Method Article

بروتوكول فيديو لتجربة سريرية عشوائية محكمة - العلاج الكيميائي الكهربائي للنقائل الجلدية مع جرعة مخفضة من بليوميسين (تجربة BLESS)

DOI:

10.3791/70098

⸱

June 9th, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Clinical Oncology and Palliative Care, Zealand University Hospital, 2Department of Clinical Medicine, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, 3Department of Oncology, Copenhagen University Hospital, Herlev and Gentofte Hospital, 4Department of Regional Health Research, University of Southern Denmark, 5Department of Plastic Surgery and Breast Surgery, Zealand University Hospital, 6Department of Science and Environment, Roskilde University, 7Department of Environmental Sciences, Jožef Stefan Institute, 8Department of Plastic Surgery, Copenhagen University Hospital, Herlev and Gentofte Hospital

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يقدم هذا البروتوكول بروتوكول تجربة سريرية مزدوجة التعمية وعشوائية تحقق فيما إذا كان العلاج الكيميائي الكهربائي (ECT) بنصف جرعة من البليوميسين غير أقل جودة من النظام القياسي للسيطرة على الأورام. يدمج البروتوكول التقييم الموحد للاستجابة، والتحليلات الدوائية، والنتائج التي يبلغ عنها المرضى لدعم تحسين الجرعات في الممارسة السريرية.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تمثل النقائل الجلدية لدى مرضى السرطان غير القابل للشفاء مشكلة كبيرة لأنها غالبا ما تسبب ألما وانزعاجا وضيقا عاطفيا يؤثر على الحياة اليومية. إيجاد خيارات علاجية فعالة ولطيفة أمر ضروري. العلاج بالصدمات الكهربائية يقدم إحدى هذه الإمكانيات. هنا، تطبق نبضات كهربائية قصيرة عالية الجهد مباشرة على الورم، تفتح خلايا الورم لفترة وجيزة، مما يسمح للعلاج الكيميائي بالدخول بشكل أكثر فعالية وقتل خلايا السرطان. تقليديا، يتلقى المرضى 15,000 وحدة دولية/م2 من البليومايسين عن طريق الوريد، لكن الأدلة الناشئة تشير إلى أن الجرعة الأقل قد تكون فعالة بنفس القدر مع تقليل الآثار الجانبية. يصف هذا البروتوكول تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية مستمرة تختبر ما إذا كان العلاج بالصدمات الكهربائية بنصف جرعة البليوميسين القياسية غير أقل من النظام التقليدي للسيطرة على الأورام لدى المرضى الذين يعانون من نقائل جلدية. توضح المقالة إجراءات العشوائية والعمى، وتقييم ما قبل العلاج، وتحضير وإعطاء البليومايسين، ووضع الأقطاب، وتوصيل النبض، وتقييم الاستجابة باستخدام معايير تقييم الاستجابة المعدلة للأورام الصلبة (mRECIST). بالإضافة إلى الاستجابة السريرية بعد ثلاثة أشهر، يتضمن البروتوكول أخذ عينات دم دوائية ومقابلات نوعية مع المرضى لتمكين تقييم شامل لتأثير العلاج. يتم تقديم خصائص الورم الأساسية لأول 15 مريضا مسجلين ومثال على كيفية تطبيق mRECIST. تمت مناقشة خطوات حاسمة لضمان الدقة المنهجية، بما في ذلك قياسات الورم الموحدة، وتحديد مواقع الأقطاب الكهربائية بشكل متسق، وإدارة محددة مسبقا للأورام المتلاطمة أو غير المحددة بشكل جيد. من خلال توضيح سير العمل الإجرائي والاعتبارات المنهجية الرئيسية بشكل بصري، توفر هذه المقالة إطارا قابلا للتكرار لتحسين الجرعات في العلاج بالصدمات الكهربائية. يدعم التطبيق المستقبلي لأنظمة الجرعات المخفضة في الممارسة السريرية لطب الأورام.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تمثل النقائل الجلدية مظهرا سريريا مزعجا لسرطان خبيث متقدم، ويلاحظ غالبا لدى مرضى سرطان الثدي، والورم الميلانومي الخبيث، وسرطان الرئة، رغم أنها قد تنشأ من مجموعة واسعة من الأورام الأولية1. ما بين 0.7٪ إلى 9٪ من المرضى ضمن هذه المجموعات التشخيصية يطورون نقائل جلدية، وهي حالة ترتبط عادة بتوقعات ضعيفة وعبء مرض كبير1. غالبا ما يكون هؤلاء المرضى معالجين بشكل مكثف ويعانون من هشاشة سريرية، مما يجعل الخيارات العلاجية محدودة. بالإضافة إلى انعكاس المرض المتقدم، تؤثر النقائل الجلدية بشكل كبير على جودة الحياة بسبب الألم والرائحة والتقرحات والضيق النفسي بسبب طبيعتها المرئية والتطورية 2,3.

لذلك، تلعب طرق العلاج المحلية دورا مهما في السيطرة على الأعراض وإدارة الأمراض المحلية. بالإضافة إلى الجراحة والعلاج الإشعاعي، برز العلاج بالصدمات الكهربائية كخيار علاج موضعي راسخ للنقائل الجلدية وتحت الجلدية. يجمع العلاج بالصدمات الكهربائية بين إعطاء العلاج الكيميائي – وغالبا ما يكون البليوميسين – مع إعطاء نبضات كهربائية قصيرة عالية الجهد تزيد بشكل مؤقت من نفاذية غشاء الخلية، مما يعزز امتصاص الأدوية داخل الخلايا وتسميتها الخلوية4. في الأدبيات الأوسع، يتعرف بشكل متزايد على العلاج بالصدمات الكهربائية كمكون مهم في رعاية السرطان متعددة التخصصات، حيث توصي الإرشادات الأوروبية به كخيار علاجي للنقائل الجلدية ذات الأصول المختلفة5،6. نظرا لطبيعته الموضعية، ومعدلات الاستجابة العالية7، وفوائده في جودة الحياة، قد يكون العلاج بالصدمات الكهربائية مناسبا بشكل خاص للمرضى الذين لديهم خيارات علاج محدودة وأورام متكررة.

يعد هذا البروتوكول الذي يقيم البليوميسين بجرعة منخفضة ذا صلة خاصة للمرضى الذين يعانون من انتشارات جلدية متعددة ويحتاجون إلى سيطرة محلية فعالة لكنهم قد يكونون عرضة للسمية الجهازية بسبب العلاجات السابقة، أو الأمراض المصاحبة، أو الحالة المتقدمة للمرض. في مثل هؤلاء المرضى، يعد تحقيق التوازن بين الفعالية والسلامة أمرا بالغ الأهمية. تظل الأسئلة المتعلقة بالجرعة المثلى للأدوية—مثل ما إذا كان يمكن تقليل جرعات البليوميسين دون التأثير على الفعالية—مجالا مهما للبحث الجاري 8,9,10,11، حيث يمكن أن يقلل من التعرض الجهازي إلى تحسين السلامة للمرضى المعرضين للخطر.

يصف هذا البروتوكول تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية تحقق فيما إذا كانت نصف جرعة من البليوميسين ليست أقل من الجرعة القياسية لعلاج النقائل الجلدية باستخدام العلاج بالصدمات الكهربائية. تصميم الدراسة موضح في الشكل 1. بالإضافة إلى ذلك، يوضح البروتوكول كيفية تقييم الحراكية الدوائية للبليوميسين في الأورام والجلد الطبيعي وعينات دم المرضى، بالإضافة إلى كيفية إجراء مقابلات نوعية لاستكشاف تجارب المرضى في العيش مع النقائل الجلدية والخضوع لعلاج العلاج بالصدمات الكهربائية (ECT). يهدف البروتوكول إلى تضمين حوالي 110 أورام من حوالي 55 مريضا مصابا بسرطان غير قابل للشفاء، وقد تم وصفه بالتفصيل سابقا12 أوراما. تعرض نتائج تجربة BLESS في الجدول التكميلي 1.

الشكل 1
الشكل 1: تصميم الدراسة لتجربة BLESS. يوضح هذا الشكل تصميم تجربة BLESS، وهي دراسة عشوائية مضبوطة. سيتم تسجيل حوالي 55 مريضا تلطيفيا، يمثلون حوالي 110 أورام. بعد التصنيف حسب حجم الورم، يتم تخصيص المرضى عشوائيا لتلقي إما الجرعة الكاملة من البليومايسين أو نصف جرعة. المقياس الرئيسي للنتيجة هو استجابة الورم بعد ثلاثة أشهر من العلاج. سيشارك أيضا ستة عشر مريضا في مقابلات نوعية تجرى قبل العلاج وبعده تقريبا. في يوم العلاج، تجمع عينات الدم والأنسجة للتحليل الدوائي؛ كما نشر سابقا بواسطة تولستروب وآخرون (2025)12. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

حصلت التجربة على موافقة كل من وكالة الأدوية الدنماركية واللجنة الإقليمية لأخلاقيات البحث الصحي (CTIS رقم 2024-513360-25-00). يتم إجراؤه وفقا لإعلان هلسنكي ومبادئ الممارسة السريرية الجيدة (GCP) ويشرف عليه وحدة GCP في كوبنهاغن. المشاركون المؤهلون هم المرضى الذين كانوا سيكونون مؤهلين للعلاج بالصدمات الكهربائية، مما يضمن أن المشاركة في الدراسة لا تسبب مخاطر إضافية مرتبطة بالعلاج. الموافقة المكتوبة المستنيرة إلزامية، وجميع المشاركين مشمولون بنظام تعويض المرضى الدنماركي. سيتم إبلاغ المرضى المشاركين في هذا الفيديو بعناية وسيوقعون على موافقة مستنيرة كتابية.

1. العشوائية والعمى

  1. توليد تسلسل التخصيص بشكل مستقل عن فريق الدراسة قبل بدء تسجيل المرضى.
  2. استخدم خدمة عشوائية عبر الإنترنت.
  3. قم بإجراء عشوائية كتل بحجم كتلة عشرة ضمن كل مجموعة طبقية: واحدة بأكبر ورم لدى المريض ≤ 3 سم، والأخرى بأكبر ورم لدى المريض > 3 سم.
  4. خزن مجموعة واحدة من أظرف العشوائية في صيدلية المستشفى، حيث ينتج البليومايسين.
    ملاحظة: يسمح ذلك لموظفي الصيدلة غير المعينين بتحضير الدواء الدراسي وفقا لرمز العشوائية.
  5. تخزين مجموعة ثانية من الأظرف العشوائية المختومة في مكان آمن مع وصول محكم. تسمح بالوصول إلى هذه الأظرف فقط في حالة حدوث طوارئ من إزالة العمى.

2. إدراج المشاركين وتقييم العلاج المسبق

  1. فحص المرضى وفقا لمعايير الإدراج والاستبعاد المحددة مسبقا12. يتم عرض معايير الإدراج والاستبعاد التفصيلية في الجدول التكميلي 2.
  2. احصل على موافقة مستنيرة.
  3. تأكد من الأهلية قبل تعيين رقم عشوائي.
  4. قس جميع النقائل الجلدية المرئية في الوضع الأولي.
  5. قسم المرضى إلى مجموعتين حسب أكبر انتشار جلدي لديهم (≤ 3 سم أو > 3 سم).
  6. يخصص لكل مريض رقم عشوائي مولد مسبقا يتوافق مع كل من مجموعة التصنيف وتوزيع العلاج (جرعة كاملة أو نصف جرعة بليومايسين).
  7. تسجيل حد أقصى لسبع نقائل لكل مريض لتقييم الاستجابة (تسجيل القاعدة الأساسية).
    ملاحظة: إذا كان لدى المريض أكثر من سبع نقائل، عالج جميع النقائل؛ ومع ذلك، يرجى متابعة حتى سبع انتقالات لتقييم الاستجابة.
  8. قم بتعيين رقم تعريف فريد لكل نقائل مسجلة وقياسها في ثلاثة أبعاد باستخدام قياسات قائمة على القواعد. قم بتوثيق تصويري.
    1. الطول: قس أكبر قطر للنقائل باستخدام مسطرة مصطفة مع أطول محور. أدرج جهاز القياس في الصورة.
    2. العرض: قس أوسع قطر عمودي على أطول محور. وثق مع صورة فوتوغرافية بما في ذلك جهاز القياس.
    3. الارتفاع: قس الارتفاع من سطح الجلد المحيط إلى أعلى نقطة في انتشار السرطان.
  9. سجل جميع القياسات في نموذج دراسي.

3. العلاج بالعلاج الكيميائي الكهربائي

  1. يجب أن يتم تحضير البليوميسين في صيدلية المستشفى.
    1. أعد تشكيل مسحوق البليوميسين بماء معقم للحقن للحصول على محلول مخزوني 3000 وحدة دولية/مل، وفقا لتعليمات الشركة المصنعة.
    2. تخفيف محلول المخزون بنسبة 0.9٪ من كلوريد الصوديوم للحصول على حجم تنقيب نهائي يبلغ 100 مل.
      ملاحظة: حافظ على حجم تسريب إجمالي يبلغ 100 مل لجميع المرضى، بغض النظر عما إذا كانت الجرعة الكاملة أو النصفية من البليومايسين جاهزة.
    3. تأكد من أن كيس التسريب موسوم فقط بهوية المريض للحفاظ على الرؤية البصرية.
      تحذير: البليوميسين هو عامل كيميائي سام للخلايا. تعامل مع معدات الحماية الشخصية المناسبة والاستعداد في خزانة سلامة بيولوجية معتمدة، وفقا لإرشادات التعامل مع الأدوية السامة للمؤسسات. التخلص من المواد الملوثة كنفايات سامة للخلايا13.
  2. تحفيز التخدير
    1. تحفز التخدير العام وفقا للمعايير المؤسسية. ملاحظة: يمكن استخدام التخدير الموضعي إذا كان هناك حاجة سريرية.
    2. إذا كانت منطقة العلاج تشمل الرأس والرقبة، استخدم أنبوب حلزوني عند الحاجة.
    3. ابدأ حقن البليوميسين عندما يكون نسبة الأكسجين المستنهم (FiO₂) أقل من 30٪ ويكون تشبع الأكسجين مقبولا سريريا.
      ملاحظة: تم الإبلاغ عن ارتباط بين التعرض للأكسجين والسمية الرئوية الناتجة عن البليومايسين؛ لذلك، يوصى ب14 FiO₂ منخفض.
  3. تسريب بليوميسين
    1. أعط البليوميسين عن طريق الوريد خلال 4–5 دقائق. سجل الوقت الدقيق لبدء وانتهاء التسرب.
    2. انتظر 8 دقائق بعد انتهاء التسريب قبل بدء الحفر الكهربائي.
  4. التقشير الكهربائي
    1. اختر أقطاب الإبر (خطية أو سداسية) حسب حجم الورم. استخدم أقطاب سداسية للأورام > 3 سم والأقطاب الخطية للأورام ≤ 3 سم4.
    2. وصل قطب الإبرة بمولد النبضات الخارجي.
    3. تطبيق نبضات كهربائية على الورم باستخدام مولد النبضات الخارجي (الشكل 2).
      ملاحظة: يجب أن يصدر مولد النبضات الخارجية ثماني نبضات موجة مربعة بقيمة 0.1 مللي ثانية بقوة مجال 1 كيلو فولت/سم وتردد 1 كيلوهرتز.
    4. أعد وضع القطب حسب الحاجة لضمان تغطية كاملة للورم وهامش أمان بمقدار 1 سم.
    5. كرر تطبيق النبض لكل ورم يحتاج إلى علاج.
      تحذير: اتبع جميع إرشادات السلامة لمولد النبضات الخارجية للتعامل مع وتوصيل النبضات الكهربائية.
    6. سجل وقت العلاج، مدة النبض، والتيار المقدم لكل ورم معالج.

الشكل 2
الشكل 2: إجراء العلاج الكيميائي الكهربائي أثناء العملية لورم فروة الرأس. تظهر الصورة جلسة علاج تجرى في غرفة العمليات مع المريض تحت التخدير العام. يقع الورم على فروة الرأس. بعد التحضير المعقم وتغطية الحقل الجراحي، وإعطاء البليومايسين عن طريق الوريد، يدخل الطبيب المعالج قطبا سداسيا معقما بشكل عمودي في نسيج الورم. يتم توصيل القطب بمولد النبضات، ويتم توصيل النبضات الكهربائية وفقا لمعايير المعالجة المحددة مسبقا الموضحة في البروتوكول. لضمان تغطية كاملة للورم، يتم إعادة وضع القطب بشكل متسلسل حتى يتم معالجة كامل منطقة الورم، بما في ذلك هامش 10 مم. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

4. جمع العينات البيولوجية

  1. عينات الدم
    1. اجمع عينات دم وريدي ست مرات خلال الإجراء: قبل حقن البليومايسين، وفي الدقيقة 5، 10، 20، 30، و40 دقيقة بعد تسريب البلومايسين.
    2. استخدم قسطرة وريدية محيطية منفصلة لأخذ عينات الدم.
    3. اجمع عينات في أنابيب الهيبارين الليثيومية.
      تحذير: هذا أمر بالغ الأهمية للتحليل اللاحق لتركيز البليومايسين في العينات15.
    4. احم العينات من الضوء المباشر واحتزنها في درجة حرارة الغرفة (20 درجة مئوية) حتى عملية الطرد المركزي.
      ملاحظة: البليوميسين حساس للضوء15.
    5. سجل الوقت الدقيق لكل مجموعة.
    6. بعد الجمع النهائي، أخذ عينات الطرد المركزي عند 2000 × جرام لمدة 10 دقائق عند 20 درجة مئوية. انقل البلازما إلى أنابيب بسعة 2 مل وخزنها عند -80 درجة مئوية حتى إجراء تحليلات إضافية.
  2. خزعات الأورام
    1. اجمع خزعات 3 مم من نسيج ورمي خمس مرات خلال الإجراء: قبل حقن البليومايسين، وعند 2، 4، 6، و8 دقائق بعد تسريب البليومايسين (الشكل 3).
      ملاحظة: احصل على جميع الخزعات من نفس الورم (≥قطر 10 مم) لضمان التناسق.
    2. ضع العينات فورا على الثلج واحمهم من الضوء.
    3. سجل أوقات الجمع بدقة.
    4. خزن الخزعات في فريزر -80 درجة مئوية.
  3. خزعات الجلد الطبيعية
    1. اجمع خزعات بقطر 3 مم من الجلد الطبيعي على بعد 2–3 سم من الورم قبل حقن البليومايسين و8 دقائق بعد تسريب البلومايسين.
    2. ضع جميع العينات على الثلج واحم من الضوء حتى يتم تحويلها إلى الفريزر.
    3. خزن الخزعات في فريزر -80 درجة مئوية.

الشكل 3
الشكل 3: إعداد غرفة العمليات. تظهر الصورة غرفة العمليات أثناء العملية. في المقدمة، يتم إجراء خزعة من الورم قبل التسامح الكهربائي. في الخلفية، يظهر جهاز الكهروبراتور وشاشته العرضية. وفي الوقت نفسه، يستعد الطبيب المعالج لبدء الزراعة الكهربائية. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

5. تقييم نقطة النهاية الأساسية

  1. تقييم استجابة الورم بعد ثلاثة أشهر من العلاج.
  2. إجراء تقييم على مستوى الورم باستخدام القياسات المعتمدة على المسطرة والتوثيق الفوتوغرافي، كما هو موضح في القسم 2.7.
    ملاحظة: إذا كان سطح الورم مغطى بقشرة أو قشرة، يجب تضمين المنطقة بأكملها في القياسات.
  3. تقييم جميع الأورام المسجلة في البداية (حتى سبعة أورام لكل مريض).
  4. طبق معيار mRECIST16.
    1. الاستجابة الكاملة (CR): اختفاء كامل للآفة.
    2. الاستجابة الجزئية (PR): تقليل لا يقل عن 30٪ في أكبر قطر.
    3. مرض باركنسون (PD): زيادة لا تقل عن 20٪ في أكبر قطر.
    4. المرض المستقر (SD): تغييرات لا تستوفي معايير PR أو PD.

6. مقابلات نوعية

  1. عند الإدراج، اسأل المرضى عما إذا كانوا يرغبون في المشاركة في مقابلات نوعية حول تجاربهم وتوقعاتهم المتعلقة بالنقائل الجلدية والصدمات الكهربائية. إذا تم تضمينها، تابع ما يلي.
  2. قم بإجراء مقابلة شبه منظمة واحدة قبل العلاج. استخدم دليل مقابلات شبه منظم محدد مسبقا.
    ملاحظة: قد تجرى المقابلات عبر الهاتف، أو في منزل المريض، أو في مركز العلاج، وستستمر حوالي ساعة واحدة.
  3. أجر المقابلة الثانية كما هو موضح أعلاه، بعد ثلاثة أشهر من العلاج.

7. تحليل العينات البيولوجية

  1. تحضير وتحليل العينات البيولوجية لتركيز البليوميسين وفقا للبروتوكولات السابقة12˒15˒17.
  2. قم بقياس البليوميسين باستخدام الكروماتوغرافيا السائلة فائقة الأداء (UHPLC) المقترنة (الشكل 4) مع مطيافية الكتلة الرباعيةالأقطاب 15.

الشكل 4
الشكل 4: الجدول الزمني وسير العمل التحليلي لجمع العينات البيولوجية وقياس البلومايسين. يقدم الشكل الجدول الزمني لجمع العينات البيولوجية خلال يوم العلاج. سيتم تحليل عينات البلازما والأنسجة باستخدام الكروماتوغرافيا السائلة فائقة الأداء (UHPLC) مع مطيافية الكتلة. سيتم ربط تركيزات البليوميسين المقاسة بنسبة خلايا الورم، وعمر المريض، ومساحة سطح الجسم، ومعلمات وظيفة الكلى؛ كما نشر سابقا بواسطة تولستروب وآخرون (2025)12. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

نظرا لأن هذا البروتوكول يصف تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية مستمرة، فلا تتوفر حاليا نتائج حاسمة حول استجابة الورم بجرعة البليومايسين. بدلا من ذلك، يلخص هذا القسم الملاحظات الأولية من أول 15 مريضا مسجلين: 13 امرأة و2 رجلين. من بين هؤلاء المرضى، تم تشخيص اثنين بسرطان الميلانوما الخبيث، وثلاثة بسرطان الرئة، وعشرة بسرطان الثدي. تم عرض خصائص الورم الأساسية في الجدول 1. مثال على قياسات الأورام وتقييم الاستجابة وفقا لمعايير mRECIST مقدم في الشكل 5.

N=52%
الأصل الأولي للورم
سرطان الثدي3873
الميلانوما الخبيثة1019
سرطان الرئة48
حجم الأورام (الطول)
< 10 مم713
10 – 19 مم2242
20 – 29 مم1019
30 – 59 مم815
60 – 99 مم24
> 100 مم36
تعرض سابقا للإشعاع
نعم/لا13/3925
العلاج الكهربائي السابق
نعم/لا5/4710
موقع الورم
الرأس/الرقبة48
الصدر2242
البطن917
العودة917
العرج العلوي713
العرج السفلي12
النزيف
نعم/لا13/3925
النزول
نعم/لا10/4219

الجدول 1: خصائص الورم لأول 52 ورما تم تضمينها في تجربة BLESS. يقدم الجدول خصائص رئيسية للورم، بما في ذلك أصل الورم الأولي، حجم الورم، وحالة التساقية الكهربائية السابقة. يتم عرض عدد الأورام والنسبة المقابلة لها ضمن كل فئة.

الشكل 5
الشكل 5: تقييم الاستجابة السريرية الممثل باستخدام معايير mRECIST. (أ) العرض السريري الأساسي لامرأة تبلغ من العمر 77 عاما مصابة بسرطان الثدي وعدة نقائل جلدية تقع عند الجدار الأمامي للصدر والبطن. تظهر الصورة عدة نقائل جلدية تحت الثدي الأيمن. تم تسجيل ورمين في هذه المنطقة في البداية لتقييم الاستجابة وفقا لمعايير mRECIST. قياسات الورم 1: أكبر قطر 20 مم؛ القطر العمودي 15 مم؛ السماكة 2 مم.
قياسات الورم 2: أكبر قطر 20 مم؛ القطر العمودي 14 مم؛ السماكة: 4 مم. (B) المظهر السريري عند المتابعة بعد العلاج. لا توجد أورام قابلة للقياس في المناطق التي تم علاجها سابقا. تظهر تغيرات الجلد بعد العلاج، بما في ذلك التكثيف وفرط التصبغ، داخل المجال المعالج. وفقا لمعايير mRECIST، حقق المريض استجابة كاملة للأورام المسجلة. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الجدول التكميلي 1: نقاط نهاية تجربة BLESS. نظرة عامة على النقاط النهائية السريرية والتحليلية التي تم تقييمها في تجربة BLESS، بما في ذلك نتائج استجابة العلاج والتعريفات الموضوعية ذات الصلة. يلخص الجدول طرق التقييم، ونقاط التقييم، ومقاييس النتائج المستخدمة لتحديد الاستجابة السريرية ونقاط الدراسة النهائية الأخرى أثناء المتابعة؛ كما نشر سابقا بواسطة تولستروب وآخرون (2025)12. يرجى الضغط هنا لتحميل هذا الملف.

الجدول التكميلي 2: معايير الإدراج والاستبعاد في تجربة BLESS. معايير الأهلية المستخدمة لاختيار المريض في تجربة BLESS. يوضح الجدول الشروط المطلوبة للمشاركة في الدراسة، بما في ذلك الاعتبارات الديموغرافية والسريرية والسلامة، بالإضافة إلى العوامل التي تؤدي إلى الاستبعاد من التجربة؛ كما نشر سابقا بواسطة تولستروب وآخرون (2025)12. يرجى الضغط هنا لتحميل هذا الملف.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تم نشر وصف مفصل للبروتوكول سابقا12. يوفر هذا البروتوكول نظرة بصرية وعملية على التجربة السريرية العشوائية مزدوجة التعمية، بما في ذلك مقابلات نوعية ووصف للتحليلات الدوائية. من خلال توضيح سير العمل الإجرائي والخطوات المنهجية الحرجة، يكمل الفيديو البروتوكول المكتوب ويسهل إمكانية إعادة التكرار. توفر الدراسة إطارا منظما لتقييم آليات والتطبيق السريري لECT 12.

تعد عدة خطوات في البروتوكول ضرورية لضمان التقييم الصحيح للعلاج بالصدمات الكهربائية التي تعطى بجرعتين مختلفتين من البليومايسين. إحدى الخطوات الرئيسية هي قياس الورم بشكل موحد في البداية وعند المتابعة التي تستمر ثلاثة أشهر، عند تقييم استجابة العلاج. تختلف الأورام في هذه المجموعة غير المتجانسة من المرضى بشكل كبير في الحجم والشكل والموقع التشريحي، مما قد يعقد القياس المتسق. تتطلب الأورام المحددة فقط استراتيجيات تقييم قائمة على الإجماع محددة مسبقا. على سبيل المثال، عندما تتجمع عدة أورام صغيرة، اتفق فريق الدراسة على قياس المنطقة المتلاصقة كرم واحد. لضمان الاتساق وتقليل تباين المراقبين، يجب مناقشة جميع الحالات الغامضة داخل فريق الدراسة. علاوة على ذلك، يقوم عدد محدود فقط من الباحثين المدربين بإجراء قياسات الأورام، وكلما أمكن، يقوم نفس الباحث بإجراء تقييمات أساسية وتقييمات متابعة لكل مريض.

مكون إجرائي حاسم آخر هو وضع الأقطاب، بما في ذلك اختيار طول الأقطاب وإعادة تموضعها أثناء المعالجة. في هذا البروتوكول، يتم وضع الأقطاب الكهربائية بواسطة جراحين تجميل مدربين تلقوا تعليمات موحدة في كل من بروتوكول الدراسة وتقنيات التربية الكهربائية قبل المشاركة. على الرغم من أن هذا النهج يعزز الاتساق الإجرائي، إلا أن درجة معينة من الحكم السريري الفردي لا يمكن تجنبها، خاصة فيما يتعلق بعمق الإبر وموقعها. يمكن تعزيز قابلية التكرار أكثر من خلال تحديد عدد الجراحين المعالجين إلى واحد أو اثنين من الجراحين المخصصين.

تحدث الانحرافات في البروتوكول غالبا أثناء أخذ عينات الدم داخل الإجراءات لإجراء التحليلات الدوائية. العديد من المرضى المشمولين خضعوا لعلاج مكثف مسبقا وقد يكون الوصول الوريدي ضعيفا بسبب العلاج الجهازي السابق والأمراض المصاحبة. وبالتالي، فإن أخذ عينات دم كاملة في جميع النقاط الزمنية المحددة مسبقا ليس دائما ممكنا. يتم توثيق هذه الانحرافات وأخذها في الاعتبار في التحليلات الدوائية.

مقارنة ببروتوكولات العلاج بالصدماتالكهربائية الحالية 4، يوفر هذا البروتوكول نهجا منظما وشاملا لتقييم العلاج بالصدمات الكهربائية باستخدام جرعة مخفضة من البليومايسين. بعيدا عن قياس استجابة الورم، يدمج النتائج المرتكزة على المريض ورؤى الحركية الدوائية، مما يعزز قاعدة الأدلة لتحسين العلاج بالصدمات الكهربائية في الأورام السريرية. إذا أمكن إثبات التحكم في الأورام غير الأدنى، فقد يوسع تقليل الجرعة نافذة العلاج، خاصة لكبار السن أو المرضى المتعددين، من خلال تقليل خطر السمية دون التأثير على فعالية العلاج.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

لا يعلن أي من المؤلفين وجود تضارب مصالح.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

وقد دعم هذا العمل الجمعية الدنماركية للسرطان (رقم المنحة R325-A18717). كما حصلت الدراسة على تمويل من مؤسسة أبحاث علوم الصحة الإقليمية الزيلندية (رقم المنحة R46-A2242)، ومؤسسة NEYE، ومؤسسة أغنيثي لوفغرين، ومؤسسة داغمار مارشال.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
ضمادات لوضعها على المنطقة المعالجة في حال حدوث نزيف/تفرز بعد العملية.
BleomycinBaxter
الطرد المركزيHettichUniversal 320R
القطب الكهربائي، سداسيIGEAIG0E050
القطب الكهربائي، خطيIGEAIG0E080
مولد النبضات الخارجيIGEA (Capri, Italy)EPS02Cliniporator، الذي يصدر ثمانية نبضات موجية مربعة بـ 0.1 مللي ثانية عند قوة مجال 1 كيلو فولت/سم وتردد 1 كيلوهرتز 
قسطرة وريد محيطي18-20 مقاس
ماصّة4-8 مل
جهاز التصويرللتوثيق
مقيسلقياس الورم
علامة جراحية معقمةلرسم على المريض لقياس الورم 
أنابيب، 2 مل لجمع عينات الأنسجة والبلازما
أنبوب vacutainer، Li.hep.، معقم، 5 مللجمع الدم
مغلف مغلقSealed Envelope Ltd. London, UKhttps://www.sealedenvelope.comبرنامج العشوائية - خدمة العشوائية المستندة إلى الويب المستخدمة لتوليد تسلسل التخصيص

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Tormena, C. C., Cury-Martins, J., Miyashiro, D., Sanches, J. A. Cutaneous metastases. Cutaneous Metastases. Abdalla, C. M. Z., Sanches, J. A., Munhoz, R. R., Belfort, F. A. , Springer International Publishing. Cham. 539-556 (2023).
  2. Tsichlakidou, A., et al. Intervention for symptom management in patients with malignant fungating wounds – a systematic review. J BUON. 24 (3), 1301-1308 (2019).
  3. Vestergaard, K., Vissing, M., Gehl, J., Lindhardt, C. L. Qualitative investigation of experience and quality of life in patients treated with calcium electroporation for cutaneous metastases. Cancers. 15 (3), (2023).
  4. Gehl, J., et al. Updated standard operating procedures for electrochemotherapy of cutaneous tumours and skin metastases. Acta Oncol. 57 (7), 874-882 (2018).
  5. Electrochemotherapy for metastases in the skin from tumours of non-skin origin and melanoma. , NICE. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ipg446 (2013).
  6. Amaral, T., et al. Cutaneous melanoma: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 36 (1), 10-30 (2025).
  7. Clover, A. J. P., et al. Electrochemotherapy in the treatment of cutaneous malignancy: outcomes and subgroup analysis from the cumulative results from the pan-European International Network for Sharing Practice in Electrochemotherapy database for 2482 lesions in 987 patients (2008–2019). Eur J Cancer. 138, 30-40 (2020).
  8. Rotunno, R., et al. Electrochemotherapy of unresectable cutaneous tumours with reduced dosages of intravenous bleomycin: analysis of 57 patients from the International Network for Sharing Practices of Electrochemotherapy registry. J Eur Acad Dermatol Venereol. 32 (7), 1147-1154 (2018).
  9. Sersa, G., et al. Outcomes of older adults aged 90 and over with cutaneous malignancies after electrochemotherapy with bleomycin: a matched cohort analysis from the InspECT registry. Eur J Surg Oncol. 47 (4), 902-912 (2021).
  10. Jamsek, C., Sersa, G., Bosnjak, M., Groselj, A. Long term response of electrochemotherapy with reduced dose of bleomycin in elderly patients with head and neck non-melanoma skin cancer. Radiol Oncol. 54 (1), 79-85 (2020).
  11. Bastrup, F. A., Vissing, M., Gehl, J. Electrochemotherapy with intravenous bleomycin for patients with cutaneous malignancies across tumour histology: a systematic review. Acta Oncol. 61 (9), 1093-1104 (2022).
  12. Tolstrup, M. A., et al. Study protocol for a randomized clinical trial investigating the effect of reduced bleomycin in electrochemotherapy treatment on patients with cutaneous metastases (The BLESS Trial). Bioelectricity. 7 (4), 242-251 (2025).
  13. Bleomycin 15000 IU powder for solution for injection/infusion: Summary of Product Characteristics. , Neon Healthcare Ltd. Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/product/15505/smpc (2026).
  14. Azambuja, E., Fleck, J. F., Batista, R. G., Menna Barreto, S. S. Bleomycin lung toxicity: who are the patients with increased risk? Pulm Pharmacol Ther. 18 (5), 363-366 (2005).
  15. Plesnik, H., Bosnjak, M., Cemazar, M., Sersa, G., Kosjek, T. An effective validation of analytical method for determination of a polar complexing agent: the illustrative case of cytotoxic bleomycin. Anal Bioanal Chem. 415 (14), 2737-2748 (2023).
  16. Eisenhauer, E. A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 45 (2), 228-247 (2009).
  17. Kosjek, T., et al. Identification and quantification of bleomycin in serum and tumor tissue by liquid chromatography coupled to high resolution mass spectrometry. Talanta. 160, 164-171 (2016).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

ElectrochemotherapyCutaneous MetastasesRandomized Clinical TrialReduced Dose BleomycinTumor ControlHigh Voltage PulsesElectrode PlacementmRECIST CriteriaPharmacokinetic SamplingDose Optimization

Related Articles