نهج النمذجة الحسابية للتحقيق في تأثير ارتفاع الحرارة على البيئة المكروية للورم

Anna Bottiglieri; Rahul A. Sheth; Punit Prakash

doi:10.3791/65870

مقالة منهجية

نهج النمذجة الحسابية للتحقيق في تأثير ارتفاع الحرارة على البيئة المكروية للورم

DOI:

10.3791/65870

⸱

ديسمبر 1, 2023

Anna Bottiglieri¹ , Rahul A. Sheth² , Punit Prakash¹

¹Department of Electrical and Computer Engineering, Kansas State University, ²Department of Interventional Radiology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center

في هذه المقالة

ملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تصف المقالة بروتوكولا لمحاكاة ملامح درجة الحرارة العابرة والتباين الزماني المكاني المقترن لضغط السائل الخلالي بعد التسخين الناتج عن نظام ارتفاع الحرارة ثنائي القطب للترددات الراديوية. يمكن استخدام البروتوكول لتقييم استجابة المعلمات الفيزيائية الحيوية التي تميز البيئة المكروية للورم لتقنيات ارتفاع الحرارة التداخلي.

الملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تختلف الخصائص الفيزيائية الحيوية للبيئة الدقيقة للورم اختلافا كبيرا عن الأنسجة الطبيعية. كوكبة من الميزات ، بما في ذلك انخفاض الأوعية الدموية ، ونقص التصريف اللمفاوي ، وارتفاع الضغط الخلالي ، يقلل من تغلغل العلاجات في الأورام. يمكن أن يؤدي ارتفاع الحرارة الموضعي داخل الورم إلى تغيير الخصائص البيئية الدقيقة، مثل ضغط السائل الخلالي، مما قد يؤدي إلى تحسينات في تغلغل الدواء. في هذا السياق ، يمكن أن توفر النماذج الحسابية متعددة الفيزياء نظرة ثاقبة للتفاعل بين المعلمات الفيزيائية الحيوية داخل البيئة المكروية للورم ويمكن أن توجه تصميم وتفسير التجارب التي تختبر التأثيرات الحيوية لارتفاع الحرارة المحلي.

تصف هذه الورقة سير عمل خطوة بخطوة لنموذج حسابي يقترن بالمعادلات التفاضلية الجزئية التي تصف توزيع التيار الكهربائي ونقل الحرارة الحيوية وديناميكيات السوائل. الهدف الرئيسي هو دراسة آثار ارتفاع الحرارة التي ينقلها جهاز الترددات الراديوية ثنائي القطب على ضغط السائل الخلالي داخل الورم. يتم تقديم نظام التعبيرات الرياضية التي تربط توزيع التيار الكهربائي ونقل الحرارة الحيوية وضغط السائل الخلالي ، مع التركيز على التغيرات في توزيع ضغط السائل الخلالي الذي يمكن أن يسببه التدخل الحراري.

المقدمة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ارتفاع ضغط السائل الخلالي (IFP) هو السمة المميزة للأورام الصلبة¹. يتم اختلال تسرب السائل إلى الخلالي من الأوعية الدموية شديدة النفاذية بسبب خروج السائل بسبب الأوردة داخل الورم المضغوطة وغياب اللمفاويات¹^،²^،³. بالتنسيق مع المعلمات الفيزيائية الحيوية الأخرى غير الطبيعية داخل البيئة المكروية للورم (TME) ، بما في ذلك الإجهاد الصلب والتصلب ، يقوض IFP المرتفع فعالية توصيل الأدوية النظامية والمحلية⁴^،⁵^،⁶. يتراوح ضغط السائل الخلالي في الأورام الصلبة من 5 مم زئبق (الورم الأرومي الدبقي والورم الميلانيني) إلى 30 مم زئبق (سرطان الخلايا الكلوية) مقارنة ب 1-3 مم زئبق في الأنسجة الطبيعية². ارتفاع IFP مسؤول عن زيادة تدفق السوائل نحو هامش الورم ويعرض الخلايا اللحمية والخلايا المتسللة والمكونات الأخرى خارج الخلية لإجهاد القص ^1,4. تحافظ التغيرات الميكانيكية البيولوجية على TME المثبط للمناعة ، على سبيل المثال ، عن طريق زيادة النبتة البطانية ، التي تدعم تكوين الأوعية الدموية ، وهجرة الخلايا السرطانية وغزوها ، وتحويل تعبير عامل النمو β (TGF-β) ، وتصلب اللحمة⁷^،⁸^،⁹.

استكشفت العديد من الدراسات العلاجات القائمة على الطاقة بقصد تقليل IFP ، بما في ذلك الموجات فوق الصوتية منخفضة الكثافة ، والموجات فوق الصوتية المركزة عالية الكثافة ، والمجالات الكهربائية النبضية ، والعلاجات الحرارية⁵^،¹⁰^،¹¹. ثبت أن التسخين إلى درجات حرارة تتراوح بين 40-43 درجة مئوية ، ويشار إليه باسم ارتفاع الحرارة المعتدل ، يزيد من نضح الدم في الورم وبالتالي قد يساهم في توسيع الأوردة المضغوطة وتقليل ضغط الأوعية الدموية عن طريق تسهيل داخل الأوعية وتصريف السائل الخلالي¹¹^،¹². أظهرت بعض الدراسات الحديثة إمكانية ارتفاع الحرارة لتقليل IFP وبالتالي تسهيل توزيع الدواء أو عوامل التباين داخل الورم^13,14. تظهر هذه الدراسات أيضا زيادة تسلل الخلايا التائية بعد ارتفاع الحرارة مقارنة بعدم وجود مجموعات تحكم علاجية¹³.

تحفز النتائج الواعدة من التجارب على الصغيرة في الجسم الحي مزيدا من الدراسات التي تستخدم الأساليب الحسابية لتعزيز فهم كيفية تأثر المعلمات الفيزيائية داخل TME بالتدخلات الفيزيائية⁴^،¹⁵^،¹⁶^،¹⁷. يمكن أن تكمل نتائج النماذج الحسابية الدراسات التجريبية في الجسم الحي للكشف عن علاقة السبب والنتيجة الكامنة وراء التدفئة المحلية (أو مصادر الطاقة الخارجية الأخرى) و IFP. يمكن أن يكون هذا مفيدا بشكل خاص نظرا للتحديات المتعلقة بقياس الاختلافات المكانية في IFP باستخدام محولات الضغط القائمة على القسطرة والإبرة ، والتي توفر عادة قياسات نقطية⁹^،¹⁶^،¹⁸^،¹⁹. وفي سياق إيصال العقاقير، يعد فهم الآليات البيوفيزيائية الرئيسية أمرا ضروريا لتحديد بروتوكول التسخين المناسب وكذلك الإطار الزمني لحقن المخدرات لتعزيز احتمال التوزيع الفعال للدواء. يمكن أن تعطي المعلومات الكمية من حيث التغيرات في الخصائص الفيزيائية الحيوية ل TME ، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر IFP ، نظرة ثاقبة لتفسير الاستجابة المناعية (على سبيل المثال ، تسلل الخلايا التائية) للمنبهات الخارجية.

نقدم بروتوكولا للنمذجة الحسابية للتغييرات بوساطة حرارية على ملفات تعريف IFP للورم. على وجه التحديد ، يوضح البروتوكول كيفية نمذجة جهاز مخصص للحيوانات الصغيرة لتقديم العلاج الحراري المتحكم فيه بتيار الترددات الراديوية ، ومحاكاة ملفات تعريف درجة الحرارة العابرة بعد التسخين ، والمحاكاة الديناميكية للسوائل المزدوجة لحساب التباين المكاني والزماني للورم IFP استجابة للعلاج الحراري. يعكس هذا النموذج السمات الأساسية للإعداد التجريبي الذي استخدمناه في نموذج الورم تحت الجلد (McArdle RH7777 ، ATCC) في دراسة تجريبية سابقة²⁰.

يوضح الشكل 1 النموذج الحسابي الذي طبقناه لحساب التغيرات المستحثة حراريا في IFP في ورم محاط بأنسجة طبيعية. تم تصميم زوج من الإبر تحت الجلد التي يتم إدخالها في الورم لتوفير التسخين بتيار الترددات الراديوية عند 500 كيلو هرتز. يفترض وجود مادة مسامية في مجال الورم ، وتتكون من مرحلتين: تمثل المرحلة الصلبة المصفوفة الصلبة خارج الخلية ، وتمثل المرحلة السائلة السائل الخلالي. في حالة تغير الضغط أو تشوه المصفوفة الناتج عن حافز خارجي ، على سبيل المثال زيادة درجة الحرارة ، يتم إعادة ترتيب المكونات الصلبة والسائلة. هذا يسبب حركة السائل الخلالي من خلال المصفوفة الصلبة خارج الخلية¹⁶^،¹⁷^،²¹.

من نظرية المرونة المسامية ، فإن موتر الإجهاد S (Pa) (المعادلة [1]) هو مزيج من المصطلح المرن الذي يصف التغير في حجم المكون الصلب بالنسبة للظروف الأولية ، ومصطلح مسامي يصف الإجهاد الناجم عن الضغط الهيدروستاتيكي لمكون السائل.

figure-introduction-1 (1)

حيث ، λ ، μ (Pa) هي معلمات Lamé ، E هي موتر الإجهاد ، e هو موتر الإجهاد الحجمي ، P_i(Pa) هو ضغط السائل الخلالي (I هي مصفوفة الهوية). تفترض ظروف الحالة المستقرة للمكون الصلب تحت الضغط المسامي المرن ، مما يعني أن مكونات موتر الإجهاد متعامدة ، figure-introduction-2 .

يوضح الشكل 2 نظام المعادلات الرياضية المطبقة في النموذج المرن المسامي الموصوف والتفاعل بين مكونات النموذج متعدد الفيزياء المقدم. يتضمن سير عمل عمليات المحاكاة الحسابية ما يلي:

معادلات المشكلة الكهربائية. يوفر حل معادلات المشكلة الكهربائية مصدر حرارة التردد اللاسلكي المتوسط زمنيا Q (تسخين جول). تحقيقا لهذه الغاية ، يتم استخدام تقريب شبه ثابت لمعادلات ماكسويل لحساب توزيع المجال الكهربائي المتوسط زمنيا E (V / m) (الشكل 2 ، الكتلة 1).

معادلات المسألة الحرارية. يوفر حل معادلة Pennes bioheat (الشكل 2 ، الكتلة 2) التباين المكاني والزماني لدرجة الحرارة T (°C) نتيجة لمصدر الحرارة (Q) المرتبط بالطاقة الكهرومغناطيسية الممتصة ، والتسخين السلبي المرتبط بالتوصيل الحراري للأنسجة ( figure-introduction-3 ) ، وتأثير المشتت الحراري لتروية الدم في الأنسجة (cW_b (T) (T - T_b)). يقترب مصطلح المشتت الحراري من التبادل الحراري بين الدم المتدفق في الأوعية الدموية الدقيقة والأنسجة المجاورة حيث يتم امتصاص الطاقة الكهرومغناطيسية. تتضمن معادلة انتقال الحرارة أيضا مصطلح advection ( figure-introduction-4 ) ، الذي يصف التغير في درجة الحرارة الناجم عن حركة السائل الخلالي عبر المصفوفة خارج الخلية للنموذج المرن المسامي. ومع ذلك ، فإن هذا المصطلح له تأثير ضئيل على ملف درجة الحرارة مقارنة بالآليات الأخرى المسؤولة عن تغير درجة الحرارة.

معادلات مشكلة الموائع الديناميكية. معادلة حفظ الكتلة (الشكل 2 ، الكتلة 3) جنبا إلى جنب مع قانون دارسي (الشكل 2 ، الكتلة 4) يعطي كناتج التباين المكاني والزماني لضغط السائل الخلالي P_iالناتج عن التوازن بين المصدر ( figure-introduction-5 ) والحوض ( figure-introduction-6 ) للسائل. يصف مصطلح الضغط العابر على الجانب الأيسر من معادلة figure-introduction-7 حفظ الكتلة ، إعادة ترتيب المكونات السائلة والصلبة في المادة المسامية. يحدث هذا بسبب اختلاف ضغط السائل الخلالي ، P_i ، مدفوعا باختلاف ضغط الأوعية الدموية P_vكدالة لدرجة الحرارة.

الفرق بين ضغط الأوعية الدموية (P_v) وضغط السائل الخلالي (P_i) هو مصدر السائل الذي يتدفق عبر المصفوفة خارج الخلية. يرتبط مصطلح الحوض بفرق الضغط بين الأوعية اللمفاوية (P_L) والفضاء الخلالي (P_i). في الأنسجة الطبيعية ، يكون الضغط في الأوعية الدموية اللمفاوية (~ -6-0 مم زئبق) أقل بمرتين من ضغط السائل الخلالي¹³. يضمن فرق الضغط هذا فعالية الأوعية اللمفاوية لتصريف فائض السائل المتسرب من جدار الأوعية الدموية إلى الخلالي. بالنسبة لنموذج الورم المقدم هنا ، أهملنا مساهمة الجهاز اللمفاوي⁴^،¹⁶^،²².

تستخدم التعبيرات الرياضية من المعادلات (2) إلى (5) لوصف الاعتماد على درجة حرارة التوصيل الكهربائي والحراري للأنسجة ونضح الدم^{الأنسجة 23,24}. يتم استخدام نموذجين رياضيين مختلفين لوصف الاعتماد على درجة حرارة نضح الدم في المجالات الطبيعية وأنسجة الورم ،^{على التوالي 24,25}. تظهر النماذج أن نضح الدم يزداد مع ارتفاع درجة الحرارة إلى تسع مرات مقارنة بخط الأساس في الأنسجة الطبيعية وحوالي مرتين فقط من قيمة خط الأساس في مجال الورم. بالنسبة لكلا النموذجين ، تقتصر الزيادة في تروية الدم على درجات الحرارة ضمن نطاق ارتفاع الحرارة المعتدل (أقل من 45 درجة مئوية). تجدر الإشارة إلى أن التعبيرات الرياضية ، المعادلات (4) و (5) ، لا تصف بشكل كامل الآليات الكامنة وراء التغيرات المعتمدة على درجة الحرارة في نضح الدم في النوعين المختلفين من الأنسجة. ومع ذلك ، فإنها تساعد في تمثيل التروية المحدودة التي تميز عادة البيئة المكروية للورم مقارنة بالأنسجة الطبيعية.

figure-introduction-8 (2)

figure-introduction-9 (3)

figure-introduction-10 (4)

figure-introduction-11 (5)

figure-introduction-12 (6)

figure-introduction-13 (7)

في هذه الدراسة ، استخدمنا المعادلتين (6) و (7) لنمذجة ضغط الأوعية الدموية كدالة لتروية الدم لكل من نماذج الأنسجة الطبيعية^{والأورام 26}. من المعادلتين (4) و (5) ، يمكن التعبير عن معدل تدفق الدم كنسبة بين نضح الدم وكثافة الدم. العلاقة بين تدفق الدم وضغط الأوعية الدموية راسخة في الأدبيات³: معدل تدفق الدم والمقاومة الهندسية (أو الموصلية ، L_p) للأوعية الدموية تحدد فرق الضغط داخل الأوعية الدموية. يمكن التعبير عن ضغط الأوعية الدموية كدالة لدرجة الحرارة (المعادلتان (6) و (7)) ، بالاستفادة من هذه العلاقة والنموذج المعتمد على درجة الحرارة لنضح الدم (المعادلتان (4) و (5)).

يتم وصف تنفيذ سير العمل الحسابي (الشكل 2) والخصائص المعتمدة على درجة الحرارة لنماذج الأنسجة بالتفصيل في القسم التالي. يتم سرد جميع خصائص المواد وأوصافها وقيم خط الأساس (أي في درجة حرارة الجسم) في الجدول 1. راجع جدول المواد للحصول على تفاصيل حول COMSOL Multiphysics المثبتة على جهاز كمبيوتر يستخدم لتنفيذ هذا البروتوكول الحسابي. تم تصميم المشكلة الكهربائية باستخدام وحدة AC / DC ؛ تم نمذجة انتقال الحرارة الحيوية باستخدام فيزياء نقل الحرارة. وتم نمذجة مشكلة ديناميكا الموائع باستخدام واجهة الرياضيات.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. بناء نموذج لنظام الترددات الراديوية ثنائي القطب

الخطوات الأولية لضبط الواجهة
1. قم بتشغيل COMSOL Multiphysics وانقر على معالج النموذج.
2. حدد 3D كبعد الفضاء.
3. حدد وحدة فيزياء التيار المتردد / التيار المستمر | المجالات والتيارات الكهربائية | التيارات الكهربائية.
4. حدد وحدة نقل الحرارة | نقل الحرارة في المواد الصلبة.
5. اختر وحدة الرياضيات | واجهات PDE | نموذج معامل PDE.
6. اختر الدراسة | يعتمد على الوقت. انقر فوق تم.
7. بمجرد ظهور مساحة عمل Comsol:
  1. حدد الفيزياء المتعددة | التدفئة الكهرومغناطيسية. مع هذه الخطوة ، يتم إقران كثافة فقدان الطاقة الكهرومغناطيسية تلقائيا كمصدر للحرارة لمعادلة نقل الحرارة الحيوية.
    ملاحظة: إذا لم تظهر الفيزياء المتعددة تلقائيا، فحدد مصدر الحرارة الكهرومغناطيسي يدويا (كما هو موضح في COMSOL ككثافة الفقد الحجمي). لمزيد من التفاصيل حول كيفية إضافة مصدر الحرارة ، راجع قسم "الفيزياء" ، الخطوة 2 "الإعداد للمشكلة الحرارية".
  2. حدد دراسة من الشريط العلوي | خطوات الدراسة | تردد عابر.
تحديد الأشكال الهندسية. من الشريط العلوي، حدد الشكل الهندسي، ثم:
1. حدد مخروطين بالأبعاد المدرجة في الجدول 2.
2. ضع المخاريط على المسافة المشار إليها في الجدول 2 (متباعدة d_{بين el} ). سيقوم هذان المخاريط بنمذجة الإبرتين تحت الجلد المستخدمتين لبناء نظام RF ثنائي القطب.
3. تكرار المخاريط السابقة لنمذجة عزل الإبر ؛ تعديل حجم المخروط وفقا للأبعاد الواردة في الجدول 2.
4. حدد أسطوانة (الارتفاع ، h_m ، والقطر d_m) لنمذجة الجزء الأكبر من العضلات الموضوعة عند z = - 9 مم (x = 0 ، y = 0). يتم سرد قيم كل بعد في الجدول 2.
5. حدد أسطوانة (الارتفاع ، h_s ، والقطر d_s) لنمذجة الطبقة الرقيقة من الجلد الموضوعة عند z = 4 مم (x = 0 ، y = 0). يتم سرد قيم كل بعد في الجدول 2.
6. حدد كرة (القطر ، d_t) لنمذجة الورم تحت الجلد الموضوعة عند z = -0.5 مم (x = 0 ، y = 0). يتم سرد حجم الورم في الجدول 2.
7. لتسهيل اختيار الأشكال الهندسية في الخطوات التالية للبروتوكول ، نوصي بما يلي:
  1. من شريط الشكل الهندسي ، حدد العمليات الظاهرية | شكل المجالات المركبة.
  2. حدد جميع المجالات المتعلقة بالجزء الموصل كهربائيا من الإبر لإنشاء هندسة مركبة.
  3. كرر نفس الإجراء لإنشاء مجالات مركبة لهندسة عزل الإبرة.
تحديد خصائص نماذج الأنسجة البيولوجية.
ملاحظة: تصف الخطوات التالية الإجراء الخاص بتنفيذ التعبيرات الرياضية الموضحة بواسطة المعادلات (2) - (7).
1. من عقدة المكون ، انقر بزر الماوس الأيمن لتحديد التعريفات.
2. ضمن الدالات، حدد تحليلي.
  1. حدد اسم الدالة (على سبيل المثال ، k_muscle أو sigma_muscle) واكتب التعبير الرياضي بما يتوافق مع Eq. 2).
  2. حدد درجة الحرارة (T) كوسيطة.
  3. حدد وحدات الوظيفة: S / m في حالة التوصيل الكهربائي.
  4. كرر الخطوات السابقة من 1 إلى 3 لتنفيذ Eq. 3 ، مع تعديل الوحدة وفقا لذلك (أي W / (m · K) للتوصيل الحراري).
  5. حدد وحدة الوسيطة: K (كلفن) لدرجة الحرارة. في معلمات الرسم ، حدد نطاق قيم وسيطة الدالة (أي درجة الحرارة). لاتباع هذا البروتوكول ، استخدم نطاقا من 33-100 درجة مئوية (306.15-373.15 كلفن).
  6. كرر الخطوات السابقة من 1 إلى 5 لإضافة الوظائف المعتمدة على درجة الحرارة للتوصيل الكهربائي (مكافئ 2) والتوصيل الحراري (مكافئ 3) لكل نموذج نسيج (أي العضلات والجلد والورم) باستخدام القيم الاسمية المدرجة في الجدول 1 (يشير النسيج الطبيعي إلى كل من العضلات والجلد).
3. ضمن الدالات، حدد بالقطعة لتنفيذ المعادلات (4)-(7):
  1. حدد اسم الدالة.
  2. حدد درجة الحرارة (T) كوسيطة للدالة.
  3. اكتب التعبير الرياضي لكل فترة درجة حرارة بما يتفق مع المعادلات (4) - (7).
  4. كرر الخطوات السابقة من 1 إلى 3 لإضافة الوظائف المعتمدة على درجة الحرارة لنضح الدم وضغط الأوعية الدموية لكل نموذج نسيج باستخدام القيم الاسمية المدرجة في الجدول 1 (يشير النسيج الطبيعي إلى كل من العضلات والجلد).
تعيين خصائص المواد لمكونات الهندسة.
1. من عقدة المكون، حدد المواد.
2. حدد المواد الفارغة لتشمل الأنسجة الطبيعية وأنسجة الورم والدم و PTFE والفولاذ المقاوم للصدأ.
3. تمكين التحديد اليدوي وتحديد الكيان الهندسي المقابل للمادة المحددة.
  1. ترتبط الأنسجة الطبيعية بنمذجة هندسية للعضلات والجلد.
  2. يرتبط الورم وأنسجة الدم بهندسة الورم.
  3. ترتبط مادة PTFE بالأشكال الهندسية التي تنمذجة عازل الإبرة.
  4. ترتبط مادة الفولاذ المقاوم للصدأ بالأشكال الهندسية المخروطية التي تنمذجة الأرض والإبر النشطة.
4. بالنسبة للتوصيل الكهربائي والحراري المعتمد على درجة الحرارة ²³ ، اكتب الاسم المختار للدالة والوسيطة ذات الصلة (أي T) التي تظهر في عقدة التعاريف.
5. لمعرفة خصائص المواد التي لا تعتمد على درجة الحرارة ، راجع قيم خط الأساس²⁷ المدرجة في الجدول 1.
  ملاحظة: نحن نعتمد على نظرية المرونة المسامية لحساب الضغط¹⁶^،¹⁷^،²⁶. توضح الخطوات التالية كيف يمكن تعيين خصائص مادة مسامية إلى مجال معين.
6. من المواد، حدد المزيد من المواد | مادة مسامية.
7. انقر بزر الماوس الأيمن فوق المواد المسامية لتحديد المكونات السائلة والصلبة. حدد عقدة السوائل وضمن خصائص السوائل، حدد الدم (المحدد في الخطوات السابقة). حدد العقدة الصلبة وضمن الخصائص الصلبة ، حدد الورم (المحدد في الخطوات السابقة). في العقدة الصلبة ، حدد كسر الحجم المعرف ك θ_S (الجدول 1).
8. تمكين التحديد اليدوي وتحديد الكيان الهندسي المقابل للمادة المحددة. لاتباع هذا البروتوكول ، افترض أن منطقة الورم فقط هي مجال مسامي.
التشابك
1. ضمن عقدة الشبكة، حدد الحجم وحدد شبكة أدق معرفة مسبقا.
2. أضف ميزة رباعية السطوح المجانية ضمن عقدة الشبكة . تسمح هذه الخطوة بشبكة مصقولة في المناطق الحرجة.
  ملاحظة: بالنسبة لهذا النموذج ، حددنا حواف الورم والنهاية البعيدة لنماذج الإبرة تحت الجلد كمناطق حرجة.
3. حدد الأشكال الهندسية ذات الأهمية وقم بتخصيص الحد الأقصى (0.25 مم) والحد الأدنى لحجم العنصر بطريقة يتم فيها تمييز أصغر مكون (على سبيل المثال ، طرف الإبرة) بواسطة أربعة عناصر شبكية على الأقل (تتكون الشبكة الكاملة من 1,487,828 عنصرا).

2. الفيزياء

الإعداد للمشكلة الكهربائية
ملاحظة: توفر الخطوات التالية معلومات حول كيفية ضبط المعلمات لحساب توزيع المجال الكهربائي (الشكل 2 ، الكتلة 1) التي ستوفر مصدر حرارة الترددات الراديوية (Q).
1. انقر بزر الماوس الأيمن فوق عقدة التيارات الكهربائية.
2. بالنسبة لظروف الحدود الكهربائية الموضحة في الشكل 3 أ ، حدد الطرف والأرض كحدود.
  1. بالنسبة إلى Terminal ، حدد يدويا الطرف القريب (في الأعلى) لإحدى الإبرتين. ستوفر الإبرة المحددة طاقة الإدخال.
  2. ضمن المحطة الطرفية ، حدد الطاقة وحدد القيمة وفقا لبروتوكول الطاقة المطلوب. لاتباع هذا البروتوكول ، حدد 0.5 واط لارتفاع الحرارة المعتدل بناء على التجارب الأولية خارج الجسم ^{الحي 20}.
  3. حدد Ground وحدد السطح القريب للإبرة الثانية يدويا. ستعمل هذه الإبرة كقطب عودة لمسار عودة التيار الكهربائي.
  4. ضع العزل الكهربائي على السطح الخارجي المتبقي للنموذج.
الإعداد للمشكلة الحرارية
ملاحظة: توضح الخطوات التالية كيفية تضمين وظائف نضح الدم المعتمدة على درجة الحرارة (المعادلتان 4 و 5) في معادلة نقل الحرارة الحيوية لنمذجة المشتت الحراري الناجم عن تدفق الدم.
1. حدد نقل الحرارة في عقدة المواد الصلبة وحدد 33 درجة مئوية كقيمة أولية لدرجة الحرارة.
2. لنمذجة تأثير المشتت الحراري بسبب تدفق الدم ، انقر بزر الماوس الأيمن فوق نقل الحرارة في المواد الصلبة ، وأضف مجال مصدر الحرارة ، وحدد الشكل الهندسي حيث يجب مراعاة تأثير المشتت الحراري (أي الورم والأنسجة الطبيعية ). اختر المصدر العام | يحدد المستخدم المكان الذي يمكن فيه كتابة تعبير المشتت الحراري.
3. بالنسبة لظروف الحدود الحرارية الموضحة في الشكل 3 ب ، انقر بزر الماوس الأيمن فوق نقل الحرارة ، وأضف تدفق الحرارة كشرط حدودي ، وحدد الأسطح الخارجية التي يتم تطبيق تدفق الحرارة عليها. حدد تدفق الحرارة بالحمل الحراري كنوع التدفق. بالنسبة لمعامل انتقال الحرارة ، استخدم h = 15 W / (m² · K) لنمذجة آلية التبادل الحراري الطبيعي بين الجلد والهواء²⁸. حدد درجة الحرارة الخارجية. استخدم T = 20 درجة مئوية لنمذجة درجة الحرارة المحيطة في بيئة المختبر.
الإعداد لمشكلة ديناميكا الموائع
ملاحظة: تصف الخطوات التالية كيفية تنفيذ معادلة حفظ الكتلة الموضحة في الشكل 2 (الكتلة 3) وكيف يمكن ربطها بتغير درجة الحرارة.
1. حدد عقدة نموذج المعامل PDE وحدد الضغط كمتغير تابع. في هذه المرحلة ، يتم تعيين وحدة Pascal (Pa) تلقائيا.
  ملاحظة: بمجرد حساب المحاكاة ، يمكن عرض النتائج و / أو تصديرها باستخدام الوحدة المختارة. نقدم النتائج باستخدام وحدة مم زئبق للاتساق مع الأدبيات (انظر قسم النتائج التمثيلية).
2. حدد وحدة توصيل السوائل 1/ثانية ككمية مصطلح المصدر.
3. تعريف الاسم لتحديد المتغير (Pi ، ضغط السائل الخلالي في هذه الدراسة).
4. انقر بزر الماوس الأيمن فوق عقدة نموذج المعامل PDE وحدد مجال نموذج المعامل . حدد الكيان الهندسي الذي تشير إليه المعادلة (الورم). كرر نفس الخطوات وحدد الأنسجة المتبقية (الأنسجة الطبيعية) التي سيتم تطبيق PDE مختلفة عليها.
5. بالنسبة لنموذج الورم ، حدد المعاملات والمصطلحات التالية للحصول على معادلة حفظ الكتلة (الشكل 2 كتلة 3): معامل الانتشار K_i للورم (الجدول 1) ؛ معامل التخميد ); مصطلح المصدر . بالنسبة لنموذج الورم ، أهمل مساهمة الجهاز اللمفاوي. اضبط جميع المعاملات الأخرى على تساوي الصفر.
6. بالنسبة لنموذج الأنسجة الطبيعية ، حدد المعاملات والمصطلحات التالية للحصول على معادلة حفظ الكتلة (الشكل 2 الكتلة 3): معامل الانتشار K_i للأنسجة الطبيعية (الجدول 1) ؛ معامل التخميد ; مصطلح المصدر . لاعتبار الأنسجة الطبيعية نسيجا طبيعيا ، ضع في اعتبارك مساهمة الجهاز اللمفاوي. اضبط جميع المعاملات الأخرى على تساوي الصفر.
7. لإنشاء الرابط مع المحاكاة الكهرومغناطيسية الحرارية ، عبر عن ضغط الأوعية الدموية P_v كدالة لدرجة الحرارة (عن طريق متغير نضح الدم ، انظر المعادلتين 6 و 7).
8. انقر بزر الماوس الأيمن فوق نموذج معامل PDE وحدد القيم الأولية. حدد المجال الهندسي (الورم) وكرر نفس الخطوة لنموذج الأنسجة الطبيعي (الأنسجة الطبيعية). حدد P_i₀للورم والأنسجة الطبيعية وفقا للقيم المدرجة في الجدول 1.
9. بالنسبة لظروف الحدود المتعلقة بدراسة ديناميكية السوائل ، الموضحة في الشكل 3C ، انقر بزر الماوس الأيمن على نموذج معامل PDE وحدد شروط حدود Dirichlet. حدد السطح الخارجي لمجال الأنسجة الطبيعي وقم بتعيين قيمة P_i₀المقابلة للنسيج الطبيعي (الجدول 1).

3. تشغيل المحاكاة وعرض النتائج

ملاحظة: كخطوة أخيرة قبل الحوسبة ، حدد الوقت (محاكاة مدة الإجراء) وتردد التشغيل:

حدد التردد العابر من عقدة الدراسة.
1. حدد وحدة (وحدات) الوقت.
2. من أوقات الإخراج ، حدد النطاق (على الجانب الأيمن) وحدد 0 ثانية كبداية ، و 5 ثوان كخطوة ، و 900 ثانية كتوقف.
3. اضبط التردد على 500e3 هرتز.
حدد حساب لتشغيل عمليات المحاكاة.
لتصور النتائج، حدد مجموعات البيانات ضمن نتائج العقدة.
1. انقر بزر الماوس الأيمن لتحديد مستوى مقطوع لتحديد المستوى المراد استخدامه لتصور توزيعات 2D (على سبيل المثال ، zx-plane عند y = 0).
2. انقر بزر الماوس الأيمن لتحديد نقطة قطع في وحدة تخزين 3D لعرض تباين المعلمة عبر الوقت.
من النتائج في الشريط العلوي،
1. حدد مجموعة مؤامرة 2D لتصور التوزيع ثنائي الأبعاد لمتغير (على سبيل المثال ، درجة الحرارة) على أحد المستويات المحددة في الخطوات أعلاه.
2. حدد مجموعة مخطط 1D لتصور نتائج 1D (على سبيل المثال ، الضغط عبر الوقت) عند النقطة أو النقاط المتعددة المحددة في الخطوات أعلاه.
  ملاحظة: الوقت اللازم لتشغيل عمليات المحاكاة بالإعدادات الموضحة في هذا البروتوكول هو 2.5 ساعة تقريبا.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

التوزيع المتجانس لضغط السائل الخلالي العالي داخل الورم وانخفاض القيم الطبيعية (0-3 مم زئبق) في المحيط هي السمات المميزة ل TME. يوضح الشكل 4 والشكل 5 الظروف الأولية (t = 0 دقيقة) لدرجة الحرارة (A) وضغط السائل الخلالي (B) وسرعة السائل (C). قبل بدء التسخين ، عندما تكون درجة الحرارة الأولية 33 درجة مئوية ، تكون قيمة ضغط السائل الخلالي داخل الورم حوالي 9 مم زئبق وتنخفض إلى 3 مم زئبق في المحيط. تم قياس هذه القيم خلال التجارب في الجسم الحي (غالبا ما يكون انخفا...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

نقدم بروتوكول نمذجة حسابية لإقران المحاكاة الكهربائية الحرارية العابرة مع المحاكاة الديناميكية للسوائل لدراسة تأثير ارتفاع حرارة الترددات اللاسلكية على ملامح ضغط السوائل الحرارية والخلالية في الأورام. يتمثل الجانب الرئيسي في بناء سير عمل رقمي قادر على التقاط العلاقة القائمة بين درجة الحرارة وضغط الأوعية الدموية ، والتي بدورها تدفع التغيرات في ضغط السائل الخلالي.

استخدمنا العلاقة بين ضغط الأوعية الدموية ونضح الدم لنمذجة معلمة ضغط الأوعية الدموية المعتمدة على درجة الحرارة في معادلة حفظ الكتلة (<...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ليس لدى المؤلفين أي تضارب في المصالح للكشف عنه.

شكر وتقدير

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تم دعم الدراسة بمنح من المؤسسة الوطنية للعلوم (رقم 2039014) والمعهد الوطني للسرطان (R37CA269622).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسم	الشركة	رقم فهرسي	التعليقات
COMSOL Multiphysics (v. 6.0)	COMSOL AB ، ستوكهولم ، السويد		تستخدم البرامج لتنفيذ سير العمل الحسابي الموضح في بروتوكول
Dell 1.8.0 ، الجيل الحادي عشر من Intel (R) Core (TM) i7-11850H @ 2.50 جيجاهرتز ، 2496 ميجاهرتز ، 8 نواة (معالجات) ، 16 معالج (معالجات) منطقي ، 32 جيجابايت رام	Dell Inc.		كمبيوتر محمول يستخدم لتشغيل المحاكاة الحسابية

المراجع

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Nia, H. T., Munn, L. L., Jain, R. K. Physical traits of cancer. Science. 370 (6516), 546-556 (2020).
Heldin, C. -H., Rubin, K., Pietras, K., Östman, A. High interstitial fluid pressure - an obstacle in cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 4 (10), 806-813 (2004).
Jain, R. K. Determinants of tumor blood flow: a review. Cancer Research. 48, 2641-2658 (1988).
Stylianopoulos, T., Munn, L. L., Jain, R. K. Reengineering the physical microenvironment of tumors to improve drug delivery and efficacy: from mathematical modeling to bench to bedside. Trends in Cancer. 4 (4), 292-319 (2018).
Sheth, R. A., Hesketh, R., Kong, D. S., Wicky, S., Oklu, R. Barriers to drug delivery in interventional oncology. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 24 (8), 1201-1207 (2013).
Chauhan, V. P., Stylianopoulos, T., Boucher, Y., Jain, R. K. Delivery of molecular and nanoscale medicine to tumors: transport barriers and strategies. Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering. 2 (1), 281-298 (2011).
Li, R., et al. Interstitial flow promotes macrophage polarization toward an M2 phenotype. Molecular Biology of the Cell. 29 (16), 1927-1940 (2018).
Stine, C. A., Munson, J. M. Autologous gradient formation under differential interstitial fluid flow environments. Biophysica. 2 (1), 16-33 (2022).
Provenzano, P. P., et al. Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell. 21 (3), 418-429 (2012).
Pal, K., Sheth, R. A. Engineering the tumor immune microenvironment through minimally invasive interventions. Cancers. 15 (1), 196(2022).
Dunne, M., Regenold, M., Allen, C. Hyperthermia can alter tumor physiology and improve chemo- and radio-therapy efficacy. Advanced Drug Delivery Reviews. 163-164, 98-124 (2020).
Vaupel, P., et al. From localized mild hyperthermia to improved tumor oxygenation: physiological mechanisms critically involved in oncologic thermo-radio-immunotherapy. Cancers. 15 (5), 1394(2023).
Stapleton, S., et al. Radiation and heat improve the delivery and efficacy of nanotherapeutics by modulating intratumoral fluid dynamics. ACS Nano. 12 (8), 7583-7600 (2018).
Li, Q., Zhou, Y., Zhang, F., McGregor, H., Yang, X. Radiofrequency hyperthermia enhances locally delivered oncolytic immuno-virotherapy for pancreatic adenocarcinoma. CardioVascular and Interventional Radiology. 45 (12), 1812-1821 (2022).
Mpekris, F., et al. Combining microenvironment normalization strategies to improve cancer immunotherapy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 117 (7), 3728-3737 (2020).
Netti, P. A., Baxter, L. T., Boucher, Y., Skalak, R., Jam, R. K. Time-dependent behavior of interstitial fluid pressure in solid tumors: implications for drug delivery. Cancer Research. 15 (55), 5451-5458 (1995).
Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. Effects of pulsating heat source on interstitial fluid transport in tumour tissues. Journal of The Royal Society Interface. 17 (170), 612-626 (2020).
Leunig, M., Goetz, A. E., Messmer, K. Interstitial fluid pressure in solid tumors following hyperthermia: possible correlation with therapeutic response. Cancer Research. 52, 487-490 (1992).
Muñoz, N. M., et al. Immune modulation by molecularly targeted photothermal ablation in a mouse model of advanced hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Scientific Reports. 12 (1), 14449(2022).
Bottiglieri, A., et al. RF-hyperthermia to modulate tumor interstitial fluid pressure: an in vivo pilot study. 38th Annual Society for Thermal Medicine Meeting. , (2023).
Baxter, L. T., Jain, R. K. Transport of fluid and macromolecules in tumors. I. Role of interstitial pressure and convection. Microvascular Research. 37 (1), 77-104 (1989).
Stapleton, S., et al. A mathematical model of the enhanced permeability and retention effect for liposome transport in solid tumors. PLoS ONE. 8 (12), 1-10 (2013).
Rossmann, C., Haemmerich, D. Review of temperature dependence of thermal properties, dielectric properties, and perfusion of biological tissues at hyperthermic and ablation temperatures. Critical Reviews in Biomedical Engineering. 42 (6), 467-492 (2014).
Song, C. W., Lokshina, A., Rhee, J. G., Patten, M., Levitt, S. H. Implication of blood flow in hyperthermic treatment of tumors. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 31 (1), 9-16 (1984).
Tompkins, D. T., et al. Temperature-dependent versus constant-rate blood perfusion modelling in ferromagnetic thermoseed hyperthermia: results with a model of the human prostate. International Journal of Hyperthermia. 10 (4), 517-536 (1994).
Andreozzi, A., Iasiello, M., Netti, P. A. A thermoporoelastic model for fluid transport in tumour tissues. Journal of The Royal Society Interface. 16 (154), 0030-0046 (2019).
Hasgall, P. A., et al. IT'IS Database for thermal and electromagnetic parameters of biological tissues. , (2022).
Cavagnaro, M., et al. Influence of the target tissue size on the shape of ex vivo microwave ablation zones. International Journal of Hyperthermia. 31 (1), 48-57 (2015).
Munson, J., Shieh, A. Interstitial fluid flow in cancer: implications for disease progression and treatment. Cancer Management and Research. 19 (6), 317-328 (2014).
Muñoz, N. M., et al. Influence of injection technique, drug formulation and tumor microenvironment on intratumoral immunotherapy delivery and efficacy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 9 (2), 0018-0027 (2021).
Swartz, M. A., Lund, A. W. Lymphatic and interstitial flow in the tumour microenvironment: linking mechanobiology with immunity. Nature Reviews Cancer. 12 (3), 210-219 (2012).
Mehta, A., Oklu, R., Sheth, R. A. Thermal ablative therapies and immune checkpoint modulation: can locoregional approaches effect a systemic response. Gastroenterology Research and Practice. 2016, 1-11 (2016).
Song, C. W., Park, H., Griffin, R. J. Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia. Radiation Research. 155 (4), 515-528 (2001).
Dewhirst, M. W., Oleson, J. R., Kirkpatrick, J., Secomb, T. W. Accurate three-dimensional thermal dosimetry and assessment of physiologic response are essential for optimizing thermoradiotherapy. Cancers. 14 (7), 1701(2022).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

نهج النمذجة الحسابية للتحقيق في تأثير ارتفاع الحرارة على البيئة المكروية للورم

في هذه المقالة

ملخص

الملخص

المقدمة

البروتوكول

النتائج

المناقشة

الإفصاحات

شكر وتقدير

المواد

المراجع

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

مقالات ذات صلة