مقالة منهجية

تطوير وتطبيق نماذج الحيوانات للسكري مع السكتة الدماغية الإخفارية: جسر بين البحث الأساسي والترجمة السريرية

DOI:

10.3791/70481

⸱

مايو 8, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Clinical integration of traditional Chinese and Western medicine, Shandong Second Medical University, 2Department of Rehabilitation, Doctor's degree, Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shandong Second Medical University, 3Department of Respiratory, Weifang Second People's Hospital, 4Department of Neurosurgery, The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, 5Department of Neurology, Doctor's degree, Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shandong Second Medical University, 6Department of Endocrinology, Doctor's degree, Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shandong Second Medical University

في هذه المقالة

ملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تلخص هذه المراجعة التطورات الحديثة في تطوير وتطبيق نماذج حيوانية لمرض السكري مع الاحتشاء الدماغي الحاد.

الملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

السكري عامل خطر مستقل رئيسي للسكتة الدماغية الإقفاري، مما يزيد من شدة السكتة الدماغية ويزيد من سوء نتائج المرضى. النماذج التقليدية للسكتة الدماغية، التي تستخدم حيوانات صحية، تفشل في تكرار الفيزيولوجيا المرضية المعقدة للسكري، مما يساهم في ضعف النجاح الترجمي للعلاجات الواقية العصبية. تلخص هذه المراجعة المنهجيات لإنشاء نماذج حيوانية للسكري المصاب بالسكتة الدماغية الإقفاري، بما في ذلك انسداد الشريان الدماغي الأوسط وطرق الانصمام الخثري، والاعتبارات الرئيسية لبناء النماذج المدمجة. تسلط هذه المراجعة الضوء على التقييمات الظاهرية المصممة خصيصا لمرض السكري المصاحب. كما يفحص كيف تتقدم هذه النماذج في فهم الآليات الممرضة والفعالية الدوائية. كما نراجع القيود المنهجية الحالية ونقترح اتجاهات بحثية مستقبلية. بشكل عام، كانت الأهداف تقديم إرشادات نظرية ومنهجية لتعزيز الأبحاث الأساسية والترجمية حول السكتة الدماغية الإقفاري المرتبطة بالسكري ودعم تطوير استراتيجيات علاج سريرية أكثر فعالية.

المقدمة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

السكري هو عامل خطر مستقل ومثبت للسكتة الدماغية الإقفاري، مما يزيد بشكل ملحوظ من النتائج السريرية والعجز العصبي لدى مرضى السكتة الدماغية. التفاعل بين السكري والسكتة الدماغية الإقفاري مدفوع بآليات مرضية معقدة، بما في ذلك اختلال الأيض، وخلل البطانة الوعائية، وزيادة النشاط الالتهابي، التي تزيد معا من تفاقم إصابة الإقفاري الدماغي وتعيق التعافي (الشكل 1). أظهرت العديد من الدراسات الوبائية باستمرار أن مرضى السكري لديهم معدل أعلى للسكتة الدماغية الإقفاري ولديهم اضطرابات عصبية أكثر حدة ونتائج وظيفية أضعف مقارنة بالأفراد الذين لا يعانون من السكري 1,2.

للتوضيح، من المهم تحديد المصطلحات المستخدمة في جميع أنحاء هذه المخطوطة. السكتة الدماغية الإقفمائية هي الحالة السريرية الشاملة التي تتميز بخلل عصبي حاد بسبب نقص التروية الدماغي البؤري. تشمل هذه الحالة نوعين رئيسيين من الفسيولوجيا المرضية: السكتة الدماغية الخثرية، الناتجة عن تكون جلطات موضعية داخل الشريان الدماغي (غالبا في مواقع اللويحات التصلبية الشرايية)، والسكتة الدماغية الناتجة عن الجلطة التي تنشأ من مصادر بعيدة مثل القلب أو الأوعية القريبة. يشير الاحتشاء الدماغي الحاد تحديدا إلى المنطقة الناتجة من نسيج الدماغ النخر المؤكدة بواسطة علم الأمراض أو التصوير. في سياق هذه المراجعة، يعتبر السكتة الدماغية المرتبطة بالسكري سكتة دماغية إقفارتية تحدث لدى مرضى السكري الموجودين مسبقا، حيث تؤدي فرط سكر الدم، خلل الأوعية الدموية، والالتهابات إلى تفاقم الإصابة وتعيق التعافي.

تم تحديد البولية الدقيقة الألبومية، وهي مؤشر على خلل البطانة الجهازية، كعامل خطر مستقل لتضيق الشرايين داخل الجمجمة وخارج الجمجمة بشكل كبير لدى مرضى السكتة الدماغية الإقفارية. وبالتالي، يبرز المضاعفات الوعائية الكامنة في مرض السكري والتي تزيد من خطر الإقفاري الدماغي3. علاوة على ذلك، فإن الأمراض المصاحبة الشائعة مثل ارتفاع ضغط الدم وارتفاع الدهون تزيد من خطر وشدة السكتة الدماغية الإقفاري وشدتها، وتزيد من احتمال الإصابة بضعف معرفي بعد السكتة الدماغية4. تؤكد هذه الملاحظات على ضرورة توضيح الخصائص الفسيولوجية المرضية المميزة للسكتة الدماغية الإقفاري لدى مرضى السكري لتسهيل تطوير استراتيجيات علاجية أكثر فعالية.

تستخدم النماذج التجريبية التقليدية للسكتة الدماغية الإقفاري في الغالب حيوانات صحية، مما يحد من أهميتها الانتقالية للسكتة الدماغية الإقفارية في مرض السكري. هذه النماذج لا تعيد بشكل كاف الاضطرابات الأيضية، وإعادة تشكيل الأوعية الدموية، والبيئة الالتهابية العصبية المتزايدة التي تميز السكري. تصلب الشرايين الدماغي، وهو مرض في الأوعية الدموية الصغيرة في المخ، يتميز بسماكة جدار الشريان وغالبا ما يرتبط بالشيخوخة وارتفاع ضغط الدم والسكري، ويظهر المرض الوعائي الذي يعقد السكتة الدماغية الإقفاري لدى مرضى السكري5. يساهم تصلب الشرايين الدماغية في ضعف تدفق الدم الدماغي وزيادة القابلية للإصابة الإقفارية؛ ومع ذلك، لا تزال النتيجة المرضية المعقدة والتفاعلات مع مكونات متلازمة الأيض غير واضحة. نقص النماذج الحيوانية التي تحاكي هذه التشوهات الوعائية المصاحبة بدقة يقيد تقييم استراتيجيات الحماية العصبية المصممة للسكتة الدماغية الإقفاري في مرض السكري. علاوة على ذلك، فإن الالتهاب العصبي الناتج عن الدبقية الدبقية المنشطة يزيد من سوء الإصابة الإقفاري، ويتم تنظيمه بشكل تفاضلي في حالات السكري6. تظهر الدراسات الحديثة في نماذج الفئران للسكري أن عوامل خفض الجلوكوز، مثل منشطات مستقبلات الببتيد-1 الشبيهة بالجلوكاجون ومثبطات الصوديوم-جلوكوز الناقل-2، تمنح الحماية العصبية ليس فقط عن طريق تقليل حجم الاحتشاء، بل أيضا من خلال تعديل تنشيط الخلايا الدبقية وتعزيز بقاء الخلايا العصبية. تؤكد هذه النتائج الحاجة إلى نماذج للسكتة الدماغية الإقفاري التي تدمج الخصائص الأيضية والالتهابية للسكري، لتقييم فعالية العلاج والآليات الكامنة وراء ذلك بدقة أكبر.

نظرا للتعقيدات السريرية والبيولوجية للسكتة الدماغية الإقفاري المرتبطة بالسكري، فإن تطوير نماذج حيوانية محسنة تدمج الخلل الأيضي، وأمراض بطانة الأوعية الدموية، والعمليات الالتهابية العصبية للسكري هو أولوية ملحة. ستوفر هذه النماذج منصات ترجمية أساسية تربط بين الرؤى الميكانيكية والتطبيق السريري. علاوة على ذلك، أبرزت التقدمات في تحديد المؤشرات الحيوية الجزيئية والأهداف العلاجية الخاصة بسكتة دماغية سكرية الحمض النووي الريبي غير المشفر، مثل الحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر SNHG4 (جين المضيف النووي النووي الصغير 4)، كمنظمات محتملة لتقدم المرض والاستجابة العلاجية8. التقييم المنهجي للسمات الظاهرية، مثل تضيق الأوعية الدموية، حجم الاحتشاء، العجز العصبي، والنتائج الإدراكية، ضروري لإثبات صحة وفائدة البحث لهذه النماذج. في هذه المراجعة، لا يتم تلخيص النماذج فقط، بل يتم تقديم تحليل مقارن لجدوى التقنية ومعدلات نجاحها وقيودها. الهدف هو تقديم إطار عملي للباحثين لاختيار النموذج المركب الأنسب بناء على أهدافهم التجريبية المحددة والموارد المتاحة.

البروتوكول

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تأسيس واختيار نماذج السكري

داء السكري من النوع الأول (T1DM): نموذج ناتج عن الستربتوزوتوسين
ستريتوزوتوسين هو عامل كيميائي واسع الاستخدام لتحفيز T1DM في الحيوانات بسبب سممته الخلوية الانتقائية تجاه خلايا البنكرياسβ. بعد دخول خلايا β عبر ناقل الجلوكوز 2، يحفز الستربتوزوتوسين التسلة وتجزئة الحمض النووي، مما يؤدي إلى موت خلايا β ونقص الأنسولين لاحقا. تكرر هذه العملية بشكل فعال الفيزيولوجيا المرضية المميزة ل T1DM، والتي تتميز بنقص مطلق في الأنسولين. يؤدي تدمير الخلايا β الناتج عن الستربتوزوسين إلى ارتفاع السكر في الدم واضطرابات أيضية مرتبطة ب مشابهة لتلك التي لوحظت في T1DM البشري10. نظرا لتحفيز السكري السريع والموثوق لدى القوارض، يستخدم نموذج الستربتوزوتوسين على نطاق واسع في الدراسات التي تفحص آليات الأمراض والتدخلات العلاجية11. ومع ذلك، فإن السكري الناتج عن الستربتوزوتوسين يعكس بشكل أساسي نقص الأنسولين ولا يعكس مكونات المناعة الذاتية لمرض السكري الأول البشري، مما يحد من قدرته على تمثيل الطيف المرضي الكامل.

يتطلب تحفيز T1DM باستخدام الستربتوزوتوسين تحسينا دقيقا لبروتوكولات الجرعة والإعطاية لموازنة استقرار النموذج مع بقاء الحيوانات. يستخدم عادة نهجان رئيسيان: حقنة واحدة بجرعة عالية وعدة حقن منخفضة الجرعة. جرعة عالية واحدة (عادة 50–65 ملغ/كغ داخل الصفاق) تحفز تدميرا سريعا وشبه كامل لخلايا β، مما ينتج فرط سكر الدم الشديد خلال الأيام10. على الرغم من كفاءتها وقابلية التكرار العالي، ترتبط هذه الطريقة بزيادة الوفاة وزيادة السمية خارج الهدف. بدلا من ذلك، تنتج الحقن المنخفضة المتعددة (مثل 40 ملغ/كغ يوميا لمدة خمسة أيام متتالية) تلفا تدريجيا في خلايا β. من المهم ملاحظة أن هذا التدمير التدريجي قد يصاحبه بعض التسلل الالتهابي، لكنه لا يعكس سبب المناعة الذاتية لمرض T1DM لدى البشر12. هذا النهج يقلل من الوفيات وهو أفضل في نمذجة السمات الالتهابية للمرض؛ ومع ذلك، هناك حاجة إلى مراقبة مطولة وقد يكون هناك تفاوت في بداية وشدة مرض السكري. يعتمد اختيار البروتوكول المناسب على الهدف التجريبي، مع نظام نموذج جرعات عالية مناسب لتحفيز السكري السريع ونظام جرعة منخفضة مفضل للدراسات التي تتضمن آليات مناعية13،14.

يقدم نموذج السكري الناجم عن السكري الأول المبكر المستحث بالستربتوزوتوسين عدة مزايا، منها تحفيز سريع ومستقر نسبيا لمرض السكري الناقص بالإنسولين، والفعالية من حيث التكلفة، وسهولة الاستخدام في القوارض. هذه الميزات تجعله مناسبا بشكل خاص لدراسة فقدان خلايا β، وارتفاع سكر الدم، ومضاعفات السكري المرتبطة بنقص الأنسولين. ومع ذلك، يفتقر النموذج إلى الميزات الرئيسية لمرض T1DM لدى البشر، مثل تدمير خلايا β المناعية الذاتية أو وجود مقاومة للأنسولين. وبالتالي، لا يلخص نموذج الستربتوزوتوسين بشكل كامل التكوين المناعي المعقد لمرض T1DM. غياب مقاومة الأنسولين يحد من التطبيق في الدراسات التي تتطلب هذا المكون. علاوة على ذلك، يمكن أن تؤثر سمية الستربتوزوتوسين على أعضاء أخرى، مما قد يربك نتائج التجارب. لذلك، رغم أن نموذج الستربتوزوتوسين لا يزال حجر الأساس للدراسات على السكري من النوع الأول، فإن القيود تؤكد الحاجة إلى الاستخدام التكميلي للنماذج الجينية أو المناعية الذاتية، مثل الفأر السكري غير السمن، للتحقيق في آليات المناعة وتطور المرض 9,15.

داء السكري من النوع الثاني (T2DM)
يتم تأسيس نماذج النظام الغذائي لمرض T2DM بشكل أساسي من خلال إطعام القوارض نظاما غذائيا عالي الدهون والسكر، مما يعزز السمنة، ومقاومة الأنسولين، واضطراب الأيض، مما يحاكي المراحل المبكرة من T2DM لدى البشر16. تعيد هذه النماذج إنتاج السلسلة الفيزيولوجية المرضية التي تبدأ بمقاومة الأنسولين الطرفية، تليها فرط الإنسولينيم التعويضي وفي النهاية خلل في الخلايا β. تؤدي التدخلات الغذائية أيضا إلى زيادة السمنة، والالتهاب المزمن، وتغير أيض الدهون، وكلها تساهم في ضعف توازن الجلوكوز. تعد هذه النماذج ذات قيمة خاصة لدراسة العوامل البيئية ونمط الحياة التي تسهم في مرض السكري من النوع الثاني، ولتقييم التدخلات التي تستهدف مقاومة الأنسولين ومتلازمة الأيض. ومع ذلك، يمكن أن تختلف بداية وشدة السكري حسب تركيبة النظام الغذائي، ومدة المرض، والسلالة الحيوانية، مما يتطلب تحسينا دقيقا للبروتوكول. تسهل النماذج الغذائية أيضا استكشاف التفاعل بين الالتهاب الناتج عن السمنة وفشل الخلايا β، مما يوفر رؤى حول تقدم المرض17. بينما يعد النموذج الناتج عن النظام الغذائي ممتازا لدراسة مقاومة الأنسولين وتأثيرات التدخلات في نمط الحياة، إلا أنه غير مناسب جيدا لدراسة مضاعفات السكري في المراحل المتأخرة، مثل اعتلال الكلى الشديد أو تكلس الأوعية الدموية المتقدمة، والتي يمكن نمذجتها بشكل أفضل باستخدام نماذج جينية أو مركبة.

تحتوي النماذج الجينية لمرض السكري من النوع الثاني، مثل فئران ديسيبر/ديسيبل وفئران النساء والولادة/النساء، على طفرات تحفز السمنة ومقاومة الإنسولين، مما يشكل نمذجة فعالة لجوانب رئيسية من الفيزيولوجيا المرضية لمرض السكري من النوع الثاني لدى البشر18. لدى فئران النساء والنساء النسائية طفرة في جين اللبتين، مما يؤدي إلى نقص اللبتين، بينما لدى فئران ديسيبور/ديسيبور طفرة في جين مستقبلات اللبتين، مما يسبب مقاومة للبتين. في كلا النموذجين، تعاني الفئران من فرط التنم، وسمنة شديدة، وارتفاع سكر الدم، وفرط أنسولينميا، وفشل تدريجي في الخلايا β. تنتج هذه التغيرات الجينية مقاومة عميقة للأنسولين واضطرابات أيضية، مما يجعل هذه النماذج ذات قيمة للتحقيق في الآليات الجينية والجزيئية الكامنة وراء T2DM والمضاعفات المرتبطة به. ومع ذلك، فإن الطبيعة الأحادية لهذه الطفرات تحد من قدرتها على تمثيل الأسباب متعددة الجينات والمتعددة العوامل لمرض T2DM لدى البشر. بالإضافة إلى ذلك، قد لا يعكس الظهور السريع للسكري والسمنة الشديدة في هذه النماذج التباين الذي لوحظ لدى البشر. على الرغم من هذه القيود، تستخدم فئران الديسيبور/ديسيبل والنساء والتوليد على نطاق واسع في الدراسات ما قبل السريرية وتطوير الأدوية19.

يجمع التحفيز الغذائي وإعطاء الستربتوزوتوسين بجرعة منخفضة نموذجا هجينا مصمما لتكرار تطور مرض السكري من النوع الثاني، من مقاومة الأنسولين إلى خلل وفشل الخلايا β20. يتم تغذية الحيوانات في البداية بنظام غذائي عالي الدهون لتحفيز السمنة ومقاومة الأنسولين، مما يحاكي الاضطرابات الأيضية المبكرة لمرض T2DM. بعد ذلك، تعطى جرعات منخفضة من الستربتوزوتوسين لإحداث تلف خفيف في خلايا β، مما يحاكي تراجع وظيفة الخلايا β الذي يحدث خلال المراحل المتأخرة من المرض. ينتج هذا النهج نمطا ظاهريا يتميز بفرط سكر الدم، وضعف إفراز الأنسولين، ومقاومة مستمرة للأنسولين تشبه إلى حد كبير تطور T2DM لدى البشر. تم تطبيق النموذج بنجاح على الفئران والجرذان، مما وفر منصة قوية للتحقيق في مضاعفات مرض السكري، مثل اعتلال عضلة القلب واعتلال الكلى. كما يسهل تقييم التدخلات العلاجية التي تستهدف مقاومة الأنسولين والحفاظ على خلايا β. ومع ذلك، يتطلب تحقيق نتائج متسقة جرعات وتوقيت دقيقين، وقد تختلف الاستجابات حسب سلالة الحيوان والبروتوكول التجريبي21.

يتطلب اختيار نموذج حيواني مناسب لمرض السكري من النوع الثاني تقييما دقيقا للخصائص الأيضية، وأمراض البنكرياس، والمضاعفات الوعائية، لضمان توافقها مع أهداف الدراسة المحددة. النماذج المستحثة بالنظام الغذائي تحاكي مقاومة الأنسولين ومتلازمة الأيض المرتبطة بالسمنة بشكل فعال، لكنها قد تسبب فشلا غير متسق في خلايا β وتكون مضاعفات متقدمة محدودة. توفر النماذج الجينية، مثل فئران db/db وفئران النساء والنساء والنسائية، أنماط ظاهرية محددة جيدا للسمنة ومقاومة الأنسولين مع خلل تدريجي في وظائف الخلايا β، رغم أن الطبيعة الأحادية التكوين تحد من قابلية التعميم. يقدم نموذج النظام الغذائي المدمج مع الجرعة المنخفضة من الستربتوزوتوسين تمثيلا أكثر شمولا لتقدم السكري من النوع الثاني، بما في ذلك فقدان خلايا β والمضاعفات الوعائية، مما يجعله مناسبا لدراسات الأمراض في المراحل المتأخرة والتدخلات العلاجية. يجب على الباحثين مراعاة عوامل مثل بداية المرض، شدته، قابلية التكرار، وملاءمته بالفيزيولوجيا المرضية البشرية، بالإضافة إلى الاختلافات في السلالات والاستجابات الخاصة بالجنس التي يمكن أن تؤثر على نتائج النماذج. وللأهمية الانتقالية، يفضل استخدام نماذج تدمج الجوانب الأيضية والأوعائية لمرض السكري الثاني، بما في ذلك اعتلال الكلى واعتلال عضلة القلب. في النهاية، يجب أن يكون اختيار النموذج موجها بالأسئلة الميكانيكية أو العلاجية المحددة المطروحة، مع موازنة تعقيد التجربة مع الجدوى العملية 17,20,22  (الشكل 2، الجدول 1).

تأسيس وتكييف نماذج السكتة الإقفارية

النماذج الدائمة والمؤقتة لانسداد الشريان الدماغي الأوسط (MCAO)
طريقة انسداد الخيط، المعروفة عادة بتقنية الغرز داخل اللمعان، هي نهج تجريبي واسع الاستخدام لتحفيز نقص التروية الدماغية البؤري عن طريق إغلاق الشريان الدماغي الأوسط (MCA) في نماذج الحيوانات، خصوصا في القوارض23. تتضمن هذه التقنية إدخال خيط نايلون أحادي الخيط عبر الشريان السباتي الخارجي إلى الشريان السباتي الداخلي ودفعه لحجب منشأ MCA، مما يحاكي نقص التروية الدماغية الموضعي، كما هو الحال لدى البشر المصابين بالسكتة الإقفارية. يمكن أن يؤدي الإجراء إلى انسداد دائم أو عابر، وذلك حسب ما إذا كان الخيط يترك في مكانه أو يسحب بعد فترة محددة من نقص التروية للسماح بإعادة التروية24. يقدر النموذج لطبيعته طفيفة التوغل، وقابليته للتكرار، وأهميته السريرية، حيث أن انسداد MCA هو السبب الأكثر شيوعا للسكتة الدماغية الإقفاري لدى البشر. يمكن تأكيد نجاح النموذج من خلال مراقبة انخفاض تدفق الدم الدماغي باستخدام تصوير دوبلر ومن خلال تقييم العجز العصبي وحجم الاحتشاء بعد العملية. تمكن التغيرات في قطر الخيط، عمق الإدخال، ومدة الإخفاء من ضبط شدة الإصابات النفسية والإقفاري والتحقيق في آليات فسيولوجية مرضية مختلفة وتدخلات علاجية. كان لهذا النموذج دور أساسي في توضيح الفيزيولوجيا المرضية للسكتة الدماغية وفي تقييم العوامل الواقية للعصب.

تطبيق نموذج MCAO على الحيوانات المصابة بالسكري يواجه عدة تحديات جراحية بسبب التغيرات الجهازية الوعائية المرتبطة بالسكري. السكري يسبب هشاشة الأوعية الدموية، وخلل البطانة، واعتلال الأوعية الدموية الدقيقة، مما يؤثر على سلامة الأوعية الدموية والقدرة على الشفاء26. تعقد هذه التغيرات المرضية التلاعبات الوعائية الدقيقة المطلوبة لإدخال وإزالة الخيط، مما يزيد من خطر المضاعفات النزفية والوفيات أثناء العملية. علاوة على ذلك، غالبا ما تعاني الحيوانات المصابة بالسكري من ضعف في الاستجابات الفسيولوجية، مثل تغير تنظيم ضغط الدم وتأخر شفاء الجروح، مما قد يزيد من سوء المراضة أثناء العملية. تزيد قابليتهم المتزايدة لإصابة نقص التروية وإعادة التروية والإجهاد التأكسدي من تعقيد تفسير نتائج التجارب. وبالتالي، فإن معدلات الوفيات في نماذج MCAO لدى الحيوانات المصابة بالسكري أعلى من نظيراتها غير المصابة بالسكري، مما يحد من القوة الإحصائية والأهمية الانتقالية27. يتطلب التعامل مع هذه التحديات تحسينا دقيقا للتقنيات الجراحية، بما في ذلك التعامل اللطيف مع الأوعية، واختيار دقيق للخيوط، والمراقبة الدقيقة للمعايير الفسيولوجية. تعد استراتيجيات ما قبل العملية، بما في ذلك التحكم في السكر في الدم قبل العملية، وبروتوكولات التخدير المحسنة، والرعاية الداعمة بعد العملية، أيضا ضرورية لتحسين البقاء وضمان اتساق النموذج لدى الحيوانات المصابة بالسكري28.

تم إدخال عدة تقدمات منهجية لمعالجة هذه التحديات. حسنات في مواد الخيوط، مثل الخيوط الأحادية المطلية بالسيليكون ذات الأقطار وأشكال الأطراف المثلى، سهلت إدخال أكثر سلاسة مع تقليل الإصابات الوعائية29. تتيح هذه التعديلات انسجاما أكثر اتساقا مع أقل ضرر بطاني، وهو أمر مهم بشكل خاص نظرا لضعف الأوعية الدموية لدى الحيوانات المصابة بالسكري. تم تحسين التقنيات الجراحية للحفاظ على الفروع الشريانية وتقليل الإصابات. على سبيل المثال، تساعد الطرق التي تتجنب ربط الشريان السباتي الخارجي وإصلاح شق الشريان السباتي المشترك في الحفاظ على تدفق الدم الجانبي وتقليل تباين نقص التروية30. الإدارة قبل العملية، مع التركيز على التحكم الصارم في السكر الدموي، تخفف من خلل الأوعية الدموية الناتجة عن فرط سكر الدم والإجهاد التأكسدي، مما يحسن نتائج الجراحة ويقلل من الوفيات. تعزز بروتوكولات الرعاية بعد العملية، بما في ذلك الحفاظ على الحرارة الطبيعية، والترطيب الكافي، وتخفيف الألم، ومراقبة النقص العصبي، من استقرار النموذج. في بعض الدراسات، تم استخدام عوامل الحماية العصبية مثل مضادات الأكسدة (مثل إيدارافون) لتخفيف الإصابة الإقفاري في نماذج السكري31. تساهم هذه التحسينات مجتمعة في تأسيس نماذج مستقرة وقابلة للتكرار ل MCAO في الحيوانات المصابة بالسكري، مما يسهل الدراسات الانتقالية التي تعكس بشكل أدق التعقيد السريري للمرضى المصابين بالسكتة الدماغية الإقفاري30,31.

نماذج الجلطة الدموية
التحفيز الكيميائي الضوئي هو نهج تجريبي لخلق نقص التروية الدماغية البؤري عن طريق توليد جلطة موضعي من خلال تنشيط أصباغ حساسة للضوء، مثل روز بنغال، باستخدام إضاءة ليزر مستهدفة32. بعد إعطاء العامل الحساس للضوء بشكل جهازي، ينتج ضوء الأوعية المخية المحددة بشعاع ليزر مركز أنواعا تفاعلية من الأكسجين التي تضر بطانة الجسم، مما يؤدي إلى تجمع الصفائح الدموية وتكوين الخثرات في الموقع المشع. تسمح هذه الطريقة بالتحكم المكاني والزماني الدقيق في تكوين الجلطات، مما يسهل دراسة آليات السكتة الجلطية الجلطية وتقييم التدخلات العلاجية. يعيد النموذج الفوتوكيميائي إنتاج السمات الرئيسية للسكتة الدماغية الجلطية عند البشر، وبشكل خاص إصابة البطانة وتكوين الجلطات في الموقع، والتي تعتبر ذات صلة بالبشر المصابين بالسكتة الدماغية الإقفارية الناتجة عن الجلطة33. علاوة على ذلك، فإن هذه التقنية طفيفة التوغل وقابلة للتطبيق في أنواع مختلفة من الحيوانات. في سياق السكري، حيث يكون فرط التخثر وخلل البطانة شائعا، توفر النماذج الكيميائية الضوئية منصة قيمة للتحقيق في التفاعل بين اضطرابات الأيض والجلطة. ومع ذلك، فإن اعتماد هذا النموذج على الحساسيات الضوئية الخارجية ومعدات الليزر التي تتطلب خبرة تقنية يحد من الاستخدام الواسع34.

يتضمن الانصمام المجهري حقن داخل وريدي أو داخل شريان في كرات دقيقة بحجم محدد لإغلاق الأوعية المخية ميكانيكيا، مما يؤدي إلى إحداث نقص التروية الدماغية متعدد البؤر35. يعد هذا النموذج أداة قيمة للتحقيق في آليات السكتة الدماغية الانصدادية، خاصة تأثيرات الاحتشاءات الدقيقة الدقيقة البعيدة المتعددة. يمكن التحكم بدقة في حجم وعدد الكرات المجهرية لتوليد درجات متفاوتة من الإصابة الإقفاري وتوزيع الاحتشاء. هذا النهج مفيد للتحقيق في تكون الاشتمات، والانسداد الوعائي، والتسلسلات الإقفارية اللاحقة36. في الحيوانات المصابة بالسكري، التي غالبا ما تعاني من فرط تخثر وزيادة خطر الإصابة بالانسداد الداخلي، يعد نموذج الانصمام المجهري ذا صلة خاصة لاستكشاف التفاعل بين خلل الأيض وخطر السكتة الدماغية الإمبولي. علاوة على ذلك، يسهل هذا النموذج تقييم العلاجات المضادة للجلطات والتخثر تحت ظروف انسجامية مضبوطة. ومع ذلك، يفتقر نموذج الميكروسفير إلى التعقيد البيولوجي لتكون وذوبان الجلطات التي لوحظت في الإنسان مع السكتة الدماغية، حيث أن الجلطات هي خاملة وليست جلطات نشطة بيولوجيا37.

تطبيق نماذج الانصمام الخثري في الحيوانات المصابة بالسكري يطرح تحديات محددة. الحالة السابقة لفرط التجلط وخلل البطانة يمكن أن يؤدي إلى تكون جلطات مبالغ فيها وغير متوقعة، مما قد يسبب احتشاءات أكبر من المتوقع أو زيادة خطر التحول النزفي. في الجلطة الكيميائية الضوئية، قد يكون من الضروري تعديل جرعات البنغال الوردي في الحيوانات المصابة بالسكري بسبب تغير ارتباط الألبومين أو تنظيف الكلى. علاوة على ذلك، تتفاقم المتطلبات التقنية للاستهداف الدقيق بالليزر بسبب زيادة هشاشة الأوعية الجافية في الحيوانات المصابة بالسكري38. يجب أخذ هذه العوامل بعناية في الاعتبار عند تصميم التجارب.

تقدم نماذج الانصمام الخثري، بما في ذلك الحث الكيميائي الضوئي والانصمام الميكروسفير، مزايا واضحة في تكرار الفيزيولوجيا المرضية المعقدة للسكتة الدماغية الجلطية لدى البشر، خاصة في سياق فرط التجلط المرتبط بالسكري. على عكس نماذج الانسداد الميكانيكي التي تحاكي بشكل أساسي انسداد الأوعية الدموية، تدمج نماذج الجلطات الجلطية عمليات ديناميكية مثل الجلطة، والانصمام، وإصابة الأوعية الدموية، والتي تعكس بشكل أدق الآليات الأساسية للسكتة الدماغية الإقفارية لدى مرضى السكري39. تمكن هذه النماذج من دراسة خلل البطانة، وتنشيط الصفائح الدموية، واضطرابات سلسلة التخثر، والاستجابات الالتهابية التي تتفاقم بسبب السكري. علاوة على ذلك، توفر منصات لتقييم فعالية وسلامة العلاجات المضادة للجلطات ولفحص آليات تكوين وحل الجلطات في بيئة فرط تخثر. نظرا لأن السكري يتميز بزيادة خطر الجلطة، مدفوعا بزيادة تفاعل الصفائح الدموية، وارتفاع عوامل التخثر، وضعف تحلل الفيبرينولي، فإن نماذج الانصمام الجلطاني مناسبة بشكل خاص لدراسة آليات السكتة الدماغية والتدخلات العلاجية المصممة لحالات السكري. علاوة على ذلك، فإن قدرتها على إنتاج الاحتشاءات متعددة البؤر وغير المتجانسة تتماشى مع العروض السريرية لدى مرضى السكري والسكتة الدماغية، مما يعزز الصلة الترجمية40 (الشكل 3).

الاعتبارات الرئيسية في بناء النماذج المركبة

تسلسل النمذجة
يعد التسلسل الزمني المستخدم لتأسيس نماذج حيوانية مركبة للسكري مع السكتة الدماغية الإقفاري اعتبارا حاسما، لأنه يعكس سيناريوهات سريرية وأهداف بحثية مميزة41. أحد الأساليب الشائعة هو تحفيز مرض السكري قبل السكتة الدماغية الإقفارية، وهو ما يعكس الحالة السريرية التي يكون فيها السكري عامل خطر طويل الأمد يعرض المرضى إلى السكتة الدماغية الإقفارية. يتيح هذا التسلسل دراسة كيفية تأثير فرط سكر الدم المزمن والاضطرابات الأيضية على الفيزيولوجيا المرضية للسكتة الدماغية الإقفاري، بما في ذلك التغيرات في سلامة الأوعية الدموية، والتنشيط الالتهابي، وضعف الخلايا العصبية42. تشير الأدلة إلى أن السكري المزمن يزيد من إصابات الدماغ الإقفاري ويزيد من سوء النتائج العصبية، مما يبرز أهمية نمذجة السكري قبل السكتة الدماغية لالتقاط هذه التفاعلات المرضية43. وعلى العكس، فإن تحفيز السكتة الدماغية الإقفاري قبل السكري يعد نموذجا للتحقيق في اضطرابات الأيض التي تظهر نتيجة نقص التروية الدماغية. هذا النهج ذو قيمة لتوضيح الآليات الكامنة وراء ارتفاع سكر الدم ومقاومة الإنسولين بعد السكتة الدماغية الإقفاري، وكلاهما معروف بتأثيره على مسارات التعافي وخطر تكرار الإصابة44. يعتمد المنطق العلمي لاختيار تسلسل واحد على الآخر على محور البحث المحدد؛ النماذج الموجودة مسبقا للسكري مناسبة لدراسة السكري كعامل خطر ومعدل لأمراض السكتة الدماغية، بينما نماذج نماذج تحفيز السكري بعد السكتة الدماغية مناسبة للتحقيق في اضطرابات الأيض الثانوية. علاوة على ذلك، استخدمت بعض الدراسات استراتيجيات استحثية متزامنة أو متداخلة لالتقاط التفاعلات الفيزيولوجية المرضية الأكثر تعقيدا45. بشكل عام، تختلف قابلية تطبيق كل تسلسل حسب الآليات المرضية والأهداف الانتقالية التي يتم تناولها، مما يؤكد ضرورة مواءمة تصميم النموذج مع السيناريوهات ذات الصلة سريريا والفرضيات الميكانيكية46.

شدة ومدة مرض السكري
شدة مرض السكري، التي تتميز بدرجة ارتفاع سكر الدم ومقاومة الإنسولين، ومدة الحالة السكرية قبل تحفيز السكتة الدماغية الإقفاري، تؤثر بشكل عميق على نتائج الإقفاري الدماغي في النماذج المركبة 47. ارتبط ارتفاع مقاومة الجلوكوز والأنسولين في الدم بأحجام أكبر من الاحتشاء، وزيادة الإجهاد التأكسدي، وتدهور وحدة الأوعية العصبية بعد الإقفار48. نماذج السكري طويلة الأمد، التي تنشأ عادة من خلال التعرض المزمن للستربتوزوتوكين أو الاستعداد الوراثي، تتميز بخصائص مرضية أكثر وضوحا، مثل خلل البطانة، وزيادة الاستجابات الالتهابية، وضعف التعافي الوظيفي مقارنة بالنماذج قصيرة الأمد أو الحادة لارتفاع سكر الدم49. سريريا، ترتبط مدة السكري الطويلة بمعدلات أعلى من انتكاس السكتة الدماغية والوفيات، مما يؤكد أهمية دمج مزمنة السكري في نماذج الحيوانات لتعزيز الصلة الترجمية50. علاوة على ذلك، أظهرت علامات التحكم الأيضية، مثل مستوى الهيموغلوبين A1c، تأثيرها على توقعات السكتة الدماغية الإقفاري، مما يشير إلى أن النماذج التي تمثل حالات تحكم مختلفة في الجلايسيمي يمكن أن توفر رؤى ذات معنى حول نوافذ علاجية واستراتيجيات تدخل51. والأهم من ذلك، أن مدة ارتفاع سكر الدم تؤثر مباشرة على نتائج الجراحة. فرط سكر الدم المزمن (>4 أسابيع في القوارض) يسبب تثخنا كبيرا في الغشاء القاعدي الوعائي وخللا في البطانة، مما يجعل الأوعية الهشة أكثر عرضة للتمزق أثناء إدخال الخيط في العمليات الجراحية التي تجرى على نموذج MCAO، مما يزيد من معدل الوفياتبنسبة 52,53. لذلك ينصح بأن يبلغ الباحثون صراحة عن مدة واستقرار حالة السكري (مثل المراقبة المتسلسلة لمستوى السكر في الدم) كمتغيرات حاسمة لقابلية التكرار ولأخذ التغيرات في حجم الاحتشاء في الاعتبار. استنادا إلى تلخيص الأدبيات، يوصى بتحديد خلفية مستقرة للمرض من النوع الثاني قبل تحفيز السكتة الدماغية الإقفارية للدراسات على مرض السكري كعامل خطر. يتضمن بروتوكول نموذجي ثمانية أسابيع من النظام الغذائي عالي الدهون يتبعه جرعة منخفضة من الستربتوزوتوسين (35 ملغ/كغ) 54,55. يجب إجراء تحفيز السكتة الدماغية (مثل MCAO العابر) بعد أربعة أسابيع من تناول الستربتوزوتوسين، بمجرد استقرار ارتفاع سكر الدم (الجلوكوز الصائم >16.7 ملليمول/لتر). من خلال تجربتنا، ينتج هذا التسلسل نموذجا مركبا متسقا بمعدل بقاء جراحي يقارب 65٪–70٪ في الفئران المصابة بالسكري، مقارنة ب >85٪ في56 سنة من العوامل الضابطة. لذلك، يجب أن يأخذ اختيار المعايير التي تحدد شدة ومدة السكري في الاعتبار تأثيراتها التعديلية الكبيرة على إصابة الدماغ الإقفاري والتعافي، مما يمكن من استكشاف الآليات الفسيولوجية المرضية وتقييم الفعالية العلاجية في سياقات تحاكي التباين السريري.

عوامل الجنس والعمر
دمج متغيرات الجنس والعمر في نماذج حيوانية مركبة للسكري والسكتة الدماغية أمر ضروري لتعزيز أهميتهما السريرية، حيث تؤثر هذه العوامل بشكل كبير على فيزيولوجيا الأمراض والنتائج57,58. الشيخوخة هي عامل خطر رئيسي للإصابة بالسكري والسكتة الدماغية، ونماذج الحيوانات المسنة تحاكي بشكل أدق الحالات العصبية الوعائية والأيضية التي لوحظت لدى المرضى الأكبر سنا، الذين يشكلون غالبية الأفراد المصابين بالسكتة الدماغية الإقفاري59. التغيرات المرتبطة بالعمر، مثل ضعف أيض الجلوكوز، وزيادة الإجهاد التأكسدي، وتغير الاستجابات المناعية، يمكن أن تؤثر على شدة السكتة الدماغية الإقفاري والتعافي، مما يستلزم استخدام الحيوانات الأكبر سنا لالتقاطهذه التأثيرات. تلعب الفروق بين الجنسين أيضا دورا حاسما، حيث تعدل هرمونات الجنس حساسية الأنسولين، ومسارات الالتهاب، والحماية العصبية. على سبيل المثال، الإستروجين يعدل استقلاب الجلوكوز، ويوفر حماية جزئية ضد الإصابة الإقفاري، مما يؤكد أهمية إشراك الحيوانات الذكور والإناث لتوضيح الآليات الخاصة بالجنس61. تسهل التصاميم التجريبية التي تأخذ في الاعتبار الجنس والعمر تحديد الاستجابات التفاضلية لنقص التروية والسكري، مما يحسن من قابلية التفسير والأهمية الترجمية للنتائج. يوصى باستخدام استراتيجيات مثل التحليلات الطبقية والشمول المتوازن لكلا الجنسين عبر الفئات العمرية لتقليل الالتداخل وتوجيه أفضل للأساليب العلاجية الشخصية. بشكل عام، يعد أخذ الجنس والعمر في الاعتبار في بناء النماذج أمرا ضروريا لسد الفجوة بين الدراسات ما قبل السريرية والترجمة السريرية (الشكل 4).

النتائج

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

في الختام، فإن تطوير نماذج حيوانية تمثل مرض السكري بدقة، بالتزامن مع السكتة الدماغية الإقفاري، أمر ضروري لتعزيز فهم التفاعل المعقد بين اختلال التنظيم الأيضي، وخلل الخلايا β، والمضاعفات الوعائية، والإصابات الإقفاري الدماغية. من منظور خبير، يتطلب بناء هذه النماذج المركبة نهجا دقيقا وعلميا يأخذ في الاعتبار التسلسل الزمني لتحفيز المرض، والتعديل الدقيق لشدة السكري، وإدراج المتغيرات البيولوجية الحيوية مثل الجنس والعمر. تعزز هذه الاستراتيجية الشاملة للنمذجة الأهمية السريرية والإمكانات الترجمية للنتائج قبل السريرية، مما يعالج التحديات المستمرة في الدراسات حول السكتة الدماغية الإقفاري والسكري.

وبالنظر إلى التباين في الأساليب المنشورة، لم يتمكن أي نموذج واحد من التقاط الفيزيولوجيا المرضية متعددة الأوجه بشكل كامل لدى مرضى السكري والسكتة الدماغية الإقفاري الحادة. لذلك، فإن الجمع بين النماذج المصممة لأهداف بحثية محددة، تتراوح من الدراسات الميكانيكية لإصابة الأوعية الدموية السكرية إلى تقييمات الفعالية العلاجية، أمر ضروري. تؤكد الأدلة المراجعة القيمة الفريدة لهذه النماذج المركبة في توضيح الآليات التي يزيد من حدة مرض السكتة الدماغية الإقفاري، بما في ذلك خلل البطانة الداخلية، والالتهاب، وضعف إصلاح الأوعية العصبية. علاوة على ذلك، تعد هذه النماذج منصات لا غنى عنها لتقييم العوامل الواقية العصبية الجديدة، مما يسرع من تحديد والتحقق من صحة العلاجات الفعالة.

يجب على الباحثين إعطاء الأولوية لتوحيد بروتوكولات بناء النماذج لضمان قابلية التكرار والمقارنة بين المختبرات. تطوير نماذج حيوانية تحاكي بشكل أدق الواقع السريري لفئة تقدم في السن المصاب بالسكري من النوع الثاني هو أمر بالغ الأهمية، نظرا للاتجاهات الديموغرافية وارتفاع خطر السكتة الدماغية الإقفاري لدى المرضى الأكبر سنا. دمج الأساليب متعددة الأوميكس، مثل الجينوميات، والبروتيومكس، والميتابولوميات في هذه النماذج، يوفر إمكانات كبيرة لتحديد العلامات الحيوية الخاصة بالأمراض المصاحبة والأهداف العلاجية. ستساعد هذه الاستراتيجيات التكاملية في سد الفجوة بين البحث الأساسي والتطبيق السريري، مما يسهل ترجمة الرؤى التجريبية إلى استراتيجيات طبية مخصصة.

باختصار، يعد التحسين المستمر وتطبيق نماذج الحيوانات المركبة للسكتة الدماغية حجر الأساس لتطوير الرؤى الميكانيكية والابتكار العلاجي. من خلال توحيد منهجيات البحث المتنوعة والاستفادة من التقدم التكنولوجي، يمكن للباحثين معالجة التحديات السريرية الملحة الناتجة عن تقاطع السكري والسكتة الدماغية الإقفاري بشكل أكثر فعالية، مما يعزز نتائج المرضى في النهاية (الشكل 5).

يوصى بأن يبدأ الباحثون الجدد في هذا المجال، بدءا من نموذج نظام غذائي عالي الدهون/جرعة منخفضة من الستربتوزوتوسين، مع MCAO العابر، أفضل توازن بين الصلة الفسيولوجية المرضية والجدوى التقنية. وعلى العكس، لا ينصح باستخدام الجلطة الناتجة عن الفوتوكيميائية في الحيوانات المصابة بالسكري، دون خبرة سابقة، بسبب زيادة خطر اختلاف أحجام الاحتشاء والمضاعفات الجراحية.

figure-results-1
الشكل 1. الآليات الفيزيولوجية المرضية للسكتة الدماغية الإقفاري التي تفاقمت بسبب السكري. يوضح المخطط المسارات الرئيسية التي يضخم من خلالها مرض السكري الإصابة الإقفاري الدماغي. اللوحة أ تعرض خلل الأيض (فرط سكر الدم ومقاومة الإنسولين)، مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي وخلل في وظائف الميتوكوندريا. تظهر اللوحة B خللا في بطانة الأوعية الدموية، وضعف سلامة بطانة الدم الوعائي، وتكثيف الغشاء القاعدي. تسلط اللوحة C الضوء على الاستجابة العصبية الالتهابية المتزايدة، حيث تطلق الخلايا الدبقية المنشطة (Iba-1+) السيتوكينات الالتهابية (IL-1β، TNF-α). الاختصارات: BBB، الحاجز الدموي الدماغي؛ ROS، أنواع الأكسجين التفاعلية. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-2
الشكل 2. تأسيس نماذج حيوانية لمرض السكري: T1DM وT2DM. طرق شائعة لتحفيز T1DM وT2DM في القوارض. اللوحة اليسرى: بروتوكولات حقن الستربتوزوتوسين لمرض السكري الأول (T1DM). اللوحة اليمنى: نماذج غذائية، وجينية (ديسيبور/ديسيبل، نسائية/نسائية)، ومركبة (نظام غذائي عالي الدهون + جرعة منخفضة من الستربتوزوتيسين) لعلاج السكري من النوع الثاني (D2DM). تم سرد الميزات الرئيسية والقيود لكل نموذج. الاختصارات: T1DM، داء السكري من النوع الأول؛ مرض السكري من النوع الثاني، النوع الثاني. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-3
الشكل 3. نماذج جراحية ونماذج جلطة جلطية للسكتة الدماغية الإقفارية. النماذج الرئيسية للسكتة الدماغية الإقفاري تكيفت مع الحيوانات المصابة بالسكري. ج: انسداد الشريان الدماغي الأوسط القائم على الخيط (MCAO) لعلاج الإقفار الدائم أو العابر. ب: نموذج الجلطة الدموية باستخدام روز بنغال والإضاءة بالليزر لتحفيز الجلطة الموضعية. ج: نموذج الانصمام المجهري الذي ينتج نوبات احتضان متعددة البؤر. تمت ملاحظة الاعتبارات الفنية المتعلقة بالأوعية الدموية السكرية. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-4
الشكل 4. بناء نماذج حيوانية مركبة لمرض السكري والسكتة الدماغية الإقفاري. المتغيرات الحيوية التي يجب أخذها في الاعتبار عند دمج نماذج السكري والسكتة الدماغية: التسلسل الزمني (السكري أولا مقابل السكتة الدماغية الإقفاري أولا)، شدة ومدة السكري، والمتغيرات البيولوجية (العمر والجنس). يحدد تفاعل هذه العوامل الأهمية السريرية والفائدة الانتقالية للنموذج المركب. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-5
الشكل 5. التقييم الظاهري والتطبيقات الانتقالية لنماذج السكري والسكتة الدماغية الإقفاري. مقاييس النتائج الرئيسية لتقييم نماذج السكري والسكتة الدماغية، بما في ذلك حجم الاحتشاء، والنقص العصبي، والوظائف الإدراكية، وأمراض الأوعية الدموية، والمؤشرات الالتهابية. كما يتم تسليط الضوء على التطبيقات الانتقالية، مثل فحص الأدوية، واكتشاف المؤشرات الحيوية، ودراسات الآليات التي تتكلها هذه النماذج. الاختصارات: التصوير بالرنين المغناطيسي، تصوير الرنين المغناطيسي؛ mNSS، درجة شدة الأعصاب المعدلة؛ SNHG4، جين مضيف RNA نووي صغير 4؛ HbA1c، الهيموغلوبين A1c. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

هدف البحثنموذج السكري الموصى بهنموذج الضربة الموصى بهنقاط القوة الرئيسية لهذا الهدفالقيود الحرجة / الملاحظات
فحص الحماية العصبيةحمية+STZ (T2DM)MCAO المؤقتة (tMCAO)يحاكي ملفات مرضى السكري من النوع الثاني الشائع؛ تمكن إعادة التروية من دراسة مستهدفة للعوامل الواقية العصبيةمعدل وفيات مرتفع في فئران السكري؛ يتطلب تنفيذا جراحيا دقيقا وذو خبرة
الجلطة / مضادة الصفائح الدمويةالوراثة (db/db)الجلطة الضوئيةيعيد حالة فرط التجلط السكري؛ نماذج تمزق اللويحات النمطيةتتطلب محاذاة الليزر مهارة تقنية متقدمة؛ تركيب الجلطات يختلف عن علم الأمراض البشرية
الالتهاب / الخلايا الدبقية الصغيرةSTZ (T1DM)المركز الدائم لمنظمة MCAO (pMCAO)فرط سكر الدم الشديد يثير استجابة التهابية مبالغ فيها؛ عدم إعادة التروية يقضي على المتغيرات المربكةلا يحاكي مقاومة الإنسولين، وهي ميزة رئيسية في معظم مرضى السكتة الدماغية السريرية
إصلاح الأوعية الدموية / تكوين الأوعية الدمويةشيخوخ + حمية+STZجلطة جلطية (جلطة جلطية)يجمع بين النمط الوعائي القديم واعتلال الأوعية الدموية السكري لمحاكاة ضعف الإصلاح بعد السكتة الدماغيةتباين كبير في تحديد موقع الجلطات وحجم الاحتفال الناتج

الجدول 1. إرشادات لاختيار النماذج المركبة للسكري والسكتة الدماغية الإقفاري بناء على أهداف البحث.

الإفصاحات

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

لا يوجد لدى المؤلفين تضارب مصالح للكشف عنها.

شكر وتقدير

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

وقد دعم هذا العمل مشروع الأمراض المزمنة غير المعدية - المشروع الوطني للعلوم والتكنولوجيا: دراسة فعالية المقارنة لتدخل الطب الصيني التقليدي في مصاحبة أمراض القلب والأوعية الدموية الدماغية القفمية والسكري. رقم 2023ZD0505604؛ مؤسسة البحث والتطوير التابعة للمستشفى (مستشفى تعليمي) التابعة لجامعة شاندونغ الطبية الثانية (رقم 2024FYM048)؛ مشروع علوم وتكنولوجيا الصحة الطبية في مقاطعة شاندونغ (رقم 202403071140).

المراجع

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Georgakis, M. K., et al. Diabetes mellitus, glycemic traits, and cerebrovascular disease: A mendelian randomization study. Neurology. 96 (13), e1732-e1742 (2021).
  2. Papazoglou, A. S., et al. Prognostic significance of diabetes mellitus in patients with atrial fibrillation. Cardiovasc. Diabetol. 20 (1), 40(2021).
  3. Khan, A. W., Jandeleit-Dahm, K. A. M. Atherosclerosis in diabetes mellitus: novel mechanisms and mechanism-based therapeutic approaches. Nat. Rev. Cardiol. 22 (7), 482-496 (2025).
  4. Li, F., et al. Diabetes mellitus and adverse outcomes after carotid endarterectomy: A systematic review and meta-analysis. Chin. Med. J. 136 (12), 1401-1409 (2023).
  5. Mosenzon, O., Cheng, A. Y. Y., Rabinstein, A. A., Sacco, S. Diabetes and stroke: What are the connections. J. Stroke. 25 (1), 26-38 (2023).
  6. Kettenmann, H., Hanisch, U. K., Noda, M., Verkhratsky, A. Physiology of microglia. Physiol. Rev. 91 (2), 461-553 (2011).
  7. Takubo, M., et al. Therapy combining glucagon-like peptide-1 receptor agonist with sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor suppresses atherosclerosis in diabetic ApoE-deficient mice. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 132 (9), 507-514 (2024).
  8. Din, Z. U., et al. Circular RNAs and endothelial dysfunction: mechanistic crosstalk and emerging therapeutic perspectives. Cell. Mol. Life Sci. 83 (1), 10(2025).
  9. Like, A. A., Rossini, A. A. Streptozotocin-induced pancreatic insulitis: A new model of diabetes mellitus. Science. 193 (4251), 415-417 (1976).
  10. Furman, B. L. Streptozotocin-induced diabetic models in mice and rats. Curr. Protoc. Pharmacol. 70, 5.47.1-5.47.20 (2021).
  11. Szkudelski, T. The mechanism of alloxan and streptozotocin action in β cells of the rat pancreas. Physiol. Res. 50 (6), 537-546 (2001).
  12. Atkinson, M. A., Leiter, E. H. The NOD mouse model of type 1 diabetes: as good as it gets. Nat. Med. 5 (6), 601-604 (1999).
  13. Papaccio, G., Pisanti, F. A., Latronico, M. V., Ammendola, E., Galdieri, M. Multiple low-dose and single high-dose treatments with streptozotocin do not generate nitric oxide. J. Cell. Biochem. 77 (1), 82-91 (2000).
  14. Ghafari, A., Makhdoomi, K., Ahmadpour, P., Afshari, A. T., Fallah, M. M., et al. Low-dose versus high-dose cyclosporine induction protocols in renal transplantation. Transplant. Proc. 39 (4), 1219-1222 (2007).
  15. Peng, X., Rao, G., Li, X., Tong, N., Tian, Y., et al. Preclinical models for Type 1 Diabetes Mellitus - A practical approach for research. Int. J. Med. Sci. 20 (12), 1644-1661 (2023).
  16. Winzell, M. S., Ahrén, B. The high-fat diet-fed mouse: a model for studying mechanisms and treatment of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes. Diabetes. 53 (Suppl 3), S215-S219 (2004).
  17. Lai, M., Chandrasekera, P. C., Barnard, N. D. You are what you eat, or are you? The challenges of translating high-fat-fed rodents to human obesity and diabetes. Diabetologia. 57 (5), 879-884 (2014).
  18. Lu, F. L., et al. Increased pulmonary responses to acute ozone exposure in obese db/db mice. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 290 (5), L856-L865 (2006).
  19. Jastreboff, A. M., et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N. Engl. J. Med. 387 (3), 205-216 (2022).
  20. Cummings, B. P., et al. Development and characterization of a novel rat model of type 2 diabetes mellitus: the UC Davis type 2 diabetes mellitus UCD-T2DM rat. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295 (6), R1782-R1793 (2008).
  21. Joshi, D., et al. TRC4186, a novel AGE-breaker, improves diabetic cardiomyopathy and nephropathy in Ob-ZSF1 model of type 2 diabetes. J. Cardiovasc. Pharmacol. 54 (1), 72-81 (2009).
  22. Gvazava, I. G., Karimova, M. V., Vasiliev, A. V., Vorotelyak, E. A. Type 2 diabetes mellitus: Pathogenic features and experimental models in rodents. Acta Naturae. 14 (3), 57-68 (2022).
  23. Tan, W., et al. Metabolomic and transcriptomic analyses revealed potential mechanisms of Anchusa italica Retz. in alleviating cerebral ischemia-reperfusion injury via Wnt/β-catenin pathway modulation. Nat. Prod. Bioprospect. 15 (1), 11(2025).
  24. Fluri, F., van der Spuy, G. D. Transient middle cerebral artery occlusion in the mouse by intraluminal filament. Nat. Protoc. 19 (3), 847-872 (2024).
  25. Zeng, L., et al. Animal models of ischemic stroke with different forms of middle cerebral artery occlusion. Brain Sci. 13 (7), 1007(2023).
  26. Clain, J., Couret, D., Bringart, M., Meilhac, O., Lefebvre d'Hellencourt, C., et al. Effect of metabolic disorders on reactive gliosis and glial scarring at the early subacute phase of stroke in a mouse model of diabetes and obesity. IBRO Neurosci. Rep. 18, 16-30 (2024).
  27. Li, W., Abdul, Y., Ergul, A. Acute ischemic stroke by middle cerebral artery occlusion in rat models of diabetes: Importance of pre-op and post-op care, severity of hyperglycemia, and sex. Methods Mol. Biol. 2616, 467-479 (2023).
  28. Teixidó-Trujillo, S., Porrini, E., Menéndez-Quintanal, L. M., Torres-Ramírez, A., Fumero, C., et al. Replicating human diabetes: insights from a novel animal model. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 329 (5), E616-E629 (2025).
  29. Memezawa, H., Minamisawa, H., Smith, M. L., Siesjö, B. K. Ischemic penumbra in a model of reversible middle cerebral artery occlusion in the rat. Exp. Brain Res. 89 (1), 67-78 (1992).
  30. Jeon, Y. S., Kim, Y. S., Lee, J. A., Seo, K. H., In, J. H. Rumpel-Leede phenomenon associated with noninvasive blood pressure monitoring - A case report. Korean J. Anesthesiol. 59 (3), 203-205 (2010).
  31. Xu, Y. X., et al. Therapeutic potential of oral edaravone in diabetic endothelial dysfunction through NF-κB and p38 pathway inhibition. Eur. J. Pharmacol. 1012, 178500(2026).
  32. Yu, C. L., Zhou, H., Chai, A. P., Yang, Y. X., Mao, R. R., et al. Whole-scale neurobehavioral assessments of photothrombotic ischemia in freely moving mice. J. Neurosci. Methods. 239, 100-107 (2015).
  33. Salman, M., Ismael, S., Ishrat, T. A modified murine photothrombotic stroke model: a minimally invasive and reproducible cortical and sub-cortical infarct volume and long-term deficits. Exp. Brain Res. 241 (10), 2487-2497 (2023).
  34. Durukan, A., Tatlisumak, T. Acute ischemic stroke: Overview of major experimental rodent models, pathophysiology, and therapy of focal cerebral ischemia. Pharmacol. Ther. 113 (2), 319-347 (2007).
  35. Takagi, K., Takeo, S. The model of stroke induced by microsphere embolism in rats. Nihon Yakurigaku Zasshi. 121 (6), 440-446 (2003).
  36. Liu, Z., Mccann, M., Powell, B., Landschoot-Ward, J., Zhang, Z. G., et al. A new microinfarcts model produces widespread bilateral infarcts and persistent cognitive deficits in middle-aged mice. Exp. Neurol. 397, 115598(2026).
  37. Sen, P., et al. From kidney injury to cardiac dysfunction: the central role of oxidative stress in diabetes and CKD. Basic Res. Cardiol. 121 (1), 93-112 (2026).
  38. Salman, M., Shahzad, H., Bhattacharya, S. K., Gangaraju, R., Brown, C. M., et al. Effects of fasudil against photothrombotic stroke in genetically modified obese (ob/ob) mice. Metab. Brain Dis. 40 (8), 315(2025).
  39. Wysocka, A., Szczygielski, J., Kopańska, M., Oertel, J. M., Głowniak, A. Matrix metalloproteinases in cardioembolic stroke: From background to complications. Int. J. Mol. Sci. 24 (4), 3628(2023).
  40. Jain, D., Chawala, M., Paul, B. S., Mittal, N., Jain, A., et al. Profile of cerebrovascular accidents in subjects with or without type 2 diabetes mellitus in intensive care units of tertiary care centre. J. Anaesthesiol. Clin. Pharmacol. 36 (2), 251-254 (2020).
  41. Wang, F., et al. Neuroprotective effect of salvianolate lyophilized injection against cerebral ischemia in type 1 diabetic rats. BMC Complement. Altern. Med. 17 (1), 258(2017).
  42. Mukherjee, S., Ray, S. K., Jadhav, A. A., Wakode, S. L. Multi-level analysis of HbA1c in diagnosis and prognosis of diabetic patients. Curr. Diabetes Rev. 20 (7), e251023222697(2024).
  43. Shindo, A., Tomimoto, H. Diabetes and ischemic stroke. Brain Nerve. 66 (2), 107-119 (2014).
  44. Lee, J. S., Yoon, B. S., Lee, S. J., Park, S. Y., Joe, E. H., et al. Azeliragon attenuates cerebral infarction aggravation in diabetic rats: Receptor for advanced glycation end-product as a novel therapeutic target. Exp. Neurol. 397, 115588(2026).
  45. Ergul, A., et al. Increased hemorrhagic transformation and altered infarct size and localization after experimental stroke in a rat model type 2 diabetes. BMC Neurol. 7, 33(2007).
  46. Nomura, E., et al. Subsequent vascular events after ischemic stroke: the Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke-Longitudinal. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 24 (2), 473-479 (2015).
  47. Shim, B., et al. Canagliflozin, an inhibitor of the Na+-coupled D-glucose cotransporter, SGLT2, inhibits astrocyte swelling and brain swelling in cerebral ischemia. Cells. 12 (18), 2221(2023).
  48. Pirozzi, M. A., et al. In newly diagnosed diabetes, hyperglycemia is associated with increased brain iron deposition, measured by MRI-based Quantitative Susceptibility Mapping (QSM). J. Adv. Res. 81, 521-533 (2026).
  49. Al-Awar, A., et al. Experimental diabetes mellitus in different animal models. J. Diabetes Res. 2016, 9051426(2016).
  50. Albitar, O., et al. Predictors of recurrent ischemic stroke in obese patients with type 2 diabetes mellitus: A population-based study. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 29 (10), 105173(2020).
  51. Lee, S. J., et al. Impact of varying levels of hyperglycemia on clinicoradiographic outcomes after endovascular reperfusion treatment. Sci. Rep. 8 (1), 9832(2018).
  52. Das Evcimen, N., King, G. L. The role of protein kinase C activation and the vascular complications of diabetes. Pharmacol. Res. 55 (6), 498-510 (2007).
  53. Qambari, H., Yu, P. K., Balaratnasingam, C., Dickson, J., Yu, D. Y. Endothelial function can be modulated by acute hyperglycemia. Sci. Rep. 15 (1), 30559(2025).
  54. Srinivasan, K., Viswanad, B., Asrat, L., Kaul, C. L., Ramarao, P. Combination of high-fat diet-fed and low-dose streptozotocin-treated rat: a model for type 2 diabetes and pharmacological screening. Pharmacol. Res. 52 (4), 313-320 (2005).
  55. Reed, M. J., et al. A new rat model of type 2 diabetes: the fat-fed, streptozotocin-treated rat. Metabolism. 49 (11), 1390-1394 (2000).
  56. Jackson, L., et al. Delayed administration of angiotensin II type 2 receptor (AT2R) agonist compound 21 prevents the development of post-stroke cognitive impairment in diabetes through the modulation of microglia polarization. Transl. Stroke Res. 11 (4), 762-775 (2020).
  57. Echarri, M. M., Rodríguez Lucci, F., Pujol Lereis, V., Finkelsztein, M. Y., González, C. D., et al. In-hospital mortality from cerebrovascular accidents in an urban center in Argentina. Medicina (B Aires). 85 (2), 337-347 (2025).
  58. Lalramchhuanga, J., Dharmale, S. T., Lalrothuama,, Zothantluanga, Clinico-radiological profile, risk factors, aetiology and prognosis in patients with acute cerebrovascular accident at a district hospital in North-East India. J. Family Med. Prim. Care. 14 (8), 3389-3393 (2025).
  59. Kim, H. Y., Back, D. B., Choi, B. R., Choi, D. H., Kwon, K. J. Rodent models of post-stroke dementia. Int. J. Mol. Sci. 23 (18), 10750(2022).
  60. Baixauli-Martín, J., et al. Spatio-temporal characterization of cellular senescence hallmarks in experimental ischemic stroke. Int. J. Mol. Sci. 26 (5), 2364(2025).
  61. Ciarambino, T., Crispino, P., Guarisco, G., Giordano, M. Gender differences in insulin resistance: New knowledge and perspectives. Curr. Issues Mol. Biol. 45 (10), 7845-7861 (2023).

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

الوسوم

Animal ModelsDiabetes ModelsIschemic StrokeStroke ModelsMiddle Cerebral Artery OcclusionThromboembolic StrokePhenotypic AssessmentPathogenic MechanismsPharmacological EfficacyTranslational Research

مقالات ذات صلة