مقالة مراجعة

نماذج الحيوانات المرتبطة بالسكتة الدماغية: المنهجيات، التطبيقات، ووجهات النظر الانتقالية

DOI:

10.3791/70147

⸱

مايو 19, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Psychiatric Sleep Medicine Center, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, 2Department of Neurosurgery, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, 3Department of Neurology, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, 4Department of Rehabilitation, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University

* These authors contributed equally

في هذه المقالة

ملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تستعرض هذه المراجعة نماذج الحيوانات الرئيسية للسكتة الدماغية، وتقيم مبادئها التقنية وقوتها وقيودها. يتم التركيز على التصميم الصارم والمتوافق سريريا والأهمية الانتقالية. سيكون تطوير منصات متكاملة مع الأمراض المصاحبة، والتقييم الموجه بالمؤشرات الحيوية، والتحقق عبر الأنواع أمرا ضروريا لتحسين النجاح من مرحلة ما قبل سريرية إلى سريرية في تطوير علاج السكتة الدماغية.

الملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

لا تزال السكتة الدماغية سببا رئيسيا للوفاة والإعاقة في جميع أنحاء العالم. على الرغم من أن مئات العوامل الواقية للعصبيات أظهرت وعدا في الدراسات ما قبل السريرية، إلا أن معظمها فشل في التجارب السريرية، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى التناقضات بين نماذج الحيوانات والحالة البشرية. توفر هذه المراجعة نظرة شاملة على نماذج السكتة الدماغية التجريبية، والتي تشمل السكتة الدماغية الإقفالية (انسداد الشريان الدماغي الأوسط، الجلطات الضوئية، نماذج الجلطات الخثرية، تضيق الأوعية الدموية الناتج عن بطانة البطانة 1، نقص التروما العالمي)، السكتة الدماغية النزفية (نزيف داخل الدماغ، نزيف تحت العنكبوتية، ورم دموي فوق الجافية)، نماذج مرتبطة بأمراض الأوعية الدموية الدماغية (تمدد الأوعية الدموية داخل الجمجمة، تشوه شريان وريدي)، نماذج عرضة للسكتة الدماغية (ارتفاع ضغط الدم، اعتلال الأوعية الدموية الدماغية)، ونماذج الحالات الخاصة (اعتلال الدماغ نقص الأكسجين وإقفاري لحديثي الولادة، نقص تروية الدماغ المزمن، مضاعفات ما بعد السكتة الدماغية مثل الصرع، الاكتئاب، عسر البلع، وضعف الإدراك). نقوم بتلخيص الأساليب التقنية والمعايير الحرجة والمزايا والقيود لكل نموذج بشكل منهجي، مع تسليط الضوء على تطبيقاتها في دراسة الحماية العصبية، وإعادة التروية، وتوسع الورم الدموي، والالتهابات، واضطراب الحاجز الدموي الدماغي، واستراتيجيات إعادة التأهيل. تماشيا مع الإرشادات الدولية مثل STAIR وARRIVE، نؤكد على أهمية تصميم الدراسات الصارم، بما في ذلك التحكم في الأنواع، السلالة، الجنس، العمر، والأمراض المصاحبة، بالإضافة إلى مقاييس النتائج المتوافقة مع السيناريوهات السريرية. تشمل الاتجاهات المستقبلية تطوير نماذج هجينة ومتكاملة مع الأمراض المصاحبة لتعكس تباين السكتة الدماغية البشرية، وتطبيق التحقق من صحة بين الأنواع، ودمج التصوير والعلامات الحيوية للدم في سير العمل قبل السريري، وتطوير منصات ترجمية لأدوية وأجهزة جديدة. سد الفجوة بين نمذجة الحيوانات وتصميم التجارب السريرية سيكون أمرا حاسما لتسريع اكتشاف علاجات السكتة الدماغية الفعالة.

المقدمة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

السكتة الدماغية هي سبب رئيسي للوفاة والإعاقة طويلة الأمد على مستوى العالم، مما يفرض عبئا اجتماعيا وصحيا كبيرا. تشير أحدث نتائج العبء العالمي للأمراض إلى أنه في عام 2021، كان هناك حوالي 11.9 مليون حالة سكتة دماغية حادثة؛ من بين هذه النزيف، كان 65.3٪ نزيف داخل الدماغ، و28.8٪ نزيف تحت الدماغي (ICH)، و5.8٪ نزيف تحت عنكبوتية (SAH)1,2. على الرغم من أن علاجات إعادة التروية — مثل الانحناء الوريدي مع منشط البلازمينوج المؤتلف للأنسجة (rt-PA) والجلطة الميكانيكية — قد غيرت الرعاية الحادة، إلا أن قلة قليلة فقط من المرضى يتلقون أو يستفيدون من هذه العلاجات حاليا 3,4. علاوة على ذلك، فشلت العديد من الأساليب الوقائية العصبية الفعالة في دراسات الحيوانات في التجارب السريرية، مما يبرز وجود فجوة انتقاليةمستمرة. أحد المساهمين الرئيسيين هو أن النجاح يقاس بشكل مختلف عبر الدراسات والبيئة، بدءا من الإصابة النسيجية الحادة إلى التعافي الوظيفي طويل الأمد، مع دمج متزايد النمط الظاهري الطولي ومتعدد الوسائط.

نماذج الحيوانات لا غنى عنها في هذا التسلسل الانتقالي. منذمنتصف القرن العشرين، ساهمت التحضيرات المتنوعة في تطوير فهم الفيزيولوجيا المرضية للأوعية الدموية الدماغية، والسلسلة الإقفية، والديناميكيات النزيفية، والالتهاب العصبي والإصلاح. تخدم ثلاثة أغراض رئيسية: (1) تحديد الآليات الخلوية والجزيئية للإصابات الإقفاري والنزيفية؛ (2) فحص وتحسين استراتيجيات الحماية العصبية والاستشفاء العصبي؛ و(3) توفير منصات جسر للتدخلات الوعائية الداخلية والتأهيلية وأنظمة الرعاية6،7. من المهم أن اختيار النموذج يجب أن يكون مدفوعا بالسيناريو السريري والنقطة النهائية الأساسية (مثل بيولوجيا إعادة التروية، أو السمية المرتبطة بالورم الدموي، أو إصابة دماغية مبكرة، أو نتيجة سلوكية طويلة الأمد)، وليس على أساس الراحة الإجرائية. نظرا للتباين الملحوظ للسكتة الدماغية البشرية—التي تشكلت حسب العمر والجنس والأمراض المصاحبة والتشريح الوعائي والنوع الفرعي السببي—لا يمكن لأي نموذج واحد أن يعيد تلخيص الواقع السريري بالكامل؛ تتطلب نماذج مكملة لمحاكاة سيناريوهات محددة6،7.

تطور نماذج السكتة الدماغية كان مرتبطا بشكل وثيق بالاحتياجات السريرية. تم تطوير نماذج مبكرة لإسقمية التروية العالمية (مثل انسداد الأربع أوعية) لدراسة اعتلال الدماغ نقص الأكسجين-الإقفاري (HIE) وإصابة ما بعد توقف القلب8. نموذج انسداد الشريان الدماغي الأوسط الخيطي داخل الضوء (MCAO) الذي قدمه كويزومي وقام بتحسين لونغا مكن من تكرار نقص التروية البؤرية الدائم أو العابر دون استئصال الجمجمة، مما سرع بشكل كبير من الأبحاث المرتبطة بانسداد الأوعية الدماغية الكبيرة (LVO) وإعادة التروية 9,10. تنوعت نماذج نقص الكتلة اللاحقة لموازنة الواقعية التمثيلية للجلطة: تسهل نماذج الانصمام الجلطاري تقييم الانفصال والمضادات11؛ تولد الطرق الضوئية التخثرية انشاءات قشرية محددة بشكل حاد مناسبة للدراسات على مستوى الدائرة وإعادة التأهيل12؛ وحقن بطانة الرحم 1 (ET-1) ينتج تضيقا وعيا واسعا مستهدفا مكانيا وعكسيا لنمذجة أمراض الأوعية الصغيرة والآفات العميقة13. في السكتة الدماغية النزفية، تمتلك نماذج السرطان الداخلي الناتجة عن الكولاجناز، ونماذج التثقيب الداخلي الوعائي (EVP) لصح السكتة النزيفية، فهما متقدما لتوسع الورم الدموي، والسمية العصبية الناتجة عن منتجات الدم، وإصابات الدماغ المبكرة (EBI)، والتشنجالوعائي 14، 15، 16، 17. مؤخرا، تم استخدام نماذج تركز على الحالات الخاصة والمضاعفات—بما في ذلك التهاب الرطوبة المرتفع لحديثي الولادة، نقص التروية المزمن/ضعف الإدراك الوعائي (VCI)، والمضاعفات الجهازية بعد السكتة الدماغية—لعكس التنوع السريري ومسارات التعافي بشكل أفضل18,19.

ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات. تحد الفروق التشريحية والفسيولوجية بين القوارض والبشر من الترجمة المباشرة وتحفز الدراسات التكميلية في الحيوانات الكبيرة، وبشكل انتقائي، في الرئيسيات غير البشرية (NHPs)20. التفاوت بين المختبر في تقنية الجراحة، ومدة الحجب، والمراقبة الفسيولوجية، ومقاييس النتائج يقوض قابلية التكرار؛ يسلط البحث التلوي الضوء على أوجه القصور في العشوائية، والعمياء، والتخطيط بحجم العينة، والتقارير الشفافة21,22. بالإضافة إلى ذلك، فإن غلبة الحيوانات الصغيرة والصحية بشكل عام والقراءات قصيرة الأمد في الدراسات ما قبل السريرية تتناقض مع الواقع السريري للشيخوخة، والبيولوجيا الخاصة بالجنس، وعبء الأمراض المصاحبة، والتفاعلات المناعية مع الدماغ التي تشكل كل من الإصابة الحادة والتعافي طويل الأمد. لتحسين الصرامة والمحاذاة الانتقالية، تركز توصيات مائدة الصناعة الأكاديمية لعلاج السكتة الدماغية (STAIR) على القدرة المحددة مسبقا، والعشوائية/العمى، ونقاط النهاية ذات المعنى السريري، ودمج الأمراض المصاحبة، والتحقق من عدة نماذج، والتكرار عبر المختبرات؛ يوفر ARRIVE 2.0 معايير تقارير مفصلة. التنفيذ المتسق لهذه الممارسات ضروري لتعزيز قابلية التكرار وصلاحية الترجمة 23,24,25. في ظل هذا السياق، من الضروري توليف منهجي لنماذج حيوانية مرتبطة بالسكتة الدماغية. في هذه المراجعة، نصنف نماذج الإقفاري، والنزيفية، والحالة الخاصة، والنماذج الجسرية؛ استقطار مفاضلات النماذج المتقاطعة (صحة البناء، قابلية التكرار، ومحاذاة نقاط النهاية); وتوفير إطار موجز لاختيار النماذج—مدعوم بجدول مقارن منظم—لتوجيه اختيار النموذج وفقا لأهداف البحث والنية الترجمية.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

مراجعة ومنظور

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

المناهج المنهجية لنمذجة السكتة الدماغية

امتد التطور المنهجي لنماذج الحيوانات الدماغية لأكثر من نصف قرن. الهدف الأساسي هو إعادة إنتاج العمليات الفيزيولوجية المرضية للسكتة الدماغية البشرية بأكبر قدر من الأمانة تحت ظروف تجريبية مع توضيح المقايضات بين صلاحية البناء، والتحكم التجريبي، ومحاذاة النقطة النهائية. في الواقع، يجب أن يبدأ اختيار النموذج من السيناريو السريري والقراءة الأولية، ثم يوازن بين الجدوى وقابلية التكرار. وفقا لنوع السكتة الدماغية والسيناريو السريري، يمكن تصنيف النماذج الشائعة الاستخدام إلى أربع فئات: النماذج الإقفارية، النماذج النزفية، نماذج الحالة الخاصة، ونماذج الحيوانات الكبيرة ونماذج الفحص الصحي الطبيعي. يلخص الجدول 1 السمات ذات الصلة بالقرار (التركيز الميكانيكي، ملف الآفة النموذجي، التباين، وحالات الاستخدام الأنسب) لدعم اختيار النموذج الموجه نحو الهدف.

نماذج الضربات الإإكرمزية

تهدف نماذج السكتة الدماغية الإقغرمية إلى إعادة إنتاج فقدان التروية الدماغية الناتج عن LVO، أو الانصمام البعيد، أو انسداد الأوعية الدقيقة، أو نقص التروية الجهازي. تستخدم عادة لفحص تطور النواة ومنطقة العين الداخلية، وإصابة إعادة التروية، والحماية العصبية، والتعافي. نظرا لعدم وجود نموذج واحد يجمع جميع السمات السريرية، فإن التمييز العملي الرئيسي هو ما إذا كان النموذج يعطي الأولوية للتحكم التجريبي (مثل تضاريس وتوقيت الآفات) أو الواقعية الجلطية (مثل بيولوجيا الجلطات وإعادة التنويع). تشمل النماذج الرئيسية MCAO الخيوط داخل الضئعة، نماذج الانصمامية الخثرية، الجلطة الضوئية، تضيق الأوعية الدموية ET-1، وإقمياء التروما/نقص الأكسجين-إقمياء (HI).

انسداد الشريان الدماغي الأوسط

من بين النماذج الإقفارية، يظل الخيط داخل اللومي MCAO هو التقنية الأكثر استخداما وتنوعا للحيوانات الصغيرة. وصفها كويزومي في الأصل وقامت بتحسين لونغا، مما يتيح إقرامية بؤرية دائمة أو عابرة دون استئصال الجمجمة، مما يجعله أداة عملية للدراسات الميكانيكية والتدخلية9،10. في الجوهر، يقطع الخيط تدفق MCA بشكل مؤقت، وتعمل مدة الانسداد كرافعة رئيسية لضبط شدة الإصابة ونمذجة إعادة التروية26,27. وبالتالي، كان MCAO محوريا في تحديد ديناميكيات نواة الاحتشاء والشبه الصغير وبيولوجيا إصابات إعادة التروية، ويوفر نظيرا تجريبيا شائعا لالتهاب الرحم الحاد يتبعه إعادة فتح الوعاء28.

مع مرور الوقت، ركزت التحسينات أقل على الجدة الإجرائية وأكثر على مراقبة الجودة وقابلية التكرار. تستخدم المراقبة الفسيولوجية وتأكيد انخفاض قوي في تدفق الدم الدماغي أثناء الإغلاق (والتعافي عند إعادة التروية) على نطاق واسع لاكتشاف الفشل التقني وتقليل التباين بين الحيوانات 29,30,31. عبر المختبرات، غالبا ما يكون الإبلاغ الشفاف عن المعايير الرئيسية (خصائص الحيوان، التحكم في التخدير/درجة الحرارة، مدة الحجب، ومعايير الاستبعاد) أكثر أهمية للمقارنة مقارنة بالمتغيرات الإجرائية الطفيفة29، 30، 31.

القيود معترف بها بنفس القدر. يعتمد MCAO على المشغلين وقد يؤدي إلى إصابات وعائية ومضاعفات نزيفية، ويمكن أن يؤثر الضرر غير المعتاد أو اضطراب الفيزيولوجيا الحرارية على النتائج إذا لم يتم مراقبته32,33. علاوة على ذلك، تساهم الاختلافات الجانبية في التشريح والسلالات في تباين حجم الاحتشاء حتى في ظروف متطابقة اسميا34. وأخيرا، لأن MCAO هو انسداد ميكانيكي وليس حدثا مدفوعا بالجلطة، فهو ليس مثاليا لاختبار استراتيجيات الانزلال أو استهداف الجلطات بشكل مباشر؛ تكون نماذج الانصمام الخثري أكثر ملاءمة عندما تكون بيولوجيا الجلطات وفعالية إعادة القناة مركزية35،36. مجتمعة، فإن MCAO هو الأنسب ل: (1) الدراسات المحكمة لعلم الأمراض الإقفاري البؤري، و(2) تقييم الحماية العصبية المساعدة في عصر إعادة التروية — بشرط وجود مراقبة، ومعايير محددة مسبقا، وصرامة التقرير.

نماذج الجلطة الدموية

تعيد نماذج الجلطة الجلطية الجلطية العضلية التسلسل السريري المرتبط بانسداد الجلطة داخل الأوعية الدموية وإعادة الانتقال التلقائي أو العلاجي، مما يوفر صلاحية عالية للوجه للسكتات القلبية الجلطية والمختارة في السكتات الدماغية العضلية. قيمتها المميزة هي أن بيولوجيا الجلطات وديناميكيات إعادة الانتقال مدمجة في نموذج الإصابة، مما يجعلها الخيار المفضل عندما يركز سؤال البحث على تحلل الجلطات أو العلاج المضاد للجلطات أو الانصمام البعيد أو عدم إعادة التدفق، أو التحول النزفي. تشمل التحضيرات المعاصرة (1) حقن جلطات ذاتية مسبقة في الشريان السباتي الداخلي أو مباشرة في MCA لتوليد انسداد أمبولي كبير في القوارض؛ (2) تكوين جلطة محفزة بالتثروبين في الموقع عند أصل MCA، مما يتيح التحكم الدقيق في توقيت الانسداد والاختبار المنهجي ل rt-PA؛ و(3) المتغيرات الداخلية الوعائية، المعتمدة بالتصوير البصري، المتوافقة مع قراءات الأوعية الدموية، LDF، والرنين المغناطيسي35، 37، 38، 39، 40. عبر هذه المتحورات، يعد تأكيد الإغلاق/إعادة القناة (المعتمد على التدفق أو الصورة) أمرا محوريا لتفسير نقاط الفعالية النهائية والأحداث السلبية 35,37,38,39,40,41.

يجب أن يكون اختيار النموذج ضمن هذه الفئة مدفوعا بالتوازن المطلوب بين الواقعية الجلطية والقابلية للتحكم التجريبي. تركيب الجلطات واستراتيجية التوصيل تؤثر على استقرار الإغلاق، وتضاريس الآفات، وقابلية الإصابة الملوثة35، 38، 39، 40. بدلا من تعداد جميع معايير التحضير، نقطة قرار عملية هي ما إذا كانت الدراسة تتطلب استجابة إعادة التجليط: تتيح الجلطات الذاتية أو الغنية بالفيبرين دراسات تحلل الجلطة، بينما توفر العوامل الجلطة الخاملة (مثل الميكروسفيرات) انصمام دش محدد الجرعة مناسب لنمذجة عبء الاحتشيم الدقيق وتطور الآفات، لكنها إلى حد كبير غير قابلة للعكس وبالتالي أقل فائدة لفعالية تحلل الجلطة 42,43, 44، 45، 46. نماذج إصابة السبايا السباتي في الأعلى (مثل الجلطة المحفزة ب FeCl₃ مع الانصمام الأسفل الناري) يمكن أن تدعم الفحص المضاد للتخثر، لكنها عادة ما تعطي تباينا أكبر في الأوعية المستهدفة داخل الجمجمة وتوزيع الآفات. لتطوير الأجهزة وعلم الأحياء حول الإجراءات، تمكن نماذج الأوعية الدموية الكبيرة في الأرانب والخنازير بشكل فريد من التوجيه الفلوري واستئصال الجلطة باستخدام القسطرة البشرية، مكملة لجلطة القوارض في الاختبارات الدوائية وأسئلة أنظمة الرعاية41،49.

القيود الرئيسية لنماذج الانصمام الخثاري هي التغير والتحكم. مقارنة ب MCAO الخيط داخل اللومين، فإن التباين في موقع تثبيت الجلطات، والتجزئة، والتحليل التلقائي، والانصمام خارج الهدف يزيد من التشتت في حجم الالتهاب الهوائي والنتائج العصبية ويمكن أن يسبب آفات متعددة البؤر تعقد الاستنتاج الميكانيكي 37,38,39,42 . وبناء عليه، تستفيد الدراسات من معايير إدراج/استبعاد محددة مسبقا (مثل عتبات انخفاض التدفق، تأكيد انسداد الأوعية الدموية)، ونوافذ علاجية محددة، وتوزيع ومراقبة RT-PA متناسقة عبر الأنواع/السلالات، إلى جانب تقارير شفافة متوافقة مع مبادئ ARRIVE/STAIR37,39. عند توحيد النماذج التخثرية بشكل صارم، توفر نماذج الانصمام الجلطية واحدة من أكثر المنصات توافقا سريريا لاختبار العلاج الدوائي بالتروية الدوائية ولتحليل آليات الإصابات المرتبطة بإعادة التنقل.

الجلطة الضوئية

يجمع الجلط الضوئي بين توصيل الجهاز الجهازي لحساس الضوء (كلاسيكي يسمى روز بنغال) مع الإضاءة القشرية البؤرية لتحفيز جلطة الأوعية الدقيقة السريعة المحصورة مكانيا واحتشاء محدود. قدمها واتسون وزملاؤه، هذه الطريقة طفيفة التوغل (غالبا عبر الجمجمة)، وسهلة الفهم تقنيا، وتنتج آفات قشرية قابلة للتكرار بدون استئصال الجمجمة، مما يجعلها مستخدمة على نطاق واسع للدراسات التي تتطلب استهداف دقيق للآفات وانخفاض التباين بين الحيوانات12. ضمن المشهد الأوسع للنموذج، يمثل الجلطة الضوئية نموذجا عالي التحكم: فهو يعطي الأولوية للتكرار المكاني وهندسة الآفة على الواقعية الجلطية وإعادة التروية. تحسينات معاصرة — بما في ذلك ظروف الإضاءة الموحدة مع معايرة محددة للضغط وتأكيد تدفق / تصوير — تحسن أكثر من التحكم في حجم وموقع الآفة50. توسع المتغيرات المكررة مكانيا فائدتها، بدءا من إصابات الفوتوترومبوتات المستهدفة للأوعية الدموية إلى طرق الانسداد الوحائي الواحد التي تمثل الاحتشاءات الدقيقة بدقة قريبة من الخلايا 51,52,53,54. مجتمعة، توفر هذه الميزات قابلية ممتازة للتكرار والاستهداف المكاني، مع تطابق سريري مع الاحتشاءات الدقيقة القشرية والاحتشاءات الصغيرة والمحددة بالضبط.

عمليا، الخيار الأساسي للتصميم هو المقياس المكاني المرغوب وعمق الإصابة (آفة قشرية إقليمية مقابل احتشاء دقيق مقابل انسداد اختراق واحد)، بدلا من الضبط الدقيق الإجرائي. تعدل معايير البروتوكول (جرعة الحساس الضوئي، هندسة الإضاءة/التعريض، تحضير الجمجمة، وتأكيد التدفق في الوقت الحقيقي) حجم الاحتماء وتضاريس50، لكن في معظم التطبيقات، يكفي الإبلاغ عن هذه المتغيرات بشفافية والتحقق من موضع/مدى الآفة باستخدام قراءات موحدة. تم إدخال عدة تكيفات لتقريب الآفات المتطورة أو غير المتجانسة بشكل أفضل، بما في ذلك نماذج توسع المنطقة الضعيفة حول الآفة وتصاميم إضاءة على شكل حلقة تولد هندسة ضربة في التطورمنظمة 55,56. يمكن الجلطة الضوئية المستهدفة للعمق (مثل انسداد الأوعية الموجهة بفوتونين) من التشريح الآلي لفشل الأوعية الدقيقة، والحدود الجانبية، والالتهاب المحيط بالأوعية الدموية، واضطراب الحاجز الدموي-الدماغي (BBB) مع دقة مكانية عالية53,57.

القيود الجوهرية تضعف من نطاق الترجمة. نظرا لأن الجلطة الضوئية تدفع الانسداد الدقيق الوعائي الغني بالصفائح الدموية فوريا مع اضطراب مبكر في BBB وقليل من التجنيد الجانبي، فإنه عادة ما ينتج عن ضعف فسيولوجي قليل أو لا يستجيب بشكل ضعيف ل rt-PA، مما يحد من فائدته في الدراسات التخثرية أو إعادة التروية50,58. الآفات قشرية إلى حد كبير، مع مرونة محدودة للمناطق العميقة ما لم تستخدم أساليب متخصصة 52,53,54. وبالتالي، فإن الجلطة الضوئية هي الأنسب للدراسات التي يكون فيها الطبوغرافيا القشرية القابلة للتكرار ضرورية—مثل الاحتشاءات الدقيقة القشرية، مرونة الدوائر، إعادة التشكيل ذات الصلة بالتأهيل، وأمراض BBB—بدلا من النماذج المبنية على النصف الصغير القابل للإصلاح، أو إعادة القناة في الأوعية الكبيرة، أو إعادة التروية عبر الأجهزة.

تضيق الأوعية الدموية بطانة البطانة 1

يحفز نموذج تضيق الأوعية الدموية ET-1 نقص التروية البؤري عن طريق الحقن المجهري الستيريوتاكسي ل ET-1 المجاور للأوعية الدماغية المستهدفة أو في مناطق مترابطة محددة (مثل القشرة، السترياتم، الكبسولة الداخلية)20,59,60,61. يقوم ET-1 بتنشيط مستقبلات ETA/ETB على العضلات الملساء الوعائية وبطانة الجسم، مما يسبب تضيقا ضوئيا سريعا يعتمد على الجرعة وانخفاضا ملحوظا في rCBF، عادة ما يتبعه إعادة تروية تدريجية وعفوية مع تلاشي الببتيد 20,59,60,62. ضمن طيف النموذج الإقفاري، يعد ET-1 نموذجا دقيقا للاستهداف: يكون أكثر فائدة عندما يكون موقع الآفة (بما في ذلك الإصابة تحت القشرية/المادة البيضاء) والأنماط السلوكية القابلة للتكرار هي الأهداف الأساسية. وبناء عليه، يمكن لطرق ET-1 أن تولد إصابات تحت القشرة أو إصابات مركزة على الكبسولة الداخلية وتنتج عجزا حسيا حركيا مستمرا، وغالبا ما تستخدم كنظائر تجريبية لمتلازمات الفراغ 61,63,64. مقارنة ب MCAO في الخيوط داخل السطوع، فإن نمذجة ET-1 بسيطة تقنيا وطفيفة التوغل (عادة تتطلب ثقبا صغيرا في الشفرات)، ويمكن تنفيذها في نماذج مستيقظة أو مخدرة خفيفة لتقليل الارتباكات المرتبطة بالتخدير عندما يكون التعافي السلوكي نقطة نهاية رئيسية 20,59,60.

بالنسبة لمعظم تصاميم الدراسة، الخيار العملي الرئيسي هو المنطقة المقصودة (المسارات القشرية-المخططة مقابل المسارات الحركية العميقة) بدلا من النسخة المحددة من التوصيل. يمكن استهداف ET-1 حول الأوعية الدموية في منطقة MCA لتقريب إصابة القشرة-المخطط أو توصيله إلى هياكل عميقة (مثل الكبسولة الداخلية) لنمذجة تلف المسار الحركي البؤري مع العجز المستمر60، 61، 62، 65. بينما تعدل جرعة الحقن والحجم عمق ومدة تضيق الأوعية، يمكن أن تزيد الجرعات العدوانية من التباين والوفيات، لذا فإن المعايرة ومعايير الإدراج/الاستبعاد المحددة مسبقا أمران حاسمة لقابلية التكرار62. تؤثر الفروق بين الأنواع والسلالات أيضا على الاستجابة، حيث تظهر الفئران غالبا تضيقا في الأوعية الدموية مقارنة بالفئران، مما يبرز الحاجة إلى معايرة تجريبية وتغطية شفافة للإحداثيات، والجرعة/الحجم، والتخدير/التحكم في درجة الحرارة، والمراقبة الفسيولوجية 20,59,60,66,67 . حيثما أمكن، يعزز تأكيد التدفق (أو التحقق القياسي من الآفة المعتمدة على التصوير) قابلية التفسير وقابلية المقارنة بين الدراسات 20,59,60,68.

تعكس القيود الفيزيولوجيا المرضية الأساسية للنموذج. يسبب ET-1 تشنج الأوعية الدموية بدلا من الجلطة داخل الجسم، وبالتالي لا يلتقط الانسداد المدفوع بالجلطات أو الاستجابة الانحلالية للجلطات أو إعادة الانتقال بالجهاز 20,59,60. يمكن أن يساهم انتشار الببتيدات في تضيق الأوعية خارج الهدف وتأثيرات غير إقفيمية، وقد تظهر المنطقة الإقفارية الناتجة شبه مقيد أو غير نمطي مقارنة بالانسداد الجليدي في الأوعية الكبيرة 20,37,59,60. عند النظر إليهم معا، فإن ET-1 هو الأنسب للدراسات الميكانيكية والموجهة لإعادة التأهيل التي تتطلب آفات قشرية أو عميقة خاصة تشريحية (بما في ذلك الإصابة السائدة بالمادة البيضاء)، بينما هو أقل ملاءمة للدراسات التي تركز على بيولوجيا الجلطات أو تحلل الجلطات أو إعادة تروية الأوعية الدموية. عند اقترانها بمراقبة دقيقة وتقارير شفافة تتماشى مع مبادئ STAIR/ARRIVE، يظل ET-1 منصة قيمة لنمذجة الأنماط الظاهرية ذات الصلة بأمراض الأوعية الصغيرة والتعافي الدائري 20,60,61,64.

نقص التروية/نقص الأكسجة الشامل.

نماذج الإقمياء العالمية تستجوب إصابات الدماغ الناتجة عن نقص التروية الجهازي أو نقص الأكسجين، وهي أساس لدراسات اعتلال الدماغ بعد توقف القلب والتهاب الدماغ المفرط المبكر لحديثي الولادة. داخل مشهد نموذج السكتة الدماغية، الميزة المميزة لها هي إهانة إقفاري في الدماغ الكامل (أو الدماغ الأمامي) مع إعادة التروية، مما يجعلها الأنسب لأسئلة الضعف العصبي الانتقائي، وإصابة إعادة التروية العامة، والحماية العصبية على مستوى النظام (مثل إدارة الحرارة المستهدفة)، بدلا من بيولوجيا انسداد الأوعية الكبيرة الخاصة بالمنطقة. في القوارض البالغة، يحدث نقص التروية المؤقت في مقدمة الدماغ عادة من خلال نماذج انسداد الفقرات/السباتي السباتي أو عن طريق انسداد السباتي مع انخفاض ضغط الدم المسيطر عليه، مما يؤدي إلى موت عصبي متأخر في CA1 في الحصين والمناطق الضعيفة الأخرى، ويعيد تلخيص السمات الرئيسية لإصابة توقف القلب–إعادة التروية 8,69,70,71,72 . لقد حسنت تكيفات الفئران مع نقص الدماغ الأمامي والبروتوكولات الموحدة من الجدوى والمراقبة لدى الحيوانات الصغيرة 73,74,75. نظرا لأن التشريح الجانبي يشكل بقوة أنماط الإصابات، فإن اختيار الأنواع والسلالات ليس مجرد اختيار لوجستي بل هو عامل محدد لتوزيع الآفات وقابليتها للتكاثر74,76. بالنسبة للإصابة حول الولادة، يظل نموذج رايس-فانوتشي (ربط السباتي أحادي الجانب يليه نقص الأكسجة الجهازي في الحياة المبكرة بعد الولادة) هو النموذج الأكثر استخداما للحيوانات الصغيرة لحالة الالتهاب الهواء المبكر لحديثي الولادة ويدعم الدراسات الميكانيكية والتدخلية عبر مراحل النمو 18,77,78.

لقد وسعت التحسينات المنهجية من التنوع والدقة من خلال التركيز على السيطرة الفسيولوجية والقراءات الموحدة بدلا من التنوع الإجرائي. في نقص التروية العالمي للبالغين، يقلل الاتساق في مدة نقص التروية، وأهداف ضغط الدم، والتحكم في درجة الحرارة، والتحقق من نقص تروية الدماغ (المعتمد على تدفق أو فيزيولوجيا كهربائية) من التباين والوفيات 8,70,75. تقدم نماذج توقف القلب/الإنعاش القلبي الرئوي (CA/CPR) فترات محددة بدون تدفق وتدفق منخفض لفحص الفيزيولوجيا المرضية بعد التوقف والحماية العصبية القائمة على درجة الحرارة، كما أن أساليب الحث المبسطة خفضت الحواجز التقنية لدى الفئران 79,80,81. في حالة الالتهاب الهوكي الحديث، يتم عادة زيادة شدة الإصابة حسب شدة نقص الأكسجين ومدة التعرض (مع التحكم الدقيق في درجة الحرارة)، مما يمكن من دراسة منهجية لحساسية المادة البيضاء، والالتهاب، والمسارات السلوكية العصبية طويلة الأمد التي تتماشى مع نتائج HIE ذات الصلة سريريا77,78.

تعكس القيود البيولوجيا والتقنية معا. يمكن أن تكون الوفيات كبيرة في حالات التشريح القلبي الرئوي/الإنعاش القلبي الرئوي الشديد أو الإقرامية العالمية المطولة، وتختلف تضاريس الإصابة حسب التشريح الجانبي، الفسيولوجيا الجهازية، التخدير، والتحكم في درجة الحرارة 8,71,72,73,74,75,76. وبناء عليه، فإن دراسات نقص التروية العالمية والتهاب الرحم الوليدي حساسة بشكل خاص للانحراف المنهجي عبر المختبرات، مما يعزز الحاجة إلى أهداف فسيولوجية محددة مسبقا، ومراقبة موحدة، وتقارير شفافة. بحسب التصميم، تفتقر هذه النماذج إلى بيولوجيا تخثرات الشريان الكبيرة، وبالتالي فهي غير مناسبة لتقييم تحلل الجلطة أو إعادة القناة بوساطة الأجهزة؛ بدلا من ذلك، فهي تتماشى بشكل أفضل مع الدراسات الميكانيكية لإصابة إعادة التروية والضعف الانتقائي، ومع تدخلات مثل انخفاض حرارة الجسم/إدارة الحرارة المستهدفة في اعتلال الدماغ بعد التوقف والتهاب الدماغ الوليدي المرتفع، حيث يظل انخفاض حرارة الحرارة معيارا سريريا للحالات المتوسطة والشديدة81,82. باختصار، تكمل نماذج نقص التروية العالمي والتهاب الجلد الداخلي لحديثي الولادة نماذج البؤرة للزمن المنخفض والجلطة من خلال معالجة سيناريوهات مميزة ومهمة سريريا لا يتم التعرف عليها بشكل جيد في تحضيرات السكتة الدماغية القائمة على المناطق.

نماذج السكتة النزفية

تشمل السكتة الدماغية النزفية النزيف الكهرومغناطيسي، والتهاب الصحف، والنزيف فوق الجافية (EDH، والذي يدرس أقل شيوعا في أبحاث السكتة الدماغية)، والتي تشكل تحديات بيولوجية وانتقالية مميزة مقارنة بالسكتة الدماغية الإقفاري، بما في ذلك تأثير الكتلة المرتبط بالورم الدموي، وتسمية منتجات الدم، والإصابة الالتهابية الثانوية. لذلك، يمثل السرطان الداخلي الهوائي وSAH التركيز الرئيسي لنمذجة النزيف قبل السريري.

نماذج النزيف داخل الدماغ

من بين نماذج السكتة الدماغية النزيفية، تعد نماذج ICH مركزية لتحليل تكون/توسع الورم الدموي، وتأثير الكتلة، وذمة محيط الدم، والسمية العصبية المشتقة من الدم. وبالتالي، فإن القرار التصميمي الأهم هو ما إذا كانت الدراسة تهدف إلى نمذجة جلطة ذات حجم ثابت، أو نزيف تدريجي، أو مسار محدد مرتبط بالتخثر. التحضيران الرئيسيان هما (1) حقن الدم الذاتي، الذي يدخل الدم الكامل بشكل ستيريوتاكسي - غالبا إلى المخططات - لتوليد ورم دموي يشغل الفراغ، و(2) حقن كولاجناز البكتيري، الذي يحلل الإنزيمات الدقيقة القاعدية لتحفيز نزيف تدريجي يلتقط بشكل أفضل نمو الورم الدموي الديناميكي 14,15,83. الحقن الذاتي للدم متاح تقنيا ويوفر تحكما مباشرا في حجم وتركيب الورم الدموي، مما يجعله متوافقا جيدا مع الأسئلة المتعلقة بتأثير الكتلة، وعبء الجلطات، والإصابة الثانوية الناتجة عن منتجات الدم 84,85,86. على النقيض من ذلك، تقارب نماذج الكولاجيناز بشكل أفضل النزيف المستمر والوذمة المتطورة، والتي لها صلة سريرية بتوسع الورم الدموي وتسلسلات الإصابات الثانوية، لكن المكون الإنزيمي يمكن أن يسبب مشكلات (تحلل المصفوفة والاضطراب المبالغ فيه في الكتلة الدماغية الدائرية) وقد يزيد من الالتهاب والوفيات بطريقة تعتمد على الجرعة14، 15، 83، 87، 88، 89.

النهج الثالث، الأكثر تقليلية، هو حقن الثرومبين، الذي يستثير بشكل موثوق وذمة، وتنشيط الخلايا الدبقية، وإشارات مستقبلات البروتيز (PAR)؛ وهو مناسب جدا لاستكشاف المسارات المرتبطة بالتخثر لكنه لا يعيد إنتاج تمزق الأوعية الدموية أو ميكانيكا الورم الدموي أو ديناميكا التمدد، وبالتالي فإن وفاؤه محدود لمسار ICH التلقائي90,91. عبر نماذج ICH، تعتمد المرضيات والقراءات على موقع النزيف والعبء وكيفية التقاط الإصابة الثانوية مع مرور الوقت15، 85، 86، 87، 88. لذا تؤكد الإرشادات المعاصرة على التوافق المسبق بين النموذج والنقطة النهائية—على سبيل المثال: حقن الدم الذاتي لتأثير الكتلة وسمية منتجات الدم؛ الكولاجيناز لتوسيع الورم الدموي وتطور الوذمة؛ والثرومبين لإشارات PAR/التخثر — مع التقارير المحاذية ARRIVE/STAIR لتحسين الصرامة وقابلية التكرار 83,89,92.

لا يوجد نموذج واحد من ICH يعيد اجتياز الطيف البشري الكامل. الدم الذاتي يفتقر إلى تمزق مستمر في الأوعية وقد يظهر امتصاصا متغيرا في الجلطة؛ قد يبالغ الكولاجيناز في تمثيل الإصابات الإنزيمية؛ والثرومبين يعزل وسيطا واحدا. ومع ذلك، عند توحيدها بدقة—ودمها مع نقاط نهاية مناسبة (وذمة، سمية الحديد/الهيموغلوبين-هيم، التهاب عصبي، عجز وظيفي)—توفر هذه النماذج التكميلية منصات قوية للاكتشاف الآلي والاختبار قبل السريري للعوامل الهيموستاتية، وتخلب الحديد، واستراتيجيات مكافحة الوذمة، والتدخلات العلاجيةالعصبية 93.

نماذج نزيف تحت القرنية

تعتمد أبحاث SAH قبل السريرية على ثلاثة نماذج رئيسية للقوارض توازن بين صحة البناء، والجدوى التقنية، وقابلية تكرار النتائج. نقطة البداية العملية هي السؤال البيولوجي السائد—EBI بعد التمزق مقابل تشنج الأوعية الدموية المدفوع بالتعرض للدم/نقص التروية الدماغية المتأخر (DCI)—لأنه لا يوجد نموذج واحد يلتقط كلاهما بشكل مثالي. يستخدم EVP خيوطا داخل اللمعة لتمزق شريان داخل الجمجمة، مما يؤدي إلى ارتفاع مفاجئ في ضغط داخل الجمجمة (ICP)، وانخفاض حاد في تدفق الدم الدماغي (CBF)، وجلطة حوض الحوض القاعدي المنتشرة، وارتفاع معدل الوفيات المبكر—وهي ميزات تشبه تمزق تمدد الأوعية الدموية وEBI في المرضى16,17. وبالتالي، فإن EVP هو الأنسب لآليات التمزق القريب (أزمة ICP/CBF، مكونات نقص التروية العالمية، التهاب عصبي حاد)، مع الاعتراف بتفاوت أكبر في عبء النزيف والبقاء المبكر. ينشأ تباين النتائج من اختلافات في عمق التثقب، وهندسة طرف الخيط، والهدف الوعائي، والسيطرة الفسيولوجية؛ يحسن تقييم الشدة والتأكيد الموحد لحمل النزيف (مثل تقييم جلطات الخزان القاعدي والمقاييس القائمة على التصوير) قابلية التفسير ويدعم التحليلات اللاحقة لتشنج الأوعية الدموية ومؤشر DCI94,95.

في المقابل، تعطي نماذج حقن الدم الأولوية للتعرض المتحكم به للدم تحت العنكبوتية. يوفر حقن الدم بالسيستيرنا ماجنا (CM) بساطة تقنية وقابلية تكرار عالية من خلال توصيل حجم محدد من الدم الذاتي إلى الفضاء تحت العنكبوتية، مما يسهل الفحوصات المحكمة في سمية الأعصاب والالتهابات وتضيق الشريان الكبير؛ ومع ذلك، يفتقر إلى ديناميكيات التمزق وفسيولوجيا EBI 96,97. يقدم حقن خزان ما قبل التشنجات (بما في ذلك الأنواع الحديثة من الفئران ذات الحقن المزدوج) خيارا وسيطا يضع جلطة حول دائرة ويليس والدورة الدموية الأمامية مع معدل وفيات يمكن التحكم فيه وتشنج وعائي مستمر، رغم أنه لا يزال يستبعد حدث التمزق96,97. لذا، تكون نماذج CM ونماذج ما قبل التشنجات مفيدة أكثر عندما تكون إشارات تشنج الأوعية/DCI (التشنج الوعائي)، ومنتجات تحلل الدم، ومسارات الالتهاب هي النقاط النهائية الأساسية، بينما يفضل EVP عندما تكون واقعية التمزق وEBI الحاد في المركز الرئيسي.

عبر النماذج المختلفة، تركز أفضل الممارسات الحديثة على التحكم الفسيولوجي والتحقق من نقاط النهاية بدلا من المتغيرات الإجرائية التدريجية: التحكم في درجة الحرارة وضغط الدم حول العملية، مراقبة CBF/ICP عند الإمكان، والتأكيد المعتمد على التصوير لموقع النزيف وعبء النزيف لتقليل التصنيف الخاطئ17,98. نظرا لتحديات الترجمة في هذا المجال، يمكن أن يدمج النقاط المتعددة الوسائط والطولية (التعافي السلوكي، علامات التصوير، تضيق الأوعية الدموية، والقراءات الالتهابية) أن يتوافق بشكل أفضل بين عمل الصحة النفسية قبل السريرية والنتائج ذات المعنى السريري. قد تقلل التحسينات الإجرائية التي تستقر شدة الإصابة (مثل أساليب الثقب الموحدة والتصميم الواعي بالجهد/الجنس) من الوفاة المبكرة وتحسن قابلية المقارنة عبر المختبرات17,99. تظل نماذج الحيوانات الكبيرة ذات قيمة لاختبار الأجهزة ونقاط نهاية تشنج الأوعية الدموية، لكنها تستخدم بشكل انتقائي بسبب التكلفة والأخلاقيات100. بشكل عام، يلتقط EVP تمزق تمدد الأوعية الدموية وEBI الحاد بشكل مباشر، في حين توفر حقن ال CM والحقن المبكرة منصات تعرض للدم لدراسات تركز على تشنج الأوعية الدموية/DCI؛ في جميع الحالات، يعد تقييم الشدة الصارم والإبلاغ الشفاف ضروريين لتضييق الفجوات الترجمية، خاصة فيما يتعلق ببيولوجيا DCI والنتائج طويلة الأمد.

نماذج النزيف فوق الجافية

نادرا ما تستخدم نماذج EDH في أبحاث السكتة الدماغية لأن EDH غالبا ما يكون صادما وليس عفويا؛ ومع ذلك، توفر منصات تجريبية لدراسة الآفات الكتلية التي تحتل المساحة، وربط ضغط التروية الدماغي بين ICP، واستراتيجيات المراقبة/الإخلاء التي تتداخل مع إدارة الرعاية الحرجة المتعلقة بإصابات الدماغ النزفية الشديدة. يستخدم نهجان رئيسيان بشكل شائع. أولا، يستخدم توسع فوق الجافية بالون فوق الجافية منتفخا تدريجيا لتحقيق مستويات ICP محددة مسبقا، مما يتيح معايرة عالية السيطرة وتكرار تأثير الكتلة ويسهل نقاط نهاية فسيولوجية وتصويرية موحدة101,102. ثانيا، حقن الدم الذاتي يدخل حجما محددا من الدم الطازج إلى مساحة فوق الجافية لتكوين ورم دموي، مع دمج ميكانيكا الجلطات وإشارات الإصابات الثانوية المرتبطة بالدم، ولكن عادة ما يكون ذلك مع تباين أكبر في هندسة الورم الدموي ومسارات ICP103,104. تكيفات الحيوانات الكبيرة — وكان آخرها نموذج EDH للخنازير يعكس التقدم السريري ويسهل اختبار الأجهزة الانتقالية — توسع التوافق مع المراقبة العصبية وتجارب الإخلاء الموجه بالصورة105.

المقايضة الرئيسية تعكس ما يرى عبر النماذج النزيفية: السيطرة مقابل الواقعية البيولوجية. يوفر توسع البالون تكرارا لا مثيل له لدراسة ديناميكيات ICP/CPP وتوقيت تخفيف الضغط، لكنه يفتقر إلى البيئة الهيستوستاتيكية والالتهابية المرتبطة بالدم الحقيقي، بينما تلتقط نماذج حقن الدم تأثيرات الجلطات مع التضحية بالثبات والدقة 101,102,103,104,105. وبناء عليه، غالبا ما تضع المراجعات المعاصرة نماذج EDH كأدوات لفحص فيزيولوجيا الإصابة بالكتلة، ومعايرة المراقبة العصبية، والتوقيت الجراحي، بدلا من آليات خاصة بالسكتة الدماغية الوعائيةالتلقائية 106. تم استكشاف علاجات ناشئة (مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة ل HMGB1) في EDH لدى الفئران، مما يؤكد فائدة اختبار التدخلات المضادة للالتهاب تحت ظروف تأثير كتلة محددة107. بشكل عام، لنماذج EDH صلة انتقالية محدودة بالسكتة الدماغية بحد ذاتها، لكنها تظل مفيدة للأسئلة المتعلقة بالورم الدموي خارج المحور الذي يشغل المساحة، وفسيولوجيا ICP-CPP، واستراتيجيات الجراحة/المراقبة.

نماذج الحالة الخاصة

بعيدا عن النماذج الإقفارية والنزفية الكلاسيكية، تعالج عدة نماذج حالة خاصة سيناريوهات سريرية مهمة وأقل شيوعا في أمراض الأوعية الدموية الدماغية. تكون هذه النماذج ذات قيمة أكبر عندما لا يكون السؤال السريري هو حجم الاحتشاء الإقليمي، بل تطور الآفات الوعائية (تمدد الأوعية/AVM)، نقص التروية المزمن وإصابة المادة البيضاء، الضعف التنموي، أو العواقب بعد السكتة الدماغية—وغالبا ما تتطلب نهايات طولية ومتعددة الوسائط.

تحفيز تمدد الأوعية الدموية الدماغية

عادة ما تجمع نماذج تمدد الأوعية الدموية داخل الجمجمة (IA) بين المحفزات الديناميكية الدموية ومنبهات ضعف الجدار—غالبا ارتفاع ضغط الدم الدوائي مع إيلاستاز الفراغ المجسم الذي يوصل إلى الخزان القاعدي أو دائرة ويليس — لتحفيز بدء تمدد الأوعية الدموية، وفي بعض المتغيرات، التمزق؛ تضيف طرق ذات صلة تغير تدفق السباتي أحادي الجانب أو ربط الفروع السباتي لتعزيز إجهاد القصالجداري 108,109,110,111,112. من الناحية المفاهيمية، تعتبر هذه النماذج في أفضل موقع للدراسات الميكانيكية لتكون أو عدم استقرار تمدد الأوعية الدموية (الالتهاب، إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية) ولتقييم ما قبل السريري للاستراتيجيات الداخلية أو المضادة للالتهاب باستخدام قراءات التصوير الطولي. نظرا لأن الانقطاع يتحقق بشكل متغير وحساس لفسيولوجيا الخلفية، فإن مقاييس الشدة الموحدة والمتابعة القائمة على التصوير ضرورية للتفسير والمقارنة بين الدراسات.

نماذج التشوه الشرياني الوريدي

تنقسم نماذج التشوه الشرياني الوريدي في الدماغ (bAVM) إلى عائلتين رئيسيتين لهما نقاط قوة مميزة. تحذف النماذج الوراثية/الوعائية Alk1 أو Eng في بطانة البطانة وتطبق VEGF البؤري لتحفيز تكوين النيدوس والمناولة عالية التدفق التي تعيد ملخص العديد من السمات البشرية؛ الأنظمة التحفيزية/المحلية الحديثة تحسن البقاء والتحكم في الآفات للدراسات الطولية 113,114,115,116. تظل بنى التحويلة/التشريح الجراحي (من الشريان إلى الوريد) مفيدة حيث يكون اختبار التشريح أو الأجهزة هو الأولوية، وإن كان ذلك بصحة أقل للبناء لحدوث مرض تلخ الالتهاب العاطفي التلقائي. لذلك، تفضل النماذج الوراثية/الوراثية لأسئلة علم الأمراض والعلاج الطبي، بينما تستخدم نماذج التحويلة بشكل أفضل لتقييم سير العمل/الأجهزة والدراسات الديناميكية الدموية المحكمة.

نقص التروية المزمن

تشمل نماذج نقص تروية الدم الدماغي المزمن، المستخدمة لدراسة VCI تحت القشرة وإصابات المادة البيضاء، تضيق الانقراض الثنائي في الفئران (BCAS) في الفئران، واحتجاز/تضيق السباتي الثنائي في الفئران، وطرق تضيق أو بالون بمساعدة الأجهزة في الأنواع الأكبر. تنتج BCAS بشكل موثوق تراجعا تقدميا في المادة البيضاء، والدبقية، ونقص في الذاكرة التنفيذية/العملية؛ تحسن نسخ BCAS غير المتماثلة أو منخفضة التكلفة من توافق الرنين المغناطيسي ومعايرة شدة 117,118,119,120,121. تسمح التكيفات مع الحيوانات الكبيرة بالمراقبة الغازية والتصوير السريري، لكنها تتطلب توحيدا مستمرا لشدة التضيق، ونقاط النهاية الطولية، وممارسات الإبلاغ.

السكتة الدماغية التطورية

تتناول نماذج السكتة الدماغية التطورية الضعف الفريد للدماغ غير الناضج والمسارات المميزة للإصابة والتعافي. يظل نموذج رايس-فانوتشي لالتهاب الارتفاع المبكر لحديثي الولادة هو العمود الفقري في القوارض ويدعم الدراسات الميكانيكية والتدخلية عبر مراحل النمو؛ نماذج الالتهاب البشري التكميلية لحديثي الولادة في الحيوانات الكبيرة (مثل الخنزير الصغير) تقدم تشريح الدماغ الدوراني، وعلم وظائف الأعضاء العصبية السريري (بما في ذلك النوبات)، والتوافق مع التصوير الطولي، مما يدعم التقييم الترجمي لانخفاض حرارة الجسم العلاجي واستراتيجيات الإضافات 77,122,123. في هذا السياق، تعد النتائج السلوكية العصبية طويلة الأمد والمعالم التنموية نقاط نهائية أساسية، وليست إضافات اختيارية.

مضاعفات ما بعد السكتة الدماغية

يتم نمذجة مضاعفات ما بعد السكتة لتعكس النتائج طويلة الأمد تتجاوز الاحتشاء الحاد. تم تكرار الصرع بعد السكتة الدماغية بعد نقص التروية البؤري (مثل MCAO، الجلطة الضوئية) مع نشاط صرع متأخر وقراءات مؤشرات حيوية؛ غالبا ما يتم نمذجة اكتئاب ما بعد السكتة الدماغية من خلال دمج MCAO مع التوتر المزمن لتعزيز صلاحية الوجه؛ تستفيد نماذج عسر البلع بعد السكتة الدماغية من آفات القشرة البؤرية/جذع الدماغ مع اختبارات البلع الكمية؛ ويتم تقييم الشبكات الكامنة وراء ضعف الإدراك بعد السكتة الدماغية بشكل متزايد باستخدام نقاط النهاية متعددة الوسائط للسلوك والأنظمة وعلوم الأعصاب 124,125,126,127,128. قوتها الرئيسية هي الصلة النهائية (التعافي الوظيفي والأعراض المزمنة)، بينما القيود الرئيسية هي التباين والحساسية للعوامل الخلفية (العمر، الجنس، التعرض للتوتر، الحالة المناعية، والإدراك الأساسي)، مما يعقد التوحيد القياسي. وبالتالي، تستفيد هذه النماذج من الأنماط الظاهرية الطولية والمتعددة الوسائط (السلوك، التصوير، الفيزيولوجيا الكهربائية، والمؤشرات الالتهابية) ومن الإبلاغ الشفاف عن معايير الإدراج والاستنزاف. وبشكل أوسع، فإن دمج الشيخوخة، والجنس كمتغير بيولوجي، والخلفيات المصاحبة للمراضية يمكن أن يحسن الدقة الانتقالية للآثار بعد السكتة الدماغية، خاصة عندما تشكل التفاعلات المناعية مع الدماغ والمرض الجهازي مسارات التعافي.

نماذج الرئيسيات الكبيرة وغير البشرية

على الرغم من أن نماذج القوارض تهيمن على أبحاث السكتة الدماغية قبل السريرية، إلا أن نماذج الحيوانات الكبيرة ونماذج NHP ضرورية للجسر بين الممارسة السريرية. تقدم الكلاب والخنازير والأغنام أدمغة الدوران الدماغي، ومحتوى أعلى من المادة البيضاء، وأوعية وعائي على نطاق بشري، وتوافقا مع التصوير بالرنين المغناطيسي/التصوير المقطعي السريري، وتصوير الأوعية الدموية، وسير العمل الداخلي الوعائي — ميزات تتيح نمذجة LVO واقعية واختبار الأجهزة 43,129,130. في الواقع، الحيوانات الكبيرة أكثر فائدة للتحقق في المراحل المتأخرة، وإمكانية استخدام القسطرة/الأجهزة، وللفسيولوجيا السريرية الواقعية حول الإجراءات، بدلا من الفحص المبكر للآليات. في الأغنام، يمكن أن يحدث انسداد دائم أو عابر لسرطان الخلايا البدينة المختلط القابل للتكرار من خلال التعرض الجراحي المجهري مع تطبيق المشبك أو التخثر، مما يسمح بالتصوير العصبي الطولي، ومراقبة ICP، وتقييم الوذمة الخبيثة131,132,133,134. تستخدم نماذج الخنازير بشكل متزايد أساليب طفيفة التوغل أو الأوعية الدموية لإعادة تلخيص توقيعات التصوير السريري وتسهيل دراسات العلاج داخل الشريان، مع معالجة القيود التاريخية التي فرضها ريتي ميرابيل 37,43,134,135. الحيوانات الكبيرة تدعم أيضا نماذج النزيف في سياقات تشريحية ذات صلة؛ على سبيل المثال، لا يزال نموذج SAH للنزيف المزدوج لدى الكلاب هو العامل الأساسي في تأخر تشنج الأوعية الدموية والعمل القائم على المؤشرات الحيوية المعتمدة على التصوير136.

توفر نماذج NHP (المكاك، البابون) أقرب تطابق تشريحي وفسيولوجي ومنعي وسلوكي مع البشر. تم توحيد MCAO الداخلي الوعائي العكسي أو الدائم، والانصمام الذاتي للجلطة، والاحتشاء القشري المستهدف باستخدام الرنين المغناطيسي متعدد الوسائط، مما أتاح ديناميكيات الانتشار-التروية المألوفة سريريا وتمكين دراسة نقاط النهاية المعقدة مثل التحكم الحركي الدقيق، وإعادة تنظيم الشبكة، والإدراك الأعلى 137,138,139,140. تدمج دراسات NHP الحديثة التصوير العصبي، والسلوك الكمي، والبروتيوميات في المصل، وتكشف عن إعادة تشكيل الشبكات على نطاق متوسط بعد السكتة الدماغية—وهي نتائج يصعب التقاطها خارج أنظمة الرئيسيات139,140. ومع ذلك، تأتي هذه النقاط مع قيود: التكلفة، توفر المستعمرات، والرقابة الأخلاقية/التنظيمية الصارمة (3Rs، تحسين التخدير/المسكن، وتبرير القيمة الانتقالية) عادة ما تحتفظ بعمل NHP والحيوانات الكبيرة للتحقق في المراحل المتأخرة، والفعالية المقارنة، وتحسين الأجهزة/الإجراءات بدلا من الفحص المبكر للآليات141,142. باختصار، عند استخدامها بحكمة وتقرير دقيق، تعمل نماذج الحيوانات الكبيرة ونماذج NHP كجسر انتقالي حاسم يربط اكتشافات القوارض بتدخلات السكتة الدماغيةالبشرية 43,129,130.

التحكم المتغير والجودة المنهجية

تتشكل نتائج السكتة الدماغية التجريبية بشكل حاسم من خلال المتغيرات البيولوجية التي تعكس التباين السريري. العمر، الجنس، الإجهاد، والأمراض المصاحبة الشائعة (مثل ارتفاع ضغط الدم، السكري، خلل الدهون، التعرض للتدخين) تغير تشريح الأوعية الدموية الدماغية، والنغمة الالتهابية، والتحمل الإقفاري، مما يؤدي إلى تغيير حجم الاحتسام، والوذمة، والتحول النزفي، ومسارات التعافي 34,143,144. الاختلافات المعتمدة على السلالة في دائرة ويليس والضمان الجانب تدخل تباين منهجية حتى في ظل البروتوكولات الموحدة34. نظرا لأن هذه العوامل تؤثر ليس فقط على الإصابة الحادة بل أيضا على التعافي الطولي، يجب التعامل معها كمتغيرات تصميمية بدلا من تفسيرات لاحقة. الجنس هو عامل مهم في التأثير على طول الحياة؛ تظهر الإناث والذكور في السن استجابات مناعية وحواجز مميزة بعد السكتة الدماغية، مما يدعم الإدراج الروتيني لكلا الجنسين والتحليلات الخاصة بالجنس المتوافقة مع سياسة NIH SABV144,145. حيثما أمكن، يمكن للتصاميم العوامل أو الطبقية والاستراتيجيات المتغيرات المحددة مسبقا تحسين الصلاحية الخارجية وتوضيح تعديل التأثير143.

يجب أن تتبع الدقة المنهجية الإرشادات المعاصرة (ARRIVE 2.0، STAIR، SRRR). تشمل العناصر الأساسية العشوائية، وإخفاء التخصيص، وتقييم النتائج الأعمى، ومعايير الإدراج/الاستبعاد المحددة مسبقا، وحسابات حجم العينة/تحليلات القوة المبررة؛ الفشل في هذه المجالات يؤدي إلى تضخم حجم التأثير ويقوض قابلية التكرار 146,147,148. لدعم التركيب والترجمة بين الدراسات المتقاطعة، يجب أن تعطي التقارير الأولوية للمعايير الحاسمة للقرار—مثل توقيت/مدة تحفيز الإصابة، الأهداف الفسيولوجية والانحرافات، الاستنزاف والاستبعادات، والنقاط النهائية الأولية المحددة مسبقا—إلى جانب توثيق شفاف للخيارات التحليلية. توفر التحقق متعدد النماذج، وعند الإمكان، التكرار عبر المختبرات اختبارا عمليا للضغط على المتانة قبل تصعيد التجارب السريرية24,148.

الرعاية حول العمليات هي مصدر رئيسي للاختلاف. المراقبة المستمرة لدرجة الحرارة مع التحكم في التغذية الراجعة ضرورية لتجنب انخفاض حرارة الجسم أو ارتفاع الحرارة غير المقصود، مما يربك مقاييس وسلوك الاحتفال149. يمكن أن تحمل أنظمة التخدير تأثيرات عصبية وعائية داخلية (مثل الحماية الدماغية بنظام الإيزوفلوران أو التحولات الديناميكية الدموية)؛ يجب أن توحد البروتوكولات العامل والجرعة والتوقيت والتهوية/الأكسجة وتبرر الانحرافات150,151. ينصح بالمراقبة الفسيولوجية لغازات الدم وضغط الدم والجلوكوز وrCBF؛ ارتفاع سكر الدم يزيد من سوء الاحتشاء وتسرب BBB ويجب الوقاية منه أو اعتباره تحليليا 152,153,154. المسكنات الإنسانية إلزامية؛ نظرا لأن المسكنات يمكن أن تعدل نغمة الالتهاب، يجب على الباحثين الإبلاغ عن اختيار الدواء وتوقيته بشكل صريح والنظر في فحوصات تجريبية لحيادية النموذج151,155.

أخيرا، يجب أن يفضل اختيار النتائج التعافي القابل للتفسير سريريا إلى جانب مقاييس الأنسجة. تعكس بطارية مرحلية تغطي المجالات الحسية الحركية، والمعرفية/العاطفية عند الضرورة، ونقاط الزمن الطولي بشكل أفضل النقاط النهائية السريرية وتوصيات SRRR 148,156,157. بشكل متزايد، يوفر النمط الظاهري متعدد الوسائط (البطاريات السلوكية المقترنة بالتصوير، والفيزيولوجيا الكهربائية، والمؤشرات الحيوية الالتهابية/الأوعية الدموية) إطار نهاية أكثر تماسكا ميكانيكيا ومحاذاة ترجميا مقارنة بحجم الالتهاب الداخلي وحده. حيثما أمكن، يمكن للدراسات السريرية متعددة المراكز والنتائج الأساسية الموحدة (مع إجراءات التشغيل القياسية المشتركة والتحليل المركزي الأعمى) أن تحسن قابلية التكرار وترفع سقف الترجمة السريرية 24,158,159.

الصلة الانتقالية والإرشادات

الفجوة المستمرة بين المقعد والسرير في السكتة الدماغية دفعت أطر إجماعية تربط الصرامة المنهجية بالمحاذاة الانتقالية. تعطي مبادرة STAIR (أحدث تحديث شامل: STAIR XI) أولوية لدراسات الجرعة والاستجابة وفترات العلاج، وإدراج كل من نقص التروية الدائم والعابر مع نماذج إعادة التروية، والتكرار متعدد الأنواع/النماذج، وبشكل حاسم—النتائج الوظيفية طويلة الأمد كنقاط نهائية أساسية لتعكس التجارب السريرية24. يكمل ARRIVE 2.0 معيار STAIR من خلال تحديد معايير التصميم والتقارير التي تقلل من التحيز وتحسن قابلية التكرار (مبرر حجم العينة، العشوائية، العمى، الشفافية الإحصائية، معايير الشمول/الاستبعاد المحددة مسبقا)146. تركز توصيات SRRR أيضا على النتائج الموجهة نحو التعافي والتقييمات الموحدة التي يمكن ربطها بالوظيفة السريرية 148,156,157. تتجمع هذه الأطر مجتمعة على منطق ترجمي عملي: تحديد ما يعنيه النجاح مسبقا، واختبار المتانة عبر الحالات السريرية المحتملة، والإبلاغ بطريقة تمكن من التكرار والتركيب الفوقي. على الرغم من التقدم، تشير التدقيقات إلى وجود التزام متغير عبر الأدبيات، مما يدفع التسجيل المسبق الصريح للبروتوكول والإبلاغ الشفاف عن النتائج السلبية للحد من تحيز النشر147,154.

تتحسن الصلة السريرية عندما تحاكي مجموعات ما قبل السريرية واقع المرضى. تشمل الأولويات دمج التقدم في العمر، وارتفاع ضغط الدم، والسكري/خلل الأيض، والجنس كمتغير بيولوجي—كل منها يشكل فسيولوجيا الأوعية الدموية الدماغية، وتطور الاحتشاء، والتفاعلات المناعية مع الدماغ، واستجابة العلاج 34,143,144. بدلا من اعتبار التصاميم المغنية بالأمراض المصاحبة كإضافات اختيارية، يمكن للخطوط الانتقالية استخدام التحقق المرحلي: البدء بمجموعات محكمة من أجل الوضوح الميكانيكي، ثم التصاعد إلى مجموعات المتقدمة في السن/المزامنة وكلا الجنسين لتقييم تعديل التأثير والسلامة. تستفيد المسارات الانتقالية أيضا من الجسر بين الأنواع: القوارض للاكتشاف الآلي والفحص المبكر؛ الحيوانات الكبيرة (مثل الخنازير، البقاء) لتشريح الدماغ المتعرج، والأوعية الدموية على نطاق الإنسان، وسير العمل التدخلي؛ وNHP للسلوك الأعلى واستعادة على مستوى الشبكة، وعادة ما يخصص للتحقق في المراحل المتأخرة وتحسين الأجهزة/الإجراءات بناء على التكلفة والأخلاقيات 37,43,129,138,140.

توحيد نقاط النهاية متعددة الوسائط يعزز التوافق مع التجارب السريرية. الجمع بين التصوير العصبي (مثل البنيوية/DTI، التروية/الانتشار، الرنين المغناطيسي الوظيفي)، والسلوك العصبي الكمي، وعلم الأمراض النسيجية—ويفضل أن يكون ضمن شبكات ما قبل السريرية متعددة المراكز—يمكن من اتخاذ قرارات قوية قبل الدراسة البشرية الأولى 24,148,156,157,158,159. يمكن أن تقلل مجموعات النتائج الأساسية المتناغمة والإجراءات القياسية المشتركة من المرونة التفسيرية وتمكن من المقارنة بين المختبرات، خاصة عند اقترانها بالتحليل الأعمى. وقد أظهرت التصاميم العشوائية والعمياء متعددة المراكز في الحيوانات قيمتها في اختبارات العلاجات المرشحة للضغط وكشف تأثيرات مختبرية محددة قد تفوت الدراسات ذات المركزالواحد 158,159. في الواقع، فإن الالتزام ب STAIR/ARRIVE/SRRR، والنمذجة المتعمدة للعمر/الجنس/الأمراض المصاحبة، واختيار النماذج المطابقة للسيناريوهات، ونقاط النهاية متعددة الوسائط والمتمركزة على الوظائف معا توفر مسارا موثوقا لتقليل فشل الترجمة في المراحل المتأخرة.

التحديات والاتجاهات المستقبلية

على الرغم من عقود من التحسين، لا تزال نماذج السكتة الدماغية قبل السريرية تواجه ثلاث قيود هيكلية تقلل من التأثير الانتقالي: (1) التغاير والقابلية للتكرار، (2) تقليل نمذجة التعقيد السريري، و(3) النقاط النهائية قصيرة الأمد التي تركز على الأنسجة. ينشأ التباين بين المختبرات من الخبرة الجراحية، واختيار الإجهاد، وتقنية الإغلاق، والرعاية حول العملية، وقراءات النتائج؛ حتى داخل النماذج المستخدمة على نطاق واسع مثل MCAO الخيطية، تتفاعل الفروق الإجرائية الصغيرة مع التشريح الجانبي لتنتج توزيعات مختلفة جوهريا للآفات، والاستنزاف، وتأثيرات العلاج، مما يعقد التكرار متعدد المراكز وقرارات الالتحدي/عدم البدء 34,146,147,154,158. لا تزال التعقيدات السريرية ممثلة تمثيلا ناقصا لأن معظم الدراسات تعتمد على القوارض الصغيرة التي كانت سليمة في الأصل؛ ومع ذلك، فإن التقدم في السن، وارتفاع ضغط الدم، والسكري/خلل الأيض، والجنس تشكل فسيولوجيا الأوعية الدموية الدماغية، والتفاعلات المناعية مع الدماغ، واستجابة العلاج. لا تزال هذه المتغيرات نمذجة بشكل غير متسق، مما يقلل من صلاحية الخارج 24,146,158. أخيرا، غالبا ما تركز النقاط النهائية على مقاييس الآفات الحادة على مدى التعافي الوظيفي لعدة أشهر، والاستجابة للتأهيل، والآثار النفسية العصبية، مقارنة بالتجارب السريرية 24,146,158. مجتمعة، التحدي المركزي للمجال ليس غياب النماذج، بل غياب خطوط التحقق المتوافقة مع السيناريوهات والمحاذية مع نقطة النهاية.

التوحيد والتوحيد لا يزالان أولوية. أطر الإجماع (ARRIVE 2.0؛ ستير: إرشادات PRISM متعددة المراكز الناشئة تدعو إلى العشوائية، وإخفاء التخصيص، والتقييم الأعمى، وتبرير حجم العينة مسبقا، والإبلاغ الشفاف عن معايير الإدراج/الاستبعاد، والنقاط النهائية المحددة مسبقا، والتكرار عبر النماذج/المختبرات — ممارسات تقلل من حجم التأثيرات المبالغ فيها وتسهل الترجمة الموثوقة 24,146,147,158 . الخطوة العملية التالية هي تبني أوسع لعناصر البيانات المشتركة الموحدة ومجموعات النتائج الأساسية، مما يمكن من التوليف بين الدراسات وتقليل المرونة التفسيرية. يتم الترويج بشكل متزايد لاختبارات ما قبل السريرية متعددة المراكز وعناصر البيانات الشائعة لاختبار القوة قبل الدراسات البشرية الأولى158.

توفر التقنيات الناشئة طرقا موثوقة لمعالجة القيود السابقة عند دمجها في استراتيجيات التحقق المتماسكة. أولا، يمكن للنماذج الغنية بالمرضى المصاحبة، والجينية، والإنسانية أن تحسن صلاحية البناء لفئات علاجية محددة. تتيح طرق تحرير الجينات نمذجة خطر الأوعية الدموية وبيولوجيا أمراض الأوعية الدموية الصغيرة (مثل NOTCH3؛ COL4A1/A2)، ويمكن للأجهزة المناعية الإنسانية دعم التقييم الآلي للتدخلات المناعية في الجسم الحي 34,160,161,162,163,164,165,166. ثانيا، يمكن للأنظمة التجريبية المشتقة من الإنسان أن تكون جسور ترجمة قابلة للتوسع، وليست بدائل. تمكن الأعضاء الدماغية الوعائية، والمنصات الميكروفسيولوجية، والتحضيرات العضوية النموذجية/خارج الجسم الحيوي التي تتعرض لحرمان الأكسجين-الجلوكوز من الاستجواب والفحص في الخلايا البشرية؛ عند استخدامها ثنائية الاتجاه مع نماذج الداخل الحي، يمكنها تأكيد الآليات المحفوظة وتقليل المخاطر التي تفشل في التعميم عبر الأنظمة 161,162,163. ثالثا، يمكن لمناهج علم الأحياء المتعدد الأوميكس والأنظمة — خصوصا التحليل عبر الأنواع المرتبطة بمجموعات المرضى — تحديد برامج إصلاح الإصابات المحفوظة والمؤشرات الحيوية المرشحة التي تربط نتائج الحيوانات بشكل أفضل بالأنماط الظاهرية السريرية167. رابعا، أصبحت طرق الذكاء الاصطناعي/تعلم الآلة أكثر عملية في الخطوط التدريبية قبل السريرية، حيث تمكن من القياس السلوكي الآلي، وقراءات التصوير المنسقة، والتنبؤ بالنتائج الوظيفية، مما يقلل من ضوضاء القياس ويدعم نقاط نهاية طولية أغنى 168,169,170. والأهم من ذلك، أن هذه الأدوات تضيف قيمة انتقالية فقط عند اقترانها بنقاط نهاية محددة مسبقا وخطوط استحواذ/تحليل موحدة.

تظل الأخلاقيات والثلاثي (الاستبدال، التقليل، التنقيح) أساسيين. يمكن للاستبدال عبر الأعضاء العضوية، والأنظمة الفسيولوجية الدقيقة، والنماذج في السيليكو أن يصنف المرشحين قبل الاختبار في الحي ؛ التقليل والتنقيح من خلال تحسين المسكن/التخدير، والتوازن الموجه عن بعد، والمراقبة الموحدة تحسن جودة الرفاهية والبيانات. يجب اعتبار تشغيل 3Rs استراتيجية صارمة بالإضافة إلى كونها التزاما أخلاقيا، لأن تحسين الرفاهية غالبا ما يقلل من التباين والاستنزاف.

سيعتمد التقدم على خرائط طريق متكاملة، متعددة النماذج، متعددة الأنواع، متعددة الوسائط. أحد خطوط المعالجة العملية هو التحقق المرحلي: الاكتشاف والآلية في مجموعات القوارض المسيطر عليها؛ التكرار عبر النماذج التكميلية (مثل نقص الترويا البؤري المتحكم به مع واقعية الجلطة، أو الانقسام الداخلي البؤري ذو الحجم الثابت بالإضافة إلى الواقعية الجلطية العرضة للتوسع)؛ التصعيد إلى مجموعات المسنين/المصاحبة وكلا الجنسين؛ وبناء جسور مستهدفة في الحيوانات الكبيرة، وعند التبرير، من أجل واقعية سير العمل السريري/الأجهزة ونقاط التعافي من المستويات الأعلى. يمكن لأنظمة الخلايا البشرية المتوازية (العضويات/الشرائح)، واختيار الأهداف المستندة إلى الأوميكس، وتحليلات النتائج المدعومة بالذكاء الاصطناعي أن توفر عمقا ميكانيكيا وغنى في نقاط النهاية عبر المراحل. وبالاقتران مع الصرامة المتوافقة مع ARRIVE/STAIR ومنطق اختيار النموذج الصريح (الجدول 1)، تقدم هذه الاستراتيجية المرحلية والمطابقة للسيناريوهات مسارا موثوقا لتضييق الفجوة الانتقالية وتسريع العلاجات الفعالة للسكتة الدماغية.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الاستنتاجات

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

لا يمكن لأي نموذج حيواني واحد أن يعكس التعقيد الكامل والتباين للسكتة الدماغية البشرية. بدلا من ذلك، يقدم كل نموذج مقايضة مميزة بين صحة البناء، وقابلية التكرار، والجدوى، والعبء الأخلاقي. وبناء عليه، فإن المبدأ المركزي هو اختيار النموذج المطابق للسيناريو والمحاذاة مع نقطة النهاية: يجب على الباحثين البدء من السيناريو السريري والنقطة النهائية الأساسية (إصابة الأنسجة الحادة، بيولوجيا إعادة التروية، توسع/سمية الورم الدموي، تشنج الأوعية/DCI، أو التعافي الوظيفي طويل الأمد)، ثم يختارون النموذج (أ...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يعلن المؤلفون أنهم لا يواجهون تضارب مصالح.

شكر وتقدير

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

وقد دعم هذا العمل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (رقم 82260246)، والتمويل الخاص لتدريب المواهب عالية المستوى في تكنولوجيا الصحة في مقاطعة يونان (رقم L-2025004)، والتمويل الخاص لمشروع فريق المواهب في المستشفى الثاني التابع لجامعة كونمينغ الطبية (رقم RCTDXS-202307).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المراجع

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Feigin, V. L., et al. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2021: A systematic analysis for the global burden of disease study 2021. Lancet Neurol. 23 (10), 973-1003 (2021).
  2. Feigin, V. L., et al. World stroke organization: Global stroke fact sheet 2025. Int J Stroke. 20 (2), 132-144 (2025).
  3. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 333 (24), 1581-1587 (1995).
  4. Goyal, M., et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: A meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet. 387 (10029), 1723-1731 (2016).
  5. O'collins, V. E., et al. 1,026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol. 59 (3), 467-477 (2006).
  6. Fluri, F., Schuhmann, M. K., Kleinschnitz, C. Animal models of ischemic stroke and their application in clinical research. Drug Des Devel Ther. 9, 3445-3454 (2015).
  7. Macrae, I. M. Preclinical stroke research--advantages and disadvantages of the most common rodent models of focal ischaemia. Br J Pharmacol. 164 (4), 1062-1078 (2011).
  8. Pulsinelli, W. A., Buchan, A. M. The four-vessel occlusion rat model: Method for complete occlusion of vertebral arteries and control of collateral circulation. Stroke. 19 (7), 913-914 (1988).
  9. Koizumi, J. I., Yoshida, Y., Nakazawa, T., Ooneda, G. Experimental studies of ischemic brain edema. Jpn J Stroke. 8 (1), 1-8 (1986).
  10. Longa, E. Z., Weinstein, P. R., Carlson, S., Cummins, R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 20 (1), 84-91 (1989).
  11. Zhang, R. L., Chopp, M., Zhang, Z. G., Jiang, Q., Ewing, J. R. A rat model of focal embolic cerebral ischemia. Brain Res. 766 (1-2), 83-92 (1997).
  12. Watson, B. D., Dietrich, W. D., Busto, R., Wachtel, M. S., Ginsberg, M. D. Induction of reproducible brain infarction by photochemically initiated thrombosis. Ann Neurol. 17 (5), 497-504 (1985).
  13. Tatlisumak, T., et al. A novel endothelin antagonist, a-127722, attenuates ischemic lesion size in rats with temporary middle cerebral artery occlusion. Stroke. 29 (4), 850-858 (1998).
  14. Rosenberg, G. A., Mun-Bryce, S., Wesley, M., Kornfeld, M. Collagenase-induced intracerebral hemorrhage in rats. Stroke. 21 (5), 801-807 (1990).
  15. Krafft, P. R., et al. Modeling intracerebral hemorrhage in mice: Injection of autologous blood or bacterial collagenase. J Vis Exp. (67), e4289(2012).
  16. Bederson, J. B., Germano, I. M., Guarino, L. Cortical blood flow and cerebral perfusion pressure in a new noncraniotomy model of subarachnoid hemorrhage in the rat. Stroke. 26 (6), 1086-1092 (1995).
  17. Sehba, F. A. Rat endovascular perforation model. Transl Stroke Res. 5 (6), 660-668 (2014).
  18. Rice, J. E., Vannucci, R. C. 3rd, Brierley, J. B. The influence of immaturity on hypoxic-ischemic brain damage in the rat. Ann Neurol. 9 (2), 131-141 (1981).
  19. Shibata, M., Ohtani, R., Ihara, M., Tomimoto, H. White matter lesions and glial activation in a novel mouse model of chronic cerebral hypoperfusion. Stroke. 35 (11), 2598-2603 (2004).
  20. Nowak, B., et al. Animal models of focal ischemic stroke: Brain size matters. Front Stroke. 2, 1165231(2023).
  21. Friedrich, J., Lindauer, U., Höllig, A. Procedural and methodological quality in preclinical stroke research-a cohort analysis of the rat mcao model comparing periods before and after the publication of stair/arrive. Front Neurol. 13, 834003(2022).
  22. Sena, E. S., Currie, G. L., McCann, S. K., Macleod, M. R., Howells, D. W. Systematic reviews and meta-analysis of preclinical studies: Why perform them and how to appraise them critically. J Cerebral Blood Flow Metab. 34 (5), 737-742 (2014).
  23. Fisher, M., et al. Update of the stroke therapy academic industry roundtable preclinical recommendations. Stroke. 40 (6), 2244-2250 (2009).
  24. Lyden, P., Buchan, A., Boltze, J., Fisher, M. Top priorities for cerebroprotective studies-a paradigm shift: Report from stair xi. Stroke. 52 (9), 3063-3071 (2021).
  25. Du Sert, P. N., et al. The arrive guidelines 2.0: Updated guidelines for reporting animal research. Plos Biol. 18 (7), e3000410(2020).
  26. Kuge, Y., Minematsu, K., Yamaguchi, T., Miyake, Y. Nylon monofilament for intraluminal middle cerebral artery occlusion in rats. Stroke. 26 (9), 1655-1657 (1995).
  27. Takano, K., Tatlisumak, T., Bergmann, A. G., Gibson, D. G., Fisher, M. 3rd Reproducibility and reliability of middle cerebral artery occlusion using a silicone-coated suture (koizumi) in rats. J Neurol Sci. 153 (1), 8-11 (1997).
  28. Li, Y., et al. Distinctions between the koizumi and zea longa methods for middle cerebral artery occlusion (mcao) model: A systematic review and meta-analysis of rodent data. Sci Rep. 13 (1), 10247(2023).
  29. Morris, G. P., et al. A comparative study of variables influencing ischemic injury in the longa and koizumi methods of intraluminal filament middle cerebral artery occlusion in mice. PLoS One. 11 (2), e0148503(2016).
  30. Ingberg, E., Dock, H., Theodorsson, E., Theodorsson, A., Ström, J. O. Effect of laser doppler flowmetry and occlusion time on outcome variability and mortality in rat middle cerebral artery occlusion: Inconclusive results. BMC Neurosci. 19 (1), 24(2018).
  31. Hedna, V. S., et al. Validity of laser doppler flowmetry in predicting outcome in murine intraluminal middle cerebral artery occlusion stroke. J Vasc Interv Neurol. 8 (3), 74-82 (2015).
  32. Schmid-Elsaesser, R., Zausinger, S., Hungerhuber, E., Baethmann, A., Reulen, H. J. A critical reevaluation of the intraluminal thread model of focal cerebral ischemia: Evidence of inadvertent premature reperfusion and subarachnoid hemorrhage in rats by laser-doppler flowmetry. Stroke. 29 (10), 2162-2170 (1998).
  33. Li, F., Omae, T., Fisher, M. Spontaneous hyperthermia and its mechanism in the intraluminal suture middle cerebral artery occlusion model of rats. Stroke. 30 (11), 2464-2470 (1999).
  34. Qian, B., Rudy, R. F., Cai, T., Du, R. Cerebral artery diameter in inbred mice varies as a function of strain. Front Neuroanat. 12, 10(2018).
  35. Chen, Y., et al. A novel mouse model of thromboembolic stroke. J Neurosci Meth. 256, 203-211 (2015).
  36. Sutherland, B. A., et al. The transient intraluminal filament middle cerebral artery occlusion model as a model of endovascular thrombectomy in stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 36 (2), 363-369 (2016).
  37. Keister, A., et al. Review: Preclinical models of large-vessel occlusion stroke. Stroke Vasc Intervent Neurol. 4 (4), e000604(2024).
  38. Orset, C., et al. Mouse model of in situ thromboembolic stroke and reperfusion. Stroke. 38 (10), 2771-2778 (2007).
  39. Arkelius, K., Vivien, D., Orset, C., Ansar, S. Validation of a stroke model in rat compatible with rt-pa-induced thrombolysis: New hope for successful translation to the clinic. Sci Rep. 10 (1), 12191(2020).
  40. Ostrova, I. V., Kalabushev, S. N., Ryzhkov, I. A., Tsokolaeva, Z. I. A novel thromboplastin-based rat model of ischemic stroke. Brain Sci. 11 (11), 1475(2021).
  41. Lapchak, P. A. Translational stroke research using a rabbit embolic stroke model: A correlative analysis hypothesis for novel therapy development. Transl Stroke Res. 1 (2), 96-107 (2010).
  42. Yuki, I., et al. Impact of target artery size on the performance of aspiration thrombectomy: Insights from a swine model with real-time visualization. Am J Neuroradiol. 45 (6), 727-730 (2024).
  43. Golubczyk, D., et al. Endovascular model of ischemic stroke in swine guided by real-time mri. Sci Rep. 10 (1), 17318(2020).
  44. Van Der Wijk, A. E., et al. Extravasation of biodegradable microspheres in the rat brain. Drug Delivery. 30 (1), 2194579(2023).
  45. Shen, Y., et al. Histochemistry of microinfarcts in the mouse brain after injection of fluorescent microspheres into the common carotid artery. Neural Regenerat Res. 17 (4), 832-837 (2022).
  46. Xue, Y., et al. Quantification of hypoxic regions distant from occlusions in cerebral penetrating arteriole trees. PLOS Computat Biol. 18 (8), e1010166(2022).
  47. Joshi, S., et al. Ferric chloride-induced arterial thrombosis and sample collection for 3d electron microscopy analysis. J Vis Exp. (193), e64985(2023).
  48. Shim, Y., et al. Characterization of ferric chloride-induced arterial thrombosis model of mice and the role of red blood cells in thrombosis acceleration. Yonsei Med J. 62 (11), 1032-1041 (2021).
  49. Anagnostakou, V., et al. Preclinical modeling of mechanical thrombectomy. J Biomech. 130, 110894(2022).
  50. Knezic, A., Broughton, B. R. S., Widdop, R. E., Mccarthy, C. A. Optimising the photothrombotic model of stroke in the c57bi/6 and fvb/n strains of mouse. Sci Rep. 12 (1), 7598(2022).
  51. Conti, E., Carlini, N., Piccardi, B., Allegra Mascaro, A. L., Pavone, F. S. Photothrombotic middle cerebral artery occlusion in mice: A novel model of ischemic stroke. eneuro. 10 (2), 0244(2023).
  52. Taylor, Z. J., Shih, A. Y. Targeted occlusion of individual pial vessels of mouse cortex. Bio Protoc. 3 (17), e897(2013).
  53. Nishimura, N., Schaffer, C. B., Friedman, B., Lyden, P. D., Kleinfeld, D. Penetrating arterioles are a bottleneck in the perfusion of neocortex. Proc Natl Acad Sci. 104 (1), 365-370 (2007).
  54. Fukuda, M., Matsumura, T., Suda, T., Hirase, H. Depth-targeted intracortical microstroke by two-photon photothrombosis in rodent brain. Neurophotonics. 9 (2), 021910(2022).
  55. Wester, P., Watson, B. D., Prado, R., Dietrich, W. D. A photothrombotic ‘ring’ model of rat stroke-in-evolution displaying putative penumbral inversion. Stroke. 26 (3), 444-450 (1995).
  56. Qian, C., et al. Precise characterization of the penumbra revealed by mri: A modified photothrombotic stroke model study. PLOS ONE. 11 (4), e0153756(2016).
  57. Weber, R. Z., et al. Characterization of the blood brain barrier disruption in the photothrombotic stroke model. Front Physiol. 11, 586226(2020).
  58. Sommer, C. J. Ischemic stroke: Experimental models and reality. Acta Neuropathol. 133 (2), 245-261 (2017).
  59. Trotman-Lucas, M., Gibson, C. A review of experimental models of focal cerebral ischemia focusing on the middle cerebral artery occlusion model [version 2; peer review: 2 approved]. F1000Research. 10, 242(2021).
  60. Ansari, S., et al. Endothelin-1 induced middle cerebral artery occlusion model for ischemic stroke with laser doppler flowmetry guidance in rat. J Vis Exp. (72), e50014(2013).
  61. Sharkey, J., Butcher, S. P. Characterisation of an experimental model of stroke produced by intracerebral microinjection of endothelin-1 adjacent to the rat middle cerebral artery. J Neurosci Meth. 60 (1-2), 125-131 (1995).
  62. Nikolova, S., et al. Endothelin-1 induced mcao: Dose dependency of cerebral blood flow. J Neurosci Meth. 179 (1), 22-28 (2009).
  63. Frost, S. B., Barbay, S., Mumert, M. L., Stowe, A. M., Nudo, R. J. An animal model of capsular infarct: Endothelin-1 injections in the rat. Behav Brain Res. 169 (2), 206-211 (2006).
  64. Blasi, F., Whalen, M. J., Ayata, C. Lasting pure-motor deficits after focal posterior internal capsule white-matter infarcts in rats. J Cerebral Blood Flow Metabol. 35 (6), 977-984 (2015).
  65. Virley, D., et al. A new primate model of focal stroke: Endothelin-1—induced middle cerebral artery occlusion and reperfusion in the common marmoset. J Cerebral Blood Flow Metabol. 24 (1), 24-41 (2004).
  66. Horie, N., et al. Mouse model of focal cerebral ischemia using endothelin-1. J Neurosci Meth. 173 (2), 286-290 (2008).
  67. Roome, R. B., et al. A reproducible endothelin-1 model of forelimb motor cortex stroke in the mouse. J Neurosci Meth. 233, 34-44 (2014).
  68. Mosneag, I. -E., Flaherty, S. M., Wykes, R. C., Allan, S. M. Stroke and translational research – review of experimental models with a focus on awake ischaemic induction and anaesthesia. Neuroscience. 550, 89-101 (2024).
  69. Pulsinelli, W. A., Brierley, J. B. A new model of bilateral hemispheric ischemia in the unanesthetized rat. Stroke. 10 (3), 267-272 (1979).
  70. Deng, P., Xu, Z. C. Four-vessel occlusion model in rats. Springer Protoc Handbooks. , Humana Press. (2009).
  71. Raval, A., Chunli, L., Bingren, H. Rat model of global cerebral ischemia: The two-vessel occlusion (2vo) model of forebrain ischemia. Springer Protoc Handbooks. , Humana Press. (2009).
  72. Sanderson, T. H., Wider, J. M. 2-vessel occlusion/hypotension: A rat model of global brain ischemia. J Vis Exp. (76), e50173(2013).
  73. Onken, M., Berger, S., Kristian, T. Simple model of forebrain ischemia in mouse. J Neurosci Meth. 204 (2), 254-261 (2012).
  74. Kondo, T., et al. Transient forebrain ischemia induces impairment in cognitive performance prior to extensive neuronal cell death in mongolian gerbil (meriones unguiculatus). J Vet Sci. 19 (4), 505-511 (2018).
  75. Kim, H., et al. Protocol for establishing a global ischemia model using a 4-vessel occlusion in rats. STAR Protoc. 4 (4), 102630(2023).
  76. Du, X. Y., et al. Characteristics of circle of willis variations in the mongolian gerbil and a newly established ischemia-prone gerbil group. Ilar J. 52 (1), E1-E7 (2011).
  77. Vannucci, S. J., Back, S. A. The vannucci model of hypoxic-ischemic injury in the neonatal rodent: 40 years later. Dev Neurosci. 44 (4-5), 186-193 (2022).
  78. Lyu, H., et al. A new hypoxic ischemic encephalopathy model in neonatal rats. Heliyon. 7 (12), e08646(2021).
  79. Rutledge, C. A., et al. A novel ultrasound-guided mouse model of sudden cardiac arrest. PLoS One. 15 (12), e0237292(2020).
  80. Liu, H., et al. Novel modification of potassium chloride induced cardiac arrest model for aged mice. Aging Dis. 9 (1), 31-39 (2018).
  81. Perkins, G. D., et al. Improving outcomes after post–cardiac arrest brain injury: A scientific statement from the international liaison committee on resuscitation. Circulation. , (2024).
  82. Arnautovic, T., Sinha, S., Laptook, A. R. Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy and hypothermia treatment. Obstet Gynecol. 143 (1), 67-81 (2024).
  83. Maclellan, C. L., Silasi, G., Auriat, A. M., Colbourne, F. Rodent models of intracerebral hemorrhage. Stroke. 41 (10), S95-S98 (2010).
  84. Sansing, L. H., et al. Autologous blood injection to model spontaneous intracerebral hemorrhage in mice. J Vis Exp. (54), e2618(2011).
  85. Rynkowski, M. A., et al. A mouse model of intracerebral hemorrhage using autologous blood infusion. Nat Protoc. 3 (1), 122-128 (2008).
  86. Zhu, W., et al. Mouse models of intracerebral hemorrhage in ventricle, cortex, and hippocampus by injections of autologous blood or collagenase. PLOS ONE. 9 (5), e97423(2014).
  87. Beray-Berthat, V., et al. Long-term histological and behavioural characterisation of a collagenase-induced model of intracerebral haemorrhage in rats. J Neurosci Meth. 191 (2), 180-190 (2010).
  88. Bai, Q., et al. Intracerebral haemorrhage: From clinical settings to animal models. Stroke Vasc Neurol. 5 (4), 388-395 (2020).
  89. Leonardo, C. C., Robbins, S., Dore, S. Translating basic science research to clinical application: Models and strategies for intracerebral hemorrhage. Front Neurol. 3, 85(2012).
  90. Yang, S., et al. Effects of thrombin on neurogenesis after intracerebral hemorrhage. Stroke. 39 (7), 2079-2084 (2008).
  91. Ziai, W. C. Hematology and inflammatory signaling of intracerebral hemorrhage. Stroke. 44 (6_suppl_1), S74-S78 (2013).
  92. Kim, J. -T., Youn, D. H., Kim, B. J., Rhim, J. K., Jeon, J. P. Recent stem cell research on hemorrhagic stroke: An update. J Korean Neurosurg Soc. 65 (2), 161-172 (2022).
  93. Paiva, W. S., et al. Animal models for the study of intracranial hematomas (review). Exp Ther Med. 25 (1), 20(2023).
  94. Sugawara, T., Ayer, R., Jadhav, V., Zhang, J. H. A new grading system evaluating bleeding scale in filament perforation subarachnoid hemorrhage rat model. J Neurosci Meth. 167 (2), 327-334 (2008).
  95. Egashira, Y., Shishido, H., Hua, Y., Keep, R. F., Xi, G. New grading system based on magnetic resonance imaging in a mouse model of subarachnoid hemorrhage. Stroke. 46 (2), 582-584 (2015).
  96. Prunell, G. F., Mathiesen, T., Diemer, N. H., Svendgaard, N. A. Experimental subarachnoid hemorrhage: Subarachnoid blood volume, mortality rate, neuronal death, cerebral blood flow, and perfusion pressure in three different rat models. Neurosurgery. 52 (1), 165-175 (2003).
  97. Diwan, D., et al. Development and validation of a prechiasmatic mouse model of subarachnoid hemorrhage to measure long-term cognitive deficits. Adv Sci. 11 (46), 2403977(2024).
  98. Liu, S., et al. Endovascular perforation model for subarachnoid hemorrhage combined with magnetic resonance imaging (mri). J Vis Exp. (178), e63150(2021).
  99. Fürstenau, E., Lindauer, U., Koch, H., Höllig, A. Secondary ischemia assessment in murine and rat preclinical subarachnoid hemorrhage models: A systematic review. J Am Heart Assoc. 13 (5), e032694(2024).
  100. Mori, K., et al. Canine double hemorrhage model of experimental subarachnoid hemorrhage. Acta Neurochir Suppl. 120, 347-351 (2015).
  101. Burger, R., Bendszus, M., Vince, G. H., Roosen, K., Marmarou, A. A new reproducible model of an epidural mass lesion in rodents. Part i: Characterization by neurophysiological monitoring, magnetic resonance imaging, and histopathological analysis. J Neurosurg. 97 (6), 1410-1418 (2002).
  102. Bendszus, M., Burger, R., Vince, G. H., Solymosi, L. A reproducible model of an epidural mass lesion in rodents. Part ii: Characterization by in vivo magnetic resonance imaging. J Neurosurg. 97 (6), 1419-1423 (2002).
  103. Pan, A., et al. Experimental epidural hematoma causes cerebral infarction and activates neocortical glial and neuronal genesis in adult guinea pigs. J Neurosci Res. 91 (2), 249-261 (2013).
  104. Balikci, M., et al. Biochemical effects of experimental epidural hematoma on brain parenchyma of rats. Neurol Res. 30 (5), 450-456 (2008).
  105. Donaldson, R. I., Buchanan, O. J., Graham, T. L., Ross, J. D. Development of a novel epidural hemorrhage model in swine. Military Med. 188 (1-2), 20-26 (2021).
  106. Marklund, N., Hillered, L. Animal modelling of traumatic brain injury in preclinical drug development: Where do we go from here. Br J Pharmacol. 164 (4), 1207-1229 (2011).
  107. Gao, S., et al. Anti-hmgb1 mab therapy reduces epidural hematoma injury. Int J Mol Sci. 25 (11), 5889(2024).
  108. Khan, D., et al. Current mouse models of intracranial aneurysms: Analysis of pharmacological agents used to induce aneurysms and their impact on translational research. J Am Heart Assoc. 13 (3), e031811(2024).
  109. Nuki, Y., et al. Elastase-induced intracranial aneurysms in hypertensive mice. Hypertension. 54 (6), 1337-1344 (2009).
  110. Martinez, A. N., et al. Single-cell transcriptome analysis of the circle of willis in a mouse cerebral aneurysm model. Stroke. 53 (8), 2647-2657 (2022).
  111. Thompson, J. W., et al. In vivo cerebral aneurysm models. Neurosurg Focus. 47 (1), E20(2019).
  112. Cayron, A. F., Morel, S., Allémann, E., Bijlenga, P., Kwak, B. R. Imaging of intracranial aneurysms in animals: A systematic review of modalities. Neurosurg Rev. 46 (1), 56(2023).
  113. Han, C., et al. Novel experimental model of brain arteriovenous malformations using conditional alk1 gene deletion in transgenic mice. J Neurosurg. 137 (1), 163-174 (2022).
  114. Arthur, H. M., Roman, B. L. An update on preclinical models of hereditary haemorrhagic telangiectasia: Insights into disease mechanisms. Front Med. 9, 973964(2022).
  115. Jeong, J. Y., et al. Pathophysiology in brain arteriovenous malformations: Focus on endothelial dysfunctions and endothelial-to-mesenchymal transition. Biomedicines. 12 (8), 1795(2024).
  116. Ricciardelli, A. R., et al. From bench to bedside: Murine models of inherited and sporadic brain arteriovenous malformations. Angiogenesis. 28 (2), 15(2025).
  117. Ishikawa, H., et al. A brief overview of a mouse model of cerebral hypoperfusion by bilateral carotid artery stenosis. J Cereb Blood Flow Metab. 43 (2_suppl), 18-36 (2023).
  118. Kakae, M., Kawashita, A., Onogi, H., Nakagawa, T., Shirakawa, H. Bilateral common carotid artery stenosis in mice: A model of chronic cerebral hypoperfusion-induced vascular cognitive impairment. Bio Protoc. 14 (13), e5022(2024).
  119. Weng, Z., et al. A novel needle mouse model of vascular cognitive impairment and dementia. J Neurosci. 43 (44), 7351-7360 (2023).
  120. Washida, K., Hattori, Y., Ihara, M. Animal models of chronic cerebral hypoperfusion: From mouse to primate. Int J Mol Sci. 20 (24), 6176(2019).
  121. Abdou, H., et al. Characterizing brain perfusion in a swine model of raised intracranial pressure. J Surg Res. 278, 64-69 (2022).
  122. Ourednik, J., Ourednik, V., Ghosh, N., Snyder, E. Y. Protocol to optimize the rice-vannucci rat pup model of perinatal asphyxia to ensure predictable hypoxic-ischemic cerebral lesions. STAR Protoc. 5 (2), 103025(2024).
  123. Martinello, K. A., et al. Hypothermia is not therapeutic in a neonatal piglet model of inflammation-sensitized hypoxia–ischemia. Pediat Res. 91 (6), 1416-1427 (2022).
  124. He, M., et al. Animal models of epilepsy after ischemic stroke. Neuroscience. 576, 1-7 (2025).
  125. Mușat, M. I., Cătălin, B., Hadjiargyrou, M., Popa-Wagner, A., Greșiță, A. Advancing post-stroke depression research: Insights from murine models and behavioral analyses. Life (Basel). 14 (9), 1110(2024).
  126. Sasegbon, A., Cheng, I., Hamdy, S. The neurorehabilitation of post-stroke dysphagia: Physiology and pathophysiology. J Physiol. 603 (3), 617-634 (2025).
  127. Bandet, M. V., Winship, I. R. Aberrant cortical activity, functional connectivity, and neural assembly architecture after photothrombotic stroke in mice. eLife. 12, RP90080(2024).
  128. Brezzo, G., et al. Assessing post-stroke cognition in pre-clinical models: Lessons and recommendations from a multi-center study. J Cereb Blood Flow Metab. , (2025).
  129. Kaiser, E. E., West, F. D. Large animal ischemic stroke models: Replicating human stroke pathophysiology. Neural Regen Res. 15 (8), 1377-1387 (2020).
  130. Taha, A., et al. Comparison of large animal models for acute ischemic stroke: Which model to use. Stroke. 53 (4), 1411-1422 (2022).
  131. Herrmann, A. M., et al. Development of a routinely applicable imaging protocol for fast and precise middle cerebral artery occlusion assessment and perfusion deficit measure in an ovine stroke model: A case study. Front Neurol. 10, 1113(2019).
  132. Boltze, J., et al. Permanent middle cerebral artery occlusion in sheep: A novel large animal model of focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 28 (12), 1951-1964 (2008).
  133. Wells, A. J., et al. A surgical model of permanent and transient middle cerebral artery stroke in the sheep. PLoS One. 7 (7), e42157(2012).
  134. Wells, A. J., et al. Elevated intracranial pressure and cerebral edema following permanent mca occlusion in an ovine model. PLoS One. 10 (6), e0130512(2015).
  135. Castaño, C., et al. Establishment of a reproducible and minimally invasive ischemic stroke model in swine. JCI Insight. 8 (8), e163398(2023).
  136. Jadhav, V., Sugawara, T., Zhang, J., Jacobson, P., Obenaus, A. Magnetic resonance imaging detects and predicts early brain injury after subarachnoid hemorrhage in a canine experimental model. J Neurotrauma. 25 (9), 1099-1106 (2008).
  137. Wu, D., et al. Endovascular ischemic stroke models of adult rhesus monkeys: A comparison of two endovascular methods. Sci Rep. 6 (1), 31608(2016).
  138. Lin, X., et al. Nonhuman primate models of ischemic stroke and neurological evaluation after stroke. J Neurosci Meth. 376, 109611(2022).
  139. Li, G., et al. Comprehensive assessment of ischemic stroke in nonhuman primates: Neuroimaging, behavioral, and serum proteomic analysis. ACS Chem Neurosci. 15 (7), 1548-1559 (2024).
  140. Nashed, J. Y., Gale, D. J., Gallivan, J. P., Cook, D. J. Changes in cortical manifold structure following stroke and its relation to behavioral recovery in the male macaque. Nat Comm. 15 (1), 9005(2024).
  141. Lemon, R. N. Applying the 3rs to neuroscience research involving nonhuman primates. Drug Disc Today. 23 (9), 1574-1577 (2018).
  142. Basso, M. A., et al. The future of nonhuman primate neuroscience: Peril or possibilities. J Neurosci. 44 (37), e1458242024(2024).
  143. Cheng, W., Zhao, Q., Li, C., Xu, Y. Neuroinflammation and brain-peripheral interaction in ischemic stroke: A narrative review. Front Immunol. 13, 1080737(2022).
  144. Ahnstedt, H., et al. Sex differences in t cell immune responses, gut permeability and outcome after ischemic stroke in aged mice. Brain Behav Immun. 87, 556-567 (2020).
  145. Kostas-Polston, E. A., et al. Ensuring accountability for consideration of sex as a biological variable in research. Nurs Outlook. 72 (4), 102194(2024).
  146. Percie Du Sert, N., et al. Reporting animal research: Explanation and elaboration for the arrive guidelines 2.0. PLOS Biol. 18 (7), e3000411(2020).
  147. Macleod, M. R., et al. Risk of bias in reports of in vivo research: A focus for improvement. PLOS Biol. 13 (10), e1002273(2015).
  148. Corbett, D., et al. Enhancing the alignment of the preclinical and clinical stroke recovery research pipeline: Consensus-based core recommendations from the stroke recovery and rehabilitation roundtable translational working group. Int J Stroke. 12 (5), 462-471 (2017).
  149. Barber, P. A., Hoyte, L., Colbourne, F., Buchan, A. M. Temperature-regulated model of focal ischemia in the mouse. Stroke. 35 (7), 1720-1725 (2004).
  150. Archer, D. P., Walker, A. M., Mccann, S. K., Moser, J. J., Appireddy, R. M. Anesthetic neuroprotection in experimental stroke in rodents: A systematic review and meta-analysis. Anesthesiology. 126 (4), 653-665 (2017).
  151. Oh, S. S., Narver, H. L. Mouse and rat anesthesia and analgesia. Curr Protoc. 4 (2), e995(2024).
  152. Denorme, F., Portier, I., Kosaka, Y., Campbell, R. A. Hyperglycemia exacerbates ischemic stroke outcome independent of platelet glucose uptake. J Thrombosis Haemostasis. 19 (2), 536-546 (2021).
  153. Liu, S., Zhen, G., Meloni, B. P., Campbell, K., Winn, H. R. Rodent stroke model guidelines for preclinical stroke trials (1st edition). J Exp Stroke Transl Med. 2 (2), 2-27 (2009).
  154. Sena, E. S., van der Worp, H. B., Bath, P. M. W., Howells, D. W., Macleod, M. R. Publication bias in reports of animal stroke studies leads to major overstatement of efficacy. PLoS Biol. 8 (3), e1000344(2010).
  155. Peterson, N. C., Nunamaker, E. A., Turner, P. V. To treat or not to treat: The effects of pain on experimental parameters. Comp Med. 67 (6), 469-482 (2017).
  156. Balkaya, M., Cho, S. Optimizing functional outcome endpoints for stroke recovery studies. J Cereb Blood Flow Metab. 39 (12), 2323-2342 (2019).
  157. Pohl, J., et al. Consensus-based core set of outcome measures for clinical motor rehabilitation after stroke—a delphi study. Front Neurol. 11, 875(2020).
  158. Ayata, C., et al. Preclinical ischemic stroke multicenter (prism) trials collective statement: Opportunities, challenges, and recommendations for a new era. Stroke. 57 (1), e12-e40 (2026).
  159. Llovera, G., et al. Results of a preclinical randomized controlled multicenter trial (prct): Anti-cd49d treatment for acute brain ischemia. Sci Transl Med. 7 (299), 299ra121-299ra121 (2015).
  160. Zhang, T., et al. Humanized mouse model reveals t cell anxa2 as a potential therapeutic target in ischemic stroke. iScience. 28 (5), 112302(2025).
  161. Giorgi, C., Castelli, V., D'angelo, M., Cimini, A. Organoids modeling stroke in a petri dish. Biomedicines. 12 (4), (2024).
  162. Kistemaker, L., Van Bodegraven, E. J., De Vries, H. E., Hol, E. M. Vascularized human brain organoids: Current possibilities and prospects. Trends Biotechnol. 43 (6), 1275-1285 (2025).
  163. Bryniarska-Kubiak, N., et al. Oxygen-glucose deprivation in organotypic hippocampal cultures leads to cytoskeleton rearrangement and immune activation: Link to the potential pathomechanism of ischaemic stroke. Cells. 12 (11), (2023).
  164. Granata, A. Functional genomics in stroke: Current and future applications of ipscs and gene editing to dissect the function of risk variants. BMC Cardiovasc Disord. 23 (1), 223(2023).
  165. Bonowicz, K., et al. Crispr-cas9 in cardiovascular medicine: Unlocking new potential for treatment. Cells. 14 (2), (2025).
  166. Al-Thani, M., et al. A novel human ipsc model of col4a1/a2 small vessel disease unveils a key pathogenic role of matrix metalloproteinases. Stem Cell Rep. 18 (12), 2386-2399 (2023).
  167. Cheng, Z., Zhu, H., Feng, S., Zhang, Y., Xiong, X. Cross-species multi-omics analysis reveals myeloid-driven endothelial oxidative stress in ischemic stroke. Front Biosci (Landmark Ed). 30 (4), 37429(2025).
  168. Koska, İ, Selver, A. Artificial intelligence in stroke imaging: A comprehensive review. Eurasian J Med. 55 (1), 91-97 (2023).
  169. Weber, R. Z., Mulders, G., Kaiser, J., Tackenberg, C., Rust, R. Deep learning-based behavioral profiling of rodent stroke recovery. BMC Biol. 20 (1), 232(2022).
  170. Knab, F., et al. Prediction of stroke outcome in mice based on noninvasive mri and behavioral testing. Stroke. 54 (11), 2895-2905 (2023).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

الوسوم

Stroke Animal ModelsIschemic Stroke ModelsHemorrhagic Stroke ModelsMiddle Cerebral Artery OcclusionPhotothrombosis ModelNeuroprotection StrategiesBlood Brain BarrierPreclinical Stroke ResearchTranslational Stroke ResearchCerebrovascular Disease Models

مقالات ذات صلة