يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة مراجعة

المنتجات الطبيعية التي تثبط الموت الجسدي: الآليات الجزيئية والفرص العلاجية

478 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/70315

⸱

مارس 24, 2026

 ,  ,  ,  , 
1College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2TCM Prevention and Treatment of Metabolic and Chronic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3Institute of High Altitude Multimorbidity and TCM-Integrated High-Altitude Medicine Center, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

في هذه المقالة

ملخص

النكروبتوس، وهو موت خلوي مبرمج مناعي، يسبب الأمراض الالتهابية، والتنكس العصبي، وإصابات نقص التروية-إعادة التروية، والسرطانات. تنظم المنتجات الطبيعية مسار RIPK1/3-MLKL، والإجهاد التأكسدي، وخلل الميتوكوندريا لممارسة القدرات العلاجية ضد الأمراض المرتبطة بالنكروبتوز. تستكشف هذه المراجعة آلياتها وإمكاناتها السريرية لتطوير علاجات مرتبطة بالنكروبتوز.

الملخص

النكروبتوس هو شكل منظم وراثيا من موت الخلايا النخرية يبدأ بواسطة إشارات متنوعة، بما في ذلك روابط مستقبلات الموت، التي تنشط بروتين كيناز 1/3 (RIPK1/3) وبروتين كيناز يتفاعل مع المستقبلات (RIPK1/3) ومسار MLKL الشبيه بكيناز الكينازي المختلط. يلعب النكروبتوس دورا محوريا في الفيزيولوجيا المرضية للأمراض الالتهابية، وإصابات نقص التروية/إعادة التروية، والاضطرابات التنكسية العصبية.

يحمل التثبيط العلاجي النكروبتوس وعدا لهذه الحالات، مما يثير اهتماما كبيرا بين التخصصات، خاصة من الباحثين في علم الأحياء والكيمياء الطبية. بالإضافة إلى مثبطات النيكروبتوزيوم الاصطناعية، تم تحديد العديد من المنتجات الطبيعية كمثبطات للنكروتروزيس، مما يدل على إمكانات علاجية واعدة في مختلف الأمراض.

تهدف هذه المراجعة إلى توضيح الآليات الجزيئية الراسخة والناشئة وراء النكروبتوس بالإضافة إلى مساهمته في الأمراض البشرية. يتم تلخيص التأثيرات العلاجية والرؤى الميكانيكية للمنتجات الطبيعية في تثبيط النكروتروزيوم والأمراض المرتبطة به، مع التركيز بشكل خاص على أدوارها التنظيمية في مسار الإشارة RIPK1/3-MLKL، وتعديل الإجهاد التأكسدي، وخلل الميتوكوندريا. من المتوقع أن تسهل هذه التطورات ليس فقط تصميم وتطوير معدلات النيكروبتوزيوم القائمة على المنتجات الطبيعية، بل تعزز أيضا التطبيق السريري للعلاجات المشتقة من المنتجات الطبيعية للأمراض المرتبطة بالنكروتسوس.

المقدمة

موت الخلايا ضروري للحفاظ على توازن الكائنات الحي. موت الخلايا المبرمج (PCD) هو عملية يتم تحفيزها بنشاط وتنظم بواسطة آليات جينية متعددة، وتعد ليس فقط خطوة أساسية لتمايز وتطور الأنسجة، بل أيضا كاستراتيجية أساسية للمضيفين للقضاء على الخلايا التالفة أو المصابة أو المكررة. على الرغم من أن الاستماتة كانت تعتبر لفترة طويلة المسار الرئيسي ل PCD، إلا أن الأبحاث الناشئة كشفت عن آليات إضافية لتنظيم موت الخلية، بما في ذلك النخر، والبيروبتوسيس، والفيروبتوزيس، وكلها مصنفة كأشكال من النخر المنظم1. لاستر وآخرون. اكتشف أولا أن عامل نخر الورم α (TNF-α) لا يحفز فقط الاستماتة المبرمجة، بل يحفز أيضا نخر يتميز بحركة غشاء البلازما "الشبيهة بالبالون"2. في عام 2000، حدد هولر وآخرون أن فاس، وهو بروتين جليكوبروتين عبر الغشاء من عائلة مستقبلات TNF (TNFR) الفائقة، يسبب موت الخلايا المستقلة عن الكاسباز 8 من خلال تفاعل المستقبلات مع السيرين/ثريونين-بروتين كيناز 1 (RIPK1)3. في عام 2005، أسس يوان وزملاؤه مصطلح النكروتروزس للتخلصمن موت الخلايا الناتجة عن TNF-α والذي يفتقر إلى الكاسباز-8. من الناحية الشكلية، يتميز النخر بتورم العضيات، وتمزق غشاء البلازما، وتحلل الخلوي، وفقدان المحتويات داخل الخلية، مع ظهور تغيرات شبيهة بالنكروتيك.1. ينتج عن اختراق الغشاء إفراز محتويات داخل الخلية، مما يثير استجابات التهابية قوية. تعمل هذه الآلية المناعية لموت الخلايا كسلاح ذو حدين في الدفاع عن المضيف: فبينما تعادلها الممرضات بفعالية، إلا أنها في الوقت نفسه تعرض لخطر تلف الأنسجة الجانبية. من الناحية المرضية، يشارك النخر في مجموعة متنوعة من العمليات المرضية مثل إصابة نقص التروية وإعادة التروية (I/R)، والالتهابات المعدية وغير المعدية، والأمراض التنكسية العصبية 1,3,5. نظرا لدوره المحوري في مسببات المرض، يمثل تعديل النكروتسوبتوزيس نهجا علاجيا واعداسريريا 1,3,5,6.

تعتبر المنتجات الطبيعية حجر الزاوية في اكتشاف الأدوية، حيث توفر جزيئات علاجية حيوية وفيرة لأكثرمن قرن. حاليا، حوالي 50٪ من الأدوية المعتمدة مشتقة بشكل مباشر أو غير مباشر من المنتجات الطبيعية7،8، ولا تزال هذه الميزة التقليدية بارزة في أبحاث منظمي النيكروبتوز. على الرغم من تطوير مثبطات جزيئية صغيرة صناعية مختلفة لمرض النيخ9، لا تزال المنتجات الطبيعية ومشتقاتها محور تركيز ساخن في دراسات تنظيم النيخ بسبب تنوعها الهيكلي وتوافقها الحيوي العالي. مؤخرا، تم تحديد سلسلة من الجزيئات الصغيرة المشتقة طبيعيا كمثبطات للنكروتروز، مما يثبت إمكانات علاجية فريدة في العمليات المرضية المعقدة بما في ذلك الالتهاب المعدي، والالتهاب غير المعدي، والأمراض التنكسية العصبية، وإصابات الداخل/الري. والأهم من ذلك، أن اكتشاف هذه المثبطات الطبيعية للنيكروبتوس لا يوفر فقط مركبات رصاص جديدة لعلاج الأمراض، بل يكشف أيضا عن أهداف جديدة لتثبيط النيكروبتوس، مقدما طرقا مبتكرة لتجاوز القيود العلاجية القائمة. على الرغم من تطوير عدة محفزات طبيعية للنكروتروزيس، إلا أن النكروتسيس يظهر تأثيرات مزدوجة مؤيدة ومعارضة للأورام في تطور السرطان، والتي تعتمد بشكل كبير على تباين الورم وتعقيد البيئة الدقيقة6. لذلك، تركز هذه المراجعة بشكل أساسي على التأثيرات المضادة للنيكروبتوتيكية للمركبات الطبيعية. ومع ذلك، لا تزال المراجعات المنهجية الشاملة التي تحدد التطورات العلاجية للمنتجات الطبيعية في إدارة الأمراض المرتبطة بالنيكروبتوسيس غائبة بشكل ملحوظ في الأدبيات الحالية. ركزت هذه الورقة هنا على ثلاثة جوانب أساسية: (1) الآليات الجزيئية للنقولية ودورها في تكوين الأمراض؛ (2) التأثيرات المثبطة للمركبات الطبيعية على النخر وآلياتها الجزيئية وأهدافها الوظيفية؛ و(3) الإمكانات العلاجية لهذه المنتجات الطبيعية للأمراض ذات الصلة. من خلال دمج التطورات الحديثة في معدلات النيكروبتوس المشتقة طبيعيا، لا تؤسس هذه المراجعة فقط أسسا نظرية لتطوير واستخدام المنتجات الطبيعية، بل توفر أيضا رؤى ترجمية حاسمة لتصميم علاجات جديدة مستهدفة للنكروبتوس.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

مراجعة ومنظور

الآليات الجزيئية للنكروب
من منظور جيني، يتم تنظيم النخر المبرمج بواسطة شبكة متعددة الجينات، حيث يتشكل شكلها الظاهري بواسطة الخلفية الجينية، والنسب الخلوي، والبيئة الدقيقة المرضية 1,3. في غياب إشارات الاستماتة، يمكن أن يؤدي تحفيز مستقبلات الموت بواسطة الروابط المتماثلة إلى تحفيز النخر، مثل TNF-α/TNFR، رابط/FAS المرتبط، والرابطة المحرجة للموت المرتبط ب TNF (TRAIL)/مستقبل الموت 4/5 (DR4/5)1,6. النكروتروزيوم الذي يتوسط بواسطة TNFα/TNFR هو الأكثر توصيفا10. يرتبط TNF-α بتحفيز تجانس TNFR1، والذي يستقطب بروتين الموت المرتبط ب TNFR1 (TRADD)، والعامل المرتبط بمستقبلات TNF 2 (TRAF2)، ومثبط الخلوي لبروتينات الاستماتة 1/2 (cIAP1/2)، وRIPK1 لتشكيل مركب11 مرتبط بالغشاء. يقوم هذا المركب بتنشيط عامل النمو المتحول - كيناز مفعل بيتا 1 (TAK1)، كيناز رابط الخزان 1 (TBK1)، ومثبط كيناز العامل النووي كابا-بي (IKKs)، مما يؤدي إلى تنشيط مسار عامل نووي كابا-ب (NF-κB). يؤدي اليوبيكوتينات ل RIPK1 بواسطة غازات E3 وcIAP1/2 في النهاية إلى تنشيط NF-κB وبقاء الخلايا11,12. عند ثاني منشط مشتق من الميتوكوندريا لتثبيط الكاسبزات (SMAC) ل cIAP1/2، يبقى RIPK1 غير موجود في كل مكان. هذا يؤدي إلى تفكك RIPK1 من الغشاء، مما يمكن من تجنيد بروتين مجال الموت المرتبط بفاس (FADD) والكاسباز-8 لتجميع مركب السيتوبلازم IIa. يبدأ المركب بعد ذلك تنشيط الكاسباز-3 المعتمد على الكاسباز-8، مما يؤدي إلى موت الخلايا المايتية13. عند تثبيط الكاسباز-8، يقوم RIPK1 المنشط بتجنيد RIPK3 لتشكيل المركب IIb، المعروف باسم النيكروسوم14. ثم يحفز النيكروسوم فسفرة بروتين شبيه بمجال كيناز من النسل المختلط (MLKL) بوساطة RIPK3، مما يعزز قليلة القلة وانتقال غشاء البلازما15. تؤدي نفاذية الغشاء الناتجة إلى بدء موت الخلايا النيكروبتوزية (الشكل 1). ومن الجدير بالذكر أن النكروبتوس يظهر تضخيم التهابي مزدوج: حيث ينشط RIPK3 بشكل مباشر التهاب بروتين 3 (NLRP3) شبيه بمستقبلات الارتباط بالنيوكليوتيدات(NLRP3)، بينما يوفر اضطراب الغشاء الناتج عن MLKL إشارات تجميع إضافية ل NLRP3 ويطلق الحمض النووي الميتوكوندري لتنشيط مسار جينات الإنترفيرون (STING) الحلقي لمحفز مونوفوسفات الأدينوزين مونوفوسفات سينثاز (cGAS)17,18، مما يزيد من استجابات الالتهاب.

بجانب مسارات النيكروبتوزيس القانونية، يمكن لطرق الإشارة البديلة أن تبدأ هذا النمط المبرمج لموت الخلية19. في الخلايا التي تفتقر إلى الكاسبايز، يقوم الحمض النووي الريبي الفيروسي ثنائي السلسلة (dsRNA) بتنشيط مستقبل شبيه ب Toll 3 (TLR3) أو LPS الدهنية الدهنية البكتيرية (LPS) يتفاعل مع TLR4، مما يعزز ارتباط TRIF (IFNβ الذي يحفز المحول في مجال TIR) مع RIPK3 لتحفيز النخر20. علاوة على ذلك، يتم التعرف على وتنشيط بروتين ارتباط Z-DNA 1 (ZBP1) الفيروسي ب Z-DNA/Z-RNA، مما يسهل تفاعله مع RIPK3 لتحفيز النكروبتوزيوم21. علاوة على ذلك، يعزز الإنترفيرون-γ تكوين النيكروزوم وتنشيط MLKL من خلال تنظيم النسخ الذي يتوسط مستقبلات ألفا/بيتا 1 (IFNAR1) من خلال الإنترفيرون22. مؤخرا، أظهرت عدة دراسات أن المحفزات خارج الخلية، بما في ذلك فرط الكالسيوم، والإجهاد الأسموزي، والصدمة الحرارية، والتعرض للأدوية، يمكن أن تسبب الموت النحيم. على وجه التحديد، يبدأ تراكم الكالسيوم السيتوبلازمي عملية النكروبتوغرافية عن طريق تعزيز فسفرة RIP1 عبر Ca²⁺/كيناز II المعتمد على الكالمودولين (CaMKII)23. ينشط الإجهاد الأسموزي كيناز RIPK3 مباشرة من خلال ارتفاع رقم الهيدروجينة السيتوبلازمي24 بواسطة عائلة حاملات المذاب 9 عضو 1 (SLC9A1)، بينما تحفز الصدمة الحرارية تنشيط ZBP1 عبر عامل نسخ صدمة الحرارة 1 (HSF1)25، مما يؤدي إلى فسفرة RIPK3 وتجنيد وفسفرة MLKL لاحقا (الشكل 1). علاوة على ذلك، يلعب الميتوكوندريا أيضا أدوارا محورية في النكروتروزيوم من خلال ثلاث آليات رئيسية: (1) قد يعزز RIPK3 تنشيط النيك من خلال تحفيز أنواع الأكسجين التفاعلية الميتوكوندرية (ROS) الجيل26؛ (2) يمكن ل RIPK3 أن يسبب الإجهاد التأكسدي وخلل الميتوكوندريا في خلايا الظهارة الأنبوبية الكلوية (TECs) من خلال زيادة تنظيم NADPH أكسيداز 4 (NOX4) وتثبيط مركبات الميتوكوندريا I/III، مما يؤدي إلى تحفيز النيكروبتسوزيس27؛ (3) ينظم موسفوغليسرات متحول 5 (PGAM5) عملية النيكروبتوس من خلال فرط انشطار الميتوكوندريا المرتبط بالدينامين 1 (Drp1)28.

النكروتروزيوم والأمراض البشرية:
بشكل عام، يظهر الاستماتة المبرمجة كعملية موت خلوي صامت مناعيا29، على عكس الطبيعة المناعية العالية للنيكروبتوس التي تتميز بتمزق غشاء البلازما6. يؤدي هذا الفشل الكارثي في الغشاء إلى إطلاق غير منضبط لأنماط جزيئية مرتبطة بالضرر السيتوبلازمي (DAMPs)، بما في ذلك صندوق مجموعة الحركة العالية 1 (HMGB1)، وATP، والأحماض النووية، التي تعمل كوسيط التهابي قوي. على الرغم من أن هذه الآلية تسهل تجمع الخلايا المناعية إلى مواقع العدوى أو الإصابة، مما يعزز القضاء على مسببات الأمراض وتجدد الأنسجة، إلا أن الإشارات غير المنظمة يمكن أن تؤدي إلى عواقب مرضية وخيمة. يؤدي تسرب مفرط للمواد العصبية إلى فرط تنشيط الخلايا النخاعية (خصوصا البلعم والدبق الدبقية)، مما يبدأ دورة مستمرة ذاتية من إنتاج السيتوكينات الالتهابيةوالموت التدريجي للخلايا. تؤدي هذه السلسلة الالتهابية في النهاية إلى تلف كبير للأعضاء، مع توثيق تورط في حالات مرضية متنوعة تتراوح بين اضطرابات التهابية/مناعية ذاتية إلى حالات تنكسية عصبية وإصابات داخلية/رحية 1,3,5,6,30,31 (الشكل 2).

الأمراض التنكسية العصبية
مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD) هما من الاضطرابات التنكسية العصبية الشائعة التي تتميز بموت عصبي كبير وزيادة في إشارات RIPK1/3-MLKL في المناطق الدماغية المتأثرة32,33. لقد وجد أن الاستئصال الوراثي ل MLKL يخفف من تنكر الخلايا العصبية الدوباميني في نماذج باركنسون34، بينما يحمي التثبيط الدوائي ل RIPK1 أو MLKL أيضا من الموت العصبي في نماذج AD35. علاوة على ذلك، في كل من الفئران المعدلة وراثيا الفائقة الأكسيدية 1 (SOD1) الجليسين 93-ألانين (G93A) وعينات مرضى التصلب الجانبي الضموري البشري (ALS)، يظهر التنكس المحوري العصوري الوسيط بواسطة RIPK1/RIPK3 كعلامة مرضية مشتركة، مما يربط بقوة أن النكروبتوزيوم هو المحرك المحوري لتقدم ALS36. علاوة على ذلك، فإن الطفرات أو فقدان العيون البصري (OPTN) تنشط مسار الإشارة RIPK1/3-MLKL، مما يعزز من سبب مرض ALS. ومن الجدير بالذكر أن تثبيط نشاط كيناز RIPK1 أظهر أنه يخفف من أعراض المرض في نماذج فئران ALS36. وبالمثل، تم اتهام النكروبتوس كمساهم مهم في التسبب في مرض هنتنغتون37. بشكل جماعي، يؤدي مسار النكروبتوزيوم الذي يتوسط RIPK1/RIPK3/MLKL إلى تفاقم الموت العصبي والإصابات، مما يضع هذا المحور الإشارة كهدف علاجي قوي للاضطرابات التنكسية العصبية33.

أمراض القلب والأوعية الدموية الدماغية
ظهرت البروتينات المرتبطة بالنكروبتوزيوم كأهداف علاجية لمختلف أمراض القلب والأوعية الدموية الدماغية، بما في ذلك إصابات عضلة القلب، وتصلب الشرايين، والسكتة الدماغية، وتمدد الأوعية الدموية البطنية (AA). تظهر الملاحظات السريرية ارتفاعا في مستويات RIPK3 وMLKL لدى المرضى الذين يعانون من تصلب الشرايين السباتي غير المستقر، إلى جانب اكتشاف MLKL الفوسفوري في اللويحات المتقدمة لتصلب الشرايين38. علاوة على ذلك، أظهر أن البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) يعزز النسخ والفسفرة لفئران RIPK3 وMLKL، بينما يقوم مثبط RIPK1 نيكروستاتين-1 بتخفيف استقرار البلاك في البروتين الأبوليبوبروتين E (ApoE)-/- الفئران38. علاوة على ذلك، يقلل ضربة RIPK3 بشكل كبير من منطقة احتشاء عضلة القلب والالتهاب في فئران داخلية/استكشافية، ويظهر تأثيرات حماية قلبية طويلة الأمد23,39. وبالمثل، في مسببات مرض AA البطنية، يلاحظ زيادة في التعبير عن RIPK3 بشكل رئيسي في خلايا العضلات الملساء الإنسية (SMCs). يؤدي فرط التعبير عن RIPK3 إلى تحفيز نكروتبوتسيس SMC، بينما نقص RIPK3 يثبط التعبير عن الجينات المؤيدة للالتهابات وتقدم AA40. بالإضافة إلى ذلك، وجد ديغتيريف وآخرون أن النيكروستاتسين-1 يسبب تأخر إصابات دماغية بعد السكتة الدماغية، حيث يقلل النيكروستاتين-1 من حجم الاحتماء4. ومن الجدير بالذكر أن تنشيط RIPK1/3 يحفز التهاب الدماغ، بينما يؤدي القضاء على RIPK3/MLKL إلى التحول الميكروغليال من M1 المضاد للالتهاب إلى الأنماط الظاهرية الوقائيةM2 41. تضع هذه الأدلة مرض النيكروبتوس كعامل مرضي أساسي في اضطرابات القلب والأوعية الدموية الدماغية، مما يوفر أساسا لاستراتيجيات علاجية جديدة.

أمراض الجهاز التنفسي
إصابة الرئة الحادة (ALI) هي اضطراب رئوي حاد منتشر ناتج عن عدوى أو صدمة أو صدمة، ويتميز بتلف الشعيرات الدموية السنخية، وذمة رئوية، ونقص تأكسج شديد، وقد يتطور إلى متلازمة الضيق التنفسي الحاد (ARDS)42. تظهر الأدلة الناشئة أن النخر يلعب دورا مركزيا في مسببات مرض ALI. عوامل الضراوة المكورات العنقودية الذهبية، بما في ذلك α-الهيموليزين، تنشط إشارات RIPK1/3-MLKL لتحفيز الموت البلعمي الحويقي، بينما يؤدي تثبيط RIPK1 أو RIPK3 إلى تخفيف الالتهاب الرئوي في نماذج الفأر43. وبالمثل، يحفز LPS نخر البلاعم عبر تنشيط ZBP144. فيروس الإنفلونزا A يحفز النخر في البلاعم السنخية عبر مسار RIPK1/3-MLKL، مما يرتبط بارتفاع تعبير mRNA ل RIPK1/3 وMLKL لدى مرضى الإنفلونزا45. بعيدا عن البلعميات، تكون الخلايا الظهارية السنخية (AECs) أيضا عرضة للمرض النخري. يؤدي التعرض للLPS إلى تعزيز تراكم سترات الميتوكوندريا، مما يسهل الميتوفاهيا الناتج عن تفاعل بروتين 1/Drp1 المحتوي على مجال FUN14 مع تنشيط مسار RIPK1/3-MLKL بشكل غير طبيعي، وكلاهما يساهم في تجمع السترات الميتوكوندري. في الفئران التي تسببها الربط الدماغي والثقب (CLP)، يقلل نقص RIPK3 من إفراز DAMPs والسيتوكينات الالتهابية، مما يخفف من ALI48. بعيدا عن ALI، يساهم النخر في اضطرابات رئوية مزمنة. يلاحظ ارتفاع فسفرة RIPK3 وMLKL لدى مرضى مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD)، بينما يمنع نقص RIPK3 أو MLKL التهاب مجرى الهواء الناتج عن دخان السجائر (CS) ويقلل من إعادة تشكيل العضلات المرتبط ب CS وانتفاخ الرئة49. تشير هذه النتائج إلى أن الضرر المرضي الناجم عن النكروب في البلاعم والخلايا المبكرة هو آلية تنظيمية حاسمة في اضطرابات الرئة، مما يبرز إمكاناته العلاجية.

أمراض الكبد
تمثل أمراض الكبد، بما في ذلك التهاب الكبد المعدي، ومرض الكبد الكحولي (ALD)، ومرض الكبد الدهني المرتبط بخلل الأيض (MAFLD)، والإصابات الناتجة عن الأدوية، والتليف الكبدي، تحديات صحية عالمية كبيرة. على الرغم من تنوع أسبابها، تشترك هذه الحالات في سمات مرضية مشتركة: موت الخلايا المستمر والالتهاب50. على الرغم من أن خلايا الكبد تفتقر طبيعيا إلى RIPK3 وتكون مقاومة نظريا للنيكروبتوزيس51، إلا أن الأدلة السريرية وما قبل السريرية تشير إلى تورطها المرضي في أمراض الكبد. في مرضى مرض MAFLD، ترتفع مستويات TNF-α الكبدي، وRIPK3، وp-MLKL بشكل ملحوظ. وبالمثل، تظهر فئران الحمية عالية الدهون (HFD) أو نقص الميثيونين-كولين (MCD) التي تغذى على النظام الغذائي تعبيرا مرتفعا في RIPK3 وMLKL في الكبد، بينما يخفف RIPK3 من إصابات الكبد الناتجة عن النظام الغذائي MCD، والتعبية، والإجهاد التأكسدي52. ومن المفارقات أن نقص RIPK3 يزيد من تعب الدهن والالتهاب في فئران MAFLD53. في ALD، يظهر كل من المرضى والفئران المزمنة التي تتغذى على الإيثانول تعبيرا مرتفعا من RIPK3 الكبدي دون تغييرات في RIPK1. على الرغم من أن إلغاء RIPK3 يقلل من التعقيم والتلف الناتج عن الإيثانول، إلا أن مثبط RIPK1 نيكروستاتين-1 لا يظهر تأثيرا وقائيا54. في الفئران التي تتعرض لإصابات الكبد الناتجة عن الأسيتامينوفين (APAP)، رغم ملاحظة فسفر RIPK1 وتقليل نيكروستاتين-1 من إنتاج ROS، قد يعتمد تأثير تثبيط RIPK1 الوقائي أكثر على آليات مضادة للالتهابات من كبح موت الخلايا55. راماشاندران وآخرون. تم تحديد RIPK3 كوسيط مبكر لنخر الخلايا الكبدية الناتج عن APAP في الفئران، حيث يقلل تثبيط أو إقصاؤه من الموت النخري المحتمل من خلال قمعتنشيط التهاب NLRP3 في المراحل النهائية. علاوة على ذلك، يتكون الكبد من مجموعات خلايا متنوعة، مثل خلايا الكبد، وخلايا البطانة الجيبية للكبد، وخلايا كوبفر، وخلايا الكبد النجمية، وكل منها يلعب أدوارا مميزة وحتى متعارضة في التسبب لأمراض الكبد المختلفة. وبالتالي، فإن استخدام استراتيجية RIPK3 الشاملة للاستئصال، بدلا من الاستئصال الشرطي في أنواع خلايا معينة، قد يحجب مساهماته الوظيفية الدقيقة في سياقات الأمراض المحددة. من المرجح أن يساهم هذا القيد في نتائج متناقضة لوحظت عبر نماذج أمراض الكبد المختلفة. وبالنظر إلى هذه النتائج المتناقضة، يبقى ما إذا كان النكروبتوس يحدث في الكبد ومساهمته في أمراض الكبد أمرا مثيرا للجدل.

أمراض الأمعاء
مرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، بما في ذلك مرض كرون والتهاب القولون التقرحي (UC)، هو اضطراب التهابي مزمن في الأمعاء يتميز بموت خلايا الظهارة المعوية وتسلل الخلايا الالتهابية57. تظهر الدراسات السريرية ارتفاعا في مستويات RIPK3 وp-MLKL مع انخفاض تعبير E-cadherin لدى مرضى التهاب الأمعاء الالتهابي الأطفال58. إصابة الحاجز المخاطي في الأمعاء تسهل انتقال البكتيريا، مما يحفز تنشيط البلاعم والالتهاب59. يعزز التثبيط الدوائي ل RIPK1 تعبير E-كاديرين، أوكلودين، وزونولا أوكلودين-1 في التهاب القولون الناتج عن كبريتات الصوديوم الديكستران (DSS)، مما يعيد التوازن الطلائي60. ومن الجدير بالذكر أن لي وزملاؤه وجدوا تعبيرا مرتفعا للجزيئات المرتبطة بالنكروبتوزيوم في خلايا CD4+ التائية لدى مرضى الالتهاب التقرحي. لا يمنع تثبيط RIPK3 النكروتروزيوم فحسب، بل يثبط أيضا تمايز Th17، مما يقلل من مستويات السيتوكين المضادة للالتهابات في كل من الخلايا الوحيدية الطرفية لدى مرضى التقرحية التقرحية والفئران التي تسبب بها DSS في التهاب القولون61. بالإضافة إلى التهاب الأمعاء الالتهابي، يرتبط التهاب الأمعاء الناخر وإصابة الأمعاء المرتبطة بضربة الشمس أيضا بالنكروبتوز. تظهر أنسجة مرضى التهاب الأمعاء الناخر والفئران المصابة بإصابات الأمعاء المرتبطة بضربة الشمس زيادة كبيرة في بروتينات مسار النيكروبتوس. يثبط النيكروستاتين-1 بشكل فعال النيكروبتوس ويخفف من تلف المعوي62. تشير هذه النتائج إلى أن النخر يدفع التقدم المرضي في أمراض مثل التهاب الأمعاء من خلال تعطيل سلامة الظهارة في الأمعاء وتوازن المناعة الداخلية، مما يوفر أساسا نظريا لاستراتيجيات علاجية جديدة.

أمراض الكلى
إصابة الكلى الحادة (AKI)، وهي متلازمة خلل كلوي سريع الظهور ناتجة عن تعفن الدم، والسموم الكلىية، والنزيف، وحركة الداخل/الوصول، وانسداد البول، وتعرف بشكل رئيسي بارتفاع الكرياتينين في المصل أو قلة البكتيريا63. تظهر الأدلة الناشئة أن النكروتسوزيس مرتبط ارتباطا وثيقا بفسيولوجيا مرض AKI. في نماذج AKI المستحثة بواسطة I/R، يحدث تنشيط النكروبتوزيوم المعتمد على RIPK3/MLKL في TECs القريبة. يمنع تثبيط RIPK3 أو تثبيط RIPK1 بشكل فعال موت TEC، والتسلل الالتهابي، والتليف64. بعيدا عن إصابة الداخل والرجل، يساهم النكروب أيضا في التهاب الجلد المغذي الناتج عن السيسبلاتين. يتم تخفيف AKI الناتج عن السيسبلاتين بواسطة RIPK3 الخارجي في الفئران، وكذلك شو وآخرون. أظهرت ضررا أقل في الأنابيب القريبة في فئران إقصائية MLKL65. في AKI الناتج عن الفولات، على الرغم من ارتفاع RIPK3 وMLKL في أنسجة الكلى، إلا أن AKI في المرحلة المبكرة لا يكون محميا بفعالية بواسطة RIPK3 أو MLKL القاسي. ومع ذلك، فإن AKI في المرحلة المتأخرة ينطوي على محفز ضعف لموت الخلايا المبرمجة (TWEAK)/النكروبتوزية المعتمدة على Fn14 المرتبطة ب TNF، والتي يتم تخفيفها بواسطة نقص RIPK3 أو MLKL أو تثبيط RIPK166. ومن الجدير بالذكر أنه في AKI الناتج عن الإنتان، يتسبب RIPK3 في تلف الأنابيب من خلال تحفيز NOX4، وخلل الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي، بشكل مستقل عن MLKL67. ومثل AKI، تم تحديد النخر أيضا في أمراض الكلى المزمنة (CKD). على سبيل المثال، يؤدي استئصال الجميع تحت الكلي في الفئران إلى تحفيز نكروتية تتميز بزيادة في التعبير عن RIPK1/3 بعد 8 أسابيع من الجراحة، وقد تم تخفيف ذلك بشكل كبير بواسطة نيكروستاتين-168. لذلك، يسبب النكروتسوبوس إصابات الأنبوبات والالتهابات، ويعمل كآلية مرضية حاسمة في إصابات الكلى الحادة والمزمنة الناتجة عن نقص التروية أو الأدوية السمية للكلى.

السرطانات
دور النيكروبتوزيوم في السرطان مزدوج، حيث يمارس تأثيرات مثبطة للأورام وتعزز الأورام. من ناحية، وباعتباره شكلا مناعيا من موت الخلايا، يمكن للنسب أن يقضي على خلايا الورم وينشط المناعة المضادة للأورام، مما يوفر استراتيجية علاجية محتملة ضد الأورام المقاومة للموت المبرمج. من ناحية أخرى، قد يؤثر النخر على المناعة المضادة للأورام عن طريق قتل الخلايا المناعية، مما يسهل تقدم السرطان 3,6. وبالمثل، يظهر النخر دورا مزدوجا في انتشار الورم69. في المراحل المبكرة، يعزز النكروبتوزيوم الناتج عن خلايا الورم في الخلايا البطانية من الورم الوعائي خارج الوعاء، بينما يؤدي تثبيط MLKL الناجم أو تثبيط RIPK1 فعليا في قمع النقائل في سرطان البلعومالأنفي 70، وسرطان الرئة، والميلانوما71. ومن المفارقات أن العديد من العلاجات الكيميائية تحفز النكروتية في خلايا الورم والموت المناعي، مما يثبط تقدم سرطان البنكرياس72. ومن الجدير بالذكر أن التعبير الجزيئي المرتبط بالنصبح يظهر تباينا نوعيا من نوع الورم: حيث يرفع RIPK1 في الورم الأرومي الدبقي وسرطان الرئة مما يرتبط بتوقعات ضعيفة73,74، في حين أن RIPK3 وMLKL غالبا ما ينخفض في سرطان الثدي وسرطان القولون واستقامة75,76. وبالتالي، يمنح التغاير الورمي الموت تأثيرات مثبطة للأورام وتعزيز الأورام في آن واحد، مما يوفر رؤى علاجية جديدة لعلم الأورام الدقيق عبر أنواع الأورام المتنوعة.

أمراض أخرى
بعيدا عن الأمراض المذكورة أعلاه، يرتبط النكروتسوبتوس أيضا بأمراض اضطرابات متعددة. على سبيل المثال، أدى التثبيط الدوائي ل RIPK1 إلى تقليل موت خلايا البنكرياس في فئران التهاب البنكرياس الناتج عن الكاروليين77. ومع ذلك، فإن بونشان وآخرون. أظهرت أن الفئران التي تفتقر إلى RIPK3 أو MLKL أظهرت تفاقمت في وذمة البنكرياسوالتهابا. في الصدفية، وهو مرض جلدي مناعي ذاتي، أظهر MLKL وRIPK1/3 تعبيرا كبيرا في أنسجة البشرة لدى المرضى. أدى تثبيط RIPK1 أو MLKL إلى تخفيف النخر في المختبر والجسم، مما قلل بشكل ملحوظ من الالتهاب في نماذج التهاب الجلد الصدفية الناتجة عن إيميكيمود (IMQ)79. تشير هذه النتائج إلى أن استهداف النخر قد يقدم استراتيجيات علاجية جديدة لالتهاب البنكرياس الحاد والصدفية.

مثبطات النيكروبتوزيوم المشتقة طبيعيا:
النيكروبتوسيس، وهو شكل منظم من موت الخلايا، لا يحافظ فقط على التوازن الداخلي بل يلعب أيضا أدوارا محورية في مختلف أمراض المرض. يظهر تأثيرات الوجه الجانوسي في أمراض مختلفة: تثبيط النكروبتوس يساهم في الحفاظ على التوازن الداخلي ويخفف من تلف الأعضاء الناتجة عن الالتهاب، وإعادة الداخل/التحريك، والسمية3،5،6. حاليا، تم تحديد العديد من مثبطات النكرو بتوزيس التركيبي، بما في ذلك مثبطات RIPK1 (مثل نيكروستاتين-1 و GSK2982772 و GSK3145095)، ومثبطات كيناز RIPK3 (مثل GSK872، الكارفيلزوميب، والدابرافينيب)، ونيكروسلفوناميد9 المستهدف ل MLKL. ومن اللافت أن مجموعة متزايدة من المنتجات الطبيعية تم تحديدها كمثبطات للمرض السريري، مما يدل على إمكانات علاجية واعدة في نماذج الأمراض قبل السريرية. تلخص هذه المراجعة وتناقش بشكل منهجي التقدم الحالي في الأدوار المثبطة والآليات الجزيئية لما مجموعه 31 مركبا طبيعيا في تنظيم النيكروتروزيس، مع استكشاف فوائدها الصحية في الأمراض المرتبطة بالنكروتروزيس. من بينها، هناك 9 أنواع فلافونويدات (1-9): بايكالين (1)، الهيل (2)، هيسبيرتين (3)، لوتولين (4)، لوتولين-7-أو-β-دي-غلوكورونيد (5)، مورين هيدريت (6)، أوركسيلوسيد (7)، ووجونين (8)، وكويرسيتين (9)؛ 9 تربينويدات (10-18): بيونيفلورين (10)، أوكوبين (11)، جينيبين (12)، أرتيسونات (13)، تانشينوني I (14)، كونغنسين A (15)، سيلاسترول (16)، بريستيميرين (17)، وحمض أورسوليك (18); 4 قلويدات (19-22): ألبيرين (19)، أورانتاميد (20)، نيفيرين (21)، وبيبرلونغومين (22); 5 فينولات (23-27): الكركمين (23)، حمض الغاليك (24)، ريسفيراترول (25)، بتيروستيلبين (26)، وثيافلافين (27)؛ و4 مركبات إضافية: أركتين (28، ليجنين)، الإليوثيروسيد B (29، فينيل بروبانويد)، حمض جامبوجيك (30، زانثون)، وإندول-3-كاربينول (31، إندول). يوضح الشكل 3 البنية الكيميائية للمنتجات الطبيعية المذكورة أعلاه.

فلافونويدات
بايكالين (1)، المكون النشط الأساسي في سكوتيلاريا بايكالينسيس، ثبت أنه يمتلك خصائص مضادة للالتهابات ومضادات أكسدة وحماية للخلايا80. هوانغ وآخرون. وأظهر أيضا أن بايكالين يثبط بشكل كبير مثبط LPS بالإضافة إلى مثبط بان-كاسبز IDN-6556 أو TNF-α مع النخر الناتج عن Smac المقلد (LCL-161) وIDN-6556 (TSI)، وخلل وظائف الميتوكوندريا، وإنتاج ROS في البلاعم المشتقة من نخاع عظم الفئران (BMDMs) أو خطوط خلايا J774A.1، مع تخفيف التهاب البنكرياس الحاد الناتج عن السيرولين في الفئران بفعالية. كشفت الدراسات الميكانيكية أن بايكالين لم يثبط فسفرة RIPK1/3-MLKL الناتجة عن TSI، بل كان يثبط بشكل ملحوظ قليلة القليغوميرية MLKL، مما ساهم في تثبيط النيكروبتوزية81. بالإضافة إلى التهاب البنكرياس الحاد، ثبت أن بايكالين يخفف من الإجهاض المتكرر غير المبرر الناتج عن الديدروجيسترون في الفئران، حيث ترتبط آلياته بقمع الانشطار الميتوكوندري المفرط الناتج عن بروتين الانشطار الميتوكوندري 1 (Fis1) والانقسام الميتوكوندري المفرط وانقسام خلايا بطانة الرحم (ESCs)82. بالإضافة إلى ذلك، باي وآخرون. وجد أن تأثير بايكالين الوقائي للقلب مرتبط بتثبيط النيكروبتوزيس في الخلايا البطانية القلبية الدقيقة المحفزة بنقص الأكسجين (H/R)، والذي تم توسطه بشكل رئيسي من خلال تنشيط الفوفاتيديلينوسيتول 3-كيناز/كيناز البروتين B (PI3K-AKT) وقمع إشارات RIPK1/3-MLKL83. استنادا إلى النتائج السابقة، يقترح أن التأثير المضاد للنيكروبتوزي لبايكالين يعد أحد الآليات الأساسية التي تقوم عليها خصائصه المضادة للالتهابات وحماية الخلايا. سابقا، وجد أن الكاردامونين (2)، وهو كالكون نشط مشتق من Alpinia katsumadai، يثبط بشكل كبير النخر الناتج عن TNF-α بالإضافة إلى SM-164 وz-VAD-FMK (TSZ) في خلايا سرطان الغدة القولونية البشري HT29 وخلايا الأرومة الليفية في الفأر L929. أظهرت الدراسات الميكانيكية أيضا أن الكاردامونين مرتبط بكيناز RIPK1/3، مما يثبط فسفرة RIPK1/3 الناتجة عن TSZ، وتجميع النيكروزوم، وفسفرة MLKL، مما يخفف من اضطراب الحاجز الظهاري والالتهاب النكروي في فئران التهاب القولون الناتج عن DSS84. ومن المثير للاهتمام أن الكاردامونين وجد أنه يثبط تنشيط التهاب NLRP385. نظرا لأن النيك البربتزوس يحفز تنشيط NLRP3 عبر تدفق البوتاسيوم17، يقترح أن تثبيط NLRP3 بوساطة الكاردامونين قد يكون جزئيا بسبب تثبيط النيكروبتوس. بالإضافة إلى ذلك، أظهر الهيسبيرتين (3)، وهو فلافونويد نشط بيولوجيا موجود في الفواكه الحمضية، أنه يخفف التهاب القولون الناتج عن DSS عن طريق تثبيط فسفرة RIPK3 وMLKL86. ومع ذلك، لا يزال هدفه الجزيئي الدقيق غير واضح.

لوتولين (4) هو مركب فلافونويد موجود بكثرة في النباتات الطبية مثل الأقحوان المبنى والكرفس، ويتميز بخصائص مضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة. أكدت دراسة حديثة أن اللوتولين خفف من النكروبتوزيس الناتج عن الديكساميثازون في خلايا بطانة العظام الدقيقة الوعائية (BMECs) من خلال تثبيط فسفرة إشارة RIPK1/3-MLKL87. علاوة على ذلك، نظيره هو لوتولين-7-O-β-D-غلوكورونيد (5)، وهو جليكوسيد فلافونويد مشتق من Ixeris sonchifolia (Bge.) وجد أن Hance يخفف من الضرر العصبي القشري الأولي الناتج عن حرمان الأكسجين والجلوكوز (OGD) وانسداد الشريان الدماغي الأوسط (MCAO) في الفئران عن طريق تثبيط تعبير بروتيني RIPK3 وMLKL88. الأوروكسيلوسيد (6) هو جليكوسيد فلافونويد معزول من Scutellaria baicalensis، والذي حسن بشكل كبير من إصابات الكبد الحادة الناتجة عن APAP في الفئران، ربما من خلال تثبيط جزئي لزيادة تنظيم RIPK3 وMLKL89 الذي بوساطة كيناز C-Jun N-terminal (JNK). أظهر مورين هيدرات (7)، وهو فلافونويد طبيعي معزول أساسا من عائلة موراسيا90، فعالية في تخفيف مرض هنتنغتون الناتج عن حمض 3-نيتروبروبيونيك في الفئران. تم تحقيق هذا التأثير من خلال تثبيط تعبير TNF-α المخططة وفسفرة RIPK1/3 وMLKL، مما ساهم في خصائصه المضادة للالتهابات والحماية الكيميائية37. علاوة على ذلك، تمكن ووجونين (8)، وهو مكون نشط آخر في Scutellaria baicalensis، من تخفيف النكروبتوس الناتج عن السيسبلاتين في TECs البشرية من HK2 وAKI في الفئران عن طريق الارتباط ب RIPK1، مما أدى إلى كبح تعبير RIPK1/3 وففرة MLKL91. بالإضافة إلى ذلك، خفف من وضوح الموت الناتج عن الفلافونويد (9) من الانقسام الناتج عن H/R في خلايا عضلة الفئران الأولية وإصابة عضلة القلب في الفئران من خلال تنشيط نشاط ديأسيتيليز سيرتوين 5 (SIRT5)، مما أدى إلى تقليل وحدة التحفيز التحفيزي لبروتين كيناز المنشط بالحمض النووي (DNA-PKcs) وتعبير MLKL92. بالإضافة إلى خلايا عضلة القلب، تكون الخلايا العصبية حساسة للنيكروتروزيا، مما يساهم في نقص عصبي في إصابات الحبل الشوكي. وجد أن الكيرسيتين يثبط النكروبتوس في الخلايا العصبية العصبية الناتجة عن ميكروبريا M1 عبر تقليل تعبير RIPK3 وفسفرة MLKL، مما يحسن التعافي الوظيفي بعد الشوكي93. وفي الوقت نفسه، قد يكون التأثير المضاد للالتهابات الذي تم الإبلاغ عنه سابقا للكيرسيتين94 مرتبطا ارتباطا وثيقا بدوره في تثبيط النكروتسوس. تسلط هذه النتائج الضوء مجتمعة على الفلافونويدات كمثبطات واعدة للنيكروبتوز، رغم أن آلياتها الخاصة بالأنسجة وقابليتها للترجمة السريرية تتطلب المزيد من الاستكشاف. بالإضافة إلى ذلك، يتم تلخيص التأثيرات البيولوجية المبلغ عنها والآليات الجزيئية لهذه المثبطات النيكروبتوزيس المستخرجة من الفلافونويدات الطبيعية في الجدول 1.

التربينويدات
يرتبط أيضا مسببات اعتلال الكلى السكري بتنشيط النخر. Paeoniflorin (10)، المكون الأساسي النشط في مونوتيربين من Paeonia lactiflora، خفف من مرض نطر الخلايا الجزئية MPC5 الناجم عن ارتفاع الجلوكوز من خلال ارتباطه ب TNFR1 وتعزيز تحلله، مما أدى إلى تثبيط تنشيط RIPK1/3-MLKL في المراحل اللاحقة، مما أدى في النهاية إلى الحماية من اعتلال الكلى السكري الناتج عن الستربتوزوتوسين (STZ) في الفئران95. علاوة على ذلك، ثبت تفاعل البايونيفلورين مع عامل نخر الورم α البروتين 3 (TNFAIP3)، وهو إنزيم لتحرير اليوبيكوتين، مما يعزز تفاعل TNFAIP3-RIPK3. يعزز هذا التفاعل تكوين معقد TNFAIP3-RIPK3، ويثبط فسفرة RIPK3 وMLKL، وفي النهاية يخفف من AKI الناتج عن السيسبلاتين/اللانسوبرازول في الفئران96. وفي الوقت نفسه، قام أوكوبين (11)، وهو إيريدويد نشط معزول من Eucommia ulmoides وPlantago asiatica، بقمع الموت العصبي من خلال تثبيط تعبير بروتينات RIPK1 وMLKL، مما ساهم في التخفيف من حالة الصرع الناتجة عن الليثيوم بيلوكاربين في الفئران97. جينيبين (12)، وهو إيريدويد آخر ينشأ بشكل رئيسي من جاردينيا جاسمينويدس، أبلغ عن أنه يظهر تأثيرا واقيا للكبد، رغم أن آليته بقيت غير واضحة. سيو وآخرون. كشف أن جينيبين يمارس تأثيرات وقائية ضد الإصابة الالتهابية الكبدية الناتجة عن LPS/D-جالاكتوزامين (GalN) عن طريق تقليل تنظيم تعبير بروتين RIPK3، وتثبيط تجميع نكروسوم RIPK1/3، وتقليل فسفرة MLKL، مما يخفف من تنشيط التهاب NLRP398. تمت الموافقة على أرتيسونات (13)، مشتق من اللاكتون السيسكويتربين من الأرتيميسينين، لعلاج الملاريا99. لي وآخرون. كشف أن الأرتيسونات حسن AKI الناجم عن السيسبلاتين في الفئران عن طريق تثبيط فسفر مسار RIPK1/3-MLKL pro-necroptotic ومسار NF-κB p65 الالتهابي. ومن الجدير بالذكر أن نماذج الزراعة المشتركة لفئران TECs وBMDMs المعرضة ل LPS أكدت أن تأثير الأرتيسونات المثبط على النكروب والالتهاب في TEC تم التوسط من خلال كبت بروتين Mincle في BMDMs100.

تم تحديد تانشينون I (14)، مركب ديتربينويد مشتق من سالفيا ميلتيوريزا بونجي (Danshen)، كعامل حماية للقلب. وأظهر تشو وآخرون أيضا أن تانشينون I كبح بشكل فعال النكروتروزيوم الناتج عن تيرت-بيوتيل هيدروكسيد (t-BHP) في خلايا عضلة القلب H9c2 للفئران عن طريق تثبيط تنشيط محور RIPK1/3-MLKL، وبالتالي التخفيف من إصابة عضلة القلب الداخلية/الرجعية في الفئران101. علاوة على ذلك، خفف تانشينون I من الإجهاد التأكسدي وخلل الميتوكوندريا من خلال تنشيط العامل النووي المرتبط ب AKT (العامل المرتبط بالإريثرويد 2 (Nrf2)-هيم أوكسيناز-1 (HMOX1)/NAD(P)H: كينون أكسيدوريدوكتاز-1 (NQO1)، مما ساهم في تأثيراته المضادة للنقراف وحماية القلب101. علاوة على ذلك، حدد الفحص الظاهري الديتيربينويد كونجينسين A (15) من كروتون كونجينسيس كمثبط قوي للنيكروبتوسيس. ومن المثير للاهتمام أن كونجنسين A مرتبط تساهميا بالسيستين 542/420 (Cys542/420) من بروتين الصدمة الحرارية 90 (HSP90)، مما أدى إلى تعطيل وظيفة الشابرون بشكل انتقائي دون التأثير على نشاط ATPase. وقد عبرت هذه الآلية التساهمية تنشيط RIPK3 من كيناز العميل وفسفرة MLKL اللاحقة، مما أدى إلى كبح النكروبتوس الناتج عن TSZ في خلايا HT29102.

استنادا إلى الدور المحوري ل HSP90 في تنظيم الموت الخشني، قد تظهر عدة مثبطات طبيعية معروفة ل HSP90 أيضا نشاطا مضادا للنخرية. على سبيل المثال، وجد أن سيلاسترول (16)، الثلاثي التيربينويد الخماسي النشط بيولوجيا من Tripterygium wilfordii ، يثبط تعبير البروتين في RIPK3 وMLKL، مما يخفف من النكروبتوزيت ويخفف من التهاب القولون الناتج عن DSS في الفئران103. علاوة على ذلك، وجد أن السيلاسترول يثبط النخر الناتج عن TSI في خلايا J774A.1 وBMDM من خلال حجب خلل الميتوكوندريا وفسفرة RIPK1/3 وMLKL، مما يقلل من الجرأة الحادة لالتهاب البنكرياس الحاد الناتج عن الكايرلين104. كشفت دراسة سابقة أن السيلاسترول يعطل تكوين مركب الانقسام الخلوي HSP90 37 (CDC37)105، مما يثبط نشاطه من ATPase ويمنع وظيفة الشابرون الخاصة به للكيناز مثل RIPK3 وMLKL. ومن المثير للاهتمام أن البريستيميرين (17)، وهو نظير للسيلاسترول، ثبت أيضا أنه يثبط النكروبتوس الناتج عن TSZ في خلايا HT29 عن طريق تثبيط تنشيط إشارات RIPK1/3-MLKL، مما يخفف من التهاب القولون الحاد الناتج عن DSS في الفئران106. كان يعتقد بشكل معقول أن البريستيمرين قد يمارس تأثيرا مضادا للنيكروبتوتيك من خلال استهداف HSP90. بالإضافة إلى ذلك، وجد أن حمض الأورسوليك (18)، وهو ترايتربينويد موزع في كل مكان، يثبط النيكروبتوزية من خلال كبح تعبير RIPK1 وفسفرة RIPK3 وMLKL. كما خفف حمض الأورسوليك من التهاب النيكروسو عن طريق تثبيط مسار HMGB1-TLR4-NF-κB، مما يقلل من النكروبتوس الناتج عن OGD/إعادة التروية (OGD/R) في خلايا الظهارة المعوية (IECs) وإصابة الأمعاء الناتجة عن I/R. والأهم من ذلك، أن النشاط المضاد للنكروب الذي وساطة حمض الأورسوليك كان مرتبطا بتثبيط محول الإشارة ومنشط فسفرة النسخ 3 (STAT3)107. عند جمع هذه التربينويدات الطبيعية معا، تظهر نشاطا مضادا قويا للنيكروبتوتيك من خلال تثبيط مسار RIPK1/3-MLKL بشكل مباشر أو غير مباشر، وتقليل الإجهاد التأكسدي، ومنع إشارات STAT3، كما هو موضح في الجدول 2.

القلويات
القلويدات هي فئة من المركبات العضوية الأساسية التي تحتوي على النيتروجين وتوجد بشكل رئيسي في الطبيعة، ومعظمها يمتلك أنشطة مضادة للالتهابات ومضادة للأورام. ألبيرين (19) هو قلوي مضاد للالتهابات تم عزله من Sophora alopecuroides، ويظهر تأثيرا وقائيا واضحا في فئران ALI المستحثة بواسطة LPS. وجد كوي وآخرون أن الألوبيرين يثبط الفسفرة الناتجة عن LPS ل RIPK1/3 وMLKL ويثبط ارتباط RIPK3 بمركب ديهيدروجيناز البيروفات (PDC) في AECs في فئران MLE-12، مما يمنع النخر، وتنشيط NF-κB، وإنتاج ROS، مما يخفف في النهاية ALI108. أورانتياميد (20)، مركب أميد مشتق من Portulaca oleracea، أظهر تثبيطا كبيرا للنيكروبتوزيت في خلايا HK2 المحفزة ب H/R وLPS، مما خفف من AKI الناتج عن I/R وتعفن الدم. ميكانيكيا، مارس الأورانتياميد وظيفته من خلال الارتباط بتثبيط مستقبل الببتيدات الغازترين (GRPR)، مما أدى إلى كبح كل من مسار النيكروبتوتيك RIPK1/3-MLKL وسلسلة NF-κB الالتهابية109. نيفيرين (21)، وهو قلويد بيسبينزيليزيسوكينولين من نيلومبو نوكيفيرا، يحمي الفئران من التهاب القولون الناتج عن DSS. وو وآخرون. كما كشف أن تأثيره المضاد للقولون مرتبط بتثبيط فسفرة RIPK3 وMLKL بالإضافة إلى النكروبتوس110. بالإضافة إلى ذلك، قام بيبرلونغومين (22)، القلويات النشطة من بايبر لونغوم، بتثبيط النيكروتسويوم الناتج عن TSZ بشكل فعال في خلايا HT29 وخلايا جوركات الخالية من FADD من خلال حجب فسفرة RIPK1، مما خفف من متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية الناتجة عن TNF α (SIRS) في الفئران111. نظرا لأن البيبرلونجومين يظهر تحسنا في التهاب القولون التجريبي، وALI، وإصابة I/R112، المرتبطة بالنكروبتوز، يعتقد أن نشاطه المضاد للنقراف قد يساهم في فعاليته العلاجية في هذه الأمراض. تم تجميع الأنشطة البيولوجية والآليات الجزيئية الأساسية لهذه المثبطات الطبيعية للنيكروبتوس المستخرجة من القلويات في الجدول 3.

الفينولات
تتميز الفينولات بأنها مركبات عضوية تحتوي على مجموعة أو أكثر من مجموعات الهيدروكسيل المرتبطة مباشرة ببنية حلقة البنزين (الحلقة العطرية). الكركمين (23) هو بولي فينول طبيعي مستخرج من الكركم، معروف بخصائصه المضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة والسرطان، بالإضافة إلى استخدامه كعامل تلوين طعام113. اكتشف فريق تشانغ أن الكركمين يثبط النيكروبتوبتوس الناتج عن TSZ في خلايا HT29 ويخفف من أعراض SIRS في الفئران الناتجة عن TNF-α بالإضافة إلى z-VAD-FMK، بالإضافة إلى التهاب القولون الناتج عن DSS. كشف التحليل الميكانيكي أن الكركمين مرتبط مباشرة ب RIPK3، مما يثبط فسفرته وتكوين النيكروزوم وفسفرة MLKL114. يقدم هذا الاكتشاف نظرة ميكانيكية جديدة حول تأثيرات الكركمين المضادة للالتهابات. حمض الغاليك (24)، وهو نوع من البوليفينول النشط الرئيسي الموجود في Phyllanthus emblica و Chinese gallnuts، معروفة بتأثيراتها الوقائية ضد إصابات الكبد الناتجة عن مختلف المحفزات115. أظهر تشو وآخرون أن حمض الجاليك حمى بفعالية خلايا الكبد البشرية الخالدة LO2 من الضرر الناتج عن الإيثانول من خلال تنشيط Nrf2 وتثبيط الإشارات النيكروبتوتية بوساطة RIPK1/3116. وبالمثل، وجد ليو وآخرون أن حمض الجاليك أظهر أيضا تأثيرات واقية عصبية من خلال كبح تعبير RIPK1/3 والنكروبتوزيوم في نموذج فئران لالتهاب عصبي ناتج عن حقن الدماغ الداخلي للقمار الدماغي117. ريسفيراترول (25)، وهو بولي فينول طبيعي مشهور آخر موجود في العنب والتوت والمكسرات، ويشتهر بفوائده المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات والقلب والأوعية الدموية118,119. كشف فريق تشونغ أن الآليات المضادة للنكروب ساهمت في تأثيرات الحماية القلبية التي تعبر عنها الريسفيراترول. ميكانيكيا، قمع الريسفيراترول تعبير TNF-α، وRIPK1/3، وفسفرة MLKL في خلايا H9c2 التي تتحدى H/R، مما ثبط النكروب في إصابات عضلة القلب الناتجة عن I/R120. علاوة على ذلك، ساهم الريسفيراترول في تنشيط SIRT1 لها، مما أدى إلى تثبيط أسيتلة RIPK1 وفسفرة MLKL، مما منع في النهاية الرجفان الأذيني المرتبط بالعمر في الفئران121. بتيروستيلبين (26)، وهو نظير ريسفيراترول ثنائي ميثيل موجود في العنب والتوت، يظهر نشاطا مضادا للأكسدة وتأثيرات واقية للكبد. شاو et al. شارك النكروبتوس المقترح في تأثير وقائي بوساطة البتيروستيلبين ضد مرض الكبد الكحولي. ميكانيكيا، كان البتيروستيلبين يثبط النكروتروزيوم من خلال زيادة تعبير SIRT2، مما كبح تعبير وانتقال العامل النووي لخلايا T المنشطة 4 (NFATc4) والتعبير اللاحق عن RIPK3 في خلايا LO2 المعالجة بالإيثانول. علاوة على ذلك، ساهم تثبيط RIPK3 الذي يعبر عنه البتيروستيلبين أيضا في فعاليته المضادة للأكسدة من خلال تنشيط مسار Nrf2-HMOX1/NQO1122. ثيافلافين (27)، مركب متعدد الفينول يتكون أثناء تخمير الشاي الأسود، لا يعمل فقط كمؤشر رئيسي لجودة الشاي الأسود، بل تم تأكيد أنه يعالج العديد من الفوائد الصحية، بما في ذلك خصائص مضادة للأكسدة ونقص الدهون وحماية القلب والأوعية الدموية123. كشف تشو وآخرون أن الثيافلافين كبح بشكل فعال النخر الناتج عن TSI في خلايا البودوسويا MPC5 والنكروب الناتج عن LPS/IDN-6556 في BMDMs، مما خفف من AKI الناجم عن السيسبلاتين في الفئران. كان كبت النكروبتوزيت الذي بوساطة ثيفلافين مرتبطا ليس فقط بتثبيط اليوبيكوتينات RIPK1/3 وفسفرة RIPK1/3-MLKL، بل شمل أيضا تخفيف خلل الميتوكوندريا وتراكم ROS124. علاوة على ذلك، قد يكون هذا النشاط المضاد للحجر هو الأساس أيضا لتأثيرات الثيافلافين الوقائية القلبية الوعائية. مجتمعة، تظهر هذه الفينولات الطبيعية تأثيرات مضادة للنكروبتوزيكس من خلال كبح إشارات RIPK1/3-MLKL وتنشيط مسار Nrf2، والتي تلخص في الجدول 3.

آخرون
بالإضافة إلى الفئات الرئيسية من المنتجات الطبيعية المذكورة أعلاه، تم الإبلاغ عن عدة أنواع أخرى من الجزيئات الصغيرة الطبيعية التي تظهر تأثيرات مضادة للنكروبتوتيك. على سبيل المثال، يكتشف أن الأركتين (28)، وهو مركب ليغنان وفير في الأرقطيون، يمارس تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادات أكسدة من خلال تثبيط مسار NF-κB125. كشفت دراسة حديثة أن الأركتين يحمي بشكل كبير ضد إصابات عضلة القلب الناتجة عن I/R، والتي كانت مرتبطة بتثبيط تثبيط نكروب خلايا القلب. تشير الدراسات الميكانيكية أيضا إلى أن الأركتين قد يرتبط ب RIPK1 و MLKL، مما يثبط تنشيط سلسلة RIPK1/3-MLKL الناتجة عن I/R126. بعيدا عن إصابة عضلة القلب الناتجة عن الالتهاب الداخلي أو الري، يمكن أن يؤدي نقص الأكسجين في الارتفاعات العالية أيضا إلى تلف عضلة القلب الشديد، وهو مرتبط ارتباطا وثيقا بالنكروبتوز. اشتقاق الفينيل بروبانويد الإليوثيروسيد B (29)، المعزولة من Acanthopanax senticosus، وجد أنه ينشط مسار مضادات الأكسدة Nrf2-HMOX1، مما يقلل من تعبير بروتين RIPK1/3 وفسفرة MLKL، مما يخفف في نهاية المطاف من النكروبتوس في خلايا H9c2 المعرضة لنقص الأكسجين والفئران المصابة بإصابات عضلة القلب الناتجة عن ارتفاع عال127. علاوة على ذلك، وعلى غرار السيلاسترول، فإن حمض الجامبوجيك (30)، وهو مشتق أساسي من زانثون من غارسينيا هانبوري، قادر أيضا على تثبيط ATPase في HSP90 ومنع بشكل ملحوظ النخر الناتج عن TSZ في خلايا HT29 والتهاب القولون الناتج عن DSS في الفئران. ميكانيكيا، لم يؤثر حمض الجامبوغيك على نشاط الكيناز لدى RIPK1/3 وMLKL لكنه منع فسفرتهما من خلال استهداف HSP90128. بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن الإندول-3-كاربينول (31)، وهو مركب إندول مشتق من الخضروات الصليبية مثل الملفوف والبروكلي والقرنبيط، يخفف من التهاب القولون عن طريق تثبيط النكروتسوتس والاستجابات الالتهابية في مراكز الدماغ البشرية NCM460 التي تم حضانها بواسطة TSZ. على عكس مثبطات HSP90، قام إندول-3-كاربينول بتنشيط مستقبل هيدروكربونات الأريل (AhR) لتحفيز تعبير البروتين من cIAP1 ومثبط الاستماتة المرتبط ب X (XIAP)، مما يعزز إيوبيكوتينات RIPK1 ويمنع تكوين النيكروسوم129. تظهر الأدلة الجماعية أن هذه المركبات الطبيعية تمارس تأثيراتها المضادة للحجر من خلال تثبيط مسار الإشارة RIPK1/3-MLKL وتنشيط مسار مضادات الأكسدة Nrf2، كما هو موثق في الجدول 3.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الاستنتاجات

على مدى العقدين الماضيين، كشفت التطورات المستمرة في أبحاث النيكروبتوزية عن العديد من المركبات الطبيعية التي تظهر تأثيرات مثبطة على النيكروبتوزية عبر نماذج تجريبية متنوعة. نظرا لأن النخر يتم بشكل أساسي بواسطة محور الإشارة RIPK1/3-MLKL، وخلل الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي، فإن معظم مثبطات النيكروبتوزيوم الطبيعية المعروفة تؤثر على هذا المسار من خلال تنظيم مباشر أو غير مباشر لبروتينات الإشارة الرئيسية. على سبيل المثال، يمنع بايكالين أوليغوميرية MLKL، بينما يستهدف الكاردامونين والووجونين تح...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

يعلن المؤلفون أنهم لا يملكون تضارب مصالح. يكشف المؤلفون عن استخدام نموذج لغوي للذكاء الاصطناعي (ChatGPT) فقط لصقل اللغة أثناء إعداد هذا المقال المراجعة. تمت مراجعة وتحرير جميع المخرجات بدقة من قبل المؤلفين. كان ChatGPT محصورا بشكل صارم على تحسين وضوح وتعبير لغوي، دون المشاركة في توليد الأفكار أو تحليل البيانات أو التفسير أو صياغة الخاتمات. أجرى المؤلفون جميع الاستشهادات الأدبية، وتركيب الأدلة، والاستنتاجات بشكل مستقل بناء على الدراسات المشار إليها، لضمان الدقة والامتثال للمعايير الأكاديمية. لذا، اقتصر استخدام ChatGPT فقط على تحسين اللغة، بينما يبقى المحتوى العلمي والمساهمة الفكرية مسؤولية المؤلفين بالكامل.

شكر وتقدير

وقد دعم هذا العمل مؤسسة العلوم الطبيعية في مقاطعة سيتشوان من قسم العلوم والتكنولوجيا في مقاطعة سيتشوان (2024NSFSC0698) وصندوق الابتكار المشترك للجنة الصحة في تشنغدو وجامعة تشنغدو للطب الصيني التقليدي (WXLH20243022 و WXLH202403103).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المراجع

  1. Yuan, J., Ofengeim, D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 25, 379-395 (2024).
  2. Laster, S. M., Wood, J. G., Gooding, L. R. Tumor necrosis factor can induce both apoptic and necrotic forms of cell lysis. J Immunol. 141, 2629-2634 (1988).
  3. Ye, K., Chen, Z., Xu, Y. The double-edged functions of necroptosis. Cell Death Dis. 14, 163(2023).
  4. Degterev, A., et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119 (2005).
  5. Choi, M. E., Price, D. R., Ryter, S. W., Choi, A. M. K. Necroptosis: a crucial pathogenic mediator of human disease. JCI Insight. 4, e128834(2019).
  6. Meier, P., Legrand, A. J., Adam, D., Silke, J. Immunogenic cell death in cancer: targeting necroptosis to induce antitumour immunity. Nat Rev Cancer. 24, 299-315 (2024).
  7. Luo, Z., Yin, F., Wang, X., Kong, L. Progress in approved drugs from natural product resources. Chin J Nat Med. 22, 195-211 (2024).
  8. Xie, S., Zhan, F., Zhu, J., Xu, S., Xu, J. The latest advances with natural products in drug discovery and opportunities for the future: a 2025 update. Expert Opin Drug Discov. 20, 827-843 (2025).
  9. Zhuang, C., Chen, F. Small-molecule inhibitors of necroptosis: Current status and perspectives. J Med Chem. 63, 1490-1510 (2020).
  10. Van Herreweghe, F., Festjens, N., Declercq, W., Vandenabeele, P. Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, that's the question. Cell Mol Life Sci. 67, 1567-1579 (2010).
  11. Vanamee, ÉS., Faustman, D. L. Structural principles of tumor necrosis factor superfamily signaling. Sci Signal. 11, eaao4910(2018).
  12. Fritsch, J., Zingler, P., Särchen, V., Heck, A. L., Schütze, S. Role of ubiquitination and proteolysis in the regulation of pro- and anti-apoptotic TNF-R1 signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1864, 2138-2146 (2017).
  13. Huyghe, J., Priem, D., Bertrand, M. J. M. Cell death checkpoints in the TNF pathway. Trends Immunol. 44, 628-643 (2023).
  14. Schwarzer, R., Laurien, L., Pasparakis, M. New insights into the regulation of apoptosis, necroptosis, and pyroptosis by receptor interacting protein kinase 1 and caspase-8. Curr Opin Cell Biol. 63, 186-193 (2020).
  15. Cai, Z., et al. Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis. Nat Cell Biol. 16, 55-65 (2014).
  16. Speir, M., Lawlor, K. E. RIP-roaring inflammation: RIPK1 and RIPK3 driven NLRP3 inflammasome activation and autoinflammatory disease. Semin Cell Dev Biol. 109, 114-124 (2021).
  17. Conos, S. A., et al. Active MLKL triggers the NLRP3 inflammasome in a cell-intrinsic manner. Proc Natl Acad Sci U S A. 114, E961-E969 (2017).
  18. Ding, Z., Wang, R., Li, Y., Wang, X. MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction. Mol Cell. 85, 2610-2625 (2025).
  19. Vanlangenakker, N., Vanden Berghe, T., Vandenabeele, P. Many stimuli pull the necrotic trigger, an overview. Cell Death Differ. 19, 75-86 (2012).
  20. He, S., Liang, Y., Shao, F., Wang, X. Toll-like receptors activate programmed necrosis in macrophages through a receptor-interacting kinase-3-mediated pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 108, 20054-20059 (2011).
  21. Solon, M., et al. ZBP1 and TRIF trigger lethal necroptosis in mice lacking caspase-8 and TNFR1. Cell Death Differ. 31, 672-682 (2024).
  22. Hos, N. J., et al. Type I interferon enhances necroptosis of Salmonella Typhimurium-infected macrophages by impairing antioxidative stress responses. J Cell Biol. 216, 4107-4121 (2017).
  23. Zhang, T., et al. CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress-induced myocardial necroptosis. Nat Med. 22, 175-182 (2016).
  24. Zhang, W., Fan, W., Guo, J., Wang, X. Osmotic stress activates RIPK3/MLKL-mediated necroptosis by increasing cytosolic pH through a plasma membrane Na+/H+ exchanger. Sci Signal. 15, eabn5881(2022).
  25. Yuan, F., et al. Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death. Science. 376, 609-615 (2022).
  26. Zhang, D. W., et al. RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis. Science. 325, 332-336 (2009).
  27. Sureshbabu, A., et al. RIPK3 promotes sepsis-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction. JCI Insight. 3, e98411(2018).
  28. Wang, Z., Jiang, H., Chen, S., Du, F., Wang, X. The mitochondrial phosphatase PGAM5 functions at the convergence point of multiple necrotic death pathways. Cell. 148, 228-243 (2012).
  29. Arandjelovic, S., Ravichandran, K. S. Phagocytosis of apoptotic cells in homeostasis. Nat Immunol. 16, 907-917 (2015).
  30. Sarhan, M., Land, W. G., Tonnus, W., Hugo, C. P., Linkermann, A. Origin and consequences of necroinflammation. Physiol Rev. 98, 727-780 (2018).
  31. Galluzzi, L., Kepp, O., Chan, F. K., Kroemer, G. Necroptosis: Mechanisms and relevance to disease. Annu Rev Pathol. 12, 103-130 (2017).
  32. Balusu, S., De Strooper, B. The necroptosis cell death pathway drives neurodegeneration in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 147, 96(2024).
  33. Yuan, J., Amin, P., Ofengeim, D. Necroptosis and RIPK1-mediated neuroinflammation in CNS diseases. Nat Rev Neurosci. 20, 19-33 (2019).
  34. Geng, L., et al. MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease. Mol Neurodegener. 18, 94(2023).
  35. Balusu, S., et al. MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease. Science. 381, 1176-1182 (2023).
  36. Ito, Y., et al. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS. Science. 353, 603-608 (2016).
  37. Elbaz, E. M., Sayed, R. H., Abdelkader, A. A., Fahim, A. T. Neuroprotective role of morin hydrate on 3-nitropropionic acid-elicited huntington's disease: in vivo investigation of RIPK1/RIPK3/MLKL necroptosis signaling pathway. Mol Med. 31, 135(2025).
  38. Karunakaran, D., et al. Targeting macrophage necroptosis for therapeutic and diagnostic interventions in atherosclerosis. Sci Adv. 2, e1600224(2016).
  39. Luedde, M., et al. RIP3, a kinase promoting necroptotic cell death, mediates adverse remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc Res. 103, 206-216 (2014).
  40. Wang, Q., Liu, Z., Ren, J., Morgan, S., Assa, C., Liu, B. Receptor-interacting protein kinase 3 contributes to abdominal aortic aneurysms via smooth muscle cell necrosis and inflammation. Circ Res. 116, 600-611 (2015).
  41. Yang, J., et al. RIPK3/MLKL-mediated neuronal necroptosis modulates the M1/M2 polarization of microglia/macrophages in the ischemic cortex. Cereb Cortex. 28, 2622-2635 (2018).
  42. Mokrá, D. Acute lung injury - from pathophysiology to treatment. Physiol Res. 69, S353-S366 (2020).
  43. Kitur, K., et al. Toxin-induced necroptosis is a major mechanism of Staphylococcus aureus lung damage. PLoS Pathog. 11, e1004820(2015).
  44. Du, X. K., Ge, W. Y., Jing, R., Pan, L. H. Necroptosis in pulmonary macrophages mediates lipopolysaccharide-induced lung inflammatory injury by activating ZBP-1. Int Immunopharmacol. 77, 105944(2019).
  45. Wang, J., Li, X., Wang, Y., Li, Y., Shi, F., Diao, H. Osteopontin aggravates acute lung injury in influenza virus infection by promoting macrophages necroptosis. Cell Death Discov. 8, 97(2022).
  46. Yang, H. H., et al. Mitochondrial citrate accumulation drives alveolar epithelial cell necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Exp Mol Med. 54, 2077-2091 (2022).
  47. Jiang, H. L., et al. L-OPA1 deficiency aggravates necroptosis of alveolar epithelial cells through impairing mitochondrial function during acute lung injury in mice. J Cell Physiol. 237, 3030-3043 (2022).
  48. Sharma, A., Matsuo, S., Yang, W. L., Wang, Z., Wang, P. Receptor-interacting protein kinase 3 deficiency inhibits immune cell infiltration and attenuates organ injury in sepsis. Crit Care. 18, R142(2014).
  49. Lu, Z., et al. Necroptosis signaling promotes inflammation, airway remodeling, and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 204, 667-681 (2021).
  50. Shojaie, L., Iorga, A., Dara, L. Cell death in liver diseases: A review. Int J Mol Sci. 21, 9682(2020).
  51. Dara, L., Liu, Z. X., Kaplowitz, N. Questions and controversies: the role of necroptosis in liver disease. Cell Death Discov. 2, 16089(2016).
  52. Afonso, M. B., et al. Necroptosis is a key pathogenic event in human and experimental murine models of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Sci. 129, 721-739 (2015).
  53. Roychowdhury, S., et al. Receptor interacting protein 3 protects mice from high-fat diet-induced liver injury. Hepatology. 64, 1518-1533 (2016).
  54. Roychowdhury, S., McMullen, M. R., Pisano, S. G., Liu, X., Nagy, L. E. Absence of receptor interacting protein kinase 3 prevents ethanol-induced liver injury. Hepatology. 57, 1773-1783 (2013).
  55. Takemoto, K., et al. Necrostatin-1 protects against reactive oxygen species (ROS)-induced hepatotoxicity in acetaminophen-induced acute liver failure. FEBS Open Bio. 4, 777-787 (2014).
  56. Jaeschke, H., Ramachandran, A. Acetaminophen hepatotoxicity: Paradigm for understanding mechanisms of drug-induced liver injury. Annu Rev Pathol. 19, 453-478 (2024).
  57. He, Y., Wang, Y., Chen, W. Identification of cell death-regulating genes as the potential biomarkers for inflammatory bowel disease. Asian J Surg. 47, 4404-4406 (2024).
  58. Negroni, A., et al. RIP3 AND pMLKL promote necroptosis-induced inflammation and alter membrane permeability in intestinal epithelial cells. Dig Liver Dis. 49, 1201-1210 (2017).
  59. Günther, C., et al. Caspase-8 regulates TNF-α-induced epithelial necroptosis and terminal ileitis. Nature. 477, 335-339 (2011).
  60. Lu, H., et al. RIPK1 inhibitor ameliorates colitis by directly maintaining intestinal barrier homeostasis and regulating following IECs-immuno crosstalk. Biochem Pharmacol. 172, 113751(2020).
  61. Lee, S. H., et al. Inhibition of RIPK3 pathway attenuates intestinal inflammation and cell death of inflammatory bowel disease and suppresses necroptosis in peripheral mononuclear cells of ulcerative colitis patients. Immune Netw. 20, e16(2020).
  62. Li, L., et al. Preventing necroptosis by scavenging ROS production alleviates heat stress-induced intestinal injury. Int J Hyperthermia. 37, 517-530 (2020).
  63. Ostermann, M., Lumlertgul, N., Jeong, R., See, E., Joannidis, M., James, M. Acute kidney injury. Lancet. 405, 241-256 (2025).
  64. Chen, H., et al. RIPK3-MLKL-mediated necroinflammation contributes to AKI progression to CKD. Cell Death Dis. 9, 878(2018).
  65. Xu, Y., et al. A role for tubular necroptosis in cisplatin-induced AKI. J Am Soc Nephrol. 26, 2647-2658 (2015).
  66. Martin-Sanchez, D., et al. TWEAK and RIPK1 mediate a second wave of cell death during AKI. Proc Natl Acad Sci U S A. 115, 4182-4187 (2018).
  67. Li, J., et al. NOX4 is a potential therapeutic target in septic acute kidney injury by inhibiting mitochondrial dysfunction and inflammation. Theranostics. 13, 2863-2878 (2023).
  68. Zhu, Y., et al. Necroptosis mediated by receptor interaction protein kinase 1 and 3 aggravates chronic kidney injury of subtotal nephrectomised rats. Biochem Biophys Res Commun. 461, 575-581 (2015).
  69. Su, Z., Yang, Z., Xie, L., DeWitt, J. P., Chen, Y. Cancer therapy in the necroptosis era. Cell Death Differ. 23, 748-756 (2016).
  70. Dong, Y., et al. Depletion of MLKL inhibits invasion of radioresistant nasopharyngeal carcinoma cells by suppressing epithelial-mesenchymal transition. Ann Transl Med. 7, 741(2019).
  71. Hou, J., et al. Discovery of potent necroptosis inhibitors targeting RIPK1 kinase activity for the treatment of inflammatory disorder and cancer metastasis. Cell Death Dis. 10, 493(2019).
  72. Xie, Y., et al. Inhibition of aurora kinase A induces necroptosis in pancreatic carcinoma. Gastroenterology. 153, 1429-1443 (2017).
  73. Park, S., et al. The receptor interacting protein 1 inhibits p53 induction through NF-κB activation and confers a worse prognosis in glioblastoma. Cancer Res. 69, 2809-2816 (2009).
  74. Wang, Q., et al. RIP1 potentiates BPDE-induced transformation in human bronchial epithelial cells through catalase-mediated suppression of excessive reactive oxygen species. Carcinogenesis. 34, 2119-2128 (2013).
  75. Stoll, G., et al. Pro-necrotic molecules impact local immunosurveillance in human breast cancer. Oncoimmunology. 6, e1299302(2017).
  76. Feng, X., et al. Receptor-interacting protein kinase 3 is a predictor of survival and plays a tumor suppressive role in colorectal cancer. Neoplasma. 62, 592-601 (2015).
  77. Ouyang, Y., et al. Protective effects of necrostatin-1 in acute pancreatitis: Partial involvement of receptor interacting protein kinase 1. Cells. 10, 1035(2021).
  78. Boonchan, M., et al. Necroptosis protects against exacerbation of acute pancreatitis. Cell Death Dis. 12, 601(2021).
  79. Duan, X., et al. Inhibition of keratinocyte necroptosis mediated by RIPK1/RIPK3/MLKL provides a protective effect against psoriatic inflammation. Cell Death Dis. 11, 134(2020).
  80. Wen, Y., Wang, Y., Zhao, C., Zhao, B., Wang, J. The Pharmacological efficacy of baicalin in inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 24, 9317(2023).
  81. Huang, Y. T., et al. Baicalin inhibits necroptosis by decreasing oligomerization of phosphorylated MLKL and mitigates caerulein-induced acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 108, 108885(2022).
  82. Zhao, X., et al. Baicalin ameliorates deficient decidualization in URSA by regulating mitochondrial fission induced necroptosis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1871, 119675(2024).
  83. Bai, J., et al. Promoting effect of baicalin on nitric oxide production in CMECs via activating the PI3K-AKT-eNOS pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury. Phytomedicine. 63, 153035(2019).
  84. Shen, X., et al. A natural chalcone cardamonin inhibits necroptosis and ameliorates dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis by targeting RIPK1/3 kinases. Eur J Pharmacol. 954, 175840(2023).
  85. Hu, X., et al. Cardamonin alleviates intestinal inflammation in LPS-induced weaned piglets through the AhR/Nrf2/NLRP3 signaling pathway. Int Immunopharmacol. 162, 115144(2025).
  86. Zhang, J., Lei, H., Hu, X., Dong, W. Hesperetin ameliorates DSS-induced colitis by maintaining the epithelial barrier via blocking RIPK3/MLKL necroptosis signaling. Eur J Pharmacol. 873, 172992(2020).
  87. Xu, X., et al. Luteolin ameliorates necroptosis in Glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head via RIPK1/RIPK3/MLKL pathway based on network pharmacology analysis. Biochem Biophys Res Commun. 661, 108-118 (2023).
  88. Fan, X., et al. Luteolin-7-O-β-d-glucuronide ameliorates cerebral ischemic injury: Involvement of RIP3/MLKL signaling pathway. Molecules. 29, 1665(2024).
  89. Liao, Y., et al. Oroxyloside ameliorates acetaminophen-induced hepatotoxicity by inhibiting JNK related apoptosis and necroptosis. J Ethnopharmacol. 258, 112917(2020).
  90. Yan, Z., et al. Recent advances on the chemical composition, pharmacological properties, and product development of Morus alba. Phytochem Anal. 36, 1301-1332 (2025).
  91. Meng, X. M., et al. Wogonin protects against cisplatin-induced acute kidney injury by targeting RIPK1-mediated necroptosis. Lab Invest. 98, 79-94 (2018).
  92. Chang, X., et al. Quercetin inhibits necroptosis in cardiomyocytes after ischemia-reperfusion via DNA-PKcs-SIRT5-orchestrated mitochondrial quality control. Phytother Res. 38, 2496-2517 (2024).
  93. Fan, H., et al. Quercetin prevents necroptosis of oligodendrocytes by inhibiting macrophages/microglia polarization to M1 phenotype after spinal cord injury in rats. J Neuroinflammation. 16, 206(2019).
  94. Passi, A., et al. A comprehensive overview of quercetin: Chemistry, analytical approaches, formulations, and therapeutic approaches. Phytochem Anal. 36, 1857-1874 (2025).
  95. Wang, X., et al. Paeoniflorin directly binds to TNFR1 to regulate podocyte necroptosis in diabetic kidney disease. Front Pharmacol. 13, 966645(2022).
  96. Zhu, W., et al. Paeoniflorin alleviates necroptosis in acute kidney injury induced by cisplatin and lansoprazole through targeting TNFAIP3. Int Immunopharmacol. 164, 115340(2025).
  97. Wang, J., et al. The protective effect of aucubin from Eucommia ulmoides against status epilepticus by inducing autophagy and inhibiting necroptosis. Am J Chin Med. 45, 557-573 (2017).
  98. Seo, M. J., Hong, J. M., Kim, S. J., Lee, S. M. Genipin protects D-galactosamine and lipopolysaccharide-induced hepatic injury through suppression of the necroptosis-mediated inflammasome signaling. Eur J Pharmacol. 812, 128-137 (2017).
  99. Qiu, Y., et al. NUMB endocytic adaptor protein (NUMB) mediates the anti-hepatic fibrosis effect of artesunate (ART) by inducing senescence in hepatic stellate cells (HSCs). Chin J Nat Med. 23, 322-333 (2025).
  100. Lei, X. Y., et al. Artesunate relieves acute kidney injury through inhibiting macrophagic Mincle-mediated necroptosis and inflammation to tubular epithelial cell. J Cell Mol Med. 25, 8775-8788 (2021).
  101. Zhuo, Y., et al. Tanshinone I exerts cardiovascular protective effects in vivo and in vitro through inhibiting necroptosis via Akt/Nrf2 signaling pathway. Chin Med. 16, 48(2021).
  102. Li, D., et al. Natural product kongensin A is a non-canonical HSP90 inhibitor that blocks RIP3-dependent necroptosis. Cell Chem Biol. 23, 257-266 (2016).
  103. Jia, Z., et al. The natural compound celastrol inhibits necroptosis and alleviates ulcerative colitis in mice. Int Immunopharmacol. 29, 552-559 (2015).
  104. Liang, Q. Q., et al. Celastrol inhibits necroptosis by attenuating the RIPK1/RIPK3/MLKL pathway and confers protection against acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 117, 109974(2023).
  105. Zhang, T., et al. Characterization of celastrol to inhibit hsp90 and cdc37 interaction. J Biol Chem. 284, 35381-33539 (2009).
  106. Liu, S., et al. Pristimerin ameliorates colitis induced intestinal mucosal injury by inhibiting intestinal epithelial necroptosis. Mol Med Rep. 31, 153(2025).
  107. Shi, Y., et al. Ursolic acid improves necroptosis via STAT3 signaling in intestinal ischemia/reperfusion injury. Int Immunopharmacol. 138, 112463(2024).
  108. Cui, Y. R., et al. Beneficial effects of aloperine on inflammation and oxidative stress by suppressing necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury mouse model. Phytomedicine. 100, 154074(2022).
  109. He, R. B., et al. Aurantiamide mitigates acute kidney injury by suppressing renal necroptosis and inflammation via GRPR-dependent mechanism. Int Immunopharmacol. 139, 112745(2024).
  110. Wu, X., Guo, Y., Min, X., Pei, L., Chen, X. Neferine, a bisbenzylisoquinoline alkaloid, ameliorates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis. Am J Chin Med. 46, 1263-1279 (2018).
  111. He, X., et al. Identification of piperlongumine as potent inhibitor of necroptosis. Drug Des Devel Ther. 17, 1387-1394 (2023).
  112. Zhu, P., et al. Overview of piperlongumine analogues and their therapeutic potential. Eur J Med Chem. 220, 113471(2021).
  113. Kotha, R. R., Luthria, D. L. Curcumin: Biological, pharmaceutical, nutraceutical, and analytical aspects. Molecules. 24, 2930(2019).
  114. Zhong, Y., et al. Curcumin alleviates experimental colitis in mice by suppressing necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 14, 1170637(2023).
  115. Li, P., et al. The role of gallic acid in liver disease: a review of its phytochemistry, pharmacology, and safety. Front Pharmacol. 16, 1595508(2025).
  116. Zhou, Y., et al. Gallic acid protects against ethanol-induced hepatocyte necroptosis via an NRF2-dependent mechanism. Toxicol In Vitro. 57, 226-232 (2019).
  117. Liu, Y. L., et al. Gallic Acid Attenuated LPS-induced neuroinflammation: Protein aggregation and necroptosis. Mol Neurobiol. 57, 96-104 (2020).
  118. Zhang, L. X., et al. Resveratrol (RV): A pharmacological review and call for further research. Biomed Pharmacother. 143, 112164(2021).
  119. Meng, Q., et al. A quinolinyl analog of resveratrol improves neuronal damage after ischemic stroke by promoting Parkin-mediated mitophagy. Chin J Nat Med. 23, 214-224 (2025).
  120. Hu, Y., et al. Resveratrol inhibits necroptosis by mediating the TNF-α/RIP1/RIP3/MLKL pathway in myocardial hypoxia/reoxygenation injury. Acta Biochim Biophys Sin. 53, 430-437 (2021).
  121. Jin, X., et al. Sirt1 deficiency promotes age-related AF through enhancing atrial necroptosis by activation of RIPK1 acetylation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 17, e012452(2024).
  122. Shao, Y., et al. Pterostilbene attenuates RIPK3-dependent hepatocyte necroptosis in alcoholic liver disease via SIRT2-mediated NFATc4 deacetylation. Toxicology. 461, 152923(2021).
  123. Takemoto, M., Takemoto, H. Synthesis of theaflavins and their functions. Molecules. 23, 918(2018).
  124. Zhou, Z. Y., et al. Theaflavin suppresses necroptosis by attenuating RIPK1-RIPK3-MLKL signaling and mitigates cisplatin-induced kidney injury in mice. Int Immunopharmacol. 157, 114761(2025).
  125. Lee, S., et al. Anti-inflammatory function of arctiin by inhibiting COX-2 expression via NF-κB pathways. J Inflamm. 8, 16(2011).
  126. Chen, H., et al. Arctiin protects rat heart against ischemia/reperfusion injury via a mechanism involving reduction of necroptosis. Eur J Pharmacol. 875, 173053(2020).
  127. Duan, H., et al. Eleutheroside B ameliorates cardiomyocytes necroptosis in high-altitude-induced myocardial injury via Nrf2/HO-1 signaling pathway. Antioxidants. 14, 190(2025).
  128. Wang, Y., Liu, S., Lu, K., Xu, E., Wang, Z. Gambogic acid targets HSP90 to alleviate DSS-induced colitis via inhibiting the necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 16, 1586705(2025).
  129. Peng, C., et al. Indole-3-carbinol ameliorates necroptosis and inflammation of intestinal epithelial cells in mice with ulcerative colitis by activating aryl hydrocarbon receptor. Exp Cell Res. 404, 112638(2021).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

استكشف المزيد من المقالات

تثبيط النخر المبرمجمسار RIPK1إشارات MLKLآليات موت الخلاياالأمراض الالتهابيةالإجهاد التأكسديالخلل الوظيفي للميتوكوندرياالاضطرابات التنكسية العصبية
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.