$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
المرضى وتصميم الدراسة
تم الحصول على أول مجموعة بيانات لهذه الدراسة من قاعدة بيانات المسح الوطني للفحص الصحي والتغذية (NHANES) للفترة 2017–2018. تم اختيار هذا الإطار الزمني المحدد لأن بيانات المسح شملت قياسات الكبد، والتصوير المرن العابر بالموجات فوق الصوتية، باستخدام تقنية FibroScan باستخدام تقنية FibroScan® (التصوير المرطوب). تستخدم NHANES تصميم أخذ عينات احتمالية متعددة المراحل وطبقيا، وتعمل كمسح وطني قائم على السكان يجرى كل سنتين. يجمع بشكل منهجي بيانات ممثلة وطنيا متعلقة بالصحة عن السكان غير المقيمين في الولايات المتحدة لتقييم الحالة الغذائية والصحية للسكان المدنيين بشكل عامفي الولايات المتحدة. يعد NHANES دراسة مقطعية ممثلة وطنيا تديرها المركز الوطني للإحصاءات الصحية (NCHS). حصل بروتوكول الاستطلاع على موافقة مجلس مراجعة أخلاقيات البحث في NCHS، مع الحصول على موافقة مستنيرة موثقة من جميع المشاركين. أجريت الدراسة وفقا لإعلاني هلسنكي وإسطنبول، وتمت الموافقة عليها من قبل لجنة الأخلاقيات في المستشفى الأول التابع لجامعة وينتشو الطبية (2016–246، 1 ديسمبر 2016)، وتم الحصول على موافقة خطية مستنيرة من كل مشارك.
تكونت مجموعة البيانات الأولى من 5494 شخصا من مسح NHANES 2017–2018 خضعوا لفحص الفيبروسكان. بعد الاستبعاد أدناه، تم تضمين 2677 مشاركا في التحليل، منهم 718 شخصا مصابا بمرض الكبد الوردي المزمنة و1959 مصابين بعدم الإصابة بمرض الورد الوريدي المزمن. ثم تم تقسيم هؤلاء المشاركين عشوائيا إلى مجموعة تدريب (n = 1785) ومجموعة اختبار (n = 892). تضمنت المجموعة الثانية 582 فردا من قسم الأمراض المعدية في المستشفى الأول التابع لجامعة وينتشو الطبية (2018–2020). بعد تطبيق نفس معايير الاستبعاد، تم تضمين ما مجموعه 200 شخص، منهم 159 شخصا مصابين بمرض الكدروم غير الكدلي و41 شخصا غير مصابين بمرض الكحول غير الرجعي الكدلي. تم استخدام هذه المجموعة كمجموعة تحقق مستقلة. تم تطوير تصميم الدراسة لبناء والتحقق من صحة النموذج باستخدام بيانات متعددة المراكز، مما يعزز موثوقية وقابلية تعميم النتائج. تم تلخيص الخصائص السريرية الأساسية لمجموعات NAFLD وغير NAFLD باستخدام حزمة الجدول الأول (الجدول 1). بالإضافة إلى ذلك، يتم توضيح عملية اختيار المريض وسير الدراسة بشكل عام في الشكل 1.
معايير التشخيص ومعايير الاستبعاد ل NAFLD
استند تشخيص مرض مرض الكحول غير الكائني إلى المعايير التالية:16: العمر 18 سنة أو أكثر، المشاركة في فحص الاستغاثة المؤقتة (FibroScan) مع استهلاك الكحول محدود ب ≤140 جرام/أسبوع للنس≤اء و210 جرام/أسبوع للرجال خلال الاثني عشر شهرا السابقة، قيمة معامل التخفيف الخاضع (CAP) ≥ 302 ديسيبل/م كما تم قياسها باستخدام نظام FibroScan 502 V2 Touch (Echosens, باريس، فرنسا) مع مسبار متوسط (M) أو كبير جدا (XL)، أو تشخيص مؤكد بواسطة خزعة الكبد في قسم الأمراض المعدية في المستشفى الأول التابع لجامعة وينتشو الطبية23.
معايير الاستبعاد لمرض NAFLD موضحة كما يلي:استهلاك الكحول العالي (متوسط استهلاك يومي > 20 جرام للنساء و30 جرام للرجال > 30 جراما للرجال وفقا لمسح استخدام الكحول من NHANES5)، وجود التهاب الكبد B أو C، عدوى فيروس نقص المناعة البشرية، التهاب الكبد المناعي الذاتي، التهاب الصفاوية الصفراوية الأولي، مرض ويلسون، الاستخدام طويل الأمد للأدوية المضادة للالتهاب غير الستيرويدية، حاصرات قنوات الكالسيوم، تاموكسيفين، أميودارون، الكورتيكوستيرويدات، الإيزونيازيد، أو الميثوتركسيت، الحمل أو الرضاعة، وتشخيص سرطان الكبد أو أي ورم حميد أو خبيث آخر.
جمع البيانات واختيار المتغيرات
المتغيرات المحتملة المتنبئة المدرجة في هذه الدراسة مدرجة أدناه:
الخصائص الديموغرافية (أي العمر والجنس)؛ مؤشر كتلة الجسم (BMI)؛ قيم CAP للمشاركين في قاعدة بيانات NHANES؛ اختبارات الكيمياء الحيوية العامة [أي: الألبومين (ALB)، الغلوبولين (GLO)، البروتين الكلي (TP)، إنزيم اللاكتات للهيدروجيناز (LDH)، نيتروجين اليوريا في الدم (BUN)، حمض اليوريك (UA)، إنزيم غاما-جلوتاميل ترانسفيراز (GGT)، ثلاثي الغليسريد (TG)، السيروم-جلوكوز (Glu)، الكرياتينين في المصل (SCr)، البيليروبين الكلي (TBIL)، الصوديوم (Na⁺)، الكلوريد (Cl⁻)، البوتاسيوم (K⁺)، الكالسيوم (Ca)، البيكربونات (HCO₃)، الكوليسترول الكلي (TC)، إنزيم الأسبارتات أمينوترانسفيراز (AST) وإزيم ألانين أمينوترانسفيراز (ALT)]؛ المعايير الدموية القياسية [أي: عد خلايا الدم الحمراء (RBC)، عد خلايا الدم البيضاء (WBC)، عدد العدلات (NEUT)، عد الإيوزينوفيل (EOS)، عدد الخلايا اللمفاوية (LYM)، عدد الأحادية الخلية (MON)، عرض توزيع خلايا الدم الحمراء (RDW) وعدد الصفائح الدموية (PLT)]؛ تاريخ ارتفاع ضغط الدم والسكري (DM). من بين المشاركين في الدراسة، تم الحصول على معايير تشخيصية للسكري وارتفاع ضغط الدم من دراسة سابقة لنموذج التنبؤ القائم على التعلم الآلي ركزت على NAFLD24.
نقص معالجة البيانات واختيار الميزات
شملت بيانات المجموعة المستخدمة في هذه الدراسة القيم المفقودة. استبعاد جميع السجلات غير المكتملة لن يقلل فقط من حجم عينة التحليل، بل سيؤثر أيضا على جودة البيانات وقد يثار نتائج التنبؤ. لذلك، تم استبعاد أي بيانات تتجاوز القيم المفقودة 20٪. بالنسبة لمجموعات البيانات التي تحتوي على قيم مفقودة ≤20٪، تم تطبيق طرق حساب مختلفة بناء على نوع البيانات: "معيار" للمتغيرات المستمرة، "logreg" لمتغيرات التصنيف الثنائية، و"polyreg" للمتغيرات متعددة الفئات. تم إجراء هذه الحسابات باستخدام حزمة "الفئران" في R للحسابات المتعددةرقم 25. في هذه الدراسة، تم تقسيم جميع المتغيرات المستمرة إلى متغيرات ثنائية، مع تحديد عتبات التصنيف المثلى عبر تحليل منحنى خصائص تشغيل المستقبل (ROC). تحديدا، تم اختيار نقطة القطع المقابلة لأقصى مؤشر يودن على منحنى ROC كمعيار التصنيف الأمثل، مما يحسن أداء التصنيف مع الحفاظ على توازن مناسب بين الحساسية والنوعية. لاحقا، تم استخدام تحليل التربيع الجزئي التمييزي (PLS-DA) لتجميع البيانات بشكل فعال.
لاختيار الميزات بشكل إضافي، تم تخصيص الأفراد عشوائيا إلى مجموعات تدريب واختبار بنسبة 7:3 باستخدام حزمة "قيراط". أولا، تم استخدام انحدار عامل الانكماش والاختيار المطلق الأدنى (LASSO) لاختيار الميزات، حيث تم تحديد 14 متغيرا رئيسيا للتحليل لاحقا. بعد ذلك، تم تطبيق ChatGPT-4 لتعيين درجة أهمية لكل متغير. لتقييم أهمية الميزات بشكل منهجي مع التحكم في التحيز المحتمل والتباين العشوائي، تم تنفيذ بروتوكول تقييم موحد. الموضوع المحدد الذي تم تقديمه للنموذج كان: "استنادا إلى الأدبيات السريرية الراسخة حول مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD)، قم بتعيين درجة أهمية تتراوح من 1 (الأدنى) إلى 10 (الأعلى) لكل من المتغيرات الأربعة عشر التالية التي تم تحديدها عبر انحدار LASSO." من خلال حصر التقييم فقط على المتغيرات المختارة مسبقا بواسطة انحدار LASSO، تم تقليل خطر تضمين ميزات هلوسية أو غير ذات صلة. لمنع تسرب البيانات المحتمل والاستخدام غير المقصود لانتشار النتائج، تم تعمية نموذج اللغة تماما عن مجموعة البيانات التجريبية. تم اقتصر التقييم على دمج المعرفة الطبية المسبقة المتعلقة بأسماء المتغيرات. تعزز هذه العملية المنهجيات التقليدية، مثل اختيار استقرار LASSO أو التقليم القائم على SHAP، من خلال ضمان أن الميزات المعتمدة فقط على البيانات تظهر مصداقية فيزيولوجية مرضية قوية قبل التكامل النهائي للنموذج. بالإضافة إلى ذلك، لتقليل تباين الاستجابة الواحدة، تم تكرار هذا الإجراء 10 مرات بشكل مستقل. تم حساب متوسط الدرجة لكل متغير عبر هذه التكرارات، مما يضمن أولوية موضوعية. ثم تم ترتيب المتغيرات تنازليا بناء على متوسط درجاتها. وأخيرا، تم تضييق الاختيار ليشمل فقط المتغيرات التي يتجاوز متوسط درجة الأهمية 5، مما أدى إلى 8 متغيرات رئيسية: SCr، UA، GGT، Glu، ارتفاع ضغط الدم، السكري، TG، ومؤشر كتلة الجسم.
تطوير نماذج التنبؤ المعتمدة على AutoML ل NAFLD
في هذه الدراسة، تم دمج مجموعة شاملة من خوارزميات التعلم الآلي الكلاسيكية والمتقدمة باستخدام H2O AutoML لتشخيص مرض NAFLD بشكل فعال. من خلال الاستفادة من قدرات AutoML في منصة H2O.ai، تم إجراء تحليلات تعلم آلي لمهام التصنيف الثنائي. شملت الخوارزميات المستخدمة تعزيز تدرج الإكستريم (XGBoost)، آلة تعزيز التدرج (GBM)، النموذج الخطي المعمم (GLM)، الأشجار العشوائية للغاية (XRT)، التعلم العميق (DL)، والمجموعات المكدسة. تم تقييم هذه الخوارزميات بشكل منهجي لتحديد النموذج الأمثل لتشخيص الأمراض. لضمان قابلية إعادة إنتاج منهجية صارمة، تم تعريف معلمات التنفيذ في H2O AutoML بشكل صريح. تم تحديد مدة التشغيل الآلية بحد أقصى 11,687 ثانية وبحد أقصى 302 نموذجا، باستخدام بذرة عشوائية ثابتة تبلغ 13. شملت أعلام المعالجة المسبق الداخلية التعيين التلقائي للقيم المتبقية المفقودة باستخدام خوارزميات المتوسط/الوضع، بالإضافة إلى ترميز الأهداف للمتغيرات التصنيفية عالية العددية. كانت البنية المثلى المختارة (المسماة GBM_grid_1_model77) آلة لتعزيز التدرج ذات المعاملات الفائقة المحددة التالية: إجمالي 28 شجرة، وعمق شجرة أقصى 5، ومعدل تعلم 0.1.
لتعزيز متانة النموذج والتخفيف من مخاطر الإفراط في التركيب، تم تنفيذ إطار عمل AutoML يدمج بروتوكولات الضبط والتحقق المنهجي للمعايير الفائقة. بدأت العملية باستكشاف آلي ل 200 تكوين نماذج مميز من خلال تحسين المعلمات الفائقة، باستخدام التحقق المتقاطع بخمس أبعاد حيث تم تقسيم مجموعة بيانات التدريب إلى خمسة مجموعات فرعية غير متعارضة. خلال التدريب التكراري، استخدم كل تكوين أربع مجموعات فرعية (80٪) لبناء النماذج مع تخصيص مجموعة فرعية واحدة (20٪) للتحقق، مع تدوير دور التحقق هذا بشكل متسلسل عبر جميع الطيات. لتحقيق التوازن بين الكفاءة الحاسوبية وتحسين الأداء، تم تنفيذ التوقف المبكر الديناميكي بناء على المساحة تحت مقياس منحنى ROC (AUC). أوقف هذا الآلية التدريب عندما انخفضت تحسينات AUC إلى ما دون عتبة 0.001 لثلاث دورات متتالية، مما ينطبق على كل من تحسين النموذج الفردي وعملية البحث في AutoML بشكل عام. أعطى اختيار النموذج النهائي الأولوية للتكوينات التي تظهر أقصى متوسط لمعدل AUC عبر مجموعات التدريب والتحقق، مع الحاجة في الوقت نفسه إلى أداء متسق بين هذه المجموعات وتقليل تباين المقياس عبر تكرارات التحقق المتبادل. ضمن هذا النهج المتكامل دقة تنبؤية مثلى مع الحفاظ على قابلية تعميم قوية من خلال بروتوكولات التحقق الصارمة وقيود التحسين الآلي.
تقييم أداء النموذج وتفسير نتائج التنبؤ
تم تقييم أداء النموذج وتفسير نتائج التنبؤ بشكل شامل باستخدام منحنيات ROC، ودرجات F1، وتحليل تفسير شابلي الإضافي (SHAP). تم تقييم أداء النموذج وتفسير نتائج التنبؤ بشكل شامل باستخدام منحنيات ROC، ودرجات F1، وتحليل SHapley للتفسير الإضافي (SHAP). في البداية، تم توليد التنبؤات على مجموعة بيانات الاختبار باستخدام النموذج المدرب، وتم استخراج الاحتمالات المتوقعة للفئة الموجبة (أي الفئة 1) (pred_prob). تم بناء منحنى ROC باستخدام حزمة pROC، وتم حساب AUC للنموذج، إلى جانب فترة الثقة 95٪. تم تحديد العتبة المثلى على منحنى ROC باستخدام إحصائية J الخاصة بيودن (J = الحساسية + النوعية − 1) لتحديد تصنيف التصنيف الثنائي. استنادا إلى هذا العتبة المستمدة من منحنى ROC، تم تحويل الاحتمالات المتوقعة إلى تسميات تنبؤ ثنائية (0 أو 1)، وتم إنشاء مصفوفة ارتباك لاحقا. تم حساب درجة F1 على مجموعة الاختبار باستخدام دالة مصفوفة الالتباس، وتم إنتاج وحفظ تصور مصفوفة الالتباس. بالإضافة إلى ذلك، تم التحقق من صحة النموذج بشكل إضافي على مجموعة بيانات تحقق خارجية مستقلة تتكون من 200 حالة (من المستشفى الأول التابع لجامعة وينتشو الطبية). تم تحليل قيم SHAP باستخدام حزمة "shapviz" لتوضيح تأثير كل متغير على نتائج التنبؤ بالنموذج، مما يوفر رؤى حول تفسير توقعات احتمالية NAFLD الفردية.
الطرق الإحصائية
"تم إجراء التحليل الإحصائي وتطوير البرمجيات باستخدام الإصدار 4.2.3 من R (مؤسسة R للحوسبة الإحصائية، فيينا، النمسا). تم تقييم المتغيرات المستمرة في البداية للاستقرار باستخدام اختبار شابيرو-ويلك أو الفحص البصري لمخططات Q-Q. تم عرض البيانات الموزعة بشكل طبيعي كمتوسط ± انحراف معياري (SD)، وأجريت مقارنات بين مجموعتين مستقلتين باستخدام عينات مستقلة من اختبارات t. في مقارنات مجموعات متعددة، تم استخدام ANOVA أحادي الاتجاه مع اختبارات HSD بعد الوقوع في Tukey عند الاقتضاء. تم تلخيص البيانات المستمرة غير الموزعة بشكل طبيعي كمتوسط [نطاق الرباعي (IQR)، P25–P75]، وأجريت مقارنات المجموعات باستخدام اختبار مان-ويتني U لمجموعتين مستقلتين أو اختبار كروسكال-واليس لمجموعات متعددة، تلاه اختبار دان بعد التوقيت إذا لزم الأمر. تم التعبير عن المتغيرات التصنيفية كتكرارات ونسب مئوية (٪)، وتم تحليل مقارنات النسب بين المجموعات باستخدام اختبار كاي-تربيع (اختبار χ2 ) أو اختبار فيشر الدقيق عندما كان عدد الخلايا المتوقع أقل من 5. تم تحديد مستوى الدلالة عند α = 0.05 (ذو الذيلين)، واعتبرت قيمة p < 0.05 ذات دلالة إحصائية.