مرض الشريان المحيطي (PAD) هو السبب الرئيسي للوفيات والأمراض القلبية الوعائية في البلدان المتقدمة 1. النتائج PAD من انسداد تصلب الشرايين الشرايين الطرفية الذي يؤدي إلى نقص تروية الأطراف مع الألم الجهدي أو الراحة الناتجة وأحيانا الغير قابلة للشفاء القرحة والغرغرينا التي تستلزم بتر الأطراف. وتوجه العلاجات التي تستهدف في المقام الأول PAD نحو اللف 2 أو إعادة التوعي الجراحية 3، كما في الأساس ليست علاجات طبية فعالة توجد 4.
للأسف، عودة التوعي غالبا ما تكون ذات فائدة محدودة، والطعوم تجاوز معدلات فشل عالية (تصل إلى 50٪ خلال 5 سنوات) 5 التي هي أسوأ في بعض المجموعات السكانية (على سبيل المثال، المدخنين، والنساء، ترقيع الوريد الصافن غير) 6،7. النهج اللف، مثل قسطرة والدعامات، وتتأثر أيضا بنسب عودة التضيق العالية (اكثر من 50٪ في غضون سنة 1)، ولا سيما البرامج طن فخذي مأبضي مرض 8، على الرغم من أن استخدام المناطيد يبلغ حجمه المخدرات والدعامات تحسنت النتائج إلى حد ما 11/09. من أجل تطوير علاجات جديدة لPAD من الضروري تطوير النماذج الحيوانية التي تتكاثر بشكل موثوق الأمراض التي تصيب البشر.
حتى الآن، والنموذج الأكثر شيوعا من PAD هو النموذج hindlimb نقص التروية (HLI)، والتي في معظم الأحيان تؤدى في الفئران 12،13. في المظهر الأكثر شيوعا لها، ينطوي على نموذج الربط الجراحي للشريان الفخذي الداني والقاصي والتدخل-فروع جانبها يتبعه استئصال السفينة، مما أدى إلى انسداد تدفق الدم وتحريض نقص التروية أطرافهم الحاد. وقد استخدم HLI في المقام الأول لدراسة الردود عائية وarteriogenic في الطرفية الأنسجة أطرافه العضلية وآثار العلاجات المختلفة (على سبيل المثال، والمخدرات، والتسليم الجينات، الخلايا الجذعية) على هذه الردود. وفي الآونة الأخيرة، استخدمت مجموعتنا هذا النموذج لدراسة دور خلايا عضلات الهيكل العظمي طن ردا على أطرافهم نقص التروية وآثار الاختلافات الوراثية على النتائج 14.
وقد يسر نموذج HLI فهمنا الحالي أن ردود الأوعية الدموية والعضلات لنقص التروية تعتمد على الوراثة (أي سلالة الفطرية) 15، 16 عاما، ووجود أو عدم وجود أمراض أخرى أو الظروف ذات الصلة إلى تصلب الشرايين، بما في ذلك داء السكري 17 و ارتفاع الكولسترول 18. ومع ذلك، ثمة ضعف هام من طراز HLI التقليدي هو أنه نموذج للطرف نقص التروية الحاد 12،13، في حين PAD البشري يسبب نقص التروية المزمن نتيجة التطور التدريجي للآفات تصلب الشرايين انسداد في الشرايين الطرفية.
في محاولة للتحايل على هذا الضعف، تانغ وزملاؤه ضعت في البداية نموذج الفئران من تدريجي انسداد الشرايين الفخذ باستخدام العضلات القابضة ameroid 19، ونفس المجموعة الرابعة في وقت لاحقeveloped نموذج الفأر مماثل 20. وقد وصفت العضلات القابضة Ameroid في البداية في 1950s في نموذج الكلاب نقص تروية عضلة القلب المزمن 21،22. هذه الأجهزة لديها كم المعادن الخارجي يغلف طبقة داخلية من مادة استرطابي، عادة الكازين، وعند وضعه حول الشريان أنها تحفز انسداد الأوعية تدريجيا كما أنها تمتص الرطوبة من الأنسجة المحيطة بها. في تعديلها من طراز يانغ وآخرون. وضعت العضلات القابضة في كل من الداني والقاصي الشريان الفخذي في مواقع مشابهة لمواقع ربط الجراحية، وأنها ligated فروع الجانب من الشريان الفخذي، كما هو الحال في النموذج التقليدي. مقارنة مع HLI حاد، أدى ameroid نقص التروية الناجم عن انقباض في أقل تعبير عن الجينات الالتهابية والقص التي تعتمد على الضغط، انخفاض انتعاش تدفق الدم 4-5 أسابيع بعد الجراحة، وأقل نخر العضلات 20. وبناء على هذه الملاحظات، رئي أن انسداد الشرايين تدريجيا قد تقدم نموذجا للPم أكثر أهمية إلى الأمراض التي تصيب البشر.
والجدير بالذكر، في التقرير الأصلي، تم فحص آثار ameroid نقص التروية الناجم عن المضيقة فقط في C57BL / 6 الفئران 19، والتي هي مقاومة نسبيا لالناجم عن نقص التروية العضلات نخر 15. ونحن مؤخرا تعديل نموذج نقص التروية التدريجي أبعد من ذلك واستكشاف آثاره في أكثر-نقص التروية عرضة BALB / ج الماوس سلالة 23. في أول مظهر من مظاهر هذا النموذج، وضعنا العضلات القابضة في كل من الداني والقاصي شريان الفخذ لكنه ترك كل فروع جانبية سليمة. في الثاني، وتعديل أكثر اعتدالا، وضعنا المضيقة واحدة فقط على الشريان الفخذي الداني، ومرة أخرى ترك كل الرياحات الجانب من الشريان سليمة. في كل التعديلات من هذا النموذج، وجدنا أن الفئران BALB / ج، ولكن ليس C57BL / 6 الفئران، عرض نخر عضلة كبيرة على الرغم من وجود تدفق الدم مماثلة وكثافة الأوعية الدموية. على غرار الدراسة السابقة لدينا 14، وأظهرت هذه النتائج أن عضلات الطرفلا يتأثر إصابة فقط من تدفق الدم، ولكن هو في جزء منه يعتمد على الخلفية الوراثية. وعلاوة على ذلك، وجدنا أن تدفق الدم أطرافهم انخفض إلى الحضيض في غضون 3 أيام، وبالتالي فإن النموذج يبدو أكثر واحد من "تحت الحاد 'بدلا من تدريجي نقص تروية الأطراف.
وبناء على هذه الدراسات السابقة، يبدو واضحا أن أسلوب واحد لإحداث hindlimb نقص التروية قد لا تكون مناسبة في جميع الحالات. بسبب مجموعة متنوعة من الظروف (على سبيل المثال، والاختلافات الوراثية وجود أو عدم وجود شروط المشارك المهووسين) تأثير كل من الأوعية الدموية والعضلات الردود محددة الهيكل العظمي، قد المحققين تجد أنه من الضروري تعديل الإزمان و / أو شدة نقص التروية hindlimb إلى الأفضل تناسب أغراضهم. وعلاوة على ذلك، والأوصاف السابقة من طراز تفتقر عادة المعالم التشريحية المناسبة لتسهيل موثوق استنساخ بين محقق من هذه التقنية. في هذه الورقة، وأساليب لإحداث إما حاد أو تحت الحاد نقص التروية hindlimb في الماوستم وصفها، وتقدم المعالم التشريحية الدقيقة.