يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة منهجية

تخليق حمض (R)-2,3-ثنائي هيدروكسي بروبيل فوسفونيك عبر استراتيجية قائمة على أربوزوف

256 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/70758

⸱

مارس 6, 2026

 ,  ,  ,  , 
1Fuzong Clinical Medical College of Fujian Medical University, 2West China Hospital, Sichuan University, Jintang Hospital, Jintang First People's Hospital, 3Department of Laboratory Medicine, Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

في هذه المقالة

ملخص

يصف هذا البروتوكول مسارا صناعيا قابلا للتكرار من أربع خطوات إلى حمض (R)-2,3-ثنائي هيدروكسي بروبيل فوسفونيك يبدأ من مشتق جليسرول كيرالي. تجمع الطريقة بين التنشيط القائم على البرومين، وتكوين رابطة الكربون-فوسفور أربوزوف، وإزالة الحماية بالحمض، وإزالة الحجر النهائي. يتم توفير ظروف تجريبية مفصلة، وإجراءات تنقية، وتوصيف تحليلي لتمكين النسخ المباشر.

الملخص

تستخدم الأحماض الفوسفونية على نطاق واسع في الكيمياء الطبية، وعلم الأحياء الكيميائي، وأبحاث المواد. قد يكون تحضيرهم صعبا. ردود الفعل الجانبية شائعة. التطهير قد يكون بطيئا.

يصف هذا البروتوكول تخليقا خطوة بخطوة لحمض (R)-2,3-ديهيدروكسي بروبيل فوسفونيك من سلف كيرالي مشتق من الجلسيرون باستخدام خطوة تكوين الروابط من أربوزوف C-P. يتكون المسار من ثلاث مراحل. أولا، يحول الكحول إلى البروميد المقابل. بعد ذلك، يستخدم ثلاثي الإيثيل فوسفيت لتكوين الفوسفونات الإستر. وأخيرا، تعطي إزالة الحماية وإزالة السترة حمض الفوسفونيك الحر. ثم يتم تنقية المنتج إلى مستوى عال من النقاء الكيميائي. يتم فحص تقدم التفاعل وهوية المنتج بواسطة مطيافية الرنينالمغناطيسي النووي 1 H و13C و31P، وبواسطة مطياف الكروماتوغراف-الكتلة السائل عالي الدقة (LC-MS). تستخدم الطريقة كواشف شائعة ومعدات قياسية. تم تصميمه للتكرار والاستخدام الروتيني. سيكون مفيدا للكيميائيين الصناعيين والطبيين الذين يحتاجون إلى أحماض فوسفونيك كيرالية كأساس أو معايير مرجعية.

المقدمة

تلعب المنتجات الطبيعية التي تحتوي على الفوسفور أدوارا متنوعة ولا غنى عنها في الطبيعة، ولها أهمية واسعة في علم البيئة والزراعة والطب والصناعة1. الفوسفور عنصر أساسي في الأنظمة الحية وموجود على نطاق واسع في الجزيئات الحيوية الكبيرة مثل الحمض النووي النووي، والحمض النووي الريبي، وATP2. التنوع الهيكلي للمركبات المحتوية على الفوسفور يدعم وظائفها المركزية في الأيض الخلوي، ونقل الإشارة، ونقل الطاقة3.

داخل النظم البيئية، تدعم المنتجات الطبيعية التي تحتوي على الفوسفور (مثل الفوسفوليبيدات والنيوكليوتيدات) نمو الكائنات الحية وتكاثرها واستجابات التغير البيئي، مما يشكل أساسا أساسيا لعمليات الحياة. تستخدم المركبات المحتوية على الفوسفور على نطاق واسع كمبيدات أعشاب فعالة. تساهم في تحسين إنتاجية المحاصيل وجودتها وتساعد في تلبية متطلبات السكان العالميين المتناميين. الغليفوسات مثال تمثيلي 4,5. تنتشر هذه المركبات على نطاق واسع عبر الكائنات الطبيعية، بما في ذلك النباتات والحيوانات والفطريات والبكتيريا، وتعد مصادر مهمة للفوسفور في أنظمة بيئية متعددة6.

من السمات المميزة للفوسفونات رابطة الكربون-الفوسفور (P-C). هذا العظم أكثر استقرارا بكثير من ارتباط P-O في إسترات الفوسفات التقليدية. نتيجة لذلك، تبقى المستقلبات المحتوية على الفوسفونات تحت ظروف تحلل إسترات الفوسفات بسهولة وتظل نشطة في مجموعة واسعة من العمليات الكيميائية الحيوية 7,8,9. على سبيل المثال، كان حمض 2-أمينوإيثيل فوسفونيك أول منتج طبيعي تم تحديده يحتوي على رابطة P-C. هذا المركب مقاوم جدا للتحلل المائي، بما في ذلك في ظروف شديدة الحموضة. كما يظهر استقرارا حراريا استثنائيا ويبقى سليما حتى في ظروف الاحتراق10. غالبا ما تثبط الفوسفونات الإنزيمات الرئيسية عن طريق تقليد هياكل أحادية الفوسفات أو الكربوكسيلاتات. ومن خلال هذا التقليد، يعدل المسارات الأيضية الأساسية. أدوارهم الوظيفية متنوعة. في النظم البيئية البحرية، تمثل الفوسفونات أيضا مصدرا بديلا للفوسفور وتساهم في دورة الفوسفور11. وبسبب هذه الخصائص، تحظى الفوسفونات باهتمام كبير في الأبحاث البيئية والزراعية والطبية الحيوية؛ الفوسفوميسين هو مثال معروف على مركب يحتوي على الفوسفور مهم سريرياوهو 12,13.

مجتمعة، أصبحت منتجات الفوسفونات الطبيعية محور تركيز رئيسي في الأبحاث الأكاديمية والصناعية. يعكس هذا الاهتمام أدوارهم المركزية في علوم الحياة وأهميتها العملية. كما دفعت هذه التقنية التقدم في تخليقها، ودراسات آليات عملها، وفي تطوير التقنيات الاصطناعية الحيوية والكيميائية الخضراء والمستدامة.

تفاعل ميخائيل-أربوزوف (أربوزوف) هو استبدال نوكليوفيلي بين هاليد ألكيل وفوسفيت ترايلكايل. تعد واحدة من أكثر الطرق استخداما لبناء روابط C(sp³)-P14. منذ اكتشافه في أوائل القرن العشرين، تم دراسة رد الفعل لأكثر من قرن. ولا يزال هذا النهج معيارا لتخليق إسترات الفوسفونات العضوية. التحول الرئيسي يتضمن تفاعل إستر الفوسفيت مع هاليد ألكيل. تنتج هذه العملية ناتجا مفروحا وتشكل رابطة P-C جديدة. وقد أبلغ الكيميائي الألماني أدولف ميكايليس عن رد الفعل لأول مرة في عام 1898. لاحقا تم تعميمه بشكل منهجي وشائع على يد الكيميائي الروسي ألكسندر إرمينينغيلدوفيتش أربوزوف في أوائل القرن العشرين، الذي استمدت منه اسم التفاعل15. المخطط العام للتفاعل موضح أدناه.

(RO)3P+R′X → (RO)2P(=O) R′+RX

حمض (R)-2,3-ديهيدروكسي بروبيل فوسفونيك هو استقلب متوسط نادر ينتج بواسطة Streptomyces16. حتى الآن، تم تحديده فقط في هذه الكائنات الدقيقة. لدعم المزيد من الدراسات حول خصائصه الكيميائية وتطبيقاته المحتملة، تم تصنيع المركب كيميائيا في هذا العمل.

توفر هذه الاستراتيجية التركيبية وصولا فعالا إلى حمض (R)-2,3-ديهيدروكسي بروبيل فوسفونيك. كما يؤسس منصة لتحضير الأحماض الفوسفونية المرتبطة بالبنية الهيكلية. تم الحصول على حمض الفوسفونيك الكيرالي المستهدف من خلال مسار تدريجي. تضمن هذا المسار تنشيط الكحول القائم على البرومين، وتكوين رابطة C-P من أربوزوف، وإزالة الحماية لتجديد الديول المحيط، وإزالة الاختراق النهائي لإنتاج حمض الفوسفونيك الحر.

يدعم مسح لتفاعلات تكوين الروابط المعتمدة من C-P استخدام تفاعل ميخائيل-أربوزوف لهذا التخليق. تشمل الطرق البديلة الإضافة النووية المحبة (مثل تفاعل بودوفيك)، والاقتران المحفز بالمعدن، وتفاعلات أنيونات الفوسفور تحت ظروف أساسية قوية17،18. غالبا ما تفرض هذه الأساليب قيودا أكثر صرامة على تحمل مجموعة الوظائف ومعلمات رد الفعل. قد تسبب أيضا مسارات متنافسة أو تعقيدات كيميائية تدريجية عند تكوين روابط C(sp3)-P18.

على النقيض من ذلك، تفاعل أربوزوف هو استبدال نووي بين هاليد ألكيل وفوسفيت ترايلكايل19. يوفر رابطة C(sp3)-P كيميائية قوية بشكل مباشر، وآليته راسخة جيدا. في الظروف المثلى، يكون التفاعل عموما قابلا للتحكم ويمكن أن يحد من تكوين المنتجات الثانوية غير الضرورية. وهو فعال بشكل خاص مع العديد من هاليديدات الألكيل الأولية. الإسترات الناتجة عن الفوسفونات (أو الفوسفينات) هي وسطيات مستقرة ومناسبة جدا لإزالة الحماية لاحقا والتلاعب الوظيفي الإضافي.

لاحقا، سعى الباحثون إلى تحسين ظروف التفاعل لتفاعل مايكليس-بيكر. تم استكشاف استراتيجيات مختلفة. شملت هذه المحفزات الانتقالية واستخدام السوائل الأيونية كووسط تحفيزي20,21. أدت هذه التعديلات إلى تحسينات كبيرة في كفاءة التفاعل والأداء العام.

بالنسبة للركائز الكيرالية متعددة الوظائف المستخدمة في هذا العمل، يساعد تفاعل أربوزوف في الحفاظ على إطار الكربون والمعلومات الكيميائية الفراغية الموروثة من المادة الأولى. هذه الطريقة ناضجة وقابلة للتكرار، مما يدعم تطوير بروتوكول موحد وقابل للنقل. وبناء على ذلك، وبالنظر إلى الكفاءة، والانتقائية، ونطاق الركيزة، وموثوقية التشغيل، اخترنا تفاعل أربوزوف لبناء الرابطة الرئيسية بين C-P في هذا التخليق.

تحتوي الفوسفونات ومركبات الفوسفور العضوية المرتبطة بها على رابطة C-P مستقرة ويمكنها تقليد الخصائص الهيكلية والإلكترونية لإسترات الفوسفات والكربوكسيلات الكربوكسيليات. تدعم هذه الخاصية فائدتها الواسعة في الكيمياء الطبية، كما يتضح من العوامل المستخدمة سريريا مثل الفوسفوميسين والفوسكارنيت. يظل تفاعل أربوزوف نهجا أساسيا لتحضير مثل هذه المركبات عبر تفاعل إسترات الفوسفيت مع هاليديدات الألكيلية. في هذه الدراسة، تم تطبيقه ضمن تسلسل متعدد الخطوات للوصول إلى حمض (R)-2,3-ديهيدروكسي بروبيل فوسفونيك من مادة مقدمة مشتقة من الجلسيرون الكيرالي.

يهدف هذا البروتوكول إلى الباحثين في التخليق العضوي، والكيمياء الطبية، وعلم الأحياء الكيميائي الذين يحتاجون إلى وصول موثوق إلى أحماض الفوسفونيك الكيرالية لدراسات نشاط البنية والتحقيقات التخليقية الحيوية.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

المعلومات الدوائية المستخدمة في هذه التجربة مدرجة في الجدول 1. المواد المستخدمة والمواد المستخدمة مدرجة في جدول المواد.

1. اعتبارات عامة

  1. قم بجميع التفاعلات باستخدام كواشف متوفرة تجاريا دون تنقية إضافية إلا إذا تم تحديده.
  2. جفف الأواني الزجاجية في فرن (120 درجة مئوية، ≥2 ساعة) وبردها في مجفف قبل خطوات حساسة للرطوبة.
  3. قم بجميع العمليات التي تتضمن كواشف متطايرة أو سامة أو مسببة للتآكل في غطاء بخار كيميائي معتمد. ارتد معطف مختبر ونظارات أمان وقفازات مقاومة للمواد الكيميائية.
  4. مراقبة التفاعلات بواسطة الكروماتوغرافيا ذات الطبقة الرقيقة (TLC) على هلام السيليكا. تخيل البقع التي تحتوي على حمض فوسفوليبدي بنسبة 5٪ في الإيثانول.
    ملاحظة: استخدم المذيبات اللامائية فقط في خطوات تحدد "اللاماء".

2. تحضير (R)-4-(بروموميثيل)-2,2-ثنائي ميثيل-1,3-ديوكسولان

  1. قم بتجميع قارورة 100 مل ذات قاع دائري مع قضيب تحريك مغناطيسي. أضف (S)-(2,2-ثنائي ميثيل-1,3-ديوكسولان-4-إيل)ميثانول (5 ملليمول) وثلاثي الفوسفين (PPh3، 6 ملمول، 1.57 جم، Cas:603-35-0). تم توفير (S)-(2,2-ثنائي ميثيل-1,3-ديوكسولان-4-إيل)ميثانول من قبل موظفين آخرين في المختبر.
  2. أضف ثنائي كلوروميثان اللامائي (30 مل). حرك على حرارة 20-25 درجة مئوية حتى تذوب المواد الصلبة.
  3. إذابة رباعي الكربون (CBr4، 6 ملمول، 1.99 جم، Cas:558-13-4) في ثنائي كلوروميثان فاقد الماء (10 مل) في وعاء منفصل.
    ملاحظة: استخدم CBr4 في غطاء بخار. تجنب الاستنشاق وملامسة الجلد. ارتد قفازات مناسبة وواقيات للعين.
  4. أضف محلول CBr4 بشكل انخفاضي خلال 10 دقائق عبر قمع إسقاط معادل الضغط مع التحريك عند 20-25 درجة مئوية.
  5. حرك على حرارة 20-25 درجة مئوية لمدة 3 ساعات. تحقق من التفاعل بواسطة TLC (إيثر البترول/أسيتات الإيثيل = 5:1، v/v).
  6. إزالة ثنائي كلوروميثان على المبخر الدوار تحت ضغط منخفض. حافظ على حوض الماء عند 40 درجة مئوية أو أقل.
  7. قم بتنقية البقايا عن طريق كروماتوغرافيا عمود الفلاش على هلام السيليكا (إيثر البترول/أسيتات الإيثيل = 10:1، v/v). اجمع أجزاء المنتج وركزها للحصول على (R)-4-(بروموميثيل)-2,2-ثنائي ميثيل-1,3-ديوكسولان كزيت عديم اللون.

3. تحضير الفوسفونات ثنائي إيثيل (R)-((2,2-ثنائي ميثيل-1,3-ديوكسولان-4-يل)ميثيل)فوسفونات (تفاعل أربوزوف)

  1. جفف قارورة دائرية بسعة 50 مل ومدخنا. قم بتركيب قضيب تحريك مغناطيسي ومكثف في القارورة.
  2. أضف (R)-4-(بروموميثيل)-2,2-ثنائي ميثيل-1,3-ديوكسولان (4 ملليمول) وثلاثي إيثيل فوسفيت (8 ملليمول، 1.34 مل، Cas:122-52-1). قم بتنقية مساحة التفاعل بتدفق نيتروجين لطيف لمدة دقيقة إلى دقيقتين، ثم حافظ على بطانية نيتروجين خفيفة عند مخرج المكثف.
  3. سخن الخليط المخلوط عند الارتجاع لمدة 8 ساعات. اضبط حمام الزيت على 160 ± 5 درجات مئوية.
    ملاحظة: أبلغ عن نقطة ضبط حوض الزيت. لا تعامل هذه القيمة كنقطة غليان المذيب أو درجة حرارة تفاعل مراقبة داخليا. المادة الكيميائية قابلة للاشتعال. تعامل معه في غطاء بخار جيد التهوية. ارتد معدات الحماية الشخصية المناسبة في جميع الأوقات. تجنب ارتفاع الحرارة أثناء إزالة المذيب.
  4. قم بتنقية البقايا باستخدام كروماتوغرافيا عمود السيليكا باستخدام إيثر البترول/أسيتات الإيثيل (8:1، v/v) للحصول على إستر الفوسفونات كزيت عديم اللون.

4. تحضير فوسفونات دي إيثيل (R)-(2,3-ديهيدروكسي بروبيل)

  1. أضف الفوسفونات ثنائي ثيل (R)-((2,2-ثنائي ميثيل-1,3-ديوكسولان-4-إيل)ميثيل)فوسفونات (3 ملليمول) وحمض تولوينيسلفونيك (0.3 ملليمول، 57 ملغ، كاسيوم:104-15-4) إلى قارورة دائرية قاع بسعة 50 مل مع قضيب تحريك.
  2. أضف الميثانول اللامائي (20 مل) وأضف مكثفا. ابدأ بالتحريك وسخنه حتى تصل إلى الارتجاع لمدة 6 ساعات. اضبط حمام الزيت على 80 ± 2 درجة مئوية.
    ملاحظة: أبلغ عن نقطة ضبط حوض الزيت. تأكد من الارتجاع بملاحظة عودة المكثفات المستقرة في المكثف.
  3. متابعة الإكمال بواسطة TLC (ثنائي كلوروميثان/ميثانول = 10:1، v/v). أزل الميثانول تحت ضغط منخفض.
  4. أضف بيكربونات الصوديوم المشبعة إلى البقايا على دفعات صغيرة واضبط الخليط إلى درجة حموضة محايدة.
  5. استخرجه باستخدام أسيتات الإيثيل (3 × 20 مل). ادمج الطبقات العضوية، وجفف فوق كبريتات الصوديوم اللامائية (4 ساعات)، ثم قم بالتصفية، وركز تحت ضغط منخفض للحصول على فوسفونات ديثيل (R)-(2,3-ديهيدروكسي بروبيل).

5. تحضير حمض (R)-2,3-دي هيدروكسي بروبيل فوسفونيك

  1. جفف قارورة 25 مل ذات قاع دائري وأضف قضيب تحريك. ذاب فوسفونات ثنائي الإيثيل (R)-(2,3-ديهيدروكسي بروبيل) (0.5 ملليمول، 220 ملغ) في ثنائي كلوروميثان اللامائي (10 مل).
  2. أضف بروميد ثلاثي ميثيل سيليل (TMSBr، 1.5 ملمول، 210 ميكرولتر، Cas:2857-97-8) باتجاه النزول عند 20-25 درجة مئوية مع التحريك.
    ملاحظة: استخدم TMSBr في غطاء بخاري. عاملها على أنها حساسة للرطوبة ومسببة للتآكل. تجنب ملامسة الماء؛ استخدم الحقن الجافة أو الأدوات الزجاجية وارتد قفازات مناسبة وحماية للعين.
  3. حرك على حرارة 20-25 درجة مئوية لمدة 8 ساعات. تحويل المراقبة بواسطة 31P NMR (CDCl 3).
  4. قم بتبريد TMSBr الزائد بإضافة الميثانول اللامائي (5 مل) بشكل قطري مع التبريد الخارجي. حركه لمدة 30 دقيقة.
  5. قم بإزالة المذيبات تحت ضغط منخفض. قم بإذابة البقايا في الميثانول (10 مل)، واضبط الرقم الهيدروجيني إلى 3.0 مع 1 مليون هيكلوتار، ثم حرك على حرارة 20-25 درجة مئوية لمدة ساعة.
  6. ركز المحلول إلى 5 مل. استخرجه بأسيتات الإيثيل (10 مل) وتخلص من الطور العضوي.
  7. اضبط الطور المائي إلى درجة حموضة 7.0 باستخدام بيكربونات الصوديوم المشبعة. ركز حتى يجف.
  8. إعادة التبلور من الميثانول (5 مل) عن طريق الثبات عند 0 درجة مئوية طوال الليل.
  9. نقي عن طريق ترشيح الجل على سيفاديكس LH-20 (ماء منزوع الأيون). حدد الكسور التي تحتوي على المنتج بمقدار 31P NMR، وامزجها، وإزالة الماء للحصول على حمض (R)-2,3-ديهيدروكسي بروبيل فوسفونيك.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

يتضمن البروم والتفعيل، وتكوين رابطة أربوزوف C-P، وإزالة الحماية الحمضية لتجديد الديول المحيط، وإزالة السترة النهائية، (R)-2,3-ديهيدروكسي بروبيل فوسفونيك حمض (الشكل 1). تم عزل المنتج كصلبة بلورية بيضاء بنقاء تم تأكيدها بواسطة مطيافية بالرنين المغناطيسي النووي 1H و13C و31P وLC-MS عالية الدقة.

تم تأكيد بنية المنتج بواسطة الرنين المغناطيسي النووي ومطياف الكتلة (...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

لقد جذب التطبيق الواسع لمركبات الفوسفور العضوي في الكيمياء الطبية، والكيمياء الزراعية، وتعديل المواد، وتصميم الروابط للتخليق العضوي اهتماما مستمرا. ونتيجة لذلك، أصبح بناء الأطر الجزيئية المعتمدة على روابط C-P هدفا مهما. تطوير جزيئات الفوسفور العضوية المتنوعة وذات التركيب الوظيفي أصبح الآن نقطة بحث وموضوع رائد في التخليق العضوي الحديث.

تحتوي الفوسفونات والفوسفينات (مركبات Pn) على رابطة كربون-فوسفور (C-P). يمكنها تقليد إسترات الفوسفات الداخلية ومستقلبات الكربوكس...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

المؤلفون ليس لديهم ما يكشفون عنه.

شكر وتقدير

وقد دعم هذا العمل المنح من مستشفى 900 التابع لقوة الدعم اللوجستي المشتركة (رقم 2022ZD01). وقد دعم هذا العمل أيضا صندوق مشروع مستشفى جينتانغ التابع لمستشفى غرب الصين، جامعة سيتشوان. (رقم 2025316).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
(S)-(2,2-ثنائي ميثيل-1,3-ديوكسولان-4-yl) ميثانولسيغما-ألدرتش≥ 98%المادة الابتدائية الكيرالية لتخليق حمض (R)-2,3-ديهيدروكسي بروبيل فوسفونيك
قوارير 100 مل / 50 مل ذات قاع مستدير——أوعية تفاعلية مع قضبان تحريك مغناطيسية
CH2Cl2 اللامائي، MeOH، EtOAc، NaHCO3، Na2SO4سيغما-ألدريتش / مورد محلي—المذيبات وعوامل التجفيف المستخدمة في التفاعلات والفحص
رباعي الكربون (CBr4)سيغما-ألدرتش≥ 98%كاشف البرومينية في تفاعل أبل
الكهربائي——المعدات الاختيارية؛ غير مستخدم في التوليف
مجفف بالتجميد——الليفيلية للمنتج المنقى
عمود HILIC——تنقية اختيارية للفوسفونات القطبية
نظام LC–MSالمياهXevo G2-XS QTof + ACQUITY UPLC I-Class Bioمطيافية الكتلة عالية الدقة لتأكيد الحاصل
حوض منخفض الحرارة——التحكم في درجة الحرارة من و سالب؛ 20 ودرجة مئوية؛ درجة مئوية إلى درجة حرارة الغرفة
برنامج معالجة بيانات الرنين المغناطيسي النوويدلتا NMR / MestReNova01-08-2001معالجة ورسم أطياف الرنين المغناطيسي النووي
مطياف الرنين المغناطيسي النووي 400 ميجاهرتزجيولECS-400اختياري؛ تستخدم لأطياف الرنين المغناطيسي النووي 1H، 13C، 31P
مطياف الرنين المغناطيسي النووي بسرعة 600 ميجاهرتزأجيلينتDD2استحواذ أطياف الرنين المغناطيسي النووي 1H، 13C، 31P
قمع إسقاط معادل الضغط——الإضافة المحكومة للكواشف
حمض تولوينسولفونيك (p-TsOH)سيغما-ألدرتش≥ 99%محفز حمضي لإزالة الحماية من الأسيتونيدات
المبخر الدوارBü تشيR-300إزالة المذيب تحت ضغط منخفض (≤ 40 & درجة؛ C، 0.09 ميجا باسكال)
سيفاديكس LH-20سيغما-ألدرتش—ترشيح الجل لتنقية المنتج النهائي
جل السيليكا (200– 300 شبكة)سيغما-ألدريتش / مورد محلي—كروماتوغرافيا العمود لتنقية الوسطيات
ألواح TLC (جل السيليكا)ميرك—مراقبة ردود الفعل؛ تم تصوره باستخدام حمض فوسفوفوليبديك بنسبة 5٪ في الإيثانول
ثلاثي إيثيل فوسفيت (P(OEt)3)سيغما-ألدرتش≥ 97%كاشف تفاعل أربوزوف ل C– تكوين الروابط P
بروميد تريميثيلسيل (TMSBr)سيغما-ألدرتش≥ 98%كاشف إزالة التعتر لتوفير حمض الفوسفونيك الحر
ترايفينيل فوسفين (PPh3)سيغما-ألدرتش≥ 99%يستخدم في البرومينيشن التابع (C&ndash؛ تشكيل Br)
معطل الموجات فوق الصوتية——المساعدة في تحضير / إذابة العينة
محطة العمل / نظام التشغيل—موصى به: ≥ ذاكرة 16 جيجابايت، معالج ب 8 أنوية؛ ويندوز 10/11، ماك أو إس 12+، أو أوبونتو 20.04+بيئة الحوسبة الموصى بها

المراجع

  1. Petkowski, J. J., Bains, W., Seager, S. Natural products containing rare organophosphorus functional groups. Molecules. 24 (5), 866(2019).
  2. Hunter, T. Why nature chose phosphate to modify proteins. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 367 (1602), 2513-2516 (2012).
  3. Mao, X., Chen, J., Yao, Y., Liu, D., Wang, H., Chen, Y. Progress in phosphorylation of natural products. Mol Biol Rep. 51 (1), 697(2024).
  4. Chu, L., et al. Harnessing phosphonate antibiotics argolaphos biosynthesis enables a synthetic biology-based green synthesis of glyphosate. Nat Commun. 13 (1), 1736(2022).
  5. Pradere, U., Garnier-Amblard, E. C., Coats, S. J., Amblard, F., Schinazi, R. F. Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs. Chem Rev. 114 (18), 9154-9218 (2014).
  6. Metcalf, W. W., van der Donk, W. A. Biosynthesis of phosphonic and phosphinic acid natural products. Annu Rev Biochem. 78, 65-94 (2009).
  7. Sevrain, C. M., Berchel, M., Couthon, H., Jaffrès, P. A. Phosphonic acid: Preparation and applications. Beilstein J Org Chem. 13, 2186-2213 (2017).
  8. Xiao, J., Wang, J., Zhang, H., Zhang, J., Han, L. B. Reduction of triphenylphosphine oxide to triphenylphosphine by phosphonic acid. J Org Chem. 88 (6), 3909-3915 (2023).
  9. Wang, M., Xie, Y., Ou, S. Metal-free selective reduction of aromatic alkynes and alkenes using phosphonic acid. J Org Chem. 91 (6), 3632-2640 (2026).
  10. Horsman, G. P., Zechel, D. L. Phosphonate biochemistry. Chem Rev. 117 (8), 5704-5783 (2017).
  11. Peck, S. C., Gao, J., van der Donk, W. A. Discovery and biosynthesis of phosphonate and phosphinate natural products. Methods Enzymol. 516, 101-123 (2012).
  12. Yu, H., Yang, H., Shi, E., Tang, W. Development and clinical application of phosphorus-containing drugs. Med Drug Discov. 8, 100063(2020).
  13. Dijkmans, A. C., et al. Fosfomycin: Pharmacological, clinical and future perspectives. Antibiotics Basel. 6 (4), 24(2017).
  14. Kostoudi, S., Pampalakis, G. Improvements, variations and biomedical applications of the Michaelis-Arbuzov reaction. Int J Mol Sci. 23 (6), 3395(2022).
  15. Michaelis, A., Kaehne, R. The reaction of alkyl iodides with phosphites. Chem Ber. 31, 1048-1055 (1898).
  16. Ju, K., Gao, J., Doroghazi, J. R., Wang, K. A., Thibodeaux, C. J., Li, S. Discovery of phosphonic acid natural products by mining the genomes of 10,000 actinomycetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (39), 12175-12180 (2015).
  17. Sasai, H., Arai, S., Tahara, Y. Catalytic asymmetric synthesis of amino phosphonates using lanthanoid-potassium-BINOL complexes. J Org Chem. 60 (21), 6656-6657 (1995).
  18. Anderson, B. J., Guino-o, M. A., Glueck, D. S. Platinum-catalyzed enantioselective tandem alkylation/arylation of primary phosphines: asymmetric synthesis of P-stereogenic 1-phosphaacenaphthenes. Org Lett. 10 (20), 4425-4428 (2008).
  19. Perkow, W., Ullerich, K., Meyer, F. Naturwissenschaften. 39, 353(1952).
  20. Hossein, M. A. Phase-transfer-catalyzed Michaelis-Becker synthesis of dialkyl methyl phosphonates. Phosphorus Sulfur. 181, 511-518 (2006).
  21. Vu, A. P., Shaffer, E. A., Byington, C. L. K. The Michaelis-Becker reaction in phosphonium and imidazolium ionic liquids. Phosphorus Sulfur. 185 (9), 1845-1849 (2010).
  22. Krečmerová, M., Majer, P., Rais, R., Slusher, B. S. Phosphonates and phosphonate prodrugs in medicinal chemistry: past successes and future prospects. Front Chem. 10, 889737(2022).
  23. Groaz, E., De Jonghe, S. Overview of biologically active nucleoside phosphonates. Front Chem. 8, 616863(2021).
  24. Kanchana, U. S., Diana, E. J., Mathew, T. V., Anilkumar, G. Palladium-catalyzed C-P bond forming reactions: an overview. ChemistrySelect. 6, 1579-1588 (2021).
  25. Zhang, P., Wang, Y., Deng, Z., Gao, J. Synthetic versatility: the C-P bond odyssey. Org Biomol Chem. 23 (3), 546-578 (2025).
  26. Oßwald, S., Zippel, C., Hassan, Z., Nieger, M., Bräse, S. C-P bond formation of cyclophanyl and aryl halides via a UV-induced photo Arbuzov reaction: a versatile portal to phosphonate-grafted scaffolds. RSC Adv. 12 (6), 3309-3312 (2022).
  27. Ma, Y., Luo, H., Lin, L. Photoinduced homolysis of the Ni-P bond via ligand to metal charge transfer for C-P bond formation in nickel catalysis. Org Lett. 25 (19), 3492-3496 (2023).
  28. Roy, V. J., Raha Roy, S. Light-induced activation of C-X bond via carbonate-assisted anion-π interactions: applications to C-P and C-B bond formation. Org Lett. 25 (6), 923-927 (2023).
  29. Nishimura, K., Xu, S., Nishii, Y., Hirano, K. One-step synthesis of benzophosphole derivatives from arylalkynes by phosphenium-dication-mediated sequential C-P/C-C bond forming reaction. Org Lett. 25 (9), 1503-1508 (2023).
  30. Babu, B. H., Prasad, G. S., Raju, C. N., Venkata, M., Rao, B. Synthesis of phosphonates via Michaelis-Arbuzov reaction. Curr Org Synth. 14, 883-903 (2017).
  31. Michaelis, A., Becker, T. Chem Ber. 30, 1003-1009 (1897).
  32. Sivendran, S., Jones, V., Sun, D. Identification of triazinoindol-benzimidazolones as nanomolar inhibitors of the Mycobacterium tuberculosis enzyme TDP-6-deoxy-D-xylo-4-hexopyranosid-4-ulose 3,5-epimerase (RmlC). J Med Chem. 18, 896-908 (2010).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

استكشف المزيد من المقالات

تخليق حمض الفوسفونيكتفاعل أربوزوفأحماض الفوسفونيك الكيراليةسلائف الجلسرولتكوين رابطة C-Pإستر الفوسفوناتمطيافية الرنين المغناطيسي النوويتحليل LC-MSخطوة إزالة حماية المجموعات الواقيةالكيمياء الطبية
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.