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A Simple Composite Phenotype Scoring System for Evaluating Mouse Models of Cerebellar Ataxia

We describe a protocol for the rapid and sensitive quantification of disease severity in mouse models of cerebella ataxia. It is derived from previously ...

University of Washington

&#x810A;&#x9AD3;&#x5C0F;&#x8111;&#x5171;&#x6D4E;&#x5931;&#x8C03;&#x7C7B;&#x578B; 7 &#xFF08;SCA7&#xFF09; &#x662F;&#x7531;&#x5C0F;&#x8111;&#x548C;&#x8111;&#x5E72;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x4E3A;&#x7279;&#x5F81;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x7EE7;&#x627F;&#x7684;&#x7D0A;&#x4E71;&#x3002;SCA7 &#x662F;&#x7531; ataxin-7 &#x57FA;&#x56E0; CAG/polyglutamine (polyQ) &#x91CD;&#x590D;&#x6269;&#x5F20;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6B64;&#x524D;&#x62A5;&#x9053;&#xFF0C;&#x9488;&#x5BF9; polyQ-ataxin-7 &#x8D1D;&#x683C;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE; (BG) &#x5728;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5171;&#x6D4E;&#x5931;&#x8C03;&#x548C;&#x975E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x4E3B;&#x6D66;&#x80AF;&#x91CE;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;PC&#xFF09; &#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x8981;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684; SCA7 &#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x7840;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E0E; 92 &#x91CD;&#x590D;&#x7684; loxp &#x5E8F;&#x5217;&#x91CD;&#x7EC4;&#x4E24;&#x4FA7; ataxin 7 cDNA &#x63D2;&#x5165;&#x5C0F;&#x9F20;&#x670A;&#x86CB;&#x767D; (PrP) &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x7EC6;&#x83CC;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; (BAC) &#x5E73;&#x79FB;&#x8D77;&#x59CB;&#x7AD9;&#x70B9;&#x6D3E;&#x751F;&#x6761;&#x4EF6;&#x706D;&#x6D3B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x8986;&#x68C0;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;-floxed-SCA7-92Q BAC &#x5C0F;&#x9F20;&#x53D1;&#x8FBE;&#x56FD;&#x5BB6;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x75BE;&#x75C5;&#x548C;&#x5C55;&#x51FA;&#x5C0F;&#x8111;&#x53D8;&#x6027;&#x548C; BG &#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x505C;&#x7528; polyQ-ataxin-7 &#x8868;&#x8FBE;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x5C0F;&#x8111;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8D8A;&#x8FC7; PrP-floxed-SCA7-92Q BAC &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E; Gfa2 Cre &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20; &#xFF08;&#x82E5;&#x8981;&#x76F4;&#x63A5;&#x5411; BG Cre) &#x6216; Pcp2 Cre &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20; &#xFF08;&#x5B83;&#x5C06;&#x4EA7;&#x751F;&#x5728; Pc &#x548C;&#x52A3;&#x8D28;&#x6A44;&#x6984; Cre)&#x3002;Ataxin-7 &#x4ECE; BG &#x5207;&#x9664;&#x90E8;&#x5206;&#x6551;&#x51FA;&#x884C;&#x4E3A;&#x8868;&#x578B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x963B;&#x6B62; BG &#x8FC7;&#x7A0B;&#x635F;&#x5931;&#x6216;&#x5206;&#x5B50;&#x5C42;&#x53D8;&#x8584;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x5207;&#x9664;&#x672F;&#x4ECE; Pc &#x548C;&#x52A3;&#x8D28;&#x6A44;&#x6984; ataxin-7 &#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x66F4;&#x5927;&#x7684;&#x6551;&#x63F4;&#x548C;&#x963B;&#x6B62;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x75C5;&#x7406;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x63ED;&#x793A; BG &#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x975E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x4E3B;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x3002;&#x5F53;&#x6211;&#x4EEC;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; ataxin-7 &#x5728; BG&#x3001; Pc &#x548C;&#x52A3;&#x8D28;&#x6A44;&#x6984;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4EA7;&#x751F; Gfa2-Cre &#xFF1B;Pcp2-&#x7EFC;&#x5408;&#x62DB;&#x8058;&#x8003;&#x8BD5; &#xFF1B;&#x8986;&#x68C0;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;-floxed-SCA7-92Q BAC &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x4E09;&#x500D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6CE8;&#x610F;&#x5230; SCA7 &#x75BE;&#x75C5;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x6781;&#x5927;&#x6539;&#x5584;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; SCA7 &#x75BE;&#x75C5;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x6D89;&#x53CA;&#x5230;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7C7B;&#x578B;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x5145;&#x5206;&#x603B;&#x7ED3;&#x5C0F;&#x8111;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x8D8B;&#x4E8E;&#x4E00;&#x81F4;&#x3002;

&#x810A;&#x9AD3;&#x5C0F;&#x8111;&#x5171;&#x6D4E;&#x5931;&#x8C03; 7 &#x578B;&#x5C0F;&#x8111;&#x75BE;&#x75C5;&#x9700;&#x8981;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; ataxin-7 &#x4E2D;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x80F6;&#x8D28;&#xFF0C;&#x534F;&#x8C03;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#xFF0C;&#x5E76;&#x663E;&#x793A;&#x975E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x4E3B;&#x8D1D;&#x683C;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;

Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) is a dominantly inherited disorder characterized by cerebellum and brainstem neurodegeneration. SCA7 is caused by a CAG/polyglutamine (polyQ) repeat expansion in the ataxin-7 gene. We previously reported that directed expression of polyQ-ataxin-7 in Bergmann glia (BG) in transgenic mice leads to ataxia and non-cell-autonomous Purkinje cell (PC) degeneration. To further define the cellular basis of SCA7, we derived a conditional inactivation mouse model by inserting a loxP-flanked ataxin-7 cDNA with 92 repeats into the translational start site of the murine prion protein (PrP) gene in a bacterial artificial chromosome (BAC). The PrP-floxed-SCA7-92Q BAC mice developed neurological disease, and exhibited cerebellar degeneration and BG process loss. To inactivate polyQ-ataxin-7 expression in specific cerebellar cell types, we crossed PrP-floxed-SCA7-92Q BAC mice with Gfa2-Cre transgenic mice (to direct Cre to BG) or Pcp2-Cre transgenic mice (which yields Cre in PCs and inferior olive). Excision of ataxin-7 from BG partially rescued the behavioral phenotype, but did not prevent BG process loss or molecular layer thinning, while excision of ataxin-7 from PCs and inferior olive provided significantly greater rescue and prevented both pathological changes, revealing a non-cell-autonomous basis for BG pathology. When we prevented expression of mutant ataxin-7 in BG, PCs, and inferior olive by deriving Gfa2-Cre;Pcp2-Cre;PrP-floxed-SCA7-92Q BAC triple transgenic mice, we noted a dramatic improvement in SCA7 disease phenotypes. These findings indicate that SCA7 disease pathogenesis involves a convergence of alterations in a variety of different cell types to fully recapitulate the cerebellar degeneration.

Spinocerebellar ataxia type 7 cerebellar disease requires the coordinated action of mutant ataxin-7 in neurons and glia, and displays non-cell-autonomous bergmann glia degeneration.

Ataxie spinoc&#xE9;r&#xE9;belleuse type 7 (SCA7) est un trouble h&#xE9;r&#xE9;ditaire dominante caract&#xE9;ris&#xE9;e par le cervelet et le tronc c&#xE9;r&#xE9;bral neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence. SCA7 est caus&#xE9;e par une expansion CAG / polyglutamine r&#xE9;p&#xE9;tition (polyQ) dans l&#x26;#39;ataxine-7 g&#xE8;ne. Nous avons pr&#xE9;c&#xE9;demment rapport&#xE9; que l&#x26;#39;expression dirig&#xE9;e des polyQ-ataxine-7 dans la glie Bergmann (BG) chez des souris transg&#xE9;niques conduit &#xE0; l&#x26;#39;ataxie et non cellulaire autonome des cellules de Purkinje (PC) de la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence. Afin de mieux d&#xE9;finir la base cellulaire de SCA7, nous avons d&#xE9;riv&#xE9; un mod&#xE8;le inactivation conditionnelle de la souris en ins&#xE9;rant un loxP-flanqu&#xE9; ataxine-7 ADNc avec 92 r&#xE9;p&#xE9;titions sur le site d&#x26;#39;initiation de traduction de la prot&#xE9;ine prion murine (PrP) du g&#xE8;ne dans un chromosome bact&#xE9;rien artificiel (BAC ). Les souris PrP-flox&#xE9;-SCA7-92Q BAC a d&#xE9;velopp&#xE9; une maladie neurologique, et ont pr&#xE9;sent&#xE9; une d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence du cervelet et de la perte processus de BG. Pour inactiver polyQ-ataxine-7 expression dans certains types de cellules du cervelet, nous avons travers&#xE9; la PrP-flox&#xE9;-SCA7-92Q souris avec des souris transg&#xE9;niques BAC Gfa2-Cre (Cre pour diriger &#xE0; BG) ou PCP2-Cre souris transg&#xE9;niques (qui donne Cre dans les PC et l&#x26;#39;olive inf&#xE9;rieure). Excision de ataxine-7 de BG partiellement sauv&#xE9; le ph&#xE9;notype comportemental, mais n&#x26;#39;a pas emp&#xEA;ch&#xE9; la perte de processus de BG ou couche mol&#xE9;culaire amincissement, tandis que l&#x26;#39;excision des ataxine-7 &#xE0; partir de PC et d&#x26;#39;oliviers inf&#xE9;rieure &#xE0; condition de sauvetage significativement plus &#xE9;lev&#xE9; et a emp&#xEA;ch&#xE9; les deux changements pathologiques, r&#xE9;v&#xE9;lant une non- cell-autonomous base de BG pathologie. Lorsque nous avons emp&#xEA;ch&#xE9; l&#x26;#39;expression d&#x26;#39;un mutant de ataxine-7 en BG, PC, et l&#x26;#39;olive inf&#xE9;rieure en d&#xE9;rivant Gfa2-Cre; PCP2-Cre; PrP-flox&#xE9;-SCA7-92Q BAC souris transg&#xE9;niques triples, nous avons not&#xE9; une am&#xE9;lioration spectaculaire de SCA7 ph&#xE9;notypes de la maladie. Ces r&#xE9;sultats indiquent que SCA7 pathog&#xE9;nie de la maladie implique une convergence des modifications dans une vari&#xE9;t&#xE9; de diff&#xE9;rents types de cellules totalement r&#xE9;capituler la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence du cervelet.

Ataxie spinoc&#xE9;r&#xE9;belleuse de type 7 Maladie c&#xE9;r&#xE9;belleuse n&#xE9;cessite l&#x26;#39;action coordonn&#xE9;e de Mutant ataxine-7 en neurones et cellules gliales, et affiche non-cellule-autonome d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence Glia Bergmann

Spinozerebell&auml;re Ataxie Typ 7 (SCA7) ist eine dominant vererbte Erkrankung mit Kleinhirn und Hirnstamm Neurodegeneration. SCA7 wird durch eine Wiederholung CAG/bei Polyglutamin (PolyQ)-Expansion im Ataxin-7-Gen verursacht. Zuvor berichteten wir, dass die geleitet, dass der Ausdruck PolyQ-Ataxin-7 in Bergmann Glia (BG) in transgenen M&auml;usen zu Ataxie und nicht-Zelle autonomen Purkinje Zelle (PC) Degeneration f&uuml;hrt. Um die zellul&auml;re Basis SCA7 weiter zu definieren, wir einem Mausmodell bedingter Inaktivierung durch Einf&uuml;gen eine LoxP flankierte Ataxin-7-DNA mit 92 Wiederholungen in der translatorischen Start-Site im murinen Prion-Protein (PrP)-Gen in ein bacterial artificial Chromosome (BAC) abgeleitet. Die PrP-Floxed-SCA7-92Q BAC-M&auml;use entwickelten neurologischen Erkrankung und ausgestellten zerebell&auml;re Degeneration und BG Verlust zu verarbeiten. Um PolyQ-Ataxin-7 Ausdruck in spezifischen zerebell&auml;re Zelltypen zu inaktivieren, &uuml;berquerten wir PrP-Floxed-SCA7-92Q BAC M&auml;use mit Gfa2-Cre transgenen M&auml;usen (zu Cre zu BG direkte) oder Pcp2-Cre transgene M&auml;use (die Cre in PCs und minderwertige Olive ergibt). Exzision von Ataxin-7 von BG teilweise verhaltensbasierter Ph&auml;notyps gerettet, aber nicht verhinderte BG Prozess Verlust oder molekulare Schicht d&uuml;nner, w&auml;hrend Exzision von Ataxin-7 von PCs und minderwertige Olive deutlich gr&ouml;&szlig;ere Rettung bereitgestellt und verhindert beide pathologischen Ver&auml;nderungen eine Zelle nicht autonome Basis f&uuml;r BG Pathologie offenbart. Wenn wir Ausdruck mutant Ataxin-7 in BG, PCs und minderwertige Olive verhindert, durch Gfa2-Cre ableiten;Pcp2-Cre;PrP-Floxed-SCA7-92Q BAC dreifach transgene M&auml;usen, wir haben eine dramatische Verbesserung in SCA7 Krankheit Ph&auml;notypen festgestellt. Diese Befunde zeigen, da&szlig; SCA7 Krankheit Pathogenese eine Konvergenz der &Auml;nderungen in einer Vielzahl verschiedener Zelltypen zu vollst&auml;ndig rekapitulieren die zerebell&auml;re Degeneration verbunden.

Spinozerebell&auml;re Ataxie Typ 7 zerebell&auml;re Krankheit erfordert koordinierte Vorgehen der mutant Ataxin-7 in Neuronen und Glia und nicht-Zelle autonomen Bergmann Glia Entartung zeigt.

Atassia spinocerebellare tipo 7 (SCA7) &egrave; una malattia prevalentemente ereditaria caratterizzata da neurodegenerazione cervelletto e tronco encefalico. SCA7 &egrave; causata da un&#39;espansione di ripetizione di CAG/delle poliglutamine (polyQ) nel gene dell&#39;atassina-7. Abbiamo segnalato in precedenza che diretta espressione di polyQ-ataxin-7 in glia di Bergmann (BG) in topi transgenici porta ad atassia e degenerazione delle cellule di Purkinje-cell-autonomi (PC). Per definire ulteriormente la base cellulare della SCA7, abbiamo derivato un modello murino di inattivazione condizionale inserendo un cDNA ataxin-7 loxP-affiancata con 92 ripete il sito start traslazionale del gene murino prion proteina (PrP) in un cromosoma artificiale batterico (BAC). I topi PrP-floxed-SCA7-92Q BAC sviluppato malattia neurologica e degenerazione cerebellare esposta e BG processo di perdita. Per inattivare polyQ-ataxin-7 espressione in tipi cellulari specifici cerebellare, abbiamo attraversato topi PrP-floxed-SCA7-92Q BAC con topi transgenici Cre-Gfa2 (per dirigere Cre a BG) o topi transgenici Pcp2-Cre (che produce Cre in PC e oliva inferiore). Escissione di atassina-7 da BG parzialmente salvato il fenotipo comportamentale, ma non ha impedito BG processo perdita o assottigliamento strato molecolare, mentre l&#39;escissione di atassina-7 dal PC e oliva inferiore fornito soccorso significativamente maggiore e ha impedito sia alterazioni patologiche, rivelando una base non-cella autonoma per patologia BG. Quando abbiamo evitato espressione di mutante ataxin-7 in BG, PC e oliva inferiore di derivazione Gfa2-Cre;Pcp2-Cre;PrP-floxed-SCA7-92Q BAC triple topi transgenici, abbiamo notato un notevole miglioramento SCA7 fenotipi di malattia. Questi risultati indicano che la patogenesi della malattia SCA7 comporta una convergenza delle alterazioni in una variet&agrave; di diversi tipi di cellule a riassumere pienamente la degenerazione cerebellare.

Malattia cerebellare Atassia spinocerebellare tipo 7 richiede l&#39;azione coordinata di mutante ataxin-7 nei neuroni e glia e visualizza degenerazione glia di bergmann cella-autonomi.

&#x810A;&#x9AC4;&#x5C0F;&#x8133;&#x5931;&#x8ABF;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;7&#xFF08;SCA7&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x8133;&#x3068;&#x8133;&#x5E79;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x512A;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; SCA7&#x306F;ataxin-7&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;CAG /&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF08;polyQ&#xFF09;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x62E1;&#x5927;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x307E;&#x3067;&#x306B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30D0;&#x30FC;&#x30B0;&#x30DE;&#x30F3;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;polyQ-ataxin-7&#x305D;&#x306E;&#x6307;&#x793A;&#x8868;&#x73FE;&#xFF08;BG&#xFF09;&#x904B;&#x52D5;&#x5931;&#x8ABF;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x975E;&#x81EA;&#x5F8B;&#x7684;&#x306A;&#x30D7;&#x30EB;&#x30AD;&#x30F3;&#x30A8;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;PC&#xFF09;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;SCA7&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x83CC;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#xFF08;BAC&#x3067;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;PrP&#xFF09;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x958B;&#x59CB;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306B;92&#x3092;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3059;&#x3068;&#x306E;loxP-&#x631F;&#x307E;ataxin-7 cDNA&#x3092;&#x633F;&#x5165;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x5C0E;&#x51FA;&#x3002;&#xFF09; PRP-floxed-SCA7-92Q BAC&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3001;&#x5C0F;&#x8133;&#x5909;&#x6027;&#x75C7;&#x3068;BG&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x578B;&#x3067;polyQ-ataxin-7&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;Gfa2-Cre&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#xFF08;BG&#x306B;Cre&#x30EA;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D3;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#xFF09;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;PC&#x306B;Cre&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3059;Pcp2-Cre&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#xFF08;&#x3068;PRP-floxed-SCA7-92Q BAC&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x8D8A;&#x3048;&#x3066;&#x3068;&#x4E0B;&#x30AA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30D6;&#xFF09;&#x3002; BG&#x304B;&#x3089;ataxin-7&#x306E;&#x5207;&#x9664;&#x306F;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x6551;&#x51FA;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;PC&#x3084;&#x4E0B;&#x30AA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30D6;&#x6838;&#x304B;&#x3089;ataxin-7&#x306E;&#x5207;&#x9664;&#x304C;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x9AD8;&#x3044;&#x6551;&#x52A9;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;BG&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3084;&#x9593;&#x4F10;&#x5206;&#x5B50;&#x5C64;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x975E;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;BG&#x75C5;&#x7406;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x81EA;&#x5F8B;&#x7684;&#x306A;&#x57FA;&#x790E;&#x3002; Pcp2-Cre&#x30EA;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D3;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;;&#x6211;&#x3005;&#x306F;BG&#x306E;&#x5909;&#x7570;ataxin-7&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30D1;&#x30BD;&#x30B3;&#x30F3;&#x3001;Gfa2-Cre&#x3092;&#x6D3E;&#x751F;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x4E0B;&#x30AA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30D6;&#x6838;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x3001;PRP-floxed-SCA7-92Q BAC&#x30C8;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;SCA7&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5287;&#x7684;&#x306A;&#x6539;&#x5584;&#x3092;&#x6307;&#x6458;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;SCA7&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x5C0F;&#x8133;&#x5909;&#x6027;&#x75C7;&#x3092;&#x518D;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x53CE;&#x675F;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x810A;&#x9AC4;&#x5C0F;&#x8133;&#x5931;&#x8ABF;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;7&#x5C0F;&#x8133;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5909;&#x7570;Ataxin-7&#x306E;&#x5354;&#x8ABF;&#x884C;&#x52D5;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x3001;&#x975E;&#x7D30;&#x80DE;&#x81EA;&#x5F8B;&#x7684;&#x306A;&#x30D0;&#x30FC;&#x30B0;&#x30DE;&#x30F3;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Spinocerebellar &#xC99D; &#xD615;&#xC2DD; 7 (SCA7)&#xC740; &#xC18C; &#xB1CC; &#xBC0F; brainstem neurodegeneration &#xD2B9;&#xC9D5; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xC7A5;&#xC560;. SCA7 ataxin-7 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; CAG/polyglutamine (polyQ) &#xBC18;&#xBCF5; &#xD33D;&#xCC3D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC2E4; &#xC870; &#xC99D; &#xBC0F; &#xC140;&#xC744; &#xC790;&#xCE58; Purkinje &#xC138;&#xD3EC; (PC) &#xBCC0;&#xC131; &#xC2DD; polyQ-ataxin-7 &#xCD08;&#xC744; &#xD558; &#xC5EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; Bergmann &#xBA85;&#xACFC; (BG)&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9AC;&#xB4DC; &#xAC10;&#xB3C5; &#xBCF4;&#xACE0;. Sca7&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xC790;&#xC138;&#xD788; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC138;&#xADE0; &#xC778;&#xACF5; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; (BAC)&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; murine &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PrP) &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xBCC0;&#xD658; &#xC2DC;&#xC791; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0; 92 &#xBC18;&#xBCF5; &#xB41C; loxP &#xD615;&#xBC8C; ataxin 7 Cdna&#xB97C; &#xC0BD;&#xC785; &#xD558; &#xC5EC; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xD30C;&#xC0DD;. PrP-floxed-SCA7-92Q BAC &#xC950; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C8;&#xD658;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xC804;&#xC2DC; &#xC18C; &#xB1CC; &#xBCC0;&#xC131; &#xBC0F; BG &#xCC98;&#xB9AC; &#xC190;&#xC2E4;. PolyQ-ataxin-7 &#xC2DD; &#xD2B9;&#xC815; &#xC18C; &#xB1CC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xD615;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; (BG&#xC5D0; Cre&#xB97C;) Gfa2-Cre &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC950; &#xB610;&#xB294; Pcp2-Cre &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; (&#xC774;&#xBA70; Pc&#xC640; &#xC5F4; &#xB4F1; &#xD55C; &#xC62C;&#xB9AC;&#xBE0C; Cre) PrP-floxed-SCA7-92Q BAC &#xC950; &#xB118;&#xC5B4;. Ataxin-7 BG&#xC5D0;&#xC11C; &#xC808;&#xB2E8; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC744; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; Pc&#xC640; &#xC5F4; &#xB4F1; &#xD55C; &#xC62C;&#xB9AC;&#xBE0C;&#xC5D0;&#xC11C; ataxin-7&#xC758; &#xC808;&#xB2E8; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; &#xD070; &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; BG &#xBCD1; &#xB9AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC140;&#xC744; &#xC790;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB4DC;&#xB7EC;&#xB0B4;&#xB294; &#xB450; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xBC29;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; BG &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC190;&#xC2E4; &#xB610;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xCE35; &#xC231;&#xC774; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. Gfa2-Cre;&#xB97C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD558; &#xC5EC; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; BG, Pc, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC5F4; &#xB4F1; &#xD55C; &#xC62C;&#xB9AC;&#xBE0C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; ataxin 7&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;Pcp2-Cre;PrP-floxed-SCA7-92Q BAC &#xD2B8;&#xB9AC;&#xD50C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC0DD;&#xC950;, &#xC6B0;&#xB9AC; SCA7 &#xC9C8;&#xBCD1; &#xACE0;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xD5A5;&#xC0C1;&#xC744; &#xC9C0;&#xC801; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; SCA7 &#xC9C8;&#xD658; &#xBCD1; &#xC778; &#xC18C; &#xB1CC; &#xBCC0;&#xC131;&#xC744; &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xC815;&#xB9AC;&#xB97C; &#xB2E4;&#xB978; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xD615;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC758; &#xC735;&#xD569; &#xAD00;&#xB828; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Spinocerebellar &#xC99D; &#xC720;&#xD615; 7 &#xC18C; &#xB1CC; &#xC9C8;&#xD658; &#xBA85;&#xACFC;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; ataxin-7&#xC758; &#xC870;&#xC815;&#xB41C; &#xC791;&#xC5C5;&#xC774; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xC140;&#xC744; &#xC790;&#xCE58; bergmann &#xBA85;&#xACFC; &#xBCC0;&#xC131; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Ataxia espinocerebelosa tipo 7 (AEC 7) es un trastorno hereditario dominante caracterizado por el cerebelo y la neurodegeneraci&#xF3;n cerebral. SCA7 es causada por una expansi&#xF3;n de repetici&#xF3;n CAG / poliglutaminas (polyQ) en la ataxina-7 genes. Hemos informado anteriormente de que la expresi&#xF3;n dirigida de polyQ-ataxina-7 en c&#xE9;lulas de Bergmann (BG) en ratones transg&#xE9;nicos conduce a la ataxia y no en c&#xE9;lulas aut&#xF3;nomas de c&#xE9;lulas de Purkinje (PC) la degeneraci&#xF3;n. Para definir mejor las bases celulares de la AEC 7, se obtuvo un modelo de rat&#xF3;n de la inactivaci&#xF3;n condicionada por la inserci&#xF3;n de un loxP-flanqueado ataxina-7 cDNA con 92 repeticiones en el sitio de iniciaci&#xF3;n de la traducci&#xF3;n de la prote&#xED;na murina pri&#xF3;n (PrP) de genes en un cromosoma artificial bacteriano (BAC ). Los ratones PrP-floxed-SCA7-92Q BAC desarrollaron la enfermedad neurol&#xF3;gica, y exhibi&#xF3; degeneraci&#xF3;n cerebelosa y p&#xE9;rdida proceso de BG. Para inactivar polyQ-ataxina-7 expresi&#xF3;n en determinados tipos de c&#xE9;lulas del cerebelo, cruzamos la PrP-floxed-SCA7-92Q ratones BAC con Gfa2-Cre ratones transg&#xE9;nicos (para dirigir Cre a BG) o Pcp2-Cre ratones transg&#xE9;nicos (que produce Cre en las PC y la oliva inferior). La escisi&#xF3;n de la ataxina-7 de BG parcialmente rescatado el fenotipo conductual, pero no evitar la p&#xE9;rdida de BG proceso o adelgazamiento de la capa molecular, mientras que la escisi&#xF3;n de la ataxina-7 desde PCs y oliva inferior siempre de rescate significativamente mayor e impidi&#xF3; que los dos cambios patol&#xF3;gicos, revelando un no- celular aut&#xF3;nomo base para BG patolog&#xED;a. Cuando nos impide la expresi&#xF3;n de la ataxina-7 mutante en BG, PC, y oliva inferior derivando Gfa2-Cre; Pcp2-Cre; PrP-floxed-SCA7-92Q BAC ratones transg&#xE9;nicos triples, hemos observado una mejora dram&#xE1;tica en SCA7 fenotipos de la enfermedad. Estos hallazgos indican que AEC7 patog&#xE9;nesis de la enfermedad implica una convergencia de las alteraciones en una variedad de diferentes tipos de c&#xE9;lulas para recapitular completamente la degeneraci&#xF3;n del cerebelo.

Tipo de ataxia espinocerebelosa 7 enfermedad cerebelosa requiere la acci&#xF3;n coordinada de los mutantes Ataxin-7 en neuronas y gl&#xED;a, y la muestra no la degeneraci&#xF3;n de c&#xE9;lulas gl&#xED;a de Bergmann aut&#xF3;noma

Stephanie A. Furrer

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