مقالة منهجية

فشل تنظيف التحقق في صناعة الأدوية بسبب القذارة سطح الفولاذ المقاوم للصدأ

DOI:

10.3791/56175

⸱

أغسطس 11, 2017

 , 
1Analytical Research and Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation

في هذه المقالة

ملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

واعتبر الافتقار إلى إجراءات محددة تحديداً جيدا أن استمرار تنظيف السطوح القسيمة المساهم الرئيسي في المبالغ المستردة منخفضة ومتغير في تنظيف التحقق. ويصف هذه المخطوطة البروتوكول الصحيح لتنظيف كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ.

الملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

والهدف من هذا العمل هو تحديد المعلمات التي تؤثر على استرداد المخلفات الصيدلانية من سطح كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ. وتم تقييم سلسلة من العوامل، بما في ذلك المخدرات المنتج ارتفاع مستويات والإجراء التشويك ونسب المخدرات-سواغ، تقلب محلل إلى محلل، وتقلب حركة التداول وإجراء التنظيف من القسائم. واعتبر الافتقار إلى إجراءات محددة تحديداً جيدا أن استمرار تنظيف سطح القسيمة المساهم الرئيسي في المبالغ المستردة منخفضة ومتغير. تقييم لتنظيف سطح القسائم مع حلول نظيفة في المكان (CIP) أعطى الانتعاش عالية (> 90 في المائة) والنتائج استنساخه (Srelدي فور %) بغض النظر عن الظروف التي قيمت سابقا. تم بنجاح تطبيق هذا النهج لتنظيف تحقق جزيئات الصغيرة (ميغاواط < دا 1,000) فضلا عن الجزيئات الحيوية الكبيرة (ميغاواط حتى دا 50,000).

المقدمة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

وينبغي التحقق من نظافة المعدات غير مخصصة قبل صدوره اللاحقة لاستخدامها في تصنيع المواد الوسيطة وتغيير العنصر النشط الدوائية (APIs)، في المنتج لمنع التلوث عبر. تنظيف الإجراءات ينبغي أن تتضمن تفاصيل كافية لتمكين المشغلين لتنظيف كل نوع من المعدات بطريقة فعالة واستنساخه، ويجب التحقق من هذه الإجراءات وفقا لمتطلبات "الولايات المتحدة للأغذية" والدواء (FDA)1. رسائل تحذير عديدة بسبب عدم كفاية التنظيف2،،من34وفشل التحقق من صحة أسلوب التحقق التنظيف، وعدم اتباع إجراءات التنظيف5 وقد أصدرت إدارة الأغذية والعقاقير. 21 CFR §211.67 يحدد المتطلبات اللازمة لنجاح التحقق التنظيف.

هو المعيار في الصناعة أن يتم إجراء التحقق الأساليب التحليلية لتنظيف التحقق على كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ مع نفس السطح/النهاية كمعدات التصنيع. الفولاذ المقاوم للصدأ كوبونات (مثلاً، 50 سم2) المستخدمة لتمثيل الأسطح معدات التنظيف تجارب التحقق في المختبر. أثناء التطوير والتحقق من صحة هذه الأساليب التحليلية، هو ارتفعت عينة الفائدة (أي، المخلفات التي يجب استردادها من على سطح أرض المعدات) على بقايا المستهدفة على القسيمة غير القابل للصدأ تحدد الحد الأقصى المسموح به المرحل (ماكو). يتم تحديد هذا المستوى استناداً إلى حد التعرض المقبول الذي يعرف بأنه الحد الأقصى الذي يمكن الحصول على كشف مريض مع لا آثار ضارة بالصحة (لا-لاحظ-السلبية--مستوى التأثير، NOAEL).

محلل أو عامل التصنيع إجراء ينظف يجب اتباع إجراء منظم لضمان أن المبالغ المستردة استنساخه بغض النظر عن الذي ينفذ في مجهرية. الإجراء الذي ينبغي أن صراحة بالتفصيل نوع مسحه، عدد مسحات المستخدمة، مخفف، نمط كاسحة الدقيق العدد من السكتات الدماغية المطبقة على السطح أخذ العينات، ومقدار الوقت الذي يقضيه مجهرية/استخراج العينات، وطريقة الكشف عن (الجهاز، والأسفار، والطيف الكتلي، والكربون العضوي الكلي، إلخ)، وتقنية استخراج المواد من الرأس مسحه، كمية المذيبات المستخدمة ، إلخ.

وإلى جانب ذلك أن جميع العوامل المذكورة أعلاه التي تؤثر على استعادة عينة وسطح القسيمة، وهكذا، السطح من المعدات تلعب أيضا دوراً. ويمكن تعديل سطح القسيمة سبب ترسب طبقة رقيقة من المواد على السطح أو بسبب تغيير في حالة الأكسدة لواحد أو أكثر من العناصر الموجودة في الفولاذ المقاوم للصدأ (مثلالحديد، والجمهورية التشيكية وني)6،،من78. تجديد سطح كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ مرة أخرى إلى حالتها الأصلية أمر حيوي لنجاح عملية مبادلة الكمية. وأظهرت الدراسات، التي كانت لم تنظف كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ بشكل صحيح، تقلب في الانتعاش بما في ذلك المحلل لأدوية أخرى مختلفة، أو سبايك مختلف مستويات9،،من1011. يمكن أن يكون الانحراف المعياري في انتعاش replicates عشرة على قسيمة واحدة تصل إلى 14% و 26% على خمس قسائم9. من المهم ملاحظة أن قيم الانحراف المعياري النسبي (Srel) ازداد عدد متزايد من replicates أو مع زيادة عدد القسائم المستخدمة (أيخمس قسائم بدلاً من التشويك خمس مرات على نفس القسيمة)11. وفي مثل هذه الحالات، لا يمكن تفسيره التقلب تقلب عشوائي. على الرغم من ذلك، يمكن تفسير نتائجها لنا الاستنتاج أن نظافة سطح القسيمة سيؤثر على الانتعاش. النتائج المذكورة في هذه الورقة توضح حدوث زيادة كبيرة في النتائج الانتعاش، وانخفاض في تقلب بعد تنظيف سطح كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ بشكل صحيح.

تنظيف في المكان (CIP) هي طريقة تلقائية لتنظيف سطح المعدات التي ينطوي على الحد الأدنى أو لا تفكيك المعدات. خلال CIP عملية التنظيف، يتم تنفيذ إجراء محدد للغسيل على التوالي مع قاعدة متبوعاً بحمض لإزالة المخلفات العضوية وغير العضوية. عادة التوتر السطحي، ومركبات شيلاتينغ، أو إلى عوامل تضاف إلى المركز الدولي للبطاطا والحلول لتعزيز كفاءة تنظيف أي منتج من على سطح أرض المعدات. تتوقف كفاءة التنظيف على العديد من المعلمات بما في ذلك اختيار وتركيز المحاليل المركز الدولي للبطاطا (أينوع وتكوين قاعدة وحمض والفاعل)، وقت التنظيف ودرجة الحرارة (عادة 60-80 درجة مئوية) ونوع التلوث ووجود صعوبة في تنظيف الأجزاء12. استناداً إلى نوع المنتج المخدرات، تم اختيار الحلول CIP 100 و 200 لاستخدامها لتنظيف الفولاذ المقاوم للصدأ القسائم المستخدمة لتنظيف التحقق، نظراً لأنها تحاكي عملية المركز الدولي للبطاطا المستخدمة لتنظيف معدات التصنيع.

هذه الدراسة تقارير تأثير العوامل المختلفة التي تؤثر على استرداد المخلفات الصيدلانية من سطح كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ، وتوصي بأفضل الممارسات المتعلقة بتطوير أسلوب التنظيف التحليلية للجزيئات الصغيرة والبروتينات العلاجية، والأجسام المضادة. واعتبر الافتقار إلى إجراءات محددة تحديداً جيدا أن استمرار تنظيف سطح القسيمة المساهم الرئيسي في المبالغ المستردة منخفضة ومتغير. تم الحصول على الانتعاش عالية واستنساخه عندما تم تنظيف سطح القسيمة بشكل صحيح من13.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1-نموذج الحل

  1. حساب الحد الأقصى التنظيف (CL) لمخدرات استناداً إلى الحد الأقصى المسموح به المرحل (ماكو) وفقا لمعايير الجرعة العلاجية.
    ملاحظة: هنا، الحد التنظيف (CL) للمخدرات A قد حسبت أن 2.4 ميكروغرام كل 50 سم2 استناداً إلى الحد الأقصى المسموح به المرحل (ماكو) وفقا لمعايير الجرعة العلاجية. يتم تنفيذ التحقق التنظيف على 50%، 100%، ونسبة 150% التنظيف الحد. وقد قسم التحقق التنظيف للصيغتين (2.5% و 60% w/w المخدرات تحميل).

2-التنظيف الداخلي للقسائم

  1. النهج الأولى
    1. تنظيف القسائم الشطف والمسح على السطح ل 10-15 s مرتين بالماء ومرتين مع الميثانول للقضاء على أي إيداع المتبقية. إجراء هذه العملية في غطاء محرك السيارة كما الميثانول السامة ومتقلبة للغاية.
  2. نهج متقدمة
    1. باستخدام حلول التنظيف في الموقع
      1. تعيين سونيكاتور في درجة حرارة الغرفة. سونيكاتور أي تعديل إعداد السلطة، ولذلك يتم تعيين الوقت لإعطاء نتائج التنظيف المناسبة.
      2. تزج كوبونات عالية الأداء اللوني السائل ([هبلك]) الصف المياه و sonicate لمدة 2 دقيقة.
      3. تزج القسائم في 0.1% الحل المنظفات القلوية في الماء الصف [هبلك] و sonicate لمدة 2 دقيقة.
      4. تزج القسائم في المياه [هبلك] و sonicate لمدة 2 دقيقة.
      5. تزج القسائم في 0.1% حمض الحل المنظفات في الماء [هبلك] و sonicate لمدة 2 دقيقة.
      6. تزج القسائم في المياه [هبلك] و sonicate لمدة 2 دقيقة.
    2. استخدام حمض-قاعدة-بيروكسيد
      ملاحظة: هذا أسلوب بديل وشملت استخدام حمض, قاعدة, وبيروكسايد بدلاً من المنظفات القلوية والحمضية.
      1. تعيين سونيكاتور في درجة حرارة الغرفة. سونيكاتور أي تعديل إعداد السلطة، ولذلك يتم تعيين الوقت لإعطاء نتائج التنظيف المناسبة.
      2. تزج القسائم في المياه و sonicate لمدة 2 دقيقة.
      3. تزج القسائم في هيدروكسيد الصوديوم 0.1 M و sonicate لمدة 2 دقيقة.
      4. تزج القسائم في المياه و sonicate لمدة 2 دقيقة.
      5. تزج القسائم في حمض الهيدروكلوريك 0.1 M و sonicate لمدة 2 دقيقة.
      6. تزج القسائم في المياه و sonicate لمدة 2 دقيقة.
      7. تزج القسائم في 0.1 مغ/مل NaNo2 و sonicate لمدة 2 دقيقة.
      8. تزج القسائم في المياه و sonicate لمدة 2 دقيقة.

3-ينظف الداخلي

  1. جبل كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ في أسفل كوب بلاستيك 250 مل (أو 500 مل) باستخدام شريط مزدوج الوجهين.
  2. التمسك بالكأس لجعل التشويك وينظف عمليات سهلة. وهذا يقلل أيضا بعض حوادث غير مرغوب فيها مثل تجاوز الزاوية عندما ينظف.
  3. يبث وحدة تخزين محددة في تركيز معين وصياغة (مثلاً، ميليلتر 200 12 ميكروغرام/مل في 2.5% w/w المخدرات بحمولة) في نمط ويرلي على سطح القسيمة باستخدام ماصة تشريد إيجابية.
  4. انتظر حتى يتم جفاف سطح القسيمة (~ 3-10 دقيقة تبعاً للتقلب العينة).
  5. تراجع مسحه جافة في قنينة مع 2 مل مخفف (الميثانول: حمض الفورميك 100:0.2 حجم/حجم).
  6. إزالة المذيبات الزائدة عن طريق الضغط المسحة ضد داخل القنينة.
  7. إيمانا راسخا مسح سطح القسيمة بجرآت جنبا إلى جنب حتى متداخلة حتى يتم محو منطقة الاختبار2 المجموع 50 سم مع جانب واحد من مسحه الرطب.
  8. تكرار عملية المسح (الخطوة 3، 7) باستخدام نفس الجانب من المسحة.
  9. مسحه الحواف الأربع للقسيمة مرتين.
  10. الوجه مسحه إلى الجانب الآخر وتدوير القسيمة 90°، باتجاه عقارب الساعة أو عكس اتجاه عقارب الساعة؛ وهكذا، تدوير اتجاه مجهرية 90 °.
  11. كرر الحركة سوابينج كما هو مفصل في خطوات 3.7 3.9. وبعد أخذ عينات السطح، قطع رأسه مسحه باستخدام مقص إلى القنينة المذيبات.
  12. تكرار هذه العملية سوابينج مع مسحه ثانية بينما تناوب القسيمة 90° نحو نفس الاتجاه المختار من قبل.
  13. Sonicate القنينة التي تحتوي على اثنين من رؤساء مسحه لمدة 5 دقائق، ثم دوامة لمدة 10 ق.
  14. نقل الحل إلى قنينة [هبلك] وتسميته كحل عملي.

4-حساب للانتعاش

  1. نموذج الاسترداد
    1. إعداد حلول التحكم بخلط ميليلتر 200 كل من قسيمة النتوءات الحلول مع 1,800 ميليلتر من مخفف.
    2. تشغيل النظام اللوني وفقا للشروط الواردة في الجدول 1.
    3. حساب استرداد مسحه العامل الحل على أساس المنطقة النسبي في ذروة الحلول العامل (AW) وحل السيطرة (C).
    4. كرر هذه العملية على ثلاثة كوبونات وحساب استرداد متوسط جنبا إلى جنب مع الانحراف المعياري النسبي (Srel).
      ملاحظة: تم التحقق من جميع الأساليب التحليلية المستخدمة هنا وفقا للمبادئ التوجيهية Q2(R1) معنوي. يتم سرد الظروف اللوني في قسم المواد.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تلخيص نتائج تمثيلية من المحاولات الأولى لتنظيف التحقق للمخدرات هي في الجدول 2. قبل نظفت القسائم وفقا للإجراءات المفصلة في المقطع التجريبي، تم الحصول على نتائج غير متناسقة في مستويات ارتفاع مختلفة، لنسب مختلفة من API/السواغ، مختلفة من المحللين، وحتى بالنسبة للمحلل نفسه في أيام مختلفة. التغير الملحوظ في المبالغ المستردة يلزم التصدي لها، كما بعض النتائج التي فشل التحقق من صحة متطلبات (60% < الانتعاش < 150 في المائة)، مثل الاسترداد للمخدرات 60% تحميل حدود التنظيف على ال...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تم تتبعه المساهم الرئيسي في المبالغ المستردة منخفضة ومتغير من بقايا API من كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ إلى عدم وجود إجراءات محددة تحديداً جيدا لتنظيف السطوح القسيمة. تنظيف سطح الكوبونات أدت إلى انتعاش ارتفعت متسقة ودقيقة والنتائج استنساخه. مع المظاهرة من ارتفاع المبالغ المستردة من كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ، ينبغي أن تكون نتائج التحقق التنظيف الفعلية التي تم الحصول عليها من معدات التصنيع باستخدام أساليب المصادق عليها دقيقة ودقيقة، تعكس مستوى بقايا المعدات مع الحد الأدنى من المخاطر من سلبيات كاذبة لترحيل المنتج للمنت...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

وتوجد لا مصالح مالية أو تضارب في المصالح.

شكر وتقدير

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

لا توجد وكالات التمويل تدعم هذا العمل.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
كوبونات الفولاذ المقاوم للصدأ  GlobePharma (نيو برونزويك ، نيوجيرسي ).  < / span>SS316-20RA-50cm2
حلول نظيفة في المكان (CIP100 و CIP200)  تم الحصول عليها من Steris Corporation (Mentor ، OH)1D10BGالمنظفات القلوية والمنظفات الحمضية ، على التوالي
ماصات الإزاحة الإيجابيةGilson (Middleton ، WI).  ؛
المياه من الدرجة HPLCMillipore Milli-Q Advantage (دارمشتات ، ألمانيا)   ؛ أو من Honeywell Burdick & جاكسون (موسكيجون ، ميشيغان)7732-18-5
HPLC درجة الميثانولEMDMX0475-1
حمض الخليك الجليدي   ؛EMDMAX0073P5
HPLC الصف Acetonitrile جي تي بيكر (مواد الأداء الطليعية ، سنتر فالي ، بنسلفانيا)75-05-8
حمض ثلاثي فلورو أسيتيكجي تي بيكر (مواد أداء أفانتور ، سنتر فالي ، بنسلفانيا)75-05-8
عمود الكروماتوغرافيا Zorbax Eclipse  ؛ XDB-C18 ، 4.6 × 100 مم ، 3.5 & micro ؛ m عمود HPLCUNSPSC & ndash; 41115709
نظام Vanquish UHPLC  Thermo Fisher Scientific ، Germering ، ألمانيا
منظف برانسون B8510 بالموجات فوق الصوتية   ؛برانسون الموجات فوق الصوتية (دانبري ، كونيتيكت ، الولايات المتحدة الأمريكية)موديل (8510-D7H)
نظام تنقية

المراجع

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , United States Food and Drug Administration. (2004).
  2. Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  3. Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , U.S. Department of Health and Human Services. (2012).
  4. Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , U.S. Department of Health and Human Services. (2009).
  5. Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , U.S. Department of Health and Human Services. (2014).
  6. Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
  7. Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
  8. Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
  9. Kusumaningrum, H. D., et al. Survival of foodborne pathogens on stainless steel surfaces and cross-contamination to foods. Int J Food Microbiol. 85, 227-236 (2003).
  10. Liu, L., Pack, B. W. Cleaning verification assays for highly potent compounds by high performance liquid chromatography mass spectrometry: Strategy, validation, and long-term performance. J Pharmaceut. Biomed. 43, 1206-1212 (2007).
  11. Lambropoulos, J., Spanos, G. A., Lazaridis, N. V. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl, alfentanil, and sufentanil in swab samples. J Pharmaceut. Biomed. 23, 421-428 (2000).
  12. Chisti, Y., Moo-Young, M. Clean-in-place systems for industrial bioreactors: Design, validation and operation. J. Ind. Microbiol. 13, 201-207 (1994).
  13. Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

الوسوم

HPLC

مقالات ذات صلة