تحليل HSCT ألوجيني لسرطان الغدد العصبية غير العقدية خارج العقد لدى الأطفال من عدوى مزمنة بفيروس إبشتاين-بار: تقرير حالة

ملخص

حقق Allo-HSCT شفاء كامل وكيميريا كاملا من المتبرع لدى طفل مصاب ب ENKTL المحول إلى CAEBV. لم تحدث أي إعادة تنشيط لفيروس إب شتاين، أو GVHD، أو مضاعفات خلال المتابعة التي استمرت سنة. ساعد التحضير الميكروبيئي المساعد في تقليل المخاطر المرتبطة بالزرع.

الملخص

هدفت هذه الدراسة إلى استكشاف الخصائص السريرية، والمعايير التشخيصية، والأنظمة العلاجية، والخصائص التنبؤية لسرطان اللمفوما العصبي الطبيعي/الخلايا التائية (ENKTL) الذي تم تحويله من عدوى فيروس إبستين-بار النشطة المزمنة (CAEBV)، لتوفير مراجع قائمة على الأدلة للتشخيص السريري والعلاج الموحد لهذه الأمراض المقاومة. تم تسجيل مريض طفل مصاب ب ENKTL محول إلى CAEBV تم إدخاله في مستشفى نانشان التابع لجامعة شنتشن بأثر رجعي في هذه الدراسة، وتلقى زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (allo-HSCT). حقق المريض هدوءا كاملا بعد عدة دورات من العلاج الكيميائي قبل العملية. تم إعطاء مستحضرات بروبيوتيك ثلاثية تحتوي على بيفيدوباكتيريوم، وبكتيريا البكتيريا العصبية الصغيرة، واللاكتوباسيلوس طوال مرحلة التكييف المسبق وفترة ما بعد الزرع. تم تحقيق هدوء كامل مستمر بعد الزراعة مع كيميرية المتبرع الكامل بنسبة 100٪. أظهرت المتابعة طويلة الأمد على مدى سنة واحدة بعد الزراعة عدم وجود انتكاس للمرض، أو إعادة تنشيط فيروس إب. شتاين، أو مضاعفات معدية شديدة، أو مضاعفات حادة ومزمنة مرتبطة بالزرعة. أكدت هذه الدراسة أن ALLO-HSCT آمن وفعال لعلاج ENKTL المحول إلى CAEBV لدى الأطفال، مع توقعات طويلة الأمد متفوقة بشكل ملحوظ مقارنة بالعلاج الكيميائي فقط. قد يقلل تطبيق التحضيرات الميكروبيكولوجية حول الزراعة من مخاطر الإصابة بعدوى الجهاز التنفسي ومرض الطعم ضد المضيف لدى الأطفال. نظرا لأن هذه دراسة حالة واحدة مع مدة متابعة محدودة، هناك بعض القيود في التعميم السريري للاستنتاجات.

المقدمة

فيروس إبشتاين-بار (EBV) هو فيروس هربس ثنائي السلسلة من الحمض النووي ذو معدل إصابات مرتفع، ويؤثر على أكثر من 90٪ من سكان العالم. بعد الإصابة بفيروس إبشتاين-بارون، قد يبقى الفيروس كامنا في المضيف أو يدخل في مرحلة التحلل. يمكن أن يؤدي فيروس إبشتاين-شتاين إلى مجموعة واسعة من الأمراض، تتراوح شدتها من الإصابة الخفيفة بالوناجين المعدي إلى حالات أكثر شدة مثل العدوى النشطة المزمنة (CAEBV)، والأورام الخبيثة المرتبطة به، واضطرابات تكاثر اللمفاويات، وأمراض المناعة الذاتية ^1,2. CAEBV هو اضطراب تكاثر لمفاوي ناتج عن عدوى EBV في الخلايا التستوستيرونية أو الخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، ويتميز بخصائص التهابية جهازية وورمية على حد سواء. تؤثر هذه الحالة بشكل رئيسي على الأطفال والمراهقين، حيث يعاني البالغون عادة من توقعات أسوأ. تشمل المظاهر السريرية الحمى المتكررة، واعتلال الغدة اللمفاوية، وتضخم الكبد في الطحال، والتهاب الكبد المرتبط بفيروس إبشتاين-بايتوباينا، وخلل في وظائف الكبد، ونقص الصفيحات ^3,4. على عكس بعض العدوى الفيروسية، فإن CAEBV ليست محدودة ذاتيا؛ بدون علاج، يمكن أن يتطور إلى اللمفاوهيستيوسيتيوز الدموي (HLH)، واللوكيميا، واللمفوما، وفشل متعدد الأعضاء، مما يجعله عدوانيا ومميتا. في عام 2016، صنفت منظمة الصحة العالمية فيروس CAEBV كمرض لمفاوي مرتبط ب EBV أو NK في الخلايا اللمفاوية⁵.

لمفوما الخلايا النارية الخارجية/T (ENKTL) هي أورام خبيثة خارجية مرتبطة بفيروس إبشتاين-بوت، ونشأت بشكل أساسي من خلايا NK وأقل شيوعا من خلايا T. يتميز بوجود نخر أورام موضعي، وتدمير الأوعية الدموية، ونمط ظاهري سام للخلايا، وعدوى فيروس إبشتاين. يحدث ENKTL غالبا في تجويف الأنف، بينما تميل الآفات خارج الأنف (مثل الجلد، والأنسجة تحت الجلد، وتدخل الأعضاء المتعددة) إلى أن تكون خبيثة للغاية وغازية، مع تقدم سريع، وتوقعات ضعيفة، ومعدل انتكاف مرتفع⁶. معدل البقاء الإجمالي لمدة 5 سنوات لمرض ENKTL مع آفات خارج الأنف هو حوالي 34٪، ومتوسط مدة البقاء للمرضى الذين يعانون من الإصابة خارج الجلد هو فقط 4 أشهر^و6. عادة ما يظهر ENKTL استجابة ضعيفة للعلاج الكيميائي المعتمد على الأنثراسيكلين، وبسبب معدل الانتكاس العالي بعد العلاج الكيميائي، يظل ALLO-HSCT الخيار العلاجي الوحيد للمرضى الذين يعانون من^{ENKTL 6,7} المتقدم أو العائد/المقاوم.

تحول CAEBV إلى ENKTL هو سيناريو سريري نادر للغاية مع توقعات أسوأ من أي من المرضين فقط، حيث يجمع بين الضرر الالتهابي المستمر ل CAEBV والخصائص الورمية العدوانية ل ENKTL. حاليا، لا يوجد بروتوكول علاج موحد لهذه الحالة. تشمل الخيارات العلاجية الحالية العلاج الكيميائي، العلاج الموجه، والعلاج السلوكي الهوكي المزمن. غالبا ما يفشل العلاج الكيميائي وحده في تحقيق السيطرة طويلة الأمد على الأمراض بسبب مقاومة خلايا ENKTL للأدوية واستمرار عدوى EBV في CAEBV ^8,9. أظهرت العلاجات المستهدفة مثل مثبطات HDAC (سيداميد)، مثبطات مسار JAK/STAT (روكسوليتينيب)، والأجسام المضادة وحيدة النسيلة PD-1 فعالية معينة في التجارب السريرية الصغيرة النطاق، لكن تأثيراتها العلاجية طويلة الأمد وسلامتها تتطلب مزيدا من التحقق^10,11. على النقيض من ذلك، يمكن لعلاج ALLO-HSCT تحقيق علاج جذري للأورام وعدوى EBV من خلال إعادة تشكيل المناعة، مما يجعله الخيار الأكثر فعالية^للمرضى المؤهلين^. ومع ذلك، لا تزال العدوى بعد الزرع وGVHD تحديات كبيرة تؤثر على التوقعات ^5,12.

تشير الأبحاث والإجماع بين الخبراء في الصين إلى أن التدخلات الميكروبيولوجية يمكن أن تقلل من التهابات الجهاز التنفسي لدى مرضى الأورام، ويوصى بزراعة ميكروبيوتا البراز كعلاج خطي ثان لمرض GVHD الحاد في الجهاز الهضمي بعد ALLO-HSCT^12,13. العلاج المسبق قبل ALLO-HSCT (بما في ذلك العلاج الكيميائي بجرعات عالية) يمكن أن يخل بتوازن الأمعاء الميكروبيكولوجي لدى المريض، ويتلف الظهارة الأمعاء، ويضعف الحاجز المعوي. استخدام المضادات الحيوية واسعة الطيف يغير الفلورا المعوية أكثر، مما يزيد من خطر العدوى وGVHD 14,15,16. يمكن للتحضيرات الميكروبيكولوجية (البروبيوتيك) تنظيم توازن الفلورا المعوية، وتعزيز الحواجز المناعية المخاطية، ومنع تنشيط الخلايا التائية المتبرعة، مما يقلل من مخاطر العدوى وGVHD 12,13,14.

عرض الحالة:

نقدم حالة لمريضة تبلغ من العمر 15 عاما مصابة ب ENKTL متحول من CAEBV وخضعت لعلاج ALLO-HSCT مع تحضيرات ثلاثية ميكروبيولوجية مساعدة. يوضح هذا التقرير تفاصيل التشخيص السريري، وعملية العلاج، ونتائج المتابعة، بهدف توفير مراجع سريرية عملية لإدارة الحالات النادرة المماثلة.

البروتوكول

تمت الموافقة على هذه الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات في مستشفى نانشان التابع لجامعة شنتشن (رقم: ky-2026-0570701؛ التاريخ: 9 مايو 2026). تم توقيع موافقة مستنيرة مكتوبة والحصول عليها من الأوصياء القانونيين للمريض لنشر تقرير الحالة هذا والبيانات السريرية ذات الصلة. اتبعت جميع الإجراءات إعلان هلسنكي. المواد المستخدمة والمواد المستخدمة مدرجة في جدول المواد.

معايير الإدراج والاستبعاد
كان المرضى المشمولون في هذه الدراسة أعمارهم ≤18 عاما، وكان لديهم تشخيص نهائي لمرض اللمفوما القاتل الخارجي الإيجابي لخلايا T (ENKTL) الإيجابية لفيروس EBER الطبيعي/الخلايا التائية (ENKTL)، معقد بعدوى فيروس إبشتاين-بار النشط المزمن، وفقا للمعايير التشخيصية القياسية. لم يكن لدى جميع المرضى المسجلين موانع علاج كيميائي أو زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (ALLO-HSCT) ولديهم متبرع متطابق بنسبة 10/10 مع مستضد كريات الدم البشرية (HLA)، مع موافقة كتابية واستنارية طوعية من أصحابهم القانونيين للمشاركة في الدراسة والمتابعة طويلة الأمد. تم استبعاد المرضى إذا ظهروا بأورام خبيثة متزامنة أو أمراض مناعة ذاتية شديدة، أو لديهم حساسية مفرطة موثقة لأي عوامل كيميائية أو مستحضرات ميكروبيكية مستخدمة في بروتوكول العلاج، أو كانوا حوامل أو مرضعة، أو لم يتمكنوا من إكمال المتابعة المجدولة بسبب القيود الجغرافية أو عوامل أخرى لا مفر منها.

1. طرق التشخيص

1. جمع الأعراض السريرية
   1. تم تسجيل الأعراض الرئيسية للمريض (الحمى، التهاب الحلق، السعال، ألم في الصدر، إلخ)، ووقت البداية، ومدة العلاج، والتغيرات أثناء العلاج.
2. الفحوصات المخبرية
   1. اختبارات الدم الروتينية: تم إجراء تحليل مسحة دم محيطية للكشف عن عدد خلايا الدم البيضاء، ونسبة الخلايا اللمفاوية، وعدد الصفائح الدموية، وغيرها، باستخدام محلل أمراض الدم.
   2. كشف فيروس إبشتاين-دينا: تم اكتشاف أعداد نسخ البلازما وخلايا الدم باستخدام PCR في الوقت الحقيقي؛ إذا كان حمض نوويي EBV-DNA لخلايا الدم إيجابيا، يتم إجراء فرز الخلايا اللمفاوية لتحديد المجموعة الفرعية من الخلايا المصابة.
   3. المؤشرات المناعية: تم اكتشاف مستوى مستقبلات CD25 القابلة للذوبان ونشاط خلايا NK باستخدام قياس تدفق الخلية.
   4. تم الكشف عن وظائف الكبد، وظائف الكلى، وظيفة التخثر، وغيرها، باستخدام محلل كيميائي أوتوماتيكي.
3. دراسات التصوير
   1. أجريت فحوصات PET-CT لتقييم مدى تورط الآفات، واستجابة العلاج، وتكرارها أثناء المتابعة.
4. الفحوصات المرضية والكيميائية المناعية النسيجية
   1. أجريت خزعة من كتلة فروة الرأس، وتم إعداد مقاطع مرضية، وتم إجراء تلوين الهيماتوكسيلين-إيوزين والتلوين الكيميائي المناعي (اكتشاف CK، CD3، CD5، CD10، CD4، CD8، CD2، CD7، CD43، CD20، CD56، Granzyme B، TIA-1، Ki-67، CD79a، CD34، CD117، TdT، EBER، وغيرها) لتأكيد النوع المرضي وحالة عدوى EBV.
5. فحص نخاع العظم
   1. تم إجراء مسحة نخاع العظم، والفحص المرضي، وقياس تدفق الخلايا لتقييم ما إذا كان نخاع العظم متورطا.

2. إجراءات العلاج

1. برامج العلاج الكيميائي
   1. نظام VDLP: تم إعطاء فينكريستين 2 ملغ في الأيام 1 و8 و15 و22؛ تم إعطاء دوكسوروبيسين ليبوسوم 20 ملغ في الأيام 1 و8 و15 و22؛ تم إعطاء بيغاسبارغاز في اليومين الثاني والسادس عشر؛ تم إعطاء بريدنيزون 80 ملغ في الأيام 1–21.
   2. نظام علاج MEAD: تم إعطاء ليبوسوم ميتوكسانترون 30 ملغ في اليوم الأول؛ تم إعطاء إيتوبوزيد 100 ملغ في الأيام 2–4 و15–16؛ تم إعطاء ديكساميثازون 10 ملغ في الأيام 2–4 و15–16؛ تم إعطاء سيتارابين 100 ملغ في الأيام 2–5.
   3. نظام جيموكس + بيغاسبارغاز: تم إعطاء جمسيتابين 1.5 جرام في اليومين الأول والثامن؛ تم إعطاء بيغاسبارغاز 3750 IU في اليوم الثاني؛ تم إعطاء أوكساليبلاتين 150 ملغ في اليوم الأول.
   4. نظام HLH04 (قصير المدى): تم إعطاء إيتوبوزيد 100 ملغ في الأيام 1–2؛ تم إعطاء ديكساميثازون 10 ملغ في الأيام 1–7.
   5. العلاج الكيميائي التوحيدي: تم إعطاء جمسيتابين 1.5 جرام في اليوم الأول؛ تم إعطاء أوكساليبلاتين 150 ملغ في اليوم الأول؛ تم إعطاء بيغاسبارغاز 3750 IU في اليوم الثاني؛ تم إعطاء VP-16 (إيتوبوزيد) 100 ملغ في الأيام 1–2؛ تم إعطاء ديكساميثازون 10 ملغ في الأيام 1–7؛ تم إجراء حقن داخل المحور للسيتارابين والميثوتركسيت عبر البزل القطني لمنع تدخل الجهاز العصبي المركزي.
2. تعبئة وجمع الخلايا الجذعية
   1. المتبرع (أخت المريضة البالغة من العمر 25 عاما، مطابقة 10/10 HLA، فصيلة دم A+، سلبية EBV: EBV-VCA-IgG(−)، IgM(−)، EA-IgG(−)، NA-IgG(−); EBV-DNA غير قابل للكشف) تحت الجلد بعامل محفز لمستعمرة الخلايا الحبيبية 5 ميكروغرام/كجم مرتين يوميا لمدة 4 أيام لتحريك الخلايا الجذعية.
   2. في^{صباح اليوم} الخامس، تم جمع 200 مل من تعليق خلايا الدم الجذعية الطرفية باستخدام فاصل خلايا الدم؛ تم تخصيص ثلاثة أكياس بحجم 10 مل من الخلايا الجذعية للاحتياط.

3. التحضير قبل الزراعة

1. قبل أسبوع من العلاج بالتنهيد، بدأ المريض بتناول ليفوفلوكساسين عن طريق الفم لإزالة البكتيريا المعوية.
2. ملاحظة: يوصى باستخدام ليفوفلوكساسين للبالغين الذين تبلغ أعمارهم 18 عاما فأكثر؛ كان عمر المريض أكثر من 16 عاما قبل الزراعة، وكان الطول والوزن يحققان معايير البالغين، وتم تصنيفه تحت فئة الأورام الدموية الخبيثة للبالغين؛ كان الحارس على علم كامل بالمخاطر المحتملة ووقع على نموذج موافقة مستنيرة.
3. تم إجراء تقييمات ما قبل الزراعة، بما في ذلك اختبارات وظائف الأعضاء، وفحوصات العدوى، وتقييمات اللياقة البدنية.
4. بعد حمام دوائي، تم نقل المريض إلى جناح تدفق سطحي من الفئة 100 لعزل معقم صارم.

4. نظام التكييف الزرعي

1. تم اعتماد بروتوكول BUCY معزز بميتوكسانترون ليبوسوم: تم إعطاء ليبوسوم ميتوكسانترون 40 ملغ في اليوم الثامن؛ تم إعطاء بوسولفان 3.2 ملغ/كغ في الأيام -7، -6، و-5 (تمت مراقبة تركيز دم البوسولفان، وتم الحفاظ على النطاق العلاجي عند 600–900 نانوغرام/مل)؛ تم إعطاء السيكلوفوسفاميد 50 ملغ/كغ في اليومين الرابع والثالث من الدواء؛ تم إعطاء الغلوبولين المضاد للخلايا الثانوية 1.5 ملغ/كجم في الأيام -5، -4، و-3.

5. حقن الخلايا الجذعية

1. تم نقل ما مجموعه 170 مل من تعليق الخلايا الجذعية المكونة للدم من المتبرع (عدد خلايا CD34+: 2.94 × 10⁶/كجم، عدد الخلايا النووي: 5.7 × 10⁸/كغ) إلى المريض بمعدل تسريب 5–10 مل/دقيقة.

6. الرعاية الداعمة بعد الزراعة والوقاية

1. الوقاية المضادة للعدوى: تم إعطاء فلوكونازول للوقاية الفطرية، وأعطي فالاسيكلوفير للوقاية من الفيروسات، وتم إعطاء ترايميثوبريم-سلفاميثوكسازول لالتهاب الرئة المكيسي جيروفيتشي؛ تم استخدام مركب الكلورهيكسيدين كغسول للفم، وقطرات العين من ليفوفلوكساسين للوقاية الموضعية.
2. حماية الأعضاء: تم إعطاء مضادات القيء، والترطيب، والقلوية أثناء العلاج الكيميائي لحماية وظائف الكبد والكلى؛ تم إعطاء فالبروات الصوديوم والفينيتوين جنبا إلى جنب مع البوسولفان لمنع تسمم الجهاز العصبي المركزي.
3. الوقاية من GVHD: تم استخدام السيكلوسبورين مع الميثوتركسيت قصير المدى.
4. تعزيز التعافي المجسم الدموي: تم إعطاء عامل محفز مستعمرة الخلايا الحبيبية وعامل الثرومبوبويين بعد الزراعة.
5. إعطاء التحضير الدقيق البيئي: تم إعطاء نظام بروبيوتيك ثلاثي من بيفيدوباكتيريوم، وبكتيريا البكتيريا العصبية، وباكتوباسيلوس قبل العلاج التكيفي واستمر خلال فترة ما بعد الزراعة، ثلاث مرات يوميا، كيس واحد في كل مرة.

7. المراقبة والمتابعة بعد الزراعة

1. مراقبة إعادة تكوين الدم المكونة للدم: أجريت تحاليل دم روتينية يوميا حتى تركيب العدلات وتركيب الصفائح الدموية (عدد العدلات ≥0.5 × 10⁹/لتر لمدة 3 أيام متتالية، وعدد الصفائح الدموية ≥20 ×^{10 9}/لتر بدون دعم نقل الدم).
2. مراقبة الكيميرية: تم استخدام بصمة الحمض النووي المعتمدة على PCR للكشف عن معدل الكيميرية بعد 1 و2 و3 و6 و12 شهرا بعد الزراعة.
3. مراقبة فيروس إبشتاين-DNA: تم اكتشاف أرقام نسخ البلازما وخلايا الدم EBV-DNA شهريا؛ إذا كان حمض نوويي EBV-DNA لخلايا الدم إيجابيا، يتم إجراء فرز الخلايا اللمفاوية لتحديد المجموعة الفرعية من الخلايا المصابة.
4. متابعة التصوير: أجريت فحوصات PET-CT بعد 3 أشهر و12 شهرا من الزراعة لتقييم استجابة العلاج.
5. مراقبة المضاعفات: تم تسجيل حدوث التهاب الجلد الورعي الحاد والمزمن، والالتهابات، وغيرها من الأحداث السلبية.

النتائج

معلومات عامة

المريضة، وهي فتاة تبلغ من العمر 15 عاما، ظهرت بحمى ذات أصل غير معروف في أكتوبر 2022. حدثت نوبات الحمى بشكل رئيسي في الليل، مع درجة حرارة قصوى تبلغ 38.3 درجة مئوية، وكانت مصحوبة بالتهاب في الحلق وقشعريرة وتعب. أظهرت الفحوصات الدموية الأولية انخفاضا طفيفا في عدد خلايا الدم البيضاء، ومستويات طبيعية من البروتين التفاعلي مع C، وارتفاع في الخلايا اللمفاوية، ومستوى EBV-DNA بنسبة 1.50 × 10³ نسخ/مل، مما أدى إلى تشخيص الإصابة بالوحيد النووي المعدي. بعد تلقيها علاجا معلما وداعما، تحسنت أعراضها. ومع ذلك، بعد ثلاثة أشهر، عانت من حمى متكررة، حيث بلغت درجات الحرارة ذروتها عند 38.5 درجة مئوية، إلى جانب سعال جاف وظهور كتلة بحجم 1 سم × 1 سم في المناطق الجبهية اليسرى والصدغية، بالإضافة إلى تضخم متعدد العقد اللمفاوية الثنائية العنقية. أظهر اختبار متكرر لفيروس إبزيدو-DNA مستوى 1.99 × 10³ نسخ/مل، وأظهر مسح الدم المحيطي 38٪ من الخلايا اللمفاوية، متوافقا مع تشخيص CAEBV (مع استيفاء معايير التشخيص: أعراض معدية مستمرة لأكثر من 6 أشهر، ارتفاع مستمر في EBV-DNA). على الرغم من علاجها بالجانسيكلوفير ومضادات الحرارة واستبدال السوائل، استمرت أعراضها. بحلول فبراير 2023، عانى المريض من حمى مرتفعة مستمرة، مع درجات حرارة تجاوزت باستمرار 40 درجة مئوية، إلى جانب ألم في الصدر الأيمن وضيق في الصدر. كشف التصوير المقطعي المحسوب بانبعاث البوزيترون (PET-CT) عن تكثيف الأنسجة الرخوة تحت الجلد مع زيادة النشاط الأيضي في المناطق الجبهية اليسرى والصدغية والجدارية. بالإضافة إلى ذلك، لوحظت زيادة في سمك الغشاء الأيمن مع زيادة النشاط الأيضي، ووجود عدة عقد لمفاوية مفرطة الأيض ومتضخمة عميقا حتى الحجاب الحاجز الثنائي، وبؤر مفرطة الأيض في القوس الضلعي الأيمن وعظم العانة الأيسر، مما يشير إلى احتمال كبير لتورط متعدد الأنظمة بورم لمفاوي خبيث مسبب للدم (الشكل 1A).

كشفت خزعة من كتلة فروة الرأس عن وجود مرض متوافق مع ENKTL. أظهرت معظم نسيج الخزعة تغيرات نخرية، بما في ذلك نخر نسيج العضلات المخطط. لوحظت خلايا غير نمطية ذات نوى كبيرة ذات بقع داكنة تتسلل إلى المناطق المحيطة بالأوعية الدموية المتبقية، مع وجود حطام نووي وفير في الخلفية. كانت نتائج الكيمياء المناعية كما يلي: CK (-)، CD3 (+)، CD5 (-)، CD10 (-)، CD4 (-)، CD8 (+)، CD2 (+)، CD7 (-)، CD43 (+)، CD20 (-)، CD56 (+)، Granzyme B (+)، TIA-1 (+)، Ki-67 (مؤشر انتشار عالي، ~90٪)، CD79a (-)، CD34 (-)، CD117 (-)، TdT (-) وEBER (+) (الشكل 2). أكدت علم الأمراض الجزيئي إيجابية الحمض النووي الريبي المشفر بفيروس إبستين-بار. كانت نتائج مسحة نخاع العظم، وعلم الأمراض، وقياس تدفق الخلايا غير ملحوظة. كان لدى المريض اعتلال للغدة اللمفاوية في المرحلة المبكرة، لكن لم تجرى خزعة من العقد اللمفاوية، مما جعل من المستحيل تحديد وقت بداية البداية ل ENKTL. التشخيص النهائي: تم تحويل ENKTL من CAEBV.

دورة العلاج الكيميائي

بدأ المريض العلاج الكيميائي بنظام VDLP في 8 مارس 2023، والذي شمل فينكريستين (2 ملغ في الأيام 1 و8 و15 و22)، ودوكسوروبيسين ليبوسوم (20 ملغ في الأيام 1، 8، 15، و22)، وبيغاسبارغاز (في اليومين 2 و16)، وبريدنيزون (80 ملغ في الأيام 1–21). في الوقت نفسه، تم تعزيز العلاجات الداعمة والأعراضية. بعد العلاج الكيميائي، أصيب المريض بالتهاب العدلات مع الحمى ووظيفة تخثر غير طبيعية. تم التعامل مع هذه المضاعفات بالعلاج المضاد للعدوى باستخدام سيفوبيرازون-سولباكتام، الميروبينيم، والكاسبوفونجين. كما تم إعطاء نقل دم من منتجات الدم، بما في ذلك الكريوبريسيبيتات، والبلازما، والصفائح الدموية. بعد الدورة الأولى من العلاج الكيميائي، حدث انكماش طفيف في العقد اللمفاوية لدى المريض، لكن الحمى كانت تعود بشكل متقطع. استوفى المريض 6 من أصل 8 معايير تشخيصية لمرض HLH وفقا لإرشادات HLH-2004: (1) الحمى المستمرة؛ (2) ارتفاع الذوبان CD25 (4213 U/mL); (3) انخفاض نشاط خلايا NK (13.8٪); (4) الفيريتين في المصل 742.5 نانوغرام/مل (طبيعي: 13–150 نانوغرام/مل)؛ (5) تضخم الطحال; (6) الهيموفاجوسيتوزي في مسحات نخاع العظم، مع استيفاء معيار تشخيص HLH¹⁷. في 7 أبريل 2023، تم تحويل نظام العلاج الكيميائي إلى MEAD (السبب: يحتوي نظام MEAD على عوامل مضادة للأورام ومضادات للالتهابات أقوى مثل ليبوسوم الميتوكسانترون والإيتوبوزيد، والتي تعتبر أكثر ملاءمة لللمفوما المتعقدة بسبب HLH)، وتشمل ليبوسوم ميتوكسانترون (30 ملغ في اليوم الأول)، الإيتوبوزايد (100 ملغ في الأيام 2–4 و15–16)، ديكساميثازون (10 ملغ في الأيام 2–4 و15–16)، وسيتارابين (100 ملغ في الأيام 2–5). في 10 أبريل 2023، تحسنت حرارة المريض (الحد الأقصى 37.5 درجة مئوية)، مما يشير إلى استجابة أولية. عادت الحمى للعودة في 17 أبريل 2023، وتعقدت بسبب العدوى. تمت إضافة مثبطات نقاط التفتيش المناعية في 26 أبريل 2023، وبعدها اختفت الحمى تماما. في 4 مايو 2023، تلقى المريض نظام العلاج الكيميائي من جيموكس مع بيغاسبارغاز (السبب: نظام جيموكس هو نظام علاج كيميائي من الخط الأول ل ENKTL، وإضافة بيغاسبارغاز يمكن أن تعزز فعالية مضادات الأورام لتعزيز CR). شمل ذلك الجيمسيتابين (1.5 جرام في اليومين الأول والثامن)، والبغاسبارغاز (3750 وحدة دولية في اليوم الثاني)، وأوكساليبلاتين (150 ملغ في اليوم الأول). بالإضافة إلى ذلك، تم تطبيق نظام HLH04 قصير الأمد (إيتوبوزايد 100 ملغ في الأيام 1–2 وديكساميثازون 10 ملغ في الأيام 1–7) لمعالجة HLH. خلال مرحلة تثبيط نخاع العظم اللاحقة، أصيب المريض بعدوى بطنية تم التحكم بها تدريجيا من خلال العلاج، بما في ذلك تيجيسيكلين، وسيفوبيرازون-سولباكتام، وكاسبوفونجين للعلاج المضاد للفطريات. أظهر فحص PET-CT المتكرر في 27 مايو 2023 اختفاء الآفات تماما، وتم تقييم المريض على أنه حقق هدوءا كاملا (الشكل 1B). في 5 يونيو 2023، بدأ العلاج الكيميائي المدمج مرة أخرى باستخدام الجيمسيتابين (1.5 جرام في اليوم الأول)، الأوكساليبلاتين (150 ملغ في اليوم الأول)، بيغاسبارغاز (3750 وحدة دولية في اليوم الثاني)، VP-16 (إيتوبوزيد، 100 ملغ في الأيام 1–2)، وديكساميثازون (10 ملغ في الأيام 1–7). كما تم إعطاء حقن داخل المحور من السيتارابين والميثوتركسيت عن طريق البزل القطني لمنع تورط الجهاز العصبي المركزي بسبب اللمفوما. مع تحديد متبرع مطابق بالكامل ل HLA، تابع المريض إجراء ALLO-HSCT.

جمع الخلايا الجذعية واختبارات الزرع

كان لدى المريض متبرع شقيق متطابق بالكامل، مع تطابق HLA 10/10. المتبرعة كانت أخت المريضة البالغة من العمر 25 عاما، وكلاهما يشتركان في فصيلة الدم A+. لتحريك الخلايا الجذعية، تم حقن المتبرع تحت الجلد بعامل محفز لمستعمرة الخلايا الحبيبية بقوة 5 ميكروغرام/كجم مرتين يوميا لمدة أربعة أيام. في^{صباح اليوم} الخامس، تم جمع 200 مل من تعليق الخلايا الجذعية المحيطية باستخدام فاصل خلايا الدم. في يوم الزراعة، تم نقل 170 مل من التعليق المجمع إلى المريض. شملت الخلايا المدمجة عدد خلايا CD34+ يبلغ 2.94 × 10⁶/كجم وعدد الخلايا النووية 5.7 × 10⁸/كجم. بالإضافة إلى ذلك، تم حجز ثلاث أكياس من الخلايا الجذعية، كل واحدة تحتوي على 10 مل، مع عدد خلايا CD34+ 0.17 × 10⁶/كجم وعدد الخلايا المكونة من 0.34 × 10⁸/كجم. بعد الزراعة، تم إجراء تسريب الخلايا اللمفاوية من المتبرع كإجراء وقائي ضد عودة المرض. سيتم مراقبة حالة الزرع للمريض بعد 1 و2 و3 و6 و12 شهرا بعد الزرع. وبما أن المتبرع والمتلقي من نفس الجنس، سيتم استخدام بصمة الحمض النووي عبر تقنية PCR لمراقبة الكيميرية. ستستمر فترة المتابعة حتى سبتمبر 2024، مما يسمح بتحليل إعادة تكوين المكونات الدموية، وحدوث GVHD الحاد والمزمن، أو مضاعفات أخرى، بالإضافة إلى تتبع نتائج التصوير، ومستويات EBV-DNA، ومعدل الكيميرية.

عملية الزرع والنتائج

أكمل المريض تحضير ما قبل الزرع وتلقى نظام تكييف BUCY المعزز بميتوكسانترون ليبوسوم (مبرر إضافة ليبوسوم الميتوكسانترون: له نشاط قوي مضاد للأورم، يمكنه تعزيز قتل الخلايا الورمية المتبقية والخلايا المصابة بفيروس إبشتاين، ويتآزر مع البوسولفان والسيكلوفوسفاميد لتحسين فعالية الزراعة؛ تم إعطاؤه في اليوم الثامن، مع فترة 8 أيام قبل تسريب الخلايا الجذعية، مما يسمح بوقت كاف لعملية أيض الأدوية (عمر نصف حوالي 40 ساعة) دون التأثير على زرع الخلايا الجذعية المتبرعة). في 7 يوليو 2023، تم الانتهاء بنجاح من حقن الخلايا الجذعية، تلاها رعاية داعمة مثل مضادات العدوى، والوقاية من GVHD، وتعزيز التعافي من الخلايا الجذعية. في^{اليوم الرابع} بعد الزرع، عانت المريضة من ألم في البطن، وحمى، ونقص العدلات، والتي تعقدت بسبب عدوى في البطن. بعد العلاج بالميروبينيم والتيجسيكلين للعدوى البكتيرية والكاسبوفونجين للعلاج المضاد للفطريات، تحسنت أعراض المريضة وعادت درجة حرارة جسدها إلى طبيعتها. تم زرع العدلات والصفائح الدموية في اليوم الثاني عشر بعد الزراعة، وبعد شهر، عاد عدد الدم الكامل إلى طبيعته. أظهرت خزعة نخاع العظم تكاثر نشط للخلايا النووية، وكشفت بصمات الحمض النووي عن معدل زرع الخلية المتبرعة بنسبة 100٪. تمت مراقبة المريضة لأكثر من عام بعد الزراعة، ولم تلاحظ أي مضاعفات مثل التهاب الكتلة المزمنة الحاد أو المزمن، أو العدوى. المتابعة مستمرة حتى سبتمبر 2024. أظهرت فحوصات PET-CT التي أجريت بعد 3 أشهر و12 شهرا من الزراعة أن المريض ظل في حالة هدوء تام. كان حمض EBV-DNA في البلازما غير قابل للكشف بعد الزراعة، وكان يعتبر وجود حمض نووي منخفض المستوى أحيانا في خلايا الدم طبيعيا (الشكل 3). أكدت بصمة الحمض النووي بعد شهر وستة أشهر من الزراعة بنسبة 100٪ زرع متبرع، مما أظهر وجود تجمع دموي كامل من المتبرع (الشكل 4). أظهر تحليل المجموعات اللمفاوية أن خلايا CD3+CD8+ وخلايا CD56+ المصابة بفيروس EBV كانت غير قابلة للكشف بعد الزراعة (الشكل 4).

الشكل 1: نتائج تصوير PET-CT أثناء العلاج والمتابعة. (أ) صورة PET-CT قبل التحفيز الكيميائي تظهر تورط اللمفوما في الأنسجة الرخوة تحت الجلد للمنطقة الجبهية الصدغية اليسرى، والجنبة اليمنى، والعقد اللمفاوية أسفل الحجاب الحاجز الثنائي مع زيادة النشاط الأيضي. (ب) صورة PET-CT بعد العلاج الكيميائي بعد التحفيز تظهر الحل الكامل لجميع الآفات، بما يتوافق مع هدوء كامل. (C,D) صور متابعة PET-CT تم الحصول عليها بعد 3 أشهر (C) و12 شهرا (D) بعد الزراعة، مما أظهر حالة شفاء مستمرة كاملة. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 2: النتائج المرضية والكيميائية المناعية لكتلة فروة الرأس. أظهرت أنسجة الخزعة تغيرات نخرية؛ الخلايا الكبيرة غير النماذية ذات الألوان الزائدة تتسللت حول الأوعية الدموية المتبقية مع وجود حطام نووي وفير في الخلفية. الكيمياء المناعية: CK(-)، CD3(+)، CD5(-)، CD10(-)، CD4(-)، CD8(+)، CD2(+)، CD7(-)، CD43(+)، CD20(-)، CD56(+)، جرانزيم B(+)، TIA-1(+)، Ki-67 (مؤشر التكاثر ~90٪)، CD79a(-)، CD34(-)، CD117(-)، TdT(-)، EBER(+)، متوافق مع لمفوما الخلايا NK/T الخارجية المرتبطة بفيروس EBV. أشرطة المقياس: 100 ميكرومتر. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 3: المراقبة الديناميكية لمستويات الحمض النووي لفيروس إبشتاين-بار. (أ) مستويات الحمض النووي لفيروس إبشتاين-بار (EBV) في بلازما مع مرور الوقت. ظل حمض الحمض النووي EBV في البلازما غير قابل للكشف في جميع النقاط الزمنية بعد الزراعة، مما يشير إلى غياب إعادة تنشيط فيروس إب. (ب) مستويات EBV-DNA الخلوية مع مرور الوقت. تم اكتشاف حمض نووي خلوي منخفض المستوى من EBV-DNA بعد الزراعة دون وجود دلالة سريرية واضحة. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 4: تحليل الكيميرية بعد الزراعة واكتشاف مجموعات الخلايا اللمفاوية المصابة بفيروس إبستين-بار. (أ) ملف بصمة الحمض النووي قبل الزراعة للمتلقي. (ب) تحليل بصمة الحمض النووي بعد شهر واحد من الزراعة، يظهر 100٪ كيميرية المتبرع وتهيئة دموية كاملة مشتقة من المتبرع. (ج) تحليل مجموعة فرعية من الخلايا اللمفاوية قبل الزرع يظهر عدوى فيروس إبشتاين-بار (EBV) في خلايا CD3+CD8+ وCD56+. (د) تحليل مجموعة فرعية من الخلايا اللمفاوية بعد الزرع يظهر عدم وجود خلايا مصابة بفيروس إب بول دوري CD3+CD8+ أو CD56+ يمكن اكتشافها، مما يشير إلى تطهير كامل لعدوى فيروس إبشتاين. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

المناقشة

يعد فيروس CAEBV المعدل إلى ENKTL كيانا سريريا نادرا وعدوانيا للغاية، وله توقعات أسوأ من أي من المرضين فقط، حيث ينطوي على التكاثر اللمفاوي المستمر المدفوع بفيروس EBV والتحول الخبيث ^7,17,18. التشخيص المبكر والتدخل في الوقت المناسب ضروريان لتحسين نتائج المرضى. في هذه الحالة، ظهر المريض في البداية بأعراض شبيهة بالتهاب الأحاديات المعدية، ثم تقدم إلى فيروس CAEBV، وفي النهاية طور ENKTL مع مشاركة متعددة الأنظمة. تم تأكيد التشخيص من خلال المظاهر السريرية، وكشف EBV-DNA، والفحوصات المرضية والكيميائية المناعية (الإيجابية في EBER هي مؤشر رئيسي للأورام المرتبطة ب EBV)^18,19. من قيود هذه الحالة عدم إجراء خزعة مبكرة من العقد اللمفاوية، مما حال دون تحديد التوقيت الدقيق لتحول ENKTL؛ لذلك، ينصح بإجراء خزعة في الوقت المناسب لمرضى CAEBV الذين يعانون من اعتلال الغدة اللمفاوية أو الآفات الكتلية.

تركز مبادئ علاج CAEBV بشكل أساسي على التحكم في الالتهابات، والعلاج الكيميائي المضاد للأورام، والعلاج المناعي. أدخلت التطورات الحديثة خيارات علاجية جديدة. على سبيل المثال، يمكن لمثبط HDAC سيداميد القضاء على الخلايا التائية المصابة بفيروس إبشتاين-بارون. على الرغم من أن العلاج الكيميائي المناعي والعلاجات المستهدفة قد توفر بعض الفائدة، إلا أن هناك حاجة إلى أبحاث مخبرية وسريرية أوسع لتحسين استراتيجيات العلاج وتحسين النتائج لمرضى فيروس CAEBV. بالنسبة لأولئك الذين يستوفون معايير الزرع، يظل ALLO-HSCT الخيار الأكثر فعالية للعلاج. عادة ما يبدأ العلاج بالتحكم في الاستجابة الالتهابية من خلال كبح المناعة، يتبعه العلاج الكيميائي للقضاء على الخلايا اللمفاوية المصابة بفيروس إبشتاين. وأخيرا، يتم إجراء ALLO-HSCT لاستعادة الجهاز المناعي، وفي النهاية تحقيق علاج. من الضروري إجراء ALLO-HSCT في أقرب وقت ممكن بمجرد دخول CAEBV المرحلة غير النشطة بعد تثبيط المناعة والعلاج الكيميائي، لتعظيم البقاء.

بعد تشخيص CAEBV الذي تحول إلى ENKTL، حقق المريض هدوءا كاملا سريعا بعد تلقيه أربع دورات من نظام متعدد الأدوية، بما في ذلك الإيتوبوزيد، دوكسوروبيسين الليبوزومي، ليبوسوم ميتوكسانترون، البيغاسبارغاز، مثبطات نقاط التفتيش المناعية، سيداميد، والهرمونات. وبعد أن هدأت جميع الأعراض والعلامات، تم إجراء عملية allo-HSCT بسرعة. تمت مراقبة فعالية العلاج باستخدام قياس كمية EBV-DNA وفحوصات PET/CT. أشار الانخفاض التدريجي في مستويات EBV-DNA أثناء عملية الزرع إلى سيطرة جيدة على المرض. نظرا لأن خلايا الذاكرة المصابة بفيروس EBV B يمكن أن تستمر في الجسم، فقد تكون قياسات EBV-DNA في خلايا الدم عرضة لعدم الدقة. لذلك، ينصح بتقييم مستويات EBV-DNA في البلازما بدلا من ذلك. سريريا، تراقب العديد من المختبرات كل من البلازما وخلايا الدم EBV-DNA في نفس الوقت. إذا ظل المرض الأساسي في حالة هدوء، يجب أن يستمر اختبار EBV-DNA في البلازما سلبيا. عندما يبقى حمض النووي EBV لخلايا الدم إيجابيا، يكون هناك حاجة لمزيد من التحليل عن طريق فرز الخلايا اللمفاوية لتحديد أي مجموعة فرعية من الخلايا اللمفاوية مصابة. إذا كانت خلايا NK أو T قبل الزرع، يجب النظر في احتمال عودة المرض. وعلى العكس، إذا أصيبت خلايا B، فإن مراقبة دقيقة لتغيرات عدد نسخ EBV-DNA ضرورية لمنع تطور اضطرابات تكاثر اللمفاوات بعد الزراعة. يشير هذا إلى أن المراقبة المتزامنة لحمض EBV-DNA للبلازما وخلايا الدم، مع فرز الخلايا اللمفاوية للكشف عن فيروس EBV-DNA إيجابي، يمكن أن تتجنب التشخيص الخاطئ أو التشخيص المفقود.

علاوة على ذلك، تؤثر المضاعفات المرتبطة ب ALLO-HSCT بشكل كبير على توقعات وبقاء مرضى CAEBV وENKTL. يمثل دور البكتيريا المحددة في تنظيم GVHD طريقا مهما للاستكشاف. العلاج المسبق قبل ALLO-HSCT، والذي غالبا ما يشمل العلاج الكيميائي بجرعات عالية والعلاج الإشعاعي، يمكن أن يخل بتوازن الأمعاء الميكروبيكولوجي للمريض، مما يؤدي إلى تلف الظهارة المعوية وتأثير الحاجز المعوي. استخدام المضادات الحيوية واسعة الطيف للوقاية والعلاج أثناء السلو-HSCT يمكن أن يغير بشكل أكبر فلورا معوية لدى المريض، مما يزيد من خطر العدوى. يجدر بالذكر أن إعطاء البروبيوتيك قصير الأمد لا يزيد من خطر العدوى، حيث يمكن أن يقلل التطهير من الأمعاء قبل الزراعة بالليفوفلوكساسين والعزل المعقم الصارم في جناح التدفق الطبقي من الغزو البكتيريا الممرض، بينما يمكن للبروبيوتيك استعمار الأمعاء بسرعة لتشكيل حاجز واق 20,21,22. لتحسين الفلورا المعوية بعد ALLO-HSCT، يمكن لاستراتيجيات مثل تعديل أنظمة المضادات الحيوية، وإعطاء البروبيوتيك والبريبايوتيك، وإجراء زراعة ميكروبيوتا البرازية، واستخدام مستحضرات أخرى لتعزيز الميكروبيوم أن تحسن بشكل كبير التوقعات 14,15,16. هناك اختلافات في أنظمة العلاج بين مرضى ENKTL الذين لديهم تاريخ مع فيروس CAEBV وENKTL الأولي: (1) تعزيز السيطرة على عدوى EBV (الوقاية المضادة للفيروسات طويلة الأمد بعد الزراعة) لمنع تكرار المرض الناتج عن إعادة تنشيط EBV؛ (2) اليقظة ضد HLH (مراقبة دقيقة لنشاط خلايا CD25 القابلة للذوبان وخلايا NK) حيث يكون مرضى CAEBV عرضة لHLH الثانوي؛ (3) تعزيز الوقاية من العدوى (الوقاية الممتدة بالمضادات الحيوية وتكثيف إزالة التلوث المعوي) بسبب خلل المناعة الموجود مسبقا لدى مرضى CAEBV.

هذه الحالة لها أيضا بعض القيود: فهي تقرير حالة واحدة بحجم عينة صغير ومدة متابعة لا تتجاوز سنة واحدة؛ تتطلب التوقعات طويلة الأمد وقابلية تعميم نظام العلاج التحقق من خلال دراسات كبيرة العينات ومتعددة المراكز. تشمل الاتجاهات البحثية المستقبلية: (1) استكشاف آلية عمل التحضيرات الميكروبيكولوجية في الوقاية من العدوى بعد الزرع وGVHD؛ (2) تطوير أنظمة تكييف أكثر تخصيصا وعلاجات مستهدفة ل ENKTL المحول من CAEBV؛ (3) وضع بروتوكولات تشخيصية وعلاجية موحدة لهذا المرض النادر من خلال تعاون متعدد المراكز.

في الختام، يعد ALLO-HSCT خيارا علاجيا فعالا للأطفال الذين تم تحويل ENKTL من CAEBV. تحقيق CR في الوقت المناسب من خلال العلاج الكيميائي متعدد الدورات، يليه ALLO-HSCT مع متبرع متطابق بالكامل، والتحضيرات الميكروبيكية المساعدة لمنع المضاعفات، يمكن أن يحسن نتائج المرضى بشكل كبير. توفر هذه الحالة خبرة سريرية قيمة لتشخيص وعلاج الحالات النادرة المماثلة.

المواد

```html

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة

الاسم	الشركة	رقم فهرسي	التعليقات
Anthracycline Liposome	CSPC Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H20113320	حقن ليبوزوم دوكسوروبيكين هيدروكلوريد، 20 ملغم/10 مل، تستخدم في الأورام الصلبة والأمراض الخبيثة الدموية
مضاد التخثر (الهيبارين الصوديوم)	Changzhou Qianhong Biochemical Pharmaceutical Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H32022088	الهيبارين غير المجزأ، حقن 10000 وحدة دولية/مل، يستخدم في العلاج المضاد للتخثر
فاصل الخلايا الدموية	Terumo BCT, USA	النموذج: COBE Spectra	نظام فصل الخلايا الدموية، يستخدم لفصل الصفائح الدموية وجمع الخلايا الجذعية
الكاربابينم (الميروبينم)	Jiangsu Ruishi Biotechnology Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H20243624	مضاد حيوي واسع المجال، مسحوق لتحضير الحقن 1 جرام/قارورة، يستخدم في العدوى البكتيرية الشديدة
السيفالوسبورين (السيفترياكسون)	Shenzhen Lijian Pharmaceutical Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H20058024	الجيل الثالث من السيفالوسبورين، مسحوق لتحضير الحقن 1 جرام/قارورة، يستخدم في العدوى البكتيرية
السلفوناميدات المركبة (سلفاميثوكسازول-تريميثوبريم)	Teiyi Pharmaceutical Group Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H44023640	مضاد حيوي مركب، 800 ملغم/160 ملغم/قرص، يستخدم في العدوى البكتيرية والطفيليات
السيتارابين	Pfizer Pharmaceuticals Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H20205028	مضاد استقلابي، مسحوق لتحضير الحقن 100 ملغم/قارورة، يستخدم في سرطان الدم النقوي الحاد واللمفوما
الديكساميثازون	Henan Runhong Pharmaceutical Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H41020330	الجلوكورتيكود، 4 ملغم/قرص، مضاد للالتهابات ومقمع للمناعة في العلاج الكيميائي
مسبار EBER	Dako (Agilent)، الدنمارك	Y5200	مسبار التهجين الموضعي، مميز بالبيوتين، يستخدم في كشف الحمض النووي الريبي الصغير المشفر EBV
الجسم المضاد النمطي المرتبط بـ EBV (EBNA-1)	Abcam، المملكة المتحدة	ab40794	جسم مضاد متعدد النسيلة، أرنبي مضاد EBNA-1، يستخدم في كشف عدوى EBV
الإيتوساييد	Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H20143143	مثبط التوبويزوميراز II، حقن 100 ملغم/5 مل، يستخدم في اللمفوما والأورام الصلبة
عداد الخلايا المتدفقة	BD Biosciences، الولايات المتحدة الأمريكية	النموذج: FACSCanto II	عداد الخلايا المتدفقة بستة ألوان، يستخدم في تحليل ظاهري الخلايا والتمييز المناعي
الجيمسيتابين	Jiangsu Hausen Pharmaceutical Group Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H20030104	مضاد استقلابي، مسحوق لتحضير الحقن 200 ملغم/قارورة، يستخدم في سرطان البنكرياس والأمراض الخبيثة الدموية
محلّل الدم	Sysmex، اليابان	النموذج: XN-9000	محلّل الدم التلقائي، تمييز من 5 أجزاء، يستخدم في تحليل تعداد الدم الكامل
عامل النمو المكون للدم (G-CSF)	Kexing Biopharmaceutical Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني S20103004	عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة، حقن 300 ملغم/مل، يستخدم في الوقاية من نقص العدلات
مثبط المناعة (السيكلوسبورين)	Livzon Group Pharmaceutical Factory	رقم اعتماد الدواء الوطني H10950335	مثبط الكالسينورين، 100 ملغم/كبسولة، يستخدم في تخفيف المناعة بعد الزراعة
الليفوفلوكساسين	Changchun Haiyue Pharmaceutical Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H20203307	الفلوروكينولون، 750 ملغم/قرص، يستخدم في عدوى الجهاز التنفسي والمسالك البولية
الجسم المضاد النمطي المرتبط باللمفوما (CD20)	Dako (Agilent)، الدنمارك	M0755	جسم مضاد أحادي النسيلة، فأري مضاد لـ CD20 البشري، يستخدم في كشف لمفوما الخلايا B
مضاد الفيروسات النوويات (الأسيكلوفير)	Shandong Qidu Pharmaceutical Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H20056584	دواء مضاد للفيروسات، 800 ملغم/قرص، يستخدم في عدوى فيروس الهربس البسيط وفيروس الحماق النطاقي
المجهر الضوئي	Olympus، اليابان	النموذج: BX53	مجهر ضوئي، تكبير 40-1000x، يستخدم في ملاحظة الشرائح المرضية
الأوكسالي بلاتين	Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H20213312	دواء معتمد على البلاتين، مسحوق لتحضير الحقن 50 ملغم/قارورة، يستخدم في سرطان القولون والمستقيم واللمفوما
آلة صبغ الشرائح المرضية	Leica Biosystems، ألمانيا	النموذج: Bond-Max	نظام صبغ المناعة النسيجية/التهجين الموضعي التلقائي، يستخدم في معالجة الشرائح المرضية
البيجاسبجارغاز	Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H20090015	أسباراجيناز مرتبط بالبيجا، 3750 وحدة دولية/قارورة، يستخدم في سرطان الدم اللمفاوي الحاد
ماسح PET-CT	Siemens Healthineers، ألمانيا	النموذج: Biograph mCT	PET-CT بـ 128 شريحة، يستخدم في التصوير الوظيفي التشريحي للأورام
البريدنيزون	Xinxiang Changle Pharmaceutical Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H41020214	الجلوكورتيكود، 5 ملغم/قرص، يستخدم في أنظمة العلاج الكيميائي وعلاج مضاد للالتهاب
جهاز التفاعل البلوري كمي في الوقت الحقيقي	Thermo Fisher Scientific، الولايات المتحدة الأمريكية	النموذج: Applied Biosystems 7500	نظام التفاعل البلوري كمي في الوقت الحقيقي، لوحة 96 بئر، يستخدم في كشف الحمض النووي
التيجيسيكلين	Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H20133044	مضاد حيوي من مجموعة الجليسيلايكلين، مسحوق لتحضير الحقن 50 ملغم/قارورة، يستخدم في العدوى البكتيرية المقاومة للعديد من الأدوية
التحضير الموضعي (مرهم الموبيروسين)	Sino-US Tianjin SmithKline Pharmaceutical Co., Ltd.	رقم اعتماد الدواء الوطني H10930064	مضاد حيوي موضعي، مرهم 2%، يستخدم في عدوى الجلد والأنسجة الرخوة
التوريب