assisted tumor necrosis factor-a delivery. Mol Cancer Ther. 5 (4), 1014-1020 (2006).
  28. Tripathi, A., Gupta, R., Saraf, S. A. PLGA nanoparticles of anti tubercular drug: Drug loading and release studies of a water in-soluble drug. Int J PharmTech Res. 2 (3), 2116-2123 (2010).
  29. Joshi, M., Patravale, V. Nanostructured lipid carrier (NLC) based gel of celecoxib. Int J Pharm. 346 (1-2), 124-132 (2008).
  30. Lim, W. M., Rajinikanth, P. S., Mallikarjun, C., Kang, Y. B. Formulation and delivery of itraconazole to the brain using a nanolipid carrier system. Int J Nanomedicine. 9 (1), 2117-2126 (2014).
  31. Bei, D., Zhang, T., Murowchick, J. B., Youan, B. C. Formulation of dacarbazine-loaded cubosomes. Part III. physicochemical characterization. AAPS PharmSciTech. 11 (3), 1243-1249 (2010).
  32. Lei, M., et al. Dual drug encapsulation in a novel nano-vesicular carrier for the treatment of cutaneous melanoma: Characterization and in vitro/in vivo evaluation. RSC Advances. 5 (26), (2015).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

الوسوم

مقالات ذات صلة