pulse-chase-analysis-n-linked-sugar-chains-from-glycoproteins

Pulse-chase Analysis of N-linked Sugar Chains from Glycoproteins in Mammalian Cells

Attachment of the Glc3Man9GlcNAc2 precursor oligosaccharide to nascent polypeptides in the ER is a common modification for secretory proteins. Although ...

Tel Aviv University

tel aviv university

&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5173;&#x8054;&#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x7EA0;&#x7F20;&#x6216; misprocessed &#x7684;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x56E0;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4E00;&#x7C7B; &alpha;-mannosidases &#x7275;&#x8FDE;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x524D;&#x4F53;&#x5BE1;&#x7CD6; Glc3Man9GlcNAc2 &#x4ECE;&#x4FEE;&#x526A;&#x8FD9;&#x9014;&#x5F84;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6B65;&#x9AA4;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x53BB;&#x9664;&#x7684;&#x8303;&#x56F4;&#x5C1A;&#x672A;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x5C55;&#x793A;&#x5BB9;&#x6613;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x964D;&#x89E3;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x7ECF;&#x8FC7; reglucosylation&#x3001; deglucosylation&#x3001; &#x548C;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4EA7;&#x91CF; Man6GlcNAc2 &#x548C; Man5GlcNAc2&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x6784;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x662F;&#x627F;&#x5151;&#x4EBA;&#x7684;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x901A;&#x8FC7; UDP &#x4F20;&#x8F93;&#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x6E23;-Glc:glycoprotein &#x8461;&#x3002;&#x8FD9;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x53BB;&#x9664;&#x7684;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x6298;&#x53E0;&#x4F01;&#x56FE;&#x50AC;&#x5316;&#x7684; reglucosylation &#x548C; calnexin/&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x548C;&#x7ED3;&#x679C;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9776;&#x5411;&#x7684;&#x5FAA;&#x73AF;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5173;&#x8054;&#x9000;&#x5316;&#x6D89;&#x53CA; Man6 5GlcNAc2 &#x7CD6;&#x94FE;&#x4FEE;&#x6574;&#x3002;

Endoplasmic reticulum-associated degradation of misfolded or misprocessed glycoproteins in mammalian cells is prevented by inhibitors of class I alpha-mannosidases implicating mannose trimming from the precursor oligosaccharide Glc3Man9GlcNAc2 as an essential step in this pathway. However, the extent of mannose removal has not been determined. We show here that glycoproteins subject to endoplasmic reticulum-associated degradation undergo reglucosylation, deglucosylation, and mannose trimming to yield Man6GlcNAc2 and Man5GlcNAc2. These structures lack the mannose residue that is the acceptor of glucose transferred by UDP-Glc:glycoprotein glucosyltransferase. This could serve as a mechanism for removal of the glycoproteins from folding attempts catalyzed by cycles of reglucosylation and calnexin/calreticulin binding and result in targeting of these molecules for proteasomal degradation.

Endoplasmic reticulum-associated degradation of mammalian glycoproteins involves sugar chain trimming to Man6-5GlcNAc2.

R&#xE9;ticulum endoplasmique associ&#xE9; &#xE0; la d&#xE9;gradation des glycoprot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es ou misprocessed dans les cellules de mammif&#xE8;res est emp&#xEA;ch&#xE9;e par des inhibiteurs de la classe I alpha-mannosidases impliquant coupe mannose de la Glc3Man9GlcNAc2 pr&#xE9;curseur oligosaccharidique comme une &#xE9;tape essentielle dans cette voie. Toutefois, l&#x26;#39;ampleur de l&#x26;#39;enl&#xE8;vement du mannose n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;termin&#xE9;e. Nous montrons ici que les glycoprot&#xE9;ines soumis &#xE0; r&#xE9;ticulum endoplasmique associ&#xE9; &#xE0; la d&#xE9;gradation de l&#x26;#39;objet reglucosylation, deglucosylation, et le mannose coupe pour donner Man6GlcNAc2 et Man5GlcNAc2. Ces structures n&#x26;#39;ont pas le r&#xE9;sidu mannose qui est l&#x26;#39;accepteur de glucose transf&#xE9;r&#xE9;e par l&#x26;#39;UDP-Glc: glycoprot&#xE9;ine glucosyltransf&#xE9;rase. Cela pourrait servir de m&#xE9;canisme pour l&#x26;#39;enl&#xE8;vement des glycoprot&#xE9;ines de tentatives de pliage catalys&#xE9;es par des cycles de reglucosylation et la calnexine / calr&#xE9;ticuline contraignant et r&#xE9;sultat dans le ciblage de ces mol&#xE9;cules pour la d&#xE9;gradation par le prot&#xE9;asome.

R&#xE9;ticulum endoplasmique associ&#xE9; &#xE0; la d&#xE9;gradation des glycoprot&#xE9;ines de mammif&#xE8;res Implique cha&#xEE;ne de sucre D&#xE9;couper &#xE0; man6-5GlcNAc2

Endoplasmatisches Retikulum-assoziierten Abbau von S&#xE4;ugerglykoproteinen beinhaltet Zuckerkette Trimmen zu Man6-5GlcNAc2.

Associati al reticolo endoplasmatico degradazione delle glicoproteine malpiegate o misprocessed in cellule di mammifero &egrave; impedito da inibitori dell&#39;alfa-mannosidases che coinvolgono mannosio rifilatura dall&#39;oligosaccaride precursore Glc3Man9GlcNAc2 come un passo fondamentale in questo percorso di classe I. Tuttavia, non &egrave; stata determinata l&#39;entit&agrave; della rimozione di mannosio. Mostriamo qui che glicoproteine soggette a degrado associati al reticolo endoplasmatico sottoporsi ad reglucosylation, deglucosylation e rifilatura di mannosio per produrre Man6GlcNAc2 e Man5GlcNAc2. Queste strutture mancano i residui di mannosio che sono l&#39;accettore di glucosio trasferito da UDP-Glc:glycoprotein glucosiltransferasi. Questo potrebbe servire come un meccanismo per la rimozione di glicoproteine da pieghevole tentativi catalizzati da cicli di reglucosylation e associazione calnexin/calreticulin e risultato nella destinazione di queste molecole per degradazione proteosomale.

Associati al reticolo endoplasmatico degradazione delle glicoproteine mammiferi coinvolge taglio catena zucchero a Man6-5GlcNAc2.

&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x307E;&#x305F;&#x306F;misprocessed&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x7CD6;Glc3Man9GlcNAc2&#x304B;&#x3089;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x304C;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3001;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;I&#x3B1;-&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x963B;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x306E;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x304C;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;reglucosylation&#x3001;deglucosylation&#x3068;&#x3001;Man6GlcNAc2&#x3084;Man5GlcNAc2&#x3092;&#x5F97;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x3053;&#x3053;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7CD6;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B7;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF1A;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x306F;&#x3001;UDP-Glc&#x3092;&#x8EE2;&#x9001;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x6B8B;&#x57FA;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x306B;reglucosylation&#x3068;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;/&#x30AB;&#x30EB;&#x30EC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x89E6;&#x5A92;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x306E;&#x8A66;&#x307F;&#x304B;&#x3089;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x9664;&#x53BB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#x306F;Man6-5GlcNAc2&#x306B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x7CD6;&#x9396;&#x3092;&#x3092;&#x4F34;&#x3044;

&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; misfolded &#xB610;&#xB294; misprocessed glycoproteins&#xC758; &#xC800;&#xD558; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xAD00;&#xB828;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE08;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB09C;&#xC774; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB85C; &#xC804;&#xC870; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB2F9; glc3man9glcnac2&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; &#xC54C;&#xD30C;-mannosidases &#xC5F0;&#xB8E8; &#xC2A4; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xC2A4; &#xC81C;&#xAC70; &#xBC94;&#xC704; &#xACB0;&#xC815; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5EC;&#xAE30; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xAD00;&#xB828; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; glycoproteins reglucosylation, deglucosylation, &#xBC0F; Man6GlcNAc2 &#xBC0F; man5glcnac2&#xC5D0; &#xC2A4; &#xC870;&#xC815; &#xBC1B; &#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD6C;&#xC870; &#xBD80;&#xC871; UDP&#xB85C; &#xC804;&#xC1A1; &#xD558;&#xB294; &#xD3EC;&#xB3C4;&#xC758; &#xC218;&#xB77D;&#xC790;&#xB294; &#xC2A4; &#xCC0C; &#xAEBC; &#xAE30;-Glc:glycoprotein glucosyltransferase. &#xC774; &#xC811;&#xB294; &#xC2DC;&#xB3C4; reglucosylation &#xD558; &#xACE0; calnexin/calreticulin &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; proteasomal &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; &#xC8FC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCD09;&#xB9E4;&#xC5D0;&#xC11C; glycoproteins&#xC758; &#xC81C;&#xAC70;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC73C;&#xB85C; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; glycoproteins&#xC758; &#xC800;&#xD558; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xAD00;&#xB828; &#xC124;&#xD0D5; &#xCCB4;&#xC778; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC744; Man6 5glcnac2&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C;&#xB2E4;.

Ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico asociada a la degradaci&#xF3;n de las glicoprote&#xED;nas mal plegadas o misprocessed en c&#xE9;lulas de mam&#xED;feros se vea impedida por los inhibidores de la alfa-clase I mannosidases que implican el recorte de la manosa Glc3Man9GlcNAc2 precursor de oligosac&#xE1;ridos como un paso esencial en esta v&#xED;a. Sin embargo, el grado de eliminaci&#xF3;n de manosa no ha sido determinada. Mostramos aqu&#xED; que las glicoprote&#xED;nas sujetos a ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico asociada a la degradaci&#xF3;n de someterse a reglucosylation, deglucosylation, y manosa recorte para producir Man6GlcNAc2 y Man5GlcNAc2. Estas estructuras no tienen el residuo manosa que es el aceptor de glucosa transferido por la UDP-Glc: glicoprote&#xED;na glucosiltransferasa. Esto podr&#xED;a servir como un mecanismo para la eliminaci&#xF3;n de las glicoprote&#xED;nas de los intentos de plegado catalizadas por los ciclos de reglucosylation y calnexina / calreticulina vinculante y el resultado en la orientaci&#xF3;n de estas mol&#xE9;culas para la degradaci&#xF3;n proteasomal.

Ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico asociada degradaci&#xF3;n de glicoprote&#xED;nas de mam&#xED;feros Involucra a la cadena de az&#xFA;car Recorte man6-5GlcNAc2

&#x5DEF;&#x57FA;&#x6C27;&#x5316;&#x8FD8;&#x539F;&#x9176;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; &#xFF08;ER&#xFF09; p57 &#x65B0;&#x5408;&#x6210;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E09;&#x5143;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x4F34;&#x4FA3;/&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20; calnexin &#x6216;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x4E0E;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;&#x5BF9;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236; calnexin &#x548C;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x96C6;&#x4E2D;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x6240;&#x8FF0; pericentriolar &#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x6D3E;&#x751F;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x5BA4;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;ERp57 &#x4ECD;&#x7136;&#x5728;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x553E;&#x6DB2;&#x53D7;&#x4F53; H2a&#xFF0C;H2b &#x4F5C;&#x4E3A;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x51B3;&#x5B9A;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x6700;&#x521D;&#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; calnexin &#x548C; ERp57 &#x7684;&#x8109;&#x51B2;&#x5927;&#x901A;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x4E2D;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;H2b&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5C06;&#x9000;&#x51FA;&#x5230;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#xFF0C;&#x8131;&#x79BB; calnexin&#xFF0C;&#x4ECD;&#x7136;&#x957F;&#x65F6;&#x95F4;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; ERp57&#xFF0C;&#x800C;&#x6070;&#x6070;&#x76F8;&#x53CD;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5173;&#x8054;&#x9000;&#x5316;&#x57FA;&#x677F;&#x5C06;&#x8F6C;&#x5230;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x6D3E;&#x751F;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x5BA4;&#x7684; H2a&#x3002;&#x5728; 15 &#x6444;&#x6C0F;&#x5EA6;&#xFF0C;ERp57 colocalized &#x4E0E; H2b &#x6BD7;&#x90BB;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x4E2D;&#x95F4;&#x8F66;&#x53A2;&#x6807;&#x8BB0;&#x3002;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x540E;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x5207;&#x9664;&#x5EF6;&#x957F;&#x81F3; calnexin&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F; ERp57 &#x7684; H2a &#x524D;&#x4F53;&#x534F;&#x4F1A;&#x3002;&#x4F4E;&#x6D53;&#x5EA6; (15 microg/ml&#xFF09; &#x7684;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; castanospermine preincubation &#x963B;&#x6B62; H2a &#x534F;&#x4F1A; ERp57&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F; calnexin&#x3002;Castanospermine &#x6B64;&#x4F4E;&#x6D53;&#x5EA6;&#x52A0;&#x901F;&#x9000;&#x5316;&#x7684; H2a&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; ERp57 &#x95EE;&#x9898;&#x9632;&#x6B62;&#x9000;&#x5316;&#x548C;&#x4E0D; calnexin &#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5177;&#x6709; calnexin &#x6B63;&#x5728;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x4FDD;&#x7559;&#x65E9;&#x671F;&#x4F34;&#x4FA3;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x6392;&#x5E8F;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5173;&#x8054;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x9000;&#x5316;&#x548C; ERp57 &#x63D0;&#x4F9B;&#x521D;&#x6B65;&#x4FDD;&#x969C;&#x4ECE;&#x9000;&#x5316;&#x548C;&#x540E;&#x6765;&#x534F;&#x52A9;&#x5C06;&#x9000;&#x51FA;&#x5230;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x6210;&#x719F;&#x3002;

&#x5355;&#x72EC;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x4E0D;&#x540C;&#x8DEF;&#x7531;&#x7684; calnexin &#x548C; ERp57 &#x4E2D;&#x900F;&#x9732;&#x4E0E;&#x553E;&#x6DB2;&#x53D7;&#x4F53;&#x94FE;&#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x3002;

The thiol oxidoreductase endoplasmic reticulum (ER)p57 interacts with newly synthesized glycoproteins through ternary complexes with the chaperones/lectins calnexin or calreticulin. On proteasomal inhibition calnexin and calreticulin concentrate in the pericentriolar endoplasmic reticulum-derived quality control compartment that we recently described. Surprisingly, ERp57 remained in an endoplasmic reticulum pattern. Using asialoglycoprotein receptor H2a and H2b as models, we determined in pulse-chase experiments that both glycoproteins initially bind to calnexin and ERp57. However, H2b, which will exit to the Golgi, dissociated from calnexin and remained bound for a longer period to ERp57, whereas the opposite was true for the endoplasmic reticulum-associated degradation substrate H2a that will go to the endoplasmic reticulum-derived quality control compartment. At 15 degrees C, ERp57 colocalized with H2b adjacent to an endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment marker. Posttranslational inhibition of glucose excision prolonged association of H2a precursor to calnexin but not to ERp57. Preincubation with a low concentration (15 microg/ml) of the glucosidase inhibitor castanospermine prevented the association of H2a to ERp57 but not to calnexin. This low concentration of castanospermine accelerated the degradation of H2a, suggesting that ERp57 protects the glycoprotein from degradation and not calnexin. Our results suggest an early chaperone-mediated sorting event with calnexin being involved in the quality control retention of molecules bound for endoplasmic reticulum-associated degradation and ERp57 giving initial protection from degradation and later assisting the maturation of molecules that will exit to the Golgi.

Separate roles and different routing of calnexin and ERp57 in endoplasmic reticulum quality control revealed by interactions with asialoglycoprotein receptor chains.

Le r&#xE9;ticulum oxydor&#xE9;ductase thiol endoplasmique (RE) p57 interagit avec des glycoprot&#xE9;ines nouvellement synth&#xE9;tis&#xE9;es par le biais des complexes ternaires avec les chaperons ou des lectines calnexine ou la calr&#xE9;ticuline. Sur l&#x26;#39;inhibition du prot&#xE9;asome calnexine et la calr&#xE9;ticuline se concentrer dans la p&#xE9;ricentriolaire r&#xE9;ticulum endoplasmique d&#xE9;riv&#xE9; compartiment contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; que nous avons r&#xE9;cemment d&#xE9;crit. &#xC9;tonnamment, ERp57 rest&#xE9; dans un sch&#xE9;ma r&#xE9;ticulum endoplasmique. Utilisation de r&#xE9;cepteur de l&#x26;#39;asialoglycoprot&#xE9;ine H2A et H2B comme des mod&#xE8;les, nous avons d&#xE9;termin&#xE9; dans pulse-chase exp&#xE9;riences que les deux glycoprot&#xE9;ines d&#x26;#39;abord se lier &#xE0; la calnexine et ERp57. Toutefois, H2b, qui sortira &#xE0; l&#x26;#39;appareil de Golgi, dissoci&#xE9;e de la calnexine et est rest&#xE9; li&#xE9; pour une p&#xE9;riode plus longue pour ERp57, alors que l&#x26;#39;inverse &#xE9;tait vrai pour le r&#xE9;ticulum endoplasmique associ&#xE9;e H2a substrat d&#xE9;gradation qui ira &#xE0; l&#x26;#39;r&#xE9;ticulum endoplasmique d&#xE9;riv&#xE9; compartiment contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; . &#xC0; 15 degr&#xE9;s Celsius, ERp57 colocalis&#xE9;s avec adjacente H2b &#xE0; un r&#xE9;ticulum endoplasmique-Golgi marqueur du compartiment interm&#xE9;diaire. L&#x26;#39;inhibition post-traductionnelle de l&#x26;#39;association l&#x26;#39;excision du glucose prolong&#xE9;e de pr&#xE9;curseur H2a &#xE0; la calnexine, mais de ne pas ERp57. Une pr&#xE9;incubation avec une faible concentration (15 microg / ml) de l&#x26;#39;inhibiteur de glucosidase castanospermine emp&#xEA;ch&#xE9; l&#x26;#39;association de H2a &#xE0; ERp57 mais pas &#xE0; la calnexine. Cette faible concentration de la castanospermine acc&#xE9;l&#xE9;r&#xE9; la d&#xE9;gradation des H2a, ce qui sugg&#xE8;re que ERp57 prot&#xE8;ge la glycoprot&#xE9;ine de la d&#xE9;gradation et non pas la calnexine. Nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent une d&#xE9;but de chaperon &#xE0; m&#xE9;diation &#xE9;v&#xE9;nement de tri avec la calnexine &#xEA;tre impliqu&#xE9; dans le contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; de r&#xE9;tention des mol&#xE9;cules &#xE0; destination de r&#xE9;ticulum endoplasmique associ&#xE9; &#xE0; la d&#xE9;gradation et ERp57 octroi d&#x26;#39;une protection initiale de la d&#xE9;gradation et, plus tard aider &#xE0; la maturation des mol&#xE9;cules qui vont quitter &#xE0; l&#x26;#39;appareil de Golgi.

R&#xF4;les distincts et de routage diff&#xE9;rent de la calnexine et ERp57 dans le contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; R&#xE9;ticulum endoplasmique R&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; par des interactions avec des cha&#xEE;nes de r&#xE9;cepteur de l&#x26;#39;asialoglycoprot&#xE9;ine

Unterschiedliche Rollen und verschiedene Routing von Calnexin und ERp57 im endoplasmatischen Retikulum Qualit&#xE4;tskontrolle ergab, durch Wechselwirkungen mit Asialoglykoproteinrezeptor Ketten.

Il tiolo ossidoriduttasi reticolo endoplasmatico (ER) p57 interagisce con le glicoproteine recentemente sintetizzate attraverso complessi ternari con gli accompagnatori/lectins calnexin o calreticulin. Su proteosomale inibizione calnexin e calreticulin concentrato nel vano del reticolo endoplasmatico-derivato di controllo di qualit&agrave; pericentriolar che abbiamo recentemente descritto. Sorprendentemente, ERp57 rimase in un modello del reticolo endoplasmatico. Utilizzo del asialoglycoprotein H2a e H2b come modelli, abbiamo determinato in esperimenti di impulso-chase che entrambi glicoproteine inizialmente associare a calnexin ed ERp57. Tuttavia, H2b, che uscir&agrave; per il Golgi, dissociato da calnexin e rimase legato per un periodo pi&ugrave; lungo a ERp57, mentre l&#39;opposto &egrave; stato vero per il substrato di degrado associati al reticolo endoplasmatico H2a che andr&agrave; al vano controllo qualit&agrave; derivato del reticolo endoplasmatico. A 15 gradi C, ERp57 colocalized con H2b adiacente a un marcatore di vano intermedio Golgi reticolo endoplasmatico. Inibizione posttranslational di escissione di glucosio prolungato associazione di H2a precursore calnexin ma non ERp57. Preincubazione con una bassa concentrazione (15 microg/ml) della glucosidasi inibitore castanospermine impedito l&#39;associazione di H2a ERp57 ma non calnexin. Questa bassa concentrazione di castanospermine accelerato il degrado di H2a, suggerendo che la ERp57 protegge la glicoproteina da degrado e non calnexin. I nostri risultati suggeriscono un precoce evento ordinamento chaperone-mediata con calnexin coinvolto nella ritenzione di controllo della qualit&agrave; delle molecole associato per degradazione associato al reticolo endoplasmatico e dando protezione iniziale ERp57 dal degrado e successivamente ad assistere la maturazione delle molecole che uscir&agrave; per il Golgi.

Ruoli distinti e diversi routing di calnexin ed ERp57 nel controllo di qualit&agrave; del reticolo endoplasmatico rivelato dalle interazioni con le catene di asialoglycoprotein receptor.

&#x30C1;&#x30AA;&#x30FC;&#x30EB;&#x9178;&#x5316;&#x9084;&#x5143;&#x9175;&#x7D20;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;P57&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;/&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x3084;&#x30AB;&#x30EB;&#x30EC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x4E09;&#x5143;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x65B0;&#x305F;&#x306B;&#x5408;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x963B;&#x5BB3;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x3068;&#x30AB;&#x30EB;&#x30EC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6700;&#x8FD1;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x305F;pericentriolar&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x5BA4;&#x306B;&#x96C6;&#x4E2D;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;ERp57&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x6B8B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30B7;&#x30A2;&#x30ED;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;H2A&#x3068;H2B&#x3092;&#x4F7F;&#x200B;&#x200B;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x6700;&#x521D;&#x306B;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x3068;ERp57&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x30D1;&#x30EB;&#x30B9; - &#x30C1;&#x30A7;&#x30A4;&#x30B9;&#x5B9F;&#x9A13;&#x3067;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x89E3;&#x96E2;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x306B;&#x7D42;&#x4E86;&#x3057;&#x307E;&#x3059;H2B&#x3001;&#x3068;ERp57&#x306B;&#x9577;&#x671F;&#x9593;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x307E;&#x307E;&#x3001;&#x53CD;&#x5BFE;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x533A;&#x753B;&#x306B;&#x79FB;&#x52D5;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#x57FA;&#x8CEA;H2A&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x672C;&#x5F53;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001; &#x3002; 15&#x5EA6;C&#x3001;ERp57&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x3001;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x4F53;&#x4E2D;&#x9593;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306B;&#x96A3;&#x63A5;&#x3057;&#x305F;H2B&#x3068;&#x5171;&#x5C40;&#x5728;&#x3002;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x306B;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;ERp57&#x306B;H2A&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x5207;&#x9664;&#x9577;&#x671F;&#x5354;&#x4F1A;&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30AB;&#x30B9;&#x30BF;&#x30CE;&#x30B9;&#x30DA;&#x30EB;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x4F4E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#xFF08;15&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;/ ml&#xFF09;&#x3092;&#x3068;&#x306E;&#x30D7;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;ERp57&#x306B;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x306B;H2A&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AB;&#x30B9;&#x30BF;&#x30CE;&#x30B9;&#x30DA;&#x30EB;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x4F4E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x306F;&#x3001;ERp57&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x89E3;&#x304B;&#x3089;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;H2A&#x306E;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x521D;&#x671F;&#x52A3;&#x5316;&#x304B;&#x3089;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x3001;&#x5F8C;&#x3067;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x306B;&#x7D42;&#x4E86;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x3092;&#x652F;&#x63F4;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x3066;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#x3068;ERp57&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x306E;&#x4FDD;&#x6301;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x3068;&#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x4ECB;&#x5728;Sorting&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30A2;&#x30B7;&#x30A2;&#x30ED;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x9396;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x306E;&#x5225;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3068;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x3068;ERp57&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30EB;&#x30FC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;

Thiol oxidoreductase endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;) p57 &#xC0BC;&#xD56D; &#xB2E8;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790;/lectins calnexin &#xB610;&#xB294; calreticulin&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0C8;&#xB85C; &#xD569;&#xC131; &#xB41C; glycoproteins&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Proteasomal &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; calnexin &#xBC0F; calreticulin &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xC124;&#xBA85; pericentriolar &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xAD6C;&#xD68D;&#xC5D0; &#xC9D1;&#xC911;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, ERp57 endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xD328;&#xD134;&#xC5D0; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. Asialoglycoprotein &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; H2a &#xBC0F; H2b &#xBAA8;&#xB378;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB458; &#xB2E4; glycoproteins calnexin &#xBC0F; Erp57&#xB97C; &#xCC98;&#xC74C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xB294; &#xD384;&#xC2A4;-&#xCCB4;&#xC774;&#xC2A4; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xC815; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xB294; Golgi&#xB85C; &#xC885;&#xB8CC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; H2b calnexin&#xC5D0;&#xC11C; &#xD574;&#xB9AC; &#xD558; &#xACE0; &#xBC18;&#xBA74; &#xBC18;&#xB300;&#xB294; &#xC800;&#xD558; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xAD00;&#xB828; &#xAE30;&#xD310; H2a endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xC2E4;&#xC5D0;&#xAC00; &#xC11C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C4;&#xC815;&#xD55C; ERp57, &#xB354; &#xAE34; &#xAE30;&#xAC04;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. 15&#xB3C4; C&#xC5D0;&#xC11C; Erp57&#xC640; H2b endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; Golgi &#xC911;&#xAC04; &#xAD6C;&#xD68D; &#xD45C;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xC778;&#xC811; &#xD55C; colocalized. Posttranslational &#xC5B5;&#xC81C; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xC808;&#xB2E8;&#xC758; ERp57 &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; calnexin&#xC5D0; H2a &#xC804;&#xC870;&#xC758; &#xD611;&#xD68C; &#xC7A5;&#xAE30;. Glucosidase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; castanospermine&#xC758; &#xB0AE;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4; (15 microg/ml)&#xC640; preincubation calnexin &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; Erp57&#xC5D0; H2a &#xD611;&#xD68C; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Castanospermine&#xC758; &#xB0AE;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC774; &#xAC00;&#xC18D; H2a, &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; ERp57 &#xC800;&#xD558; &#xACE0; &#xC548; calnexin&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBCF4;&#xD638; &#xC800;&#xD558;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; calnexin &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xC874;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xB294; &#xCD08;&#xAE30; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790; &#xC911;&#xC7AC; &#xC815;&#xB82C; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xC800;&#xD558; &#xACE0; &#xB098;&#xC911;&#xC5D0; Golgi&#xB85C; &#xC885;&#xB8CC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xC131;&#xC219; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC800;&#xD558; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558; &#xACE0; ERp57 &#xC8FC;&#xB294; &#xCD08;&#xAE30; &#xBCF4;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBCC4;&#xB3C4; &#xC5ED;&#xD560; &#xBC0F; asialoglycoprotein &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xCCB4;&#xC778;&#xC640;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1D;&#xD600; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; calnexin &#xBC0F; Erp57&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xB77C;&#xC6B0;&#xD305;.

El ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico tiol oxidorreductasa (ER) P57 interact&#xFA;a con glicoprote&#xED;nas reci&#xE9;n sintetizadas a trav&#xE9;s de complejos ternarios con los chaperones o lectinas calnexin o calreticulina. En la inhibici&#xF3;n de proteasoma calnexina y calreticulina se concentran en el ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico pericentriolar derivado del compartimiento de control de calidad que hemos descrito recientemente. Sorprendentemente, ERp57 se mantuvo en un patr&#xF3;n ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico. Usando asialoglicoprote&#xED;na receptor de H2A y H2B como modelos, se determin&#xF3; en experimentos de pulso y persecuci&#xF3;n que ambos se unen a las glicoprote&#xED;nas inicialmente calnexina y ERp57. Sin embargo, H2B, que saldr&#xE1; a la del aparato de Golgi, disociada de calnexina y se mantuvo unido durante un per&#xED;odo m&#xE1;s largo para ERp57, mientras que lo contrario era cierto para el ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico asociada a la degradaci&#xF3;n del sustrato H2a que ir al ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico derivado del compartimiento de control de calidad . A los 15 grados C, junto con ERp57 colocalized H2b a un ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico Golgi marcador de compartimiento intermedio. La inhibici&#xF3;n postraduccional de la asociaci&#xF3;n de glucosa en la escisi&#xF3;n prolongada de los precursores de H2a calnexina pero no a ERp57. La preincubaci&#xF3;n con una baja concentraci&#xF3;n (15 microgramos / ml) de la glucosidasa inhibidor castanospermina impedido que la asociaci&#xF3;n de H2a a ERp57 pero no a calnexina. Esta baja concentraci&#xF3;n de castanospermina acelerado la degradaci&#xF3;n de H2A, lo que sugiere que ERp57 protege la glicoprote&#xED;na de la degradaci&#xF3;n y calnexina no. Nuestros resultados sugieren una temprana acompa&#xF1;ante mediada por eventos de clasificaci&#xF3;n con calnexina estar involucrado en la retenci&#xF3;n de las mol&#xE9;culas de control de calidad con destino a ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico asociada a la degradaci&#xF3;n y la ERp57 dar protecci&#xF3;n inicial de la degradaci&#xF3;n y luego ayudar a la maduraci&#xF3;n de las mol&#xE9;culas que salen al Golgi.

Funciones separadas y de enrutamiento diferente de calnexin y ERp57 en Control de Calidad ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico revelada por la interacci&#xF3;n con las cadenas del receptor asialoglicoprote&#xED;na

&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x540E;&#x4FEE;&#x6539;&#x591A;&#xFF0C;&#x6CDB;&#x548C; N-&#x7CD6;&#x57FA;&#x5316;&#x8131;&#x9896;&#x800C;&#x51FA;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x4EEC;&#x662F;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#x589E;&#x8865;&#x3002;&#x5355;&#x80A1;&#x7684;&#x4FEE;&#x6539;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x547D;&#x8FD0;&#x7684;&#x6539;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x800C;&#x51B3;&#x5B9A;&#x7531;&#x52A8;&#x6001;&#x5E73;&#x8861;&#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x4E0E;&#x89E3;&#x805A;&#xFF0C;&#x9996;&#x6B21;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x672C;&#x8EAB;&#x3002;&#x503C;&#x5F97;&#x6CE8;&#x610F;&#x7684;&#x662F;&#x904D;&#x7684;&#xFF0C;&#x5B83;&#x662F;&#x904D;&#x7684;&#x7CD6;&#x94FE;&#x7684;&#x4FEE;&#x526A;&#x548C;&#x5EF6;&#x4F38;&#x7387;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x86CB;&#x767D;&#x964D;&#x89E3;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x8FDB;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x53D7;&#x4F53;&#x627F;&#x8BA4;&#x94FE;&#xFF0C;&#x8FBE;&#x5230;&#x9002;&#x5F53;&#x7684;&#x957F;&#x5EA6;&#x548C;&#x72AF;&#x4E0B;&#x5171;&#x8F6D;&#x7684;&#x57FA;&#x677F;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x5904;&#x7F6E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x51FA;&#x5E7B;&#x6570;&#x81F3;&#x5C11;&#x4E09;&#x4E2A;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x6B8B;&#x7559;&#x7269;&#x7684;&#x521D;&#x59CB;&#x94FE;&#x6216;&#x5EF6;&#x957F;&#x5230;&#x81F3;&#x5C11;&#x56DB;&#x4E2A; ubiquitins &#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x5206;&#x7EC4;&#x5230;&#x4E24;&#x8FB9; &#xFF08;ER&#xFF09; &#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x819C;&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E9B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6309;&#x987A;&#x5E8F;&#x906D;&#x53D7;&#x90FD;&#x56E0;&#x4E3A;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x6A2A;&#x8FD9; ER &#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x964D;&#x89E3;&#x819C;&#x3002;

&#x4E00;&#x4E2A;&#x673A;&#x4F1A;&#x4E4B;&#x7A97;&#xFF1A; &#x8BA1;&#x65F6;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x7684;&#x7CD6;&#x548C; ubiquitins &#x7684;&#x4FEE;&#x6574;&#x3002;

Of the many post-translational modifications of proteins, ubiquitination and N-glycosylation stand out because they are polymeric additions. In contrast to single-unit modifications, the fate of the modified protein is determined by the dynamic equilibrium of polymerization versus depolymerization, rather than by the initial addition itself. Notably, it is the trimming of sugar chains and elongation of polyubiquitin that target the protein to degradation. Recent research suggests that, for each process, special receptors recognize chains that reach an appropriate length and commit the conjugated substrate for proteasomal disposal. We propose that the 'magic numbers' are loss of at least three mannose residues from the initial chain, or extension to at least four ubiquitins. Although these processes are compartmentalized to either side of the endoplasmic reticulum (ER) membrane, some proteins are sequentially subjected to both because they transverse this membrane for ER-associated degradation.

A window of opportunity: timing protein degradation by trimming of sugars and ubiquitins.

Parmi les nombreuses modifications post-traductionnelles des prot&#xE9;ines, l&#x26;#39;ubiquitination et la N-glycosylation se d&#xE9;marquer parce qu&#x26;#39;ils sont des ajouts polym&#xE8;res. Contrairement &#xE0; unitaires modifications, le sort de la prot&#xE9;ine modifi&#xE9;e est d&#xE9;termin&#xE9;e par l&#x26;#39;&#xE9;quilibre dynamique de la polym&#xE9;risation par rapport d&#xE9;polym&#xE9;risation, plut&#xF4;t que par l&#x26;#39;ajout initial lui-m&#xEA;me. Notamment, il est le parage des cha&#xEE;nes de sucre et un allongement de polyubiquitine cette cible la prot&#xE9;ine &#xE0; la d&#xE9;gradation. Des recherches r&#xE9;centes sugg&#xE8;rent que, pour chaque processus, des r&#xE9;cepteurs sp&#xE9;ciaux reconnaissent les cha&#xEE;nes qui atteignent une longueur appropri&#xE9;e et engager le substrat conjugu&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;limination par le prot&#xE9;asome. Nous proposons que les &#x26;#39;nombres magiques sont la perte des d&#x26;#39;au moins trois r&#xE9;sidus mannose de la cha&#xEE;ne initiale, ou l&#x26;#39;extension d&#x26;#39;au moins quatre ubiquitines. Bien que ces processus sont compartiment&#xE9; pour chaque c&#xF4;t&#xE9; de la r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE) de membrane, des prot&#xE9;ines sont soumis &#xE0; la fois de mani&#xE8;re s&#xE9;quentielle, car ils transversale cette membrane pour ER-associ&#xE9; d&#xE9;gradation.

Une fen&#xEA;tre d&#x26;#39;opportunit&#xE9;: d&#xE9;gradation des prot&#xE9;ines par Trimming Timing des sucres et ubiquitines

Ein Fenster der Gelegenheit: Timing Proteinabbau durch Trimmen von Zuckern und Ubiquitine.

Di molti traslazionali delle proteine, ubiquitination e N-glicosilazione spiccano perch&eacute; sono aggiunte polimeriche. In contrasto con le modifiche di unit&agrave; singola, il destino della proteina modificata &egrave; determinato dall&#39;equilibrio dinamico di polimerizzazione e depolimerizzazione, piuttosto che tramite l&#39;aggiunta iniziale stesso. In particolare, &egrave; la rimozione delle catene dello zucchero e dell&#39;allungamento di polyubiquitin che l&#39;obiettivo della proteina al degrado. La ricerca recente suggerisce che, per ogni processo, speciali recettori riconoscono catene che raggiungono una lunghezza appropriata e commettono il substrato coniugato per lo smaltimento di proteosomale. Proponiamo che il &#39;magic numbers&#39; sono la perdita di almeno tre residui di mannosio della catena iniziale, o estensione di almeno quattro ubiquitins. Anche se questi processi sono compartimenti a entrambi i lati della membrana del reticolo endoplasmatico (ER), alcune proteine in sequenza vengono sottoposti ad entrambi, perch&eacute; essi trasversale questa membrana per degradazione ER-associati.

Una finestra di opportunit&agrave;: tempi di degradazione delle proteine da rifilatura degli zuccheri e ubiquitins.

&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x3001;&#x30DD;&#x30EA;&#x30DE;&#x30FC;&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;N-&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B7;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306E;&#x5916;&#x306B;&#x7ACB;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30EB;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x4FEE;&#x98FE;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x306F;&#x3001;&#x91CD;&#x5408;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x5408;&#x306E;&#x52D5;&#x7684;&#x5E73;&#x8861;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x521D;&#x671F;&#x52A0;&#x7B97;&#x81EA;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x30DD;&#x30EA;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x52A3;&#x5316;&#x3078;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x7CD6;&#x9396;&#x3068;&#x4F38;&#x3073;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3054;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x7279;&#x5225;&#x306A;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x9577;&#x3055;&#x306B;&#x5230;&#x9054;&#x3057;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x51E6;&#x5206;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B8;&#x30E5;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8;&#x57FA;&#x677F;&#x3092;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x9396;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F; &#x26;quot;&#x30DE;&#x30B8;&#x30C3;&#x30AF;&#x30CA;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x26;quot;&#x306F;&#x521D;&#x671F;&#x30C1;&#x30A7;&#x30FC;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;3&#x3064;&#x306E;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;4&#x3064;&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x3078;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x304C;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x819C;&#x306E;&#x4E21;&#x5074;&#x306B;&#x533A;&#x753B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x9023;&#x7D9A;&#x3057;&#x3066;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x819C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x304C;&#x6A2A;&#x65B9;&#x5411;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6A5F;&#x4F1A;&#x306E;&#x7A93;&#xFF1A;&#x7CD6;&#x8CEA;&#x3068;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;

&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; &#xD3EC;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC88;&#xC5ED; &#xC0C1; &#xC218;&#xC815; ubiquitination&#xACFC; N glycosylation &#xB744;&#xB294; &#xACE0;&#xBD84;&#xC790; &#xCD94;&#xAC00; &#xB418;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0;. &#xBC18;&#xBA74; &#xB2E8;&#xC77C; &#xB2E8;&#xC704; &#xC218;&#xC815; &#xC218;&#xC815;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC6B4;&#xBA85; &#xC790;&#xCCB4; &#xCD08;&#xAE30; &#xCD94;&#xAC00; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; depolymerization, &#xB300; &#xD569; &#xB3D9;&#xC801; &#xD3C9;&#xD615;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACB0;&#xC815; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, &#xC124;&#xD0D5; &#xCCB4;&#xC778; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; &#xBC0F; &#xC5F0;&#xC2E0; &#xC728;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xB85C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; polyubiquitin&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294;, &#xAC01; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD2B9;&#xBCC4; &#xD55C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC778;&#xC2DD; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xAE38;&#xC774; &#xB3C4;&#xB2EC; &#xD558; &#xACE0; proteasomal &#xCC98;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD65C;&#xC6A9;&#xB41C; &#xAE30;&#xD310; &#xD22C;&#xC785; &#xD558;&#xB294; &#xCCB4;&#xC778;&#xC5D0; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#39; &#xB9E4;&#xC9C1; &#xB118;&#xBC84; &#39;&#xB294; &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; 4 &#xAC1C;&#xC758; ubiquitins&#xC5D0; &#xCD08;&#xAE30; &#xCCB4;&#xC778; &#xB610;&#xB294; &#xD655;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xC2A4; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;. &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC77C;&#xBD80; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xC21C;&#xCC28;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBAA8;&#xB450; &#xB4E4;&#xC5B4;&#xC11C;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB294; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;) &#xB9C9;&#xC758; &#xC591;&#xCABD; &#xB4E4; &#xC5D0;&#xAC8C;&#xB9CC;, &#xBE44;&#xB85D; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xAC00;&#xB85C; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC131;&#xB2A5; &#xC800;&#xD558;&#xC774; &#xB9C9;.

&#xAE30;&#xD68C;&#xC758; &#xCC3D;: &#xC124;&#xD0D5;&#xACFC; ubiquitins&#xC758; &#xC870;&#xC815;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D;.

De las muchas modificaciones post-traduccionales de prote&#xED;nas, ubiquitinaci&#xF3;n y la N-glicosilaci&#xF3;n se destacan porque son adiciones polim&#xE9;ricas. En contraste con una sola unidad modificaciones, el destino de la prote&#xED;na modificada se determina por el equilibrio din&#xE1;mico de polimerizaci&#xF3;n frente despolimerizaci&#xF3;n, en lugar de mediante la adici&#xF3;n inicial en s&#xED;. Notablemente, es el recorte de las cadenas de az&#xFA;car y el alargamiento de poliubiquitina que se dirigen a la prote&#xED;na a la degradaci&#xF3;n. Investigaciones recientes sugieren que, para cada proceso, los receptores especiales reconocen las cadenas que alcanzan una longitud adecuada y cometer el sustrato conjugado para la eliminaci&#xF3;n de proteasomal. Se propone que los &#x26;#39;n&#xFA;meros m&#xE1;gicos&#x26;#39; son la p&#xE9;rdida de al menos tres residuos de manosa de la cadena inicial, o la extensi&#xF3;n de al menos cuatro ubiquitinas. Aunque estos procesos son compartimentada a cada lado del ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE) de la membrana, algunas prote&#xED;nas se somete a secuencialmente tanto porque transversal esta membrana para ER asociada a la degradaci&#xF3;n.

Una Ventana de Oportunidad: la degradaci&#xF3;n de la prote&#xED;na El tiempo por el recorte de los az&#xFA;cares y ubiquitinas

(&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5E94;&#x7B54;&#xFF09; &#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x673A;&#x5236;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5728;&#x5176;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x77AC;&#x6001;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x5904;&#x7F6E;&#x7684;&#x6E38;&#x79BB;&#x57FA;&#x5E95; &#xFF08;p53 &#x548C; p27kip1&#xFF09; &#x548C;&#x90A3;&#x4E9B;&#x9488;&#x5BF9; ER (&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;)-&#x9000;&#x5316; (uncleaved &#x524D;&#x4F53;&#x7684;&#x553E;&#x6DB2;&#x53D7;&#x4F53; H2a&#xFF09; &#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x65E9;&#x671F; UPR &#x86CB;&#x767D;&#x5408;&#x6210;&#x902E;&#x6355;&#x5E73;&#x606F;&#x540E;&#x4E0D;&#x4E45;&#xFF0C;&#x7EED;&#x4F1A;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x4E0E;&#x6B64;&#x76F8;&#x4E00;&#x81F4;&#xFF0C;&#x86CB;&#x767D;&#x5408;&#x6210;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x963B;&#x6B62;&#x6CDB;&#x7D20;/&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x3002;&#x6CDB;&#x88AB;&#x6291;&#x5236;&#x671F;&#x95F4;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x5757;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5019;&#x9009;&#x8D2B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x77ED;&#x6682; E3 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x3002;&#x8FD9;&#x7684;&#x786E;&#x662F;&#x5982;&#x6B64; p53 &#x7684; E3 &#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#xFF0C;Mdm2 (&#x5C0F;&#x9F20;&#x53CC;&#x5206;&#x949F; 2&#xFF09;&#xFF0C;&#x5F53;&#x6297;&#x539F;&#xFF0C;&#x6062;&#x590D;&#x9000;&#x5316;&#xFF0C;&#x800C;&#x5176;&#x9178;&#x6027;&#x7684;&#x57DF;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7A81;&#x53D8; Mdm2 &#x8FD8;&#x539F;&#x6CDB;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x80FD;&#x5B8C;&#x5168;&#x8FD8;&#x539F;&#x964D;&#x89E3;&#x3002;&#x65E9;&#x5728;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x963B;&#x6B62;&#x77ED;&#x6682;&#x8981;&#x7D20;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x902E;&#x6355;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x6D88;&#x8017;&#x3002;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x88AB;&#x963B;&#x6B62;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6216;&#x901A;&#x8FC7;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x65F6; p27 &#x901A;&#x8FC7;&#x8FD9;&#x4E00;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7A33;&#x5B9A;&#x53EF;&#x80FD;&#x89E3;&#x91CA;&#x5728; G1 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x902E;&#x6355;&#x3002;

&#x5728;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5E94;&#x7B54;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x7684;&#x77AC;&#x6001;&#x902E;&#x6355;&#x3002;

The UPR (unfolded protein response) activates transcription of genes involved in proteasomal degradation. However, we found that in its early stages the UPR leads to a transient inhibition of proteasomal disposal of cytosolic substrates (p53 and p27kip1) and of those targeted to ER (endoplasmic reticulum)-associated degradation (uncleaved precursor of asialoglycoprotein receptor H2a). Degradation resumed soon after the protein synthesis arrest that occurs in early UPR subsided. Consistent with this, protein synthesis inhibitors blocked ubiquitin/proteasomal degradation. Ubiquitination was inhibited during the translation block, suggesting short-lived E3 ubiquitin ligases as candidate depleted proteins. This was indeed the case for p53 whose E3 ligase, Mdm2 (murine double minute 2), when overexpressed, restored the degradation, whereas a mutant Mdm2 in its acidic domain restored the ubiquitination but did not completely restore the degradation. Inhibition of proteasomal degradation early in UPR may prevent depletion of essential short-lived factors during the translation arrest. Stabilization of p27 through this mechanism may explain the cell cycle arrest in G1 when translation is blocked by inhibitors or by the UPR.

Transient arrest in proteasomal degradation during inhibition of translation in the unfolded protein response.

L&#x26;#39;EPU (d&#xE9;pli&#xE9; r&#xE9;ponse des prot&#xE9;ines) active la transcription de g&#xE8;nes impliqu&#xE9;s dans la d&#xE9;gradation par le prot&#xE9;asome. Toutefois, nous avons constat&#xE9; que dans ses premiers stades de l&#x26;#39;EPU conduit &#xE0; une inhibition transitoire de l&#x26;#39;&#xE9;limination par le prot&#xE9;asome de substrats cytosoliques (p53 et p27kip1) et de ceux qui sont vis&#xE9;s ER (r&#xE9;ticulum endoplasmique) associ&#xE9;e &#xE0; la d&#xE9;gradation (pr&#xE9;curseur non cliv&#xE9;e de r&#xE9;cepteur de l&#x26;#39;asialoglycoprot&#xE9;ine H2a). La d&#xE9;gradation a repris peu de temps apr&#xE8;s l&#x26;#39;arrestation la synth&#xE8;se des prot&#xE9;ines qui se produit au d&#xE9;but de l&#x26;#39;EPU calm&#xE9;e. Conform&#xE9;ment &#xE0; cela, les inhibiteurs de la synth&#xE8;se des prot&#xE9;ines bloqu&#xE9; la d&#xE9;gradation ubiquitine / prot&#xE9;asome. L&#x26;#39;ubiquitination est inhib&#xE9;e au cours du bloc de translation, ce qui sugg&#xE8;re de courte dur&#xE9;e E3 ubiquitine ligases que les prot&#xE9;ines appauvri candidats. Ce fut effectivement le cas pour la p53 dont la ligase E3, Mdm2 (murine double minute 2), lorsqu&#x26;#39;elle est surexprim&#xE9;e, restaur&#xE9; la d&#xE9;gradation, alors qu&#x26;#39;un mutant Mdm2 dans son domaine acide restaur&#xE9; l&#x26;#39;ubiquitination, mais ne r&#xE9;tablit pas compl&#xE8;tement la d&#xE9;gradation. L&#x26;#39;inhibition de la d&#xE9;gradation par le prot&#xE9;asome au d&#xE9;but de l&#x26;#39;EPU peut emp&#xEA;cher l&#x26;#39;&#xE9;puisement de courte dur&#xE9;e de vie essentiels facteurs lors de l&#x26;#39;arrestation de traduction. La stabilisation de p27 par le biais de ce m&#xE9;canisme peut expliquer l&#x26;#39;arr&#xEA;t du cycle cellulaire en G1 lorsque la traduction est bloqu&#xE9;e par les inhibiteurs ou par l&#x26;#39;EPU.

Arrestation transitoire en cours de d&#xE9;gradation par le prot&#xE9;asome inhibition de la traduction dans le Unfolded Protein Response

UPR (entfaltet Protein-Antwort) aktiviert die Transkription von Genen, die in Proteasomal Abbau. Jedoch fanden wir, dass im Fr&uuml;hstadium UPR zu eine vor&uuml;bergehende Hemmung der Proteasomal Entsorgung von cytosolic Substrate (p53 und p27kip1) und derer gezielt an ER (Endoplasmatisches Reticulum f&uuml;hrt)-Abbau (uncleaved Vorl&auml;ufer des Asialoglycoprotein-Rezeptor H2a) verbunden. Abbau wieder aufgenommen, kurz nach die Verhaftung der Protein-Synthese, die in fr&uuml;hen UPR auftritt nachgelassen. Folgerichtig Protein-Synthese-Hemmer blockiert Ubiquitin/Proteasomal Abbau. Ubiquitination wurde w&auml;hrend der &Uuml;bersetzung-Block gehemmt vorschlagen kurzlebige E3-Ubiquitin-Verkn&uuml;pfung als Kandidat ersch&ouml;pft Proteine. Dies war in der Tat der Fall f&uuml;r p53 deren E3 Ligase, Mdm2 (murine double Minute 2), beim Pleuramesotheliom, restauriert die Erniedrigung, w&auml;hrend eine Mutante Mdm2 in seiner sauren Dom&auml;ne der Ubiquitination wiederhergestellt, aber den Abbau nicht vollst&auml;ndig wiederherstellen. Hemmung der Proteasomal Abbau fr&uuml;h im UPR kann Ersch&ouml;pfung der kurzlebigen Grundst&uuml;cken w&auml;hrend der &Uuml;bersetzung-Festnahme verhindern. Stabilisierung des p27 durch diesen Mechanismus kann die Zellzyklus-Festnahme in G1 erkl&auml;ren, wenn &Uuml;bersetzung durch Inhibitoren oder UPR blockiert wird.

Vor&uuml;bergehende Festnahme in Proteasomal Verschlechterung bei Hemmung der &Uuml;bersetzung in der entfaltet Protein-Antwort.

La UPR (risposta spiegata della proteina) attiva la trascrizione di geni coinvolti nella degradazione proteosomale. Tuttavia, abbiamo trovato che nelle sue fasi iniziali UPR porta ad un&#39;inibizione transitoria della disposizione proteosomale di substrati citosolici (p53 e p27kip1) e di quelli destinati a ER (reticolo endoplasmatico)-associato degradazione (uncleaved precursore di asialoglycoprotein receptor H2a). Degradazione ripreso subito dopo l&#39;arresto di sintesi proteica che si verifica nei primi UPR placata. Coerentemente con questo, inibitori della sintesi della proteina bloccato degradazione ubiquitina/proteosomale. Ubiquitination era inibito durante il blocco della traduzione, suggerendo di breve durata E3 ubiquitina ligasi come proteine candidato impoverito. Questo era davvero il caso di p53 cui E3 ligasi, Mdm2 (doppio minuto murino 2), quando overexpressed, ripristinato il degrado, considerando che un mutante Mdm2 in suo dominio siliceo restaurato il ubiquitination ma non ha completamente ripristinato il degrado. L&#39;inibizione della degradazione proteosomale all&#39;inizio del UPR pu&ograve; impedire la deplezione dei fattori essenziali di breve durate durante l&#39;arresto di traduzione. Stabilizzazione di p27 attraverso questo meccanismo pu&ograve; spiegare l&#39;arresto del ciclo cellulare in G1 quando la traduzione &egrave; bloccato da inibitori o da UPR.

Arresto temporaneo nella degradazione proteosomale durante l&#39;inibizione della traduzione nella risposta spiegata della proteina.

UPR&#x306F;&#x3001;&#xFF08;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#xFF09;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5206;&#x89E3;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;UPR&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x51E6;&#x5206;&#xFF08;p53&#x3068;p27kip1&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;ER&#xFF08;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF09;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x52A3;&#x5316;&#xFF08;&#x30A2;&#x30B7;&#x30A2;&#x30ED;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;H2A&#x306E;&#x672A;&#x958B;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#xFF09;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x52A3;&#x5316;&#x304C;&#x304A;&#x3055;&#x307E;&#x3063;&#x305F;&#x521D;&#x671F;&#x306E;UPR&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5408;&#x6210;&#x306E;&#x505C;&#x6B62;&#x5F8C;&#x3059;&#x3050;&#x306B;&#x518D;&#x958B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5408;&#x6210;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;/&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x963B;&#x6B62;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x5019;&#x88DC;&#x3092;&#x9664;&#x53BB;&#x3057;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x77ED;&#x547D;&#x306E;E3&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x7FFB;&#x8A33;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x4E2D;&#x306B;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x9178;&#x6027;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x306E;&#x5909;&#x7570;Mdm2&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x904E;&#x5270;E3&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x3001;MDM2&#xFF08;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E8C;&#x91CD;&#x5FAE;&#x5C0F;2&#xFF09;p53&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; UPR&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x7FFB;&#x8A33;&#x306E;&#x505C;&#x6B62;&#x6642;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x306E;&#x77ED;&#x547D;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;p27&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x306F;&#x7FFB;&#x8A33;&#x304C;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;UPR&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;G1&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x505C;&#x6B62;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x5206;&#x89E3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x505C;&#x6B62;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;

&#xB0B4; (&#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC751;&#xB2F5;) proteasomal &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; proteasomal &#xCC98;&#xB9AC;&#xC640; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; (endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C;)&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8;&#xC758; cytosolic &#xAE30;&#xD310; (p53 &#xBC0F; p27kip1)&#xC758; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB294; &#xB0B4; &#xB9AC;&#xB4DC;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC;-&#xC800;&#xD558; (uncleaved &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; asialoglycoprotein H2a &#xC804;&#xC870;) &#xAD00;&#xB828;. &#xC800;&#xD558; &#xCD08; &#xB0B4;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131; &#xCCB4;&#xD3EC; subsided &#xD6C4;&#xC5D0; &#xACE7; &#xB2E4;&#xC2DC;. &#xC774; &#xC77C;&#xAD00;&#xC131;, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131; &#xC800; &#xD574;&#xC81C; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;/proteasomal &#xC800;&#xD558; &#xCC28;&#xB2E8;. Ubiquitination &#xBC88;&#xC5ED; &#xBE14;&#xB85D; &#xC911; &#xACE0;&#xAC08; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E8;&#xBA85; E3 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; ligases &#xC81C;&#xC548; &#xC800;&#xD574; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xCC38;&#xC73C;&#xB85C; p53&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0; &#xB204;&#xAD6C;&#xC758; E3 &#xB9AC;&#xAC00;, Mdm2 (murine &#xC774;&#xC911; &#xBD84; 2) overexpressed &#xB54C; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xC800;&#xD558;, &#xBC18;&#xBA74; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Mdm2 &#xC2E0;&#xB784; &#xD55C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;&#xB294; ubiquitination&#xB97C; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xCD08; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; proteasomal &#xC800;&#xD558;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xBC88;&#xC5ED; &#xCCB4;&#xD3EC; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xD544;&#xC218; &#xB2E8;&#xAE30; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xACE0;&#xAC08;&#xC774; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; p27 &#xC548;&#xC815;&#xD654; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xB610;&#xB294; &#xB0B4; &#xBC88;&#xC5ED; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB420; &#xB54C; g 1&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;&#xB97C; &#xC124;&#xBA85;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBC88;&#xC5ED; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB300;&#xC751;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; proteasomal &#xC800;&#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801;&#xC778; &#xCCB4;&#xD3EC;.

El Examen Peri&#xF3;dico Universal (respuesta a prote&#xED;nas desplegadas) se activa la transcripci&#xF3;n de genes implicados en la degradaci&#xF3;n proteasomal. Sin embargo, encontramos que en sus primeras etapas de la UPR lleva a una inhibici&#xF3;n transitoria de la eliminaci&#xF3;n de los sustratos proteasomal citos&#xF3;licas (p53 y p27kip1) y de los destinatarios a ER (ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico) asociada a la degradaci&#xF3;n (precursor del receptor no escindida asialoglicoprote&#xED;na H2a). La degradaci&#xF3;n se reanudaron poco despu&#xE9;s de la detenci&#xF3;n la s&#xED;ntesis de prote&#xED;nas que se produce a principios de la UPR disminuido. En consonancia con esto, los inhibidores de la s&#xED;ntesis de prote&#xED;nas bloquean la degradaci&#xF3;n de ubiquitina / proteasoma. La ubiquitinaci&#xF3;n se inhibi&#xF3; durante el bloque de traslaci&#xF3;n, lo que sugiere de corta duraci&#xF3;n ligasas E3 ubiquitina como candidatos prote&#xED;nas empobrecido. Este fue el caso de la p53, cuya E3 ligasa, Mdm2 (minuto murino 2 dobles), cuando se sobreexpresa, restaur&#xF3; la degradaci&#xF3;n, mientras que un mutante Mdm2 en su dominio &#xE1;cida restaurado la ubiquitinaci&#xF3;n, pero no restaura completamente la degradaci&#xF3;n. La inhibici&#xF3;n de la degradaci&#xF3;n proteasomal a principios de la UPR puede prevenir el agotamiento de los esenciales factores de corta duraci&#xF3;n durante el arresto de traducci&#xF3;n. La estabilizaci&#xF3;n de p27 a trav&#xE9;s de este mecanismo puede explicar la detenci&#xF3;n del ciclo celular en G1 cuando la traducci&#xF3;n est&#xE1; bloqueada por los inhibidores o por el examen peri&#xF3;dico universal.

Arresto transitorio de la degradaci&#xF3;n proteasomal durante la inhibici&#xF3;n de la traducci&#xF3;n en la respuesta a prote&#xED;nas desplegadas

&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x7EA0;&#x7F20;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5728;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; &#xFF08;ER&#xFF09; &#x6FC0;&#x6D3B; ER &#x819C;&#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x5916;&#x5FEB;&#x548C; IRE1 &#x5BFC;&#x81F4;&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5E94;&#x7B54; (UPR)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x5C55;&#x793A;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x673A;&#x5236;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x89E6;&#x53D1;&#x5668;&#x7684;&#x5916;&#x5FEB;&#x548C; IRE1 &#x9694;&#x79BB;&#x4ECE;&#x627F;&#x4FDD;&#x8303;&#x56F4;&#x548C;&#x5230; ER &#x6D3E;&#x751F;&#x7684;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x5BA4; (ERQC)&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684; pericentriolar &#x8F66;&#x53A2;&#x4E0E;&#x7EA0;&#x7F20;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5176;&#x6392;&#x5E8F;&#x3002;&#x516C;&#x56ED; phosphorylates &#x7FFB;&#x8BD1;&#x56E0;&#x5B50; eIF2alpha&#xFF0C;&#x7136;&#x540E;&#x7D2F;&#x8BA1;&#x6E38;&#x79BB;&#x4E00;&#x4FA7;&#x7684; ERQC&#x3002;&#x5360;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x5730;&#x4F4D;&#x7684;&#x6D88;&#x6781;&#x7684;&#x5916;&#x5FEB;&#x6216; eIF2alpha(S51A) &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x9632;&#x6B62;&#x5404;&#x81EA;&#x4E3A;&#x653F;&#x7684;&#x73B0;&#x8C61;&#xFF0C;&#x800C; eIF2alpha(S51D) &#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x79CD;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x6A21;&#x4EFF;&#x672C;&#x6784;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5B83;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; eIF2alpha &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4; pericentriolar &#x6D53;&#x5EA6;&#x5728; ERQC&#xFF0C;&#x53CD;&#x8FC7;&#x6765;&#x653E;&#x5927;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x53CD;&#x9988;&#x5FAA;&#x73AF;&#x3002;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x9000;&#x5316; (&#x8BFB;&#x4E66;) &#x662F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x8FDB;&#x7A0B; &#xFF1B;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x53D1;&#x73B0;&#x8BFB;&#x4E66;&#x7EC4;&#x4EF6; &#xFF08;Sec61beta&#xFF0C;HRD1&#xFF0C;p97 &#x9ED1;&#x8272;&#xFF09;/&#x6B21;&#x4E8E;&#x6CDB;&#x7D20;) &#x88AB;&#x5F81;&#x8058;&#x5230; ERQC&#xFF0C;&#x4F7F;&#x5B83;&#x53EF;&#x80FD;&#x7F51;&#x7AD9;&#x4E3A; retrotranslocation&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x81EA;&#x566C;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x5728;&#x6D88;&#x9664;&#x805A;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x65E0;&#x5173; ERQC &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;

&#x6761;&#x5757;&#x5206;&#x5272;&#x7684;&#x5916;&#x5FEB;&#x4F9D;&#x8D56;&#x73B0;&#x8C61;&#x8BFB;&#x4E66;&#x548C;&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x53CD;&#x5E94;&#x673A;&#x5236; ER &#x80C1;&#x8FEB;&#x671F;&#x95F4;&#x3002;

Accumulation of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER) activates the ER membrane kinases PERK and IRE1 leading to the unfolded protein response (UPR). We show here that UPR activation triggers PERK and IRE1 segregation from BiP and their sorting with misfolded proteins to the ER-derived quality control compartment (ERQC), a pericentriolar compartment that we had identified previously. PERK phosphorylates translation factor eIF2alpha, which then accumulates on the cytosolic side of the ERQC. Dominant negative PERK or eIF2alpha(S51A) mutants prevent the compartmentalization, whereas eIF2alpha(S51D) mutant, which mimics constitutive phosphorylation, promotes it. This suggests a feedback loop where eIF2alpha phosphorylation causes pericentriolar concentration at the ERQC, which in turn amplifies the UPR. ER-associated degradation (ERAD) is an UPR-dependent process; we also find that ERAD components (Sec61beta, HRD1, p97/VCP, ubiquitin) are recruited to the ERQC, making it a likely site for retrotranslocation. In addition, we show that autophagy, suggested to play a role in elimination of aggregated proteins, is unrelated to protein accumulation in the ERQC.

PERK-dependent compartmentalization of ERAD and unfolded protein response machineries during ER stress.

L&#x26;#39;accumulation de prot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es dans le r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE) active les kinases membrane du RE Perk et IRE1 conduisant &#xE0; la r&#xE9;ponse des prot&#xE9;ines d&#xE9;pli&#xE9;e (UPR). Nous montrons ici que l&#x26;#39;activation d&#xE9;clenche la s&#xE9;gr&#xE9;gation EPU PERK et IRE1 de BiP et leur tri avec prot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es vers le compartiment ER-d&#xE9;riv&#xE9; de contr&#xF4;le de qualit&#xE9; (ERQC), un compartiment p&#xE9;ricentriolaire que nous avions identifi&#xE9; pr&#xE9;c&#xE9;demment. PERK phosphoryle facteur de traduction eIF2alpha, qui s&#x26;#39;accumule alors dans la face cytosolique de la ERQC. Dominant n&#xE9;gatifs avantage ou eIF2alpha (S51A) mutants &#xE9;viter le cloisonnement, alors que eIF2alpha (S51D) mutant, qui imite une phosphorylation constitutive, elle favorise. Ceci sugg&#xE8;re une boucle de r&#xE9;troaction o&#xF9; phosphorylation eIF2alpha provoque la concentration p&#xE9;ricentriolaire &#xE0; la ERQC, qui &#xE0; son tour amplifie l&#x26;#39;EPU. ER-associ&#xE9; de la d&#xE9;gradation (ERAD) est un processus de l&#x26;#39;EPU-d&#xE9;pendante; nous constatons &#xE9;galement que les composants ERAD (Sec61beta, HRD1, p97/VCP, ubiquitine) sont recrut&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;ERQC, ce qui en fait un site probable pour retrotranslocation. En outre, nous montrons que l&#x26;#39;autophagie, a sugg&#xE9;r&#xE9; de jouer un r&#xF4;le dans l&#x26;#39;&#xE9;limination des prot&#xE9;ines agr&#xE9;g&#xE9;es, n&#x26;#39;est pas li&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;accumulation de prot&#xE9;ines dans le ERQC.

PERK-d&#xE9;pendante de la compartimentation ERAD et d&#xE9;pli&#xE9; Machineries Protein Response Pendant le stress du RE

Anh&auml;ufung von misfolded Proteine in dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) aktiviert die ER-Membran-Kinasen PERK und IRE1 f&uuml;hrt zu die entfaltet Protein-Reaktion (UPR). Wir zeigen hier, dass die UPR-Aktivierung l&ouml;st PERK und IRE1 Segregation von BiP und ihre Sortierung mit misfolded Proteine zum Qualit&auml;tskontrolle ER abgeleiteten Fach (ERQC), ein Pericentriolar-Fach, die wir zuvor identifiziert hatte. PERK phosphorylates &Uuml;bersetzung Faktor eIF2alpha, die dann Zytosolische auf der die ERQC ansammelt. Dominante negative PERK oder eIF2alpha(S51A) Mutanten verhindern die Untergliederung, w&auml;hrend eIF2alpha(S51D) Mutant, die konstitutiven Phosphorylierung imitiert, sie f&ouml;rdert. Dies deutet auf eine Feedback-Schleife, in denen eIF2alpha Phosphorylierung Pericentriolar Konzentration auf die ERQC bewirkt wiederum die UPR wiederum verst&auml;rken. ER-assoziierte Abbau (ERAD) ist ein UPR-abh&auml;ngigen Prozess; Wir finden auch, dass ERAD-Komponenten (Sec61beta, HRD1, p97/VCP, Ubiquitin) zu den ERQC rekrutiert werden macht es einen wahrscheinlich Standort f&uuml;r Retrotranslocation. Dar&uuml;ber hinaus zeigen wir, dass Autophagy ist vorgeschlagen, um die Beseitigung der aggregierte Proteine eine Rolle spielen, nicht im Zusammenhang mit Protein Akkumulation in der ERQC.

PERK-abh&auml;ngige Untergliederung der ERAD und entfaltet Protein Reaktion Maschinen bei ER Stress.

Accumulo di proteine malpiegate nel reticolo endoplasmatico (ER) attiva la chinasi di membrana ER PERK e IRE1 che conduce alla risposta spiegata della proteina (UPR). Mostriamo qui che la attivazione di UPR attiva segregazione PERK e IRE1 da BiP e loro ordinamento con proteine malpiegate per il controllo qualit&agrave; derivato ER vano (ERQC), un vano pericentriolar che avevamo individuato in precedenza. PERK tirosine traduzione fattore eIF2alpha, che quindi si accumula sul lato citosolico della ERQC. Dominante negativi mutanti PERK o eIF2alpha(S51A) evitare la compartimentazione, considerando che eIF2alpha(S51D) mutante, che imita la fosforilazione costitutiva, lo promuove. Questo suggerisce un ciclo di feedback dove eIF2alpha fosforilazione provoca la concentrazione di pericentriolar presso il ERQC, che a sua volta amplifica la UPR. Degradazione ER-associati (ERAD) &egrave; un processo di UPR-dipendente; troviamo anche che componenti ERAD (Sec61beta, HRD1, p97/VCP, ubiquitina) vengono reclutati per l&#39;ERQC, rendendolo un probabile sito per retrotranslocation. Inoltre, mostriamo che autophagy, ha suggerito di svolgere un ruolo nell&#39;eliminazione di proteine aggregate, &egrave; correlata all&#39;accumulo di proteine nella ERQC.

Compartimentazione PERK-dipendente di ERAD e macchinari risposta spiegata della proteina durante lo stress ER.

&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x304C;&#x5C55;&#x958B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5FDC;&#x7B54;&#xFF08;UPR&#xFF09;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;PERK&#x3068;IRE1&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x819C;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;UPR&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;BIP&#x3068;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x306E;&#x9078;&#x5225;&#x304B;&#x3089;ER&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x5BA4;&#xFF08;ERQC&#xFF09;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x304C;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;pericentriolar&#x30B3;&#x30F3;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;PERK&#x3068;IRE1&#x5206;&#x96E2;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x3053;&#x3053;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;ERQC&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x5074;&#x306B;&#x84C4;&#x7A4D;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;PERK&#x7FFB;&#x8A33;&#x56E0;&#x5B50;eIF2alpha&#x3001;&#x3002;&#x6052;&#x5E38;&#x7684;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;eIF2alpha&#xFF08;S51D&#xFF09;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x30C9;&#x30DF;&#x30CA;&#x30F3;&#x30C8;&#x30CD;&#x30AC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;PERK&#x307E;&#x305F;&#x306F;eIF2alpha&#xFF08;S51A&#xFF09;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x533A;&#x753B;&#x5316;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;eIF2alpha&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x9806;&#x756A;&#x306B;UPR&#x3092;&#x5897;&#x5E45;ERQC&#x3001;&#x3067;pericentriolar&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#xFF08;ERAD&#xFF09;&#x306F;&#x3001;UPR&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;ERAD&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#xFF08;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;Sec61beta&#x3001;HRD1&#x3001;p97/VCP&#xFF09;&#x3001;&#x305D;&#x308C;retrotranslocation&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x4F5C;&#x308A;&#x3001;ERQC&#x306B;&#x52D5;&#x54E1;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x51DD;&#x96C6;&#x3057;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;ERQC&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3068;&#x306F;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

PERK&#x4F9D;&#x5B58;ERAD&#x306E;&#x533A;&#x753B;&#x3068;&#x306F;&#x3001;ER&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x4E2D;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x7528;&#x6A5F;&#x68B0;&#x5C55;&#x958B;&#x50CF;

Endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;) misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xCD95;&#xC801; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD2B9;&#xAD8C; &#xBC0F; IRE1 ER &#xB9C9; kinases &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC18;&#xC751; (&#xB0B4;). &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC5EC;&#xAE30; &#xB0B4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; BiP &#xBC0F; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xC2E4; (ERQC), &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xB358; pericentriolar &#xAD6C;&#xD68D;&#xC744; misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD568;&#xAED8; &#xC815;&#xB82C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD2B9;&#xAD8C; &#xBC0F; IRE1 &#xBD84;&#xB9AC;&#xB97C; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xACFC;&#xAE30;&#xB294; ERQC cytosolic&#xC5D0; &#xCD95;&#xC801; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC74C; &#xBC88;&#xC5ED; &#xC694;&#xC18C; eIF2alpha phosphorylates. &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD2B9;&#xAD8C; &#xB610;&#xB294; eIF2alpha(S51A) &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC81C;&#xC815; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xBAA8;&#xBC29;&#xD55C; eIF2alpha(S51D) &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xADF8;&#xAC83;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74;, &#xBCF4;&#xD5D8;&#xD68C;&#xC0AC;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. EIF2alpha &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xCC28;&#xB840;&#xB85C; &#xC99D;&#xD3ED; &#xD558;&#xB294; &#xB0B4; ERQC&#xC5D0;&#xC11C; pericentriolar &#xB18D;&#xB3C4; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC704;&#xCE58; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xB8E8;&#xD504;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xAD00;&#xB828; &#xC800;&#xD558; (ERAD)&#xC740; &#xB0B4; &#xC885;&#xC18D; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB610;&#xD55C; ERAD &#xBD80;&#xD488; (Sec61beta, HRD1, p97/VCP, &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;) &#xBAA8;&#xC9D1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; ERQC&#xC744; retrotranslocation&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xAE30; &#xCC3E;&#xC744;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xADF8; autophagy &#xC9D1;&#xACC4; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC81C;&#xAC70;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548;&#xB294; &#xAD00;&#xB828;&#xC774; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xB294; ERQC&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCD95;&#xC801;.

ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xB3D9;&#xC548; ERAD&#xC640; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC751;&#xB2F5; &#xAE30;&#xACC4; &#xD2B9;&#xAD8C; &#xC885;&#xC18D; &#xBCF4;&#xD5D8;&#xD68C;&#xC0AC;.

La acumulaci&#xF3;n de prote&#xED;nas mal plegadas en el ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE) activa las quinasas de membrana ER Perk y IRE1 que conducen a la respuesta de la prote&#xED;na desplegada (UPR). Hemos demostrado que la activaci&#xF3;n de la UPR provoca la segregaci&#xF3;n Perk y IRE1 del BIP y su clasificaci&#xF3;n con las prote&#xED;nas mal plegadas en el compartimiento de la calidad de ER-derivada de control (ERQC), un compartimiento pericentriolar que hab&#xED;amos identificado previamente. PERK fosforila traducci&#xF3;n factor de eIF2alfa, que luego se acumula en la cara citos&#xF3;lica de la ERQC. Dominante negativo PERK o eIF2alfa (S51A) mutantes evitar la compartimentaci&#xF3;n, mientras que eIF2alfa (S51D) mutante, que imita a la fosforilaci&#xF3;n constitutiva, la promueve. Esto sugiere un bucle de retroalimentaci&#xF3;n donde la fosforilaci&#xF3;n eIF2alfa causa la concentraci&#xF3;n en el pericentriolar ERQC, que a su vez amplifica la UPR. ER asociada a la degradaci&#xF3;n (ERAD) es un proceso de la UPR-dependiente, tambi&#xE9;n encontramos que los componentes ERAD (Sec61beta, HRD1, p97/VCP, ubiquitina) son reclutados a la ERQC, por lo que es un sitio probable para retrotranslocaci&#xF3;n. Adem&#xE1;s, se demuestra que la autofagia, propuesto para desempe&#xF1;ar un papel en la eliminaci&#xF3;n de agregados de prote&#xED;nas, no est&#xE1; relacionada con la acumulaci&#xF3;n de prote&#xED;nas en el ERQC.

PERK dependiente de la compartimentaci&#xF3;n de los ERAD y desdobl&#xF3; Maquinarias respuesta a prote&#xED;nas durante el estr&#xE9;s ER

&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; (ER)-&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x9000;&#x5316; (&#x8BFB;&#x4E66;) &#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x6D89;&#x53CA;&#x4E09;&#x5230;&#x56DB;&#x4E2A;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x6B8B;&#x7559;&#x91CF;&#x4ECE; Man(9)GlcNAc(2) N-&#x8FDE;&#x4F4E;&#x805A;&#x7CD6;&#x7684;&#x4FEE;&#x6574;&#x3002;&#x4E3A;&#x6B64;&#x9879;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x5019;&#x9009; ER &#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x6211; &#xFF08;ERManI&#xFF09;&#xFF0C;&#x52A0;&#x901F;&#x4E86;&#x8BFB;&#x4E66;&#x57FA;&#x8D28;&#x6297;&#x539F;&#x65F6;&#x7684;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5728;&#x8BD5;&#x7BA1;&#x91CC;&#xFF0C;&#x5728;&#x4F4E;&#x6D53;&#x5EA6;&#xFF0C;ERManI &#x4E2D;&#x5220;&#x9664;&#x53EA;&#x6709;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x6E23;&#xFF0C;&#x6D53;&#x5EA6;&#x5F88;&#x9AD8;&#xFF0C;&#x5B83;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6D88;&#x8D39;&#x7A0E;&#x6700;&#x591A;&#x56DB;&#x4E2A; 1 &#x53D7;&#x4F53;&#x53CA;&#x5176;&#xFF0C;2 &#x94FE;&#x63A5;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x6B8B;&#x7559;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684; ERManI &#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x5E72;&#x6270; RNA &#x6572;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x79CD;&#x9176;&#x662F; Man(5-6)GlcNAc(2) &#x4FEE;&#x6574;&#x548C;&#x8BFB;&#x4E66;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684; Man(9)GlcNAc(2) &#x548C; Glc(1)Man(9)GlcNAc(2) &#x6A21;&#x578B;&#x886C;&#x5E95;&#x4E0A;&#x7684;&#x9700;&#x8981;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8F83;&#x5C0F;&#x7684;&#x4F4E;&#x805A;&#x7CD6;&#x7531; ERManI &#x4FEE;&#x6574;&#x4F1A;&#x5C06;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x4ECE; reglucosylation &#x548C; calnexin &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5468;&#x671F;&#x3002;ERManI &#x662F;&#x60CA;&#x4EBA;&#x5730;&#x96C6;&#x4E2D;&#x4E00;&#x8D77;&#x8BFB;&#x4E66;&#x57FA;&#x4F53;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E86;&#x524D;&#x9762;&#x6240;&#x8FF0;&#x7684; pericentriolar ER &#x6D3E;&#x751F;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x5BA4; (ERQC)&#x3002;ERManI &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x53EF;&#x9632;&#x6B62; ERQC &#x57FA;&#x677F;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE; ERQC &#x63D0;&#x4F9B;&#x672C;&#x5730;&#x9AD8;&#x6D53;&#x5EA6;&#x7684; ERManI&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x8F66;&#x53A2;&#x91CC;&#x7684;&#x4F1A;&#x8BA9;&#x8BFB;&#x4E66;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E00;&#x79CD;&#x5FAA;&#x73AF;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x65F6;&#x673A;&#x3002;&#x5F53;&#x65B0;&#x8BA2;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0D;&#x80FD;&#x6B63;&#x786E;&#x6298;&#x53E0;&#x65F6;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7; ERQC &#x8FD0;&#x8F93;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4FEE;&#x6574;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x6570;&#x91CF;&#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x6B8B;&#x7559;&#x7269;&#xFF0C;&#x89E6;&#x53D1;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x9000;&#x5316;&#x3002;

&#x6211;&#x662F;&#x5272;&#x88C2;&#x548C;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x7CD6; ER &#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x9000;&#x5316;&#x5728; Man5 6GlcNAc2 N-&#x8FDE;&#x63A5;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#xFF0C;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; &#xFF08;ER&#xFF09; &#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x3002;

We had previously shown that endoplasmic reticulum (ER)-associated degradation (ERAD) of glycoproteins in mammalian cells involves trimming of three to four mannose residues from the N-linked oligosaccharide Man(9)GlcNAc(2). A possible candidate for this activity, ER mannosidase I (ERManI), accelerates the degradation of ERAD substrates when overexpressed. Although in vitro, at low concentrations, ERManI removes only one specific mannose residue, at very high concentrations it can excise up to four alpha1,2-linked mannose residues. Using small interfering RNA knockdown of ERManI, we show that this enzyme is required for trimming to Man(5-6)GlcNAc(2) and for ERAD in cells in vivo, leading to the accumulation of Man(9)GlcNAc(2) and Glc(1)Man(9)GlcNAc(2) on a model substrate. Thus, trimming by ERManI to the smaller oligosaccharides would remove the glycoprotein from reglucosylation and calnexin binding cycles. ERManI is strikingly concentrated together with the ERAD substrate in the pericentriolar ER-derived quality control compartment (ERQC) that we had described previously. ERManI knockdown prevents substrate accumulation in the ERQC. We suggest that the ERQC provides a high local concentration of ERManI, and passage through this compartment would allow timing of ERAD, possibly through a cycling mechanism. When newly made glycoproteins cannot fold properly, transport through the ERQC leads to trimming of a critical number of mannose residues, triggering a signal for degradation.

Endoplasmic reticulum (ER) mannosidase I is compartmentalized and required for N-glycan trimming to Man5-6GlcNAc2 in glycoprotein ER-associated degradation.

Nous avions pr&#xE9;c&#xE9;demment montr&#xE9; que le r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE)-associ&#xE9; de la d&#xE9;gradation (ERAD) des glycoprot&#xE9;ines dans les cellules de mammif&#xE8;res implique coupe de trois &#xE0; quatre r&#xE9;sidus mannose de l&#x26;#39;Homme oligosaccharides N-li&#xE9;s (9) GlcNAc (2). Un candidat possible pour cette activit&#xE9;, mannosidase ER I (ERManI), acc&#xE9;l&#xE8;re la d&#xE9;gradation des substrats ERAD, lorsqu&#x26;#39;il est surexprim&#xE9;. Bien que in vitro, &#xE0; des concentrations faibles, ERManI supprime uniquement un r&#xE9;sidu sp&#xE9;cifique du mannose, &#xE0; des concentrations tr&#xE8;s &#xE9;lev&#xE9;e, il peut d&#x26;#39;accise jusqu&#x26;#39;&#xE0; quatre alpha1 ,2-linked r&#xE9;sidus mannose. Aide d&#x26;#39;un petit ARN interf&#xE9;rent knockdown de ERManI, nous montrons que cette enzyme est n&#xE9;cessaire pour la coupe de l&#x26;#39;homme (5-6) GlcNAc (2) et pour ERAD dans les cellules in vivo, conduit &#xE0; l&#x26;#39;accumulation de l&#x26;#39;Homme (9) GlcNAc (2) et Glc (1) Man (9) GlcNAc (2) sur un substrat mod&#xE8;le. Ainsi, le parage par ERManI aux oligosaccharides plus petits supprimerait la glycoprot&#xE9;ine de reglucosylation et calnexine cycles contraignants. ERManI est frappante concentr&#xE9; avec le substrat ERAD dans le p&#xE9;ricentriolaire ER-d&#xE9;riv&#xE9;e compartiment contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; (ERQC) que nous avions d&#xE9;crit pr&#xE9;c&#xE9;demment. Knockdown ERManI emp&#xEA;che l&#x26;#39;accumulation de substrat dans le ERQC. Nous sugg&#xE9;rons que la ERQC fournit une forte concentration locale de ERManI, et le passage &#xE0; travers ce compartiment permettrait moment de ERAD, &#xE9;ventuellement par le biais d&#x26;#39;un m&#xE9;canisme &#xE0; v&#xE9;lo. Lorsque glycoprot&#xE9;ines nouvellement faits ne peuvent pas se replier correctement, le transport &#xE0; travers le ERQC conduit &#xE0; couper d&#x26;#39;un nombre critique de r&#xE9;sidus mannose, le d&#xE9;clenchement d&#x26;#39;un signal de d&#xE9;gradation.

R&#xE9;ticulum endoplasmique (RE) mannosidase I est compartiment&#xE9; et requis pour la N-glycane de d&#xE9;coupe pour Man5-6GlcNAc2 dans la glycoprot&#xE9;ine associ&#xE9;e &#xE0; la d&#xE9;gradation des ER

Wir hatten zuvor gezeigt, dass Endoplasmatisches Reticulum (ER)-assoziierten Degradation (ERAD) der Glykoproteine in den S&auml;ugetier-Zellen beinhaltet Trimmen von drei bis vier Mannose R&uuml;ckst&auml;nde aus der N-chromosomale Oligosaccharid Man(9)GlcNAc(2). Als m&ouml;glicher Kandidat f&uuml;r diese T&auml;tigkeit ER Mannosidase ich (ERManI), beschleunigt den Abbau von ERAD Substraten beim Pleuramesotheliom. Obwohl in vitro, in niedrigen Konzentrationen ERManI wird nur eine bestimmte Mannose-R&uuml;ckst&auml;nde entfernt, in sehr hohen Konzentrationen kann es bis zu vier alpha1, 2-linked Mannose R&uuml;ckst&auml;nde Verbrauchsteuern. Anhand kleiner interferierender RNA Niederschlag von ERManI zeigen wir, dass dieses Enzym f&uuml;r trimmen, Man(5-6)GlcNAc(2) und ERAD in Zellen in vivo f&uuml;hrt zu die Ansammlung von Man(9)GlcNAc(2) und Glc(1)Man(9)GlcNAc(2) auf ein Modell-Substrat erforderlich ist. Trimmen von ERManI auf die kleinere Oligosaccharide w&uuml;rde somit das Glykoprotein aus Reglucosylation und Calnexin Bindung Zyklen entfernen. ERManI ist auffallend konzentriert zusammen mit dem ERAD-Substrat im Pericentriolar ER abgeleiteten Qualit&auml;tskontrolle Fach (ERQC), das wir zuvor beschrieben hatte. ERManI Niederschlag verhindert Anh&auml;ufung von Substrat in den ERQC. Wir schlagen vor, da&szlig; die ERQC eine hohe lokale Konzentration von ERManI bietet und Passage durch dieses Fach Timing der ERAD, m&ouml;glicherweise durch eine Radsport-Mechanismus erlauben w&uuml;rde. Beim frischgebackenen Glykoproteine richtig falten k&ouml;nnen nicht, f&uuml;hrt Transport durch die ERQC zu trimmen einer kritische Anzahl von Mannose-R&uuml;ckst&auml;nde, ein Signal f&uuml;r die Verschlechterung ausl&ouml;sen.

Endoplasmatisches Reticulum (ER)-Mannosidase ich aufgeteilt und f&uuml;r N-Glykan Trimmen zu Man5-6GlcNAc2 in Glykoprotein ER-assoziierte Abbau erforderlich ist.

Noi avevamo precedentemente dimostrato che reticolo endoplasmatico (ER)-degradazione associato (ERAD) di glicoproteine in cellule di mammifero coinvolge rifilatura di tre o quattro residui di mannosio l&#39;oligosaccaride legato N Man(9)GlcNAc(2). Un possibile candidato per questa attivit&agrave;, ER mannosidase I (ERManI), accelera la degradazione dei substrati ERAD quando overexpressed. Sebbene in vitro, a concentrazioni basse, ERManI Rimuove residui di mannosio specifico solo uno, a concentrazioni molto elevate pu&ograve; recidere fino a quattro alpha1, residui di mannosio collegato 2. Utilizzando piccolo atterramento di RNA interferente di ERManI, ci mostrano che questo enzima &egrave; necessario per il taglio a Man(5-6)GlcNAc(2) e per ERAD nelle cellule in vivo, portando all&#39;accumulo di Man(9)GlcNAc(2) e Glc(1)Man(9)GlcNAc(2) su un substrato di modello. Cos&igrave;, rifilatura di ERManI per i pi&ugrave; piccoli oligosaccaridi sarebbe togliere la glicoproteina da reglucosylation e calnexin associazione cicli. ERManI &egrave; straordinariamente concentrato insieme con il substrato ERAD nel vano pericentriolar ER-derivato di controllo di qualit&agrave; (ERQC) che noi avevamo descritto in precedenza. ERManI atterramento impedisce l&#39;accumulo del substrato nella ERQC. Suggeriamo che il ERQC fornisce un&#39;alta concentrazione locale di ERManI e passaggio attraverso questo vano permetterebbe tempi di ERAD, possibilmente attraverso un meccanismo di ciclismo. Quando glicoproteine appena fatte non possono piegare correttamente, trasporto attraverso il ERQC porta alla rimozione di un numero critico di residui di mannosio, innescando un segnale per la degradazione.

Reticolo endoplasmatico (ER) mannosidase I &egrave; compartimentato e necessaria per N-glycan rifilatura a Man5-6GlcNAc2 nella degradazione ER-associated glycoprotein.

&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#xFF08;ERAD&#xFF09;&#x306F;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x7CD6;&#x30DE;&#x30F3;&#xFF08;9&#xFF09;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B5;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF08;2&#xFF09;&#x4E09;&#x304B;&#x3089;&#x56DB;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3;&#x306E;&#x5019;&#x88DC;&#x3001;ER&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;I&#xFF08;ERManI&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x904E;&#x5270;ERAD&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; in vitro&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x4F4E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x3001;ERManI&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x5927;4&#x3064;&#x306E;&#x3B1;1,2-&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306B;&#x7269;&#x54C1;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x9AD8;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x3001;1&#x3064;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x6B8B;&#x57FA;&#x3092;&#x524A;&#x9664;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; ERManI&#x306E;&#x4F4E;&#x5206;&#x5B50;&#x5E72;&#x6E09;RNA&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;GlcNAc&#xFF08;2&#xFF09;&#x7537;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#xFF08;9&#xFF09;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x306F;&#x30DE;&#x30F3;&#xFF08;5-6&#xFF09;GlcNAc&#x306E;&#xFF08;2&#xFF09;&#x306B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;ERAD&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#xFF08;1&#xFF09;&#x306E;man&#xFF08;9&#xFF09;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;GlcNAc&#xFF08;2&#xFF09;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x5C0F;&#x3055;&#x3044;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x7CD6;&#x306B;ERManI&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;reglucosylation&#x3068;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x524A;&#x9664;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; ERManI&#x306F;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;pericentriolar ER&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x5BA4;&#xFF08;ERQC&#xFF09;&#x306E;ERAD&#x57FA;&#x8CEA;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x96C6;&#x4E2D;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; ERManI&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;ERQC&#x3067;&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;ERQC&#x304C;ERManI&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x5C40;&#x6240;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x533A;&#x753B;&#x3092;&#x901A;&#x904E;&#x306F;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;ERAD&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3067;&#x3042;&#x308D;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x65B0;&#x3057;&#x304F;&#x4F5C;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x6B63;&#x3057;&#x304F;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x3080;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x304D;&#x306F;&#x3001;ERQC&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8F38;&#x9001;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x3001;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6570;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;I&#x306F;&#x3001;N&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x306F;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#x306B;Man5-6GlcNAc2&#x306B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x533A;&#x753B;&#x3057;&#x3001;&#x5FC5;&#x8981;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;&#x3044;&#x308B;

&#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xADF8; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;)&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD588;&#xB2E4;-&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; glycoproteins&#xC758; &#xC5F0;&#xACB0;&#xB41C; &#xC800;&#xD558; (ERAD) N &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB2F9; man(9)glcnac(2)&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; 3 ~ 4 &#xC2A4; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xD6C4;&#xBCF4; ER mannosidase (ERManI) &#xB098; &#xAC00;&#xC18D; overexpressed &#xB54C; ERAD &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xC800;&#xD558;. &#xBE44;&#xB85D; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C;, &#xB0AE;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC2A4; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC744; &#xC81C;&#xAC70; &#xD558;&#xB294; ERManI, &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB192;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD5C;&#xB300; 4 &#xAC1C;&#xC758; alpha1, &#xC2A4; 2 &#xC5F0;&#xACB0; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC744; &#xC18C;&#xBE44; &#xC138; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Ermani&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xAC04;&#xC12D; RNA &#xCD5C;&#xC800;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;&#xC774; &#xD6A8;&#xC18C; &#xBAA8;&#xB378; &#xAE30;&#xD310;&#xC5D0; man(9)glcnac(2)&#xC640; glc(1)man(9)glcnac(2)&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xC140; vivo&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; ERAD &#xBC0F; Man(5-6)GlcNAc(2) &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, Ermani&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC791;&#xC740; oligosaccharides &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC744; &#xC81C;&#xAC70; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC740; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; reglucosylation &#xBC0F; calnexin &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xC5D0;&#xC11C;. Ermani&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC124;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4; pericentriolar ER &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xC2E4; (ERQC)&#xC5D0;&#xC11C; ERAD &#xAE30;&#xD310; &#xD568;&#xAED8; &#xAE30; &#xB9C9;&#xD788;&#xAC8C; &#xC9D1;&#xC911;. ERManI &#xCD5C;&#xC800;&#xB294; ERQC&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xD310; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. ERQC ERManI, &#xB192;&#xC740; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xC9D1;&#xC911; &#xD558;&#xBA70;&#xC774; &#xAD6C;&#xD68D;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xD1B5;&#xACFC; &#xC790;&#xC804;&#xAC70; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xAC00;&#xB2A5; &#xD558; &#xAC8C; ERAD&#xC758; &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0C8;&#xB85C; &#xB9CC;&#xB4E0;&#xB41C; glycoproteins &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC811;&#xC744; &#xC218;&#xB294; ERQC &#xD1B5;&#xD574; &#xC804;&#xC1A1; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; &#xC2A4; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;, &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xB9C1; &#xC2E0;&#xD638; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC218;&#xC758; &#xB9AC;&#xB4DC;.

Endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;) mannosidase &#xC5B4; &#xB4E4; &#xC5D0;&#xAC8C;&#xB9CC; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xAD00;&#xB828; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; Man5 6glcnac2&#xB97C; N glycan &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;.

Se hab&#xED;a demostrado previamente que el ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE)-asociada degradaci&#xF3;n (ERAD) de glicoprote&#xED;nas en c&#xE9;lulas de mam&#xED;fero implica el recorte de tres a cuatro residuos de manosa del hombre oligosac&#xE1;rido unida a N (9) GlcNAc (2). Un posible candidato para esta actividad, ER manosidasa I (ERManI), acelera la degradaci&#xF3;n de sustratos ERAD cuando se sobreexpresa. Aunque in vitro, a bajas concentraciones, ERManI elimina s&#xF3;lo un residuo espec&#xED;fico manosa, a concentraciones muy altas puede especiales hasta cuatro alfa1 ,2-enlazadas residuos de manosa. Usando peque&#xF1;o interferir desmontables ARN de ERManI, nos muestran que esta enzima es necesaria para recortar al hombre (5-6) GlcNAc (2) y para ERAD en c&#xE9;lulas in vivo, que conduce a la acumulaci&#xF3;n de Man (9) GlcNAc (2) y Glc (1) hombre (9) GlcNAc (2) sobre un sustrato modelo. Por lo tanto, el recorte por ERManI a los oligosac&#xE1;ridos m&#xE1;s peque&#xF1;os que eliminar&#xED;a la glicoprote&#xED;na de la reglucosylation calnexin y ciclos obligatorios. ERManI est&#xE1; sorprendentemente concentrado junto con el sustrato en el ERAD pericentriolar ER derivado compartimiento de control de calidad (ERQC) que se hab&#xED;a descrito previamente. Ca&#xED;da ERManI evita la acumulaci&#xF3;n de sustrato en el ERQC. Sugerimos que la ERQC proporciona una alta concentraci&#xF3;n local de ERManI, y el paso a trav&#xE9;s de este compartimento permitir&#xED;a momento de ERAD, posiblemente a trav&#xE9;s de un mecanismo de ciclismo. Cuando glicoprote&#xED;nas reci&#xE9;n hechos no se puede doblar, transportar a trav&#xE9;s de la ERQC conduce a la poda de un n&#xFA;mero importante de residuos de manosa, lo que provoc&#xF3; una se&#xF1;al para la degradaci&#xF3;n.

Ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE) Manosidasa que est&#xE1; compartimentado y requeridos para la N-glicanos Recorte de Man5-6GlcNAc2 en la glicoprote&#xED;na asociada a la degradaci&#xF3;n de ER-

&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; &#xFF08;ER&#xFF09; &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5E94;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x89E6;&#x53D1;&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5E94;&#x7B54; (UPR)&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x964D;&#x4F4E;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5408;&#x6210;&#x8D1F;&#x62C5;&#xFF0C;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x673A;&#x5236;&#x6291;&#x5236;&#x5728;&#x5176;&#x521D;&#x59CB;&#x9636;&#x6BB5;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#x3002;&#x5728;&#x665A;&#x4E9B;&#x65F6;&#x5019;&#x4E0A;&#x8C03;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x7684;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x9000;&#x5316; (&#x8BFB;&#x4E66;) &#x548C;&#x6CDB;&#x7D20;/&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x76EE;&#x6807;&#x662F; ER &#x4EE5;&#x53CA;&#x80DE;&#x6D46;&#x86CB;&#x767D;&#x5904;&#x7F6E;&#x9636;&#x6BB5;&#x5B83;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;&#x5728;&#x7A0D;&#x540E;&#x9636;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x8FD8;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x9000;&#x5316;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x6297;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x5177;&#x4F53;&#x4E3A; ER &#x57FA;&#x8D28;&#x66FF;&#x4EE3; nonproteasomal &#x901A;&#x8DEF; (H2a &#x548C;&#x62C6;&#x5378;&#x65B9;&#x4FBF;&#x7684; CD3delta uncleaved &#x524D;&#x4F53;&#x7684;&#x553E;&#x6DB2;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E0E;&#x8BC4;&#x4F30;&#xFF09; &#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x6E38;&#x79BB;&#x7684; &#xFF08;p53&#xFF09;&#x3002;&#x8981;&#x6A21;&#x62DF;&#x521D;&#x59CB;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x671F;&#x95F4;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5B75;&#x5316;&#x4E0E;&#x653E;&#x7EBF;&#x83CC;&#x916E;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x7ECF;&#x6B64;&#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x8BFB;&#x4E66;&#x57FA;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x4E0D;&#x518D;&#x53D7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236;&#xFF0C;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x666E;&#x904D;&#x5B9A;&#x671F;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x7684;&#x89C2;&#x6D4B;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x9000;&#x5316;&#x4E5F;&#x6210;&#x4E3A;&#x5BF9;&#x643A;&#x5E26;&#x70ED;&#x654F; E1 &#x6CDB;&#x7D20;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x9176;&#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4E2D;&#x6CDB;&#x5E9F;&#x9664;&#x4E0D;&#x654F;&#x611F;&#x3002;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x6240;&#x6709;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x53EA;&#x6709;&#x91D1;&#x5C5E;&#x79BB;&#x5B50;&#x87AF;&#x5408;&#x5242;&#x90BB;&#x83F2;&#x7F57;&#x5549;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x90FD;&#x963B;&#x6B62;&#x6B64; nonproteasomal &#x9000;&#x5316;&#x3002;Preincubation o-&#x83F2;&#x7F57;&#x5549; Mn2 + &#x6216; Co2 + &#x4E2D;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x9633;&#x79BB;&#x5B50;&#x3001; &#x626D;&#x8F6C;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x540E;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x66FF;&#x4EE3; nonproteasomal &#x901A;&#x8DEF;&#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E3A;&#x4ECE;&#x6025;&#x8BCA;&#x5BA4;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x3002;&#x8FD9;&#x6D89;&#x53CA;&#x5230; Mn2 + Co2 +-&#x4F9D;&#x8D56;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6216;&#x5176;&#x4ED6;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x3002;&#x66FF;&#x4EE3;&#x9014;&#x5F84;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x5730;&#x8BFB;&#x4E66;&#x57FA;&#x677F;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x8D1F;&#x62C5;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684; p53&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x6C34;&#x5E73;&#x4ECD;&#x7136;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x3002;

&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5E94;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x66FF;&#x4EE3; nonproteasomal &#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x6E38;&#x79BB;&#x7684;&#x3002;

Inhibition of protein folding in the endoplasmic reticulum (ER) causes ER stress, which triggers the unfolded protein response (UPR). To decrease the biosynthetic burden on the ER, the UPR inhibits in its initial stages protein synthesis. At later stages it upregulates components of ER-associated degradation (ERAD) and of the ubiquitin/proteasome system, which targets ER as well as cytosolic proteins for disposal. Here we report that, at later stages, the UPR also activates an alternative nonproteasomal pathway of degradation, which is resistant to proteasome inhibitors and is specific for ER substrates (assessed with uncleaved precursor of asialoglycoprotein receptor H2a and unassembled CD3delta) and not for cytosolic ones (p53). To mimic the initial inhibition of translation during UPR, we incubated cells with cycloheximide. After this treatment, degradation of ERAD substrates was no longer effected by proteasomal inhibition, similarly to the observed outcome of UPR. The degradation also became insensitive to abrogation of ubiquitination in a cell line carrying a thermosensitive E1 ubiquitin activating enzyme mutant. Of all protease inhibitors tested, only the metal chelator o-phenanthroline could block this nonproteasomal degradation. Preincubation of o-phenanthroline with Mn2+ or Co2+, but not with other cations, reversed the inhibition. Our results suggest that, upon inhibition of translation, an alternative nonproteasomal pathway is activated for degradation of proteins from the ER. This involves a Mn2+/Co2+-dependent metalloprotease or other metalloprotein. The alternative pathway selectively targets ERAD substrates to reduce the ER burden, but does not affect p53, the levels of which remain dependent on proteasomal control.

ER stress induces alternative nonproteasomal degradation of ER proteins but not of cytosolic ones.

L&#x26;#39;inhibition du repliement des prot&#xE9;ines dans le r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE) provoque le stress du RE, qui d&#xE9;clenche la r&#xE9;ponse des prot&#xE9;ines d&#xE9;pli&#xE9;e (UPR). Pour diminuer la charge sur la biosynth&#xE8;se ER, l&#x26;#39;EPU inhibe la synth&#xE8;se des prot&#xE9;ines dans sa premi&#xE8;re &#xE9;tape. Aux stades ult&#xE9;rieurs, il r&#xE9;gule &#xE0; la hausse des composants de la d&#xE9;gradation de l&#x26;#39;ER-associ&#xE9; (ERAD) et du syst&#xE8;me ubiquitine / prot&#xE9;asome, qui vise ER ainsi que des prot&#xE9;ines cytosoliques pour l&#x26;#39;&#xE9;limination. Nous rapportons ici que, &#xE0; des stades ult&#xE9;rieurs, l&#x26;#39;EPU active &#xE9;galement une voie alternative nonproteasomal de la d&#xE9;gradation, qui est r&#xE9;sistant aux inhibiteurs de prot&#xE9;asome et qui est sp&#xE9;cifique pour les ER substrats (&#xE9;valu&#xE9;e avec le pr&#xE9;curseur non cliv&#xE9;e de H2a r&#xE9;cepteur de l&#x26;#39;asialoglycoprot&#xE9;ine et non assembl&#xE9;s CD3delta) et non pour ceux cytosoliques (p53). Pour imiter l&#x26;#39;inhibition initiale de la traduction au cours de l&#x26;#39;EPU, nous avons incub&#xE9; les cellules avec de la cycloheximide. Apr&#xE8;s ce traitement, la d&#xE9;gradation des substrats ERAD n&#x26;#39;&#xE9;tait plus effectu&#xE9; par l&#x26;#39;inhibition du prot&#xE9;asome, m&#xEA;me aux r&#xE9;sultats observ&#xE9;s de l&#x26;#39;EPU. La d&#xE9;gradation est aussi devenu insensible &#xE0; l&#x26;#39;abrogation de l&#x26;#39;ubiquitination dans une lign&#xE9;e cellulaire portant un mutant thermosensible E1 enzyme d&#x26;#39;activation de l&#x26;#39;ubiquitine. De tous les inhibiteurs de la prot&#xE9;ase test&#xE9;s, seul le ch&#xE9;lateur m&#xE9;tallique o-ph&#xE9;nanthroline pourrait bloquer cette d&#xE9;gradation nonproteasomal. La pr&#xE9;incubation de l&#x26;#39;o-ph&#xE9;nanthroline avec Mn2 + ou Co2 +, mais pas avec d&#x26;#39;autres cations, a infirm&#xE9; l&#x26;#39;inhibition. Nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que, sur l&#x26;#39;inhibition de la traduction, une voie alternative nonproteasomal est activ&#xE9; pour la d&#xE9;gradation des prot&#xE9;ines de la ER. Il s&#x26;#39;agit d&#x26;#39;un Mn2 + / Co2 +-d&#xE9;pendante m&#xE9;talloprot&#xE9;ase ou m&#xE9;talloprot&#xE9;ine autre. La voie alternative ciblant s&#xE9;lectivement les substrats ERAD pour r&#xE9;duire le fardeau ER, mais n&#x26;#39;affecte pas la p53, les niveaux de ce qui reste d&#xE9;pendante sur le contr&#xF4;le par le prot&#xE9;asome.

Le stress induit ER Alternative d&#xE9;gradation des prot&#xE9;ines ER Nonproteasomal mais pas de principes cytosoliques

Hemmung der Proteinfaltung in dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) bewirkt, dass ER Stress, der die Antwort entfaltet Protein (UPR) ausl&ouml;st. Zum Verringern der biosynthetischen Belastung die ER hemmt die UPR in seiner Anfangsphase-Protein-Synthese. Bei inszeniert es sp&auml;ter Upregulates Komponenten ER-assoziierte Abbauweg (ERAD) und des Ubiquitin/Proteasom-Systems, das Ziel hat ER sowie cytosolic Proteinen zur Verf&uuml;gung. Hier berichten wir, dass in sp&auml;teren Lebensphasen, UPR auch eine alternative Nonproteasomal Weg des Abbaus, aktiviert die ist resistent gegen Proteasom-Inhibitoren und ist spezifisch f&uuml;r ER-Substrate (bewertet mit uncleaved Vorl&auml;ufer Asialoglycoprotein-Rezeptor H2a und unmontiert CD3delta) und nicht f&uuml;r Zytosolische diejenigen (p53). Um die erste Hemmung der &Uuml;bersetzung w&auml;hrend UPR zu imitieren, Brutschrank wir Zellen mit Cycloheximid. Nach dieser Behandlung erfolgte Abbau der ERAD Substrate nicht mehr durch Hemmung der Proteasomal, &auml;hnlich wie das beobachtete Ergebnis der UPR. Der Abbau wurde auch unempfindlich gegen Aufhebung der Ubiquitination in einer Zelllinie, die Durchf&uuml;hrung einer w&auml;rmeempfindlichen E1 Ubiquitin Enzym Mutant aktivieren. Alle Proteasehemmer getestet konnte nur das Metall Chelatbildner o-Phenanthrolin diese Verschlechterung Nonproteasomal blockieren. Preincubation von o-Phenanthrolin mit Mn2 + oder Co2 +, aber nicht mit anderen Kationen, umgekehrt die Hemmung. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass auf Hemmung der &Uuml;bersetzung, eine alternative Nonproteasomal-Weg zum Abbau der Proteine aus dem ER aktiviert wird. Dies beinhaltet eine Mn2 + / Co2 +-abh&auml;ngigen Metalloproteinase oder andere Metalloproteine. Der alternative Weg selektiv zielt ERAD Substraten um die ER-Belastung zu verringern, aber hat keinen Einfluss auf die p53, die Ebenen von denen auf Proteasomal Steuerelement angewiesen sein.

ER Spannung induziert alternative Nonproteasomal Abbau ER Proteine aber nicht Zytosolische diejenigen.

Inibizione della proteina pieghevole nel reticolo endoplasmatico (ER) &egrave; causa di stress ER, che innesca la risposta spiegata della proteina (UPR). Per diminuire l&#39;onere biosintetiche per ER, la UPR inibisce nella sua sintesi proteica fasi iniziali. Al pi&ugrave; tardi stadi esso sopraregola le componenti di degradazione ER-associati (ERAD) e del sistema ubiquitina/proteasoma, che si rivolge ER cos&igrave; come le proteine citosoliche per lo smaltimento. Qui riportiamo che, nelle fasi successive, la UPR attiva anche un percorso alternativo nonproteasomal di degrado, che &egrave; resistente agli inibitori del proteasoma ed &egrave; specifico per substrati ER (valutato con uncleaved precursore di asialoglycoprotein receptor H2a e smontati CD3delta) e non per quelli citosolici (p53). Per simulare l&#39;iniziale inibizione della traduzione durante UPR, abbiamo incubato cellule con cicloeximide. Dopo questo trattamento, degradazione di substrati ERAD &egrave; stata effettuata non pi&ugrave; tramite inibizione proteosomale, analogamente ai risultati osservati di UPR. Il degrado &egrave; diventato anche insensibile alla abrogazione di ubiquitination in una linea cellulare che trasportano un&#39;ubiquitina E1 termosensibili attivando mutante enzima. Di tutti gli inibitori della proteasi testati, solo il metallo chelante o-fenantrolina potrebbe bloccare questa degradazione nonproteasomal. Preincubazione di o-fenantrolina con Mn2 + o Co2 +, ma non con altri cationi, inverte l&#39;inibizione. I nostri risultati suggeriscono che, all&#39;inibizione della traduzione, un percorso alternativo nonproteasomal &egrave; attivato per la degradazione delle proteine da ER. Questo comporta un Mn2 + Co2 +-dipendente metalloprotease o altri metalloproteina. Via alternativa selettivamente gli obiettivi substrati ERAD per ridurre l&#39;onere di ER, ma non pregiudica p53, i livelli di cui rimangono dipendenti controllo proteosomale.

Lo stress ER induce alternativo nonproteasomal degradazione delle proteine ER ma non di quelli citosolici.

&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x5C55;&#x958B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5FDC;&#x7B54;&#xFF08;UPR&#xFF09;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x3057;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3002; ER&#x3067;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x306E;&#x8CA0;&#x62C5;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;UPR&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5408;&#x6210;&#x306B;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x5F8C;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x306F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#xFF08;ERAD&#xFF09;&#x3068;&#x306E;&#x51E6;&#x5206;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;ER&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;/&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x7CFB;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5F8C;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x3001;UPR&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x52A3;&#x5316;&#x306E;&#x4EE3;&#x66FF;nonproteasomal&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3068;ER&#x57FA;&#x677F;&#xFF08;&#x30A2;&#x30B7;&#x30A2;&#x30ED;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;H2A&#x306E;&#x672A;&#x958B;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x3068;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;CD3delta&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x7ACB;&#x3066;&#xFF09;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x306E;&#x3082;&#x306E;&#x306B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3059;&#x308B;&#xFF08;P53&#xFF09;&#x3002; UPR&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D8;&#x30AD;&#x30B7;&#x30DF;&#x30C9;&#x3067;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30D9;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x306E;&#x5F8C;&#x3001;ERAD&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x306F;&#x3001;&#x3082;&#x306F;&#x3084;UPR&#x306E;&#x89B3;&#x6E2C;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9054;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x52A3;&#x5316;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x611F;&#x71B1;E1&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x306E;&#x5EC3;&#x6B62;&#x306B;&#x920D;&#x611F;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x305F;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x3046;&#x3061;&#x3001;&#x91D1;&#x5C5E;&#x30AD;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x5264;o-&#x30D5;&#x30A7;&#x30CA;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;nonproteasomal&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x963B;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002; Mn2 +&#x306E;&#x307E;&#x305F;&#x306F;CO2 +&#x3068;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x30AB;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3;&#x3068;o-&#x30D5;&#x30A7;&#x30CA;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30D7;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x9006;&#x8EE2;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x7FFB;&#x8A33;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x4EE3;&#x66FF;nonproteasomal&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x306B;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;Mn2 +&#x306E;/ CO2 +  - &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4ED6;&#x306E;&#x91D1;&#x5C5E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE3;&#x66FF;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;&#x9078;&#x629E;&#x7684;ER&#x8CA0;&#x62C5;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;ERAD&#x57FA;&#x8CEA;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;p53&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3001;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x6B8B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x306E;&#x3082;&#x306E;&#x306E;&#x4EE3;&#x66FF;Nonproteasomal&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;

&#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD3F4;&#xB529; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (ER)&#xC5D0; &#xD558;&#xBA74; &#xB0B4; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;. &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;&#xC758; &#xC0DD; &#xD569;&#xC131; &#xBD80;&#xB2F4;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xB0B4; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131;&#xC5D0; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xB098;&#xC911; &#xB2E8;&#xACC4; &#xADF8;&#xAC83; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xAD00;&#xB828; &#xC800;&#xD558; (ERAD)&#xC758; &#xCC98;&#xBD84;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; cytosolic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC73C;&#xB85C; &#xC11C; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;/&#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; upregulates &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;, &#xB098;&#xC911; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; &#xB0B4; &#xB610;&#xD55C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xB294; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D; &#xD558; &#xACE0; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xAE30;&#xD310;&#xC5D0; &#xB300;&#xD574; &#xB300;&#xCCB4; nonproteasomal &#xD1B5;&#xB85C; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; (H2a &#xBC0F; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5C5;&#xCCB4; CD3delta asialoglycoprotein &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; uncleaved &#xC804;&#xC870;&#xB85C; &#xD3C9;&#xAC00;) &#xBC0F; cytosolic &#xAC83; &#xB4E4; (p53). &#xB0B4; &#xC911; &#xBC88;&#xC5ED;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xBAA8;&#xBC29;, &#xC6B0;&#xB9AC; cycloheximide &#xC140; &#xC778; &#xD050;&#xBCA0;&#xC774; &#xD305;. &#xC774; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4;, ERAD &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xB294; &#xB354; &#xC774;&#xC0C1; &#xB0B4; &#xAD00;&#xCC30;&#xB41C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC720;&#xC0AC; &#xD558; &#xAC8C; proteasomal &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744;. &#xC800;&#xD558;&#xB3C4; &#xAD6C;&#xBD84; &#xC5F4;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; E1 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xD6A8;&#xC18C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB4E4;&#xACE0; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; ubiquitination&#xC758; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xD504;&#xB85C; &#xD14C;&#xC544; &#xC81C; &#xC800; &#xD574;&#xC81C;&#xC758; &#xB2E8;&#xC9C0;&#xB294; &#xAE08;&#xC18D; chelator o phenanthroline nonproteasomal &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xCC28;&#xB2E8;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. O-phenanthroline Mn2 + &#xB610;&#xB294; Co2 + &#xC544;&#xB2C8;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC591;&#xC774;&#xC628;&#xC758; preincubation &#xC800;&#xD574; &#xBC18;&#xC804;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;, &#xBC88;&#xC5ED;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB300;&#xCCB4; nonproteasomal &#xD1B5;&#xB85C; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C;&#xB2E4;&#xB294; Mn2 + Co2 +-&#xC885;&#xC18D; metalloprotease &#xB610;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; metalloprotein. &#xB300;&#xCCB4; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xBD80;&#xB2F4;&#xC744; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; ERAD &#xAE30;&#xD310; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC218;&#xC900;&#xC758; proteasomal &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; p53&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; cytosolic &#xAC83; &#xB4E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB300;&#xCCB4; nonproteasomal &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;.

La inhibici&#xF3;n de plegamiento de prote&#xED;nas en el ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE) hace que el estr&#xE9;s ER, lo que desencadena la respuesta de la prote&#xED;na desplegada (UPR). Para disminuir la carga sobre la bios&#xED;ntesis de la sala de emergencia, el examen peri&#xF3;dico universal en su inhibe la s&#xED;ntesis de la prote&#xED;na inicial de las etapas. En etapas posteriores, la sobre regulaci&#xF3;n de los componentes de la sala de emergencia asociada a la degradaci&#xF3;n (ERAD) y del sistema de ubiquitina / proteasoma, que se enfoca en ER, as&#xED; como prote&#xED;nas citos&#xF3;licas para su eliminaci&#xF3;n. Aqu&#xED; mostramos que, en etapas posteriores, la UPR tambi&#xE9;n activa una v&#xED;a alternativa nonproteasomal de la degradaci&#xF3;n, que es resistente a los inhibidores del proteasoma y es espec&#xED;fico para ER sustratos (evaluada con el precursor de la uncleaved H2a asialoglicoprote&#xED;na receptor y sin montar CD3delta) y no para los citos&#xF3;licas (p53). Para imitar la inhibici&#xF3;n inicial de la traducci&#xF3;n durante el Examen Peri&#xF3;dico Universal, se incubaron las c&#xE9;lulas con cicloheximida. Despu&#xE9;s de este tratamiento, la degradaci&#xF3;n de ERAD sustratos ya no era efectuada por la inhibici&#xF3;n proteasomal, de manera similar a los resultados observados de la UPR. La degradaci&#xF3;n tambi&#xE9;n se convirti&#xF3; en insensible a la derogaci&#xF3;n de la ubiquitinaci&#xF3;n en una l&#xED;nea celular que lleva un termo E1 mutante enzima activadora de ubiquitina. De todos los inhibidores de la proteasa han sido evaluados, s&#xF3;lo el quelante de metales o-fenantrolina podr&#xED;a bloquear esta degradaci&#xF3;n nonproteasomal. La preincubaci&#xF3;n de o-fenantrolina con Mn2 + o Co2 +, pero no con otros cationes, invierte la inhibici&#xF3;n. Nuestros resultados sugieren que, a la inhibici&#xF3;n de la traducci&#xF3;n, una v&#xED;a alternativa nonproteasomal se activa para la degradaci&#xF3;n de las prote&#xED;nas de la ER. Se trata de un Mn2 + / Co2 +-dependiente de las metaloproteasas o metaloprote&#xED;na otro. La v&#xED;a alternativa se dirige selectivamente a sustratos ERAD para reducir la carga de ER, pero no afecta a p53, los niveles de los cuales siguen dependiendo de control de proteasomal.

El estr&#xE9;s ER induce la degradaci&#xF3;n de las prote&#xED;nas Alternativa Nonproteasomal ER, pero no de unos citos&#xF3;licas

&#x65B0;&#x751F; N &#x94FE;&#x63A5;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x62E5;&#x6709;&#x5927;&#x578B;&#x4F4E;&#x805A;&#x7CD6;&#x524D;&#x4F53;&#xFF0C;Glc(3)Man(9)GlcNAc(2)&#xFF0C;&#x4EE5;&#x540E;&#x6309;&#x987A;&#x5E8F;&#x4FEE;&#x526A;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x7406;&#x89E3;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4FEE;&#x526A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x548C;&#x5176;&#x89E3;&#x7801;&#x7684;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x5236;&#x4F5C;&#x7684;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x7ED3;&#x6784;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x4EE3;&#x7801;&#x3002;&#x6298;&#x53E0;&#x5468;&#x671F;&#x7684; calnexin &#x76EE;&#x6807;&#x53EA;&#x6709; monoglucosylated &#x4F4E;&#x805A;&#x7CD6;&#x3002;&#x7EA0;&#x7F20;&#x7684;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D; N-&#x805A;&#x7CD6;&#x662F;&#x7136;&#x540E;&#x66F4;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x5730;&#x4FEE;&#x526A;&#x6BD4;&#x4EE5;&#x4E3A;&#xFF0C;&#x6B63;&#x5728;&#x9488;&#x5BF9;&#x9000;&#x5316;&#x7531;&#x4E09;&#x4E2A;&#x6216;&#x56DB;&#x4E2A;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x6B8B;&#x7559;&#x7684;&#x53BB;&#x9664;&#x3002;&#x672C;&#x5730;&#x9AD8;&#x6D53;&#x5EA6;&#x7684;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; &#xFF08;ER&#xFF09; &#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176; ER &#x6D3E;&#x751F;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x8231;&#x5185;&#x6211;&#x4E3B;&#x8981;&#x8D1F;&#x8D23;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4FEE;&#x526A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6; mannosidases &#x53EF;&#x80FD;&#x53C2;&#x4E0E;&#x3002;&#x7F29;&#x77ED;&#x7684;&#x94FE;&#xFF0C;Man(5-6)GlcNAc(2)&#xFF0C;&#x88AB;&#x627F;&#x8BA4;&#x6CDB;&#x673A;&#x68B0;&#x5173;&#x8054;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20; OS9 &#x4F46;&#x5C1A;&#x672A;&#x5F97;&#x5230;&#x6B63;&#x786E;&#x6298;&#x53E0;&#x7CD6;&#x9014;&#x4E2D;&#x5230;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#xFF0C;&#x6700;&#x597D;&#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; Man(8-9)GlcNAc(2) &#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x3002;

&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x6298;&#x53E0;&#x3001; &#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x548C;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x9000;&#x5316;&#x3002;

Nascent N-linked glycoproteins possess a large oligosaccharide precursor, Glc(3)Man(9)GlcNAc(2), which is later sequentially trimmed. Recent studies help understand the code displayed by each structure produced by this trimming and its decoding by lectins. The calnexin folding cycle targets only monoglucosylated oligosaccharides. N-glycans of misfolded glycoproteins are then more extensively trimmed than once thought, being targeted for degradation by removal of three or four mannose residues. A high local concentration of endoplasmic reticulum (ER) mannosidase I in an ER-derived quality control compartment is mainly responsible for this trimming, with the possible participation of other mannosidases. The shortened chains, Man(5-6)GlcNAc(2), are recognized by the ubiquitination machinery-associated lectin OS9 but not by lectins that associate with properly folded glycoproteins en route to the Golgi that bind best to Man(8-9)GlcNAc(2).

Glycoprotein folding, quality control and ER-associated degradation.

Naissantes li&#xE9;s &#xE0; N glycoprot&#xE9;ines poss&#xE9;der un pr&#xE9;curseur grande oligosaccharide, Glc (3) Man (9) GlcNAc (2), qui est ensuite garnie de mani&#xE8;re s&#xE9;quentielle. Des &#xE9;tudes r&#xE9;centes aider &#xE0; comprendre le code affich&#xE9; par chaque structure produite par cette coupe et son d&#xE9;codage par des lectines. Le cycle de la calnexine pliage ne vise que les oligosaccharides monoglucosylated. N-glycanes des glycoprot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es sont alors plus abondamment garni d&#x26;#39;une fois pens&#xE9;, pris pour cible pour la d&#xE9;gradation par l&#x26;#39;enl&#xE8;vement de trois ou quatre r&#xE9;sidus mannose. Une forte concentration locale de r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE) mannosidase I dans un compartiment ER-d&#xE9;riv&#xE9; de contr&#xF4;le de qualit&#xE9; est principalement responsable de cette coupe, avec la participation &#xE9;ventuelle de mannosidases autres. Les cha&#xEE;nes plus courtes, Man (5-6) GlcNAc (2), sont reconnus par le syst&#xE8;me d&#x26;#39;ubiquitination machines-associ&#xE9; lectine OS9, mais pas par des lectines qui associent &#xE0; des glycoprot&#xE9;ines correctement repli&#xE9;es en route vers l&#x26;#39;appareil de Golgi qui se lient mieux &#xE0; l&#x26;#39;homme (8-9) GlcNAc (2).

Folding glycoprot&#xE9;ine, contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; et ER-associ&#xE9; de la d&#xE9;gradation

Entstehende N-chromosomale Glykoproteine besitzen einen gro&szlig;e Oligosaccharid-Vorl&auml;ufer, Glc(3)Man(9)GlcNAc(2), die sp&auml;ter nacheinander verk&uuml;rzt wird. J&uuml;ngste Studien helfen den Code angezeigt, indem jede Struktur hergestellt, indem das Abschneiden und seine Entschl&uuml;sselung durch Lektine verstehen. Die faltbare Zyklus Calnexin zielt nur Monoglucosylated Oligosaccharide. N-Glykane von misfolded Glykoproteinen sind dann mehr ausgiebig getrimmt, als einmal angenommen, wird gezielt f&uuml;r Abbau von Entfernung von drei oder vier Mannose-R&uuml;ckst&auml;nde. Eine hohe lokale Konzentration von Endoplasmatisches Reticulum (ER)-Mannosidase ich in ein Fach ER abgeleiteten Qualit&auml;tskontrolle ist hauptverantwortlich f&uuml;r das Abschneiden, mit der m&ouml;glichen Beteiligung des anderen Mannosidases. Die verk&uuml;rzten Ketten, Man(5-6)GlcNAc(2), werden erkannt, durch Ubiquitination Maschinen-assoziierte Lektin OS9 aber nicht durch Lektine, die richtig gefaltete Glykoproteine unterwegs zu den Golgi zuordnen, die am besten an Man(8-9)GlcNAc(2) binden.

Glykoprotein Faltreifen, Qualit&auml;tskontrolle und ER-assoziierte Verschlechterung.

Nascente glicoproteine N-linked possiedono un precursore di grandi Oligosaccaride, Glc(3)Man(9)GlcNAc(2), che pi&ugrave; tardi in sequenza viene tagliato. Recenti studi aiutano a capire il codice visualizzato da ogni struttura prodotto da questa operazione di taglio e la decodifica di lectine. Il calnexin pieghevole ciclo obiettivi solo monoglucosylated oligosaccaridi. N-glicani delle glicoproteine malpiegate sono quindi pi&ugrave; ampiamente tagliato di una volta pensato, essendo mirati per la degradazione di rimozione di tre o quattro residui di mannosio. Un&#39;elevata concentrazione locale di mannosidase reticolo endoplasmatico (ER) in un vano controllo qualit&agrave; ER-derivato &egrave; principalmente responsabile per questo taglio, con l&#39;eventuale partecipazione di altri mannosidases. Le catene accorciate, Man(5-6)GlcNAc(2), sono riconosciute dal ubiquitination lectina macchinari-associated OS9 ma non da lectine che associano correttamente piegate glicoproteine in rotta per il Golgi che legano meglio alla Man(8-9)GlcNAc(2).

Glicoproteina pieghevole, controllo qualit&agrave; e degradazione ER-associati.

&#x65B0;&#x751F;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x7CD6;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x3001;&#x5F8C;&#x3067;&#x9806;&#x756A;&#x306B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3055;&#x308C;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#xFF08;3&#xFF09;&#x7537;&#xFF08;9&#xFF09;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B5;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF08;2&#xFF09;&#x3092;&#x3001;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x30C7;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5404;&#x69CB;&#x9020;&#x3067;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x7406;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3061;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306F;monoglucosylated&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x7CD6;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x3057;&#x305F;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x306F;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x5E83;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306B;3&#x3064;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x200B;&#x200B;4&#x3064;&#x306E;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x304B;&#x3064;&#x3066;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x5C40;&#x6240;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306F;&#x3001;ER&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x5BA4;&#x3067;&#x79C1;&#x306F;&#x4ED6;&#x306E;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x53C2;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E3B;&#x306B;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x77ED;&#x7E2E;&#x30C1;&#x30A7;&#x30FC;&#x30F3;&#x3001;&#x30DE;&#x30F3;&#xFF08;5-6&#xFF09;GlcNAc&#x306E;&#xFF08;2&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x6A5F;&#x68B0;&#x95A2;&#x9023;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;OS9&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4EBA;&#x306B;&#x6700;&#x9AD8;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#xFF08;8-9&#xFF09;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x4F53;&#x3078;&#x306E;&#x9014;&#x4E2D;&#x3067;&#x9069;&#x5207;&#x306B;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307E;&#x308C;&#x305F;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B5;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF08;2&#xFF09;&#x3002;

&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x3001;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x3068;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;

&#xCD08;&#xAE30; N &#xC5F0;&#xACB0; glycoproteins&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xD070; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB2F9; &#xC804;&#xC870;, Glc(3)Man(9)GlcNAc(2), &#xD6C4; &#xC21C;&#xCC28;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC798;&#xB9BD;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xAC01; &#xAD6C;&#xC870;&#xB294; lectins&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB514;&#xCF54;&#xB529;&#xC774; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC791; &#xD558; &#xC5EC; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xCF54;&#xB4DC;&#xB97C; &#xC774;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774;. &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xC744; &#xC811;&#xB294; calnexin &#xC720;&#xC77C;&#xD55C; monoglucosylated oligosaccharides &#xB300;&#xC0C1;. Misfolded glycoproteins&#xC758; N-glycans&#xB294; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xD2B8;&#xB9BC; &#xD55C; &#xBC88; &#xC0DD;&#xAC01; &#xD588;&#xB358; &#xAC83; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xC131;&#xB2A5; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; 3 &#xAC1C; &#xB610;&#xB294; 4 &#xAC1C;&#xC758; &#xC2A4; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xC81C;&#xAC70;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xC774; &#xB418;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. Endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;) mannosidase&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xB85C;&#xCEEC; &#xB18D;&#xB3C4; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xAD6C;&#xD68D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB098;&#xB294; &#xC8FC;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; mannosidases&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8;&#xC774; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xCD95;&#xB41C; &#xCCB4;&#xC778;, Man(5-6)GlcNAc(2), ubiquitination &#xAE30;&#xACC4; &#xAD00;&#xB828; lectin OS9 &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC811;&#xD78C;&#xB41C; glycoproteins &#xB3C4;&#xC911;&#xC5D0;&#xC11C; Golgi&#xC5D0; man(8-9)glcnac(2)&#xAC00; &#xAC00;&#xC7A5; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xC5F0;&#xACB0; lectins&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC778;&#xC2DD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC811;&#xB294;, &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xAD00;&#xB828; &#xC800;&#xD558;.

Nacientes N-unidos glicoprote&#xED;nas poseen un precursor oligosac&#xE1;rido grande, Glc (3) El hombre (9) GlcNAc (2), que posteriormente se recorta de forma secuencial. Estudios recientes ayudar a entender el c&#xF3;digo que se muestra por cada estructura producida por este recorte y su decodificaci&#xF3;n por las lectinas. El ciclo de plegado calnexina se centra s&#xF3;lo en oligosac&#xE1;ridos monoglucosylated. N-glicanos de glicoprote&#xED;nas mal plegadas son entonces m&#xE1;s ampliamente recortado lo que se pensaba, siendo objeto de la degradaci&#xF3;n de la eliminaci&#xF3;n de tres o cuatro residuos de manosa. Una elevada concentraci&#xF3;n local del ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico (ER) manosidasa I en un compartimiento de la calidad de ER-derivada de control es el principal responsable de este recorte, con la posible participaci&#xF3;n de otros mannosidases. Las cadenas m&#xE1;s cortas, Man (5-6) GlcNAc (2), son reconocidos por la ubiquitinaci&#xF3;n la maquinaria asociada a la lectina OS9, pero no por las lectinas que se asocian con glicoprote&#xED;nas correctamente plegados en ruta hacia el aparato de Golgi que se unen lo mejor para el hombre (8-9) GlcNAc (2).

Glicoprote&#xED;na plegable, Control de Calidad y la degradaci&#xF3;n de ER-asociado

&#x867D;&#x7136;&#x4FEE;&#x526A; &alpha;1&#xFF0C;2-&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x7684;&#x6B8B;&#x7559;&#x7269;&#x524D;&#x4F53; N &#x94FE;&#x63A5;&#x4F4E;&#x805A;&#x7CD6;&#x662F;&#x7EA0;&#x7F20;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x8FD0;&#x9001;&#x5230;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; &#xFF08;ER&#xFF09; &#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4E00;&#x6B65;-&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x9000;&#x5316; &#xFF08;&#x8BFB;&#x4E66;&#xFF09;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4FEE;&#x526A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x4F5C;&#x7528;&#x8FD8;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;EDEM1 &#x6700;&#x521D;&#x6709;&#x4EBA;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x5C06; N-&#x805A;&#x7CD6;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x540E;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#xFF0C;&#x76EE;&#x524D;&#x8D4B;&#x4E88;&#x51DD;&#x96C6; OS9 &#x548C; XTP3-B&#xFF0C;&#x7531;&#x4E8E;&#x5176;&#x4F53;&#x5916;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B;&#x88C1;&#x526A;&#x7684;&#x4F4E;&#x805A;&#x7CD6;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x524D;&#x6240;&#x793A;&#xFF0C;&#x5728; ER &#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x4E00; (ERManI) &#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x4FEE;&#x526A;&#x548C;&#x7CBE;&#x77FF;&#x4E0E;&#x8BFB;&#x4E66;&#x57FA;&#x677F;&#x548C;&#x8BFB;&#x4E66;&#x673A;&#x68B0;&#x4E2D;&#x7684; pericentriolar ER &#x6D3E;&#x751F;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x5BA4; (ERQC)&#x3002;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x9632;&#x6B62; ERQC &#x57FA;&#x677F;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; kifunensine &#x6216; ERManI &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; EDEM1 &#x8BFB;&#x4E66;&#x886C;&#x5E95;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x886C;&#x5E95;&#x534F;&#x4F1A;&#x4E0E; XTP3 B &#x548C; E3 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176; HRD1 &#x548C; SCF(Fbs2) &#x88AB;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x59CB;&#x7EC8;&#x5982;&#x4E00;&#xFF0C;&#x800C;&#x8BFB;&#x4E66;&#x57FA;&#x4F53;&#x90E8;&#x5206; colocalized &#x4E0E; EDEM1&#x3001; HRD1&#x3001; Fbs2 ERQC &#x5728;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236;&#x540E;&#xFF0C;&#x5171;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x88AB;&#x9547;&#x538B;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5728; E3 &#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F; EDEM1&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x534F;&#x4F1A;&#x548C;&#x5851;&#x94A2; 1 &#x4E0E;&#x57FA;&#x4F53;&#x7684;&#x5171;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#x3002;&#x66FE;&#x5EFA;&#x8BAE; HRD1 &#x9002;&#x914D;&#x5668;&#x86CB;&#x767D; SEL1L &#x5728; OS9 &#x548C; XTP3 B.&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684; N-&#x7CD6;&#x57FA;&#x5E95;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E0E; XTP3 B &#x57FA;&#x677F;&#x534F;&#x4F1A;&#x662F;&#x4ECD;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#x540E; SEL1L &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#x4F7F;&#x9012;&#x5230;&#x665A;&#x8BFB;&#x4E66;&#x6B65;&#x9AA4;&#x901A;&#x8FC7;&#x534F;&#x4F1A;&#x4E0E; XTP3 B.EDEM1 &#x57FA;&#x677F;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;

&#x9700;&#x8981;&#x8FD0;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4ECE; EDEM1 &#x81F3; XTP3 B &#x548C;&#x665A;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5173;&#x8054;&#x9000;&#x5316;&#x6B65;&#x9AA4;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#x3002;

Although the trimming of Î±1,2-mannose residues from precursor N-linked oligosaccharides is an essential step in the delivery of misfolded glycoproteins to endoplasmic reticulum (ER)-associated degradation (ERAD), the exact role of this trimming is unclear. EDEM1 was initially suggested to bind N-glycans after mannose trimming, a role presently ascribed to the lectins OS9 and XTP3-B, because of their in vitro affinities for trimmed oligosaccharides. We have shown before that ER mannosidase I (ERManI) is required for the trimming and concentrates together with the ERAD substrate and ERAD machinery in the pericentriolar ER-derived quality control compartment (ERQC). Inhibition of mannose trimming prevents substrate accumulation in the ERQC. Here, we show that the mannosidase inhibitor kifunensine or ERManI knockdown do not affect binding of an ERAD substrate glycoprotein to EDEM1. In contrast, substrate association with XTP3-B and with the E3 ubiquitin ligases HRD1 and SCF(Fbs2) was inhibited. Consistently, whereas the ERAD substrate partially colocalized upon proteasomal inhibition with EDEM1, HRD1, and Fbs2 at the ERQC, colocalization was repressed by mannosidase inhibition in the case of the E3 ligases but not for EDEM1. Interestingly, association and colocalization of the substrate with Derlin-1 was independent of mannose trimming. The HRD1 adaptor protein SEL1L had been suggested to play a role in N-glycan-dependent substrate delivery to OS9 and XTP3-B. However, substrate association with XTP3-B was still dependent on mannose trimming upon SEL1L knockdown. Our results suggest that mannose trimming enables delivery of a substrate glycoprotein from EDEM1 to late ERAD steps through association with XTP3-B.

Mannose trimming is required for delivery of a glycoprotein from EDEM1 to XTP3-B and to late endoplasmic reticulum-associated degradation steps.

Bien que la garniture de a1 ,2-mannose r&#xE9;sidus de pr&#xE9;curseurs oligosaccharides N-li&#xE9;s est une &#xE9;tape essentielle dans la prestation des glycoprot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es &#xE0; r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE)-associ&#xE9; de la d&#xE9;gradation (ERAD), le r&#xF4;le exact de cette coupe n&#x26;#39;est pas claire. EDEM1 a &#xE9;t&#xE9; initialement sugg&#xE9;r&#xE9; de lier les N-glycanes apr&#xE8;s mannose parage, un r&#xF4;le actuellement attribu&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;lectines OS9 et XTP3-B, en raison de leur en affinit&#xE9;s in vitro pour oligosaccharides garnis. Nous avons montr&#xE9; avant cette mannosidase ER I (ERManI) est n&#xE9;cessaire pour la garniture et se concentre avec le substrat et les machines ERAD ERAD dans le p&#xE9;ricentriolaire ER-d&#xE9;riv&#xE9;e compartiment contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; (ERQC). L&#x26;#39;inhibition de la coupe du mannose emp&#xEA;che l&#x26;#39;accumulation de substrat dans le ERQC. Ici, nous montrons que l&#x26;#39;inhibiteur de mannosidase kifunensine ou knockdown ERManI n&#x26;#39;affectent pas la liaison d&#x26;#39;un substrat glycoprot&#xE9;ine ERAD &#xE0; EDEM1. En revanche, l&#x26;#39;association substrat avec XTP3-B et &#xE0; l&#x26;#39;E3 ubiquitine ligases HRD1 et de l&#x26;#39;EFC (Fbs2) a &#xE9;t&#xE9; inhib&#xE9;e. Constante, tandis que le substrat ERAD partiellement colocalis&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;inhibition du prot&#xE9;asome avec EDEM1, HRD1, et Fbs2 au ERQC, colocalisation a &#xE9;t&#xE9; refoul&#xE9; par inhibition mannosidase dans le cas des ligases E3 mais pas pour EDEM1. Int&#xE9;ressant, d&#x26;#39;association et colocalisation du substrat avec Derlin-1 est ind&#xE9;pendant de rognage mannose. Le SEL1L HRD1 adaptateur prot&#xE9;ine a &#xE9;t&#xE9; sugg&#xE9;r&#xE9; de jouer un r&#xF4;le dans la prestation de substrat N-glycane-d&#xE9;pendant &#xE0; OS9 et XTP3-B. Cependant, l&#x26;#39;association substrat avec XTP3-B &#xE9;tait encore tributaire de mannose passementerie sur knockdown SEL1L. Nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que le mannose de d&#xE9;tourage permet la livraison d&#x26;#39;une glycoprot&#xE9;ine substrat &#xE0; partir de la fin de EDEM1 &#xE9;tapes ERAD par l&#x26;#39;association avec XTP3-B.

Mannose Parage est requis pour la livraison d&#x26;#39;une glycoprot&#xE9;ine de EDEM1 &#xE0; XTP3-B et de retard endoplasmique &#xE9;tapes de d&#xE9;gradation R&#xE9;ticulum-associ&#xE9;s

Obwohl das Zuschneiden von &alpha;1, 2-Mannose R&uuml;ckst&auml;nde aus dem Vorl&auml;ufer N gebundene Oligosaccharide ein wesentlicher Schritt bei der Bereitstellung von misfolded Glykoproteine, Endoplasmatisches Reticulum (ER ist)-assoziierten Erniedrigung (ERAD), die genaue Rolle der das Abschneiden ist unklar. EDEM1 wurde urspr&uuml;nglich vorgeschlagen, N-Glykane nach Mannose trimmen, eine Rolle, die derzeit die Lektine OS9 und XTP3-B, wegen ihren in-vitro-Affinit&auml;ten f&uuml;r getrimmte Oligosaccharide zugeschrieben zu binden. Wir haben vor gezeigt, dass ER Mannosidase ich (ERManI) ist erforderlich f&uuml;r das Zuschneiden und konzentriert sich zusammen mit dem ERAD Substrat und ERAD Maschinen im Pericentriolar ER abgeleiteten Qualit&auml;tskontrolle Fach (ERQC). Hemmung der Mannose Trimmen verhindert Anh&auml;ufung von Substrat in den ERQC. Hier zeigen wir, dass die Mannosidase Inhibitor Kifunensine oder ERManI Niederschlag haben keinen Einfluss auf die Bindung von einer ERAD-Substrat-Glykoprotein zu EDEM1. Im Gegensatz dazu war Substrat Verband mit XTP3-B und der E3-Ubiquitin-Verkn&uuml;pfung, HRD1 und SCF(Fbs2) gehemmt. W&auml;hrend das ERAD-Substrat teilweise auf Proteasomal Hemmung mit EDEM1, HRD1 und Fbs2 an der ERQC colocalized, war konsequent, Kolokalisation von Mannosidase Hemmung bei der E3-Verkn&uuml;pfung aber nicht f&uuml;r EDEM1 unterdr&uuml;ckt. Interessanterweise war Association und Kolokalisation des Substrats mit Derlin-1 unabh&auml;ngig von Mannose trimmen. Die HRD1-Adapterprotein SEL1L hatte vorgeschlagen worden, eine Rolle in N-Glykan-abh&auml;ngigen Substrat Lieferung OS9 und XTP3-B. Substrat-Verband mit XTP3-B war jedoch noch abh&auml;ngig von Mannose Trimmen auf SEL1L Niederschlag. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Mannose Trimmen erm&ouml;glicht die Lieferung von einem Substrat-Glykoprotein aus EDEM1 zu sp&auml;t ERAD Schritten durch Verbindung mit XTP3-B.

Mannose Trimmen ist f&uuml;r Lieferung von ein Glykoprotein aus EDEM1 XTP3-B und sp&auml;ten Endoplasmatisches Reticulum-assoziierte Abbau Schritte erforderlich.

Anche se il taglio di &alpha;1, residui 2-mannosio oligosaccaridi N-linked precursore &egrave; un passo essenziale per la fornitura di glicoproteine malpiegate al reticolo endoplasmatico (ER)-degradazione associata (ERAD), il ruolo esatto di questo taglio &egrave; poco chiaro. EDEM1 inizialmente &egrave; stato suggerito da associare N-glicani dopo mannosio rifilatura, un ruolo attualmente ascritto a lectine OS9 e XTP3-B, a causa della loro affinit&agrave; in vitro per gli oligosaccaridi rifilati. Abbiamo dimostrato prima che ER mannosidase (ERManI) &egrave; richiesto per la rifilatura e concentra insieme al substrato ERAD e macchinari ERAD nel vano controllo qualit&agrave; derivato ER pericentriolar (ERQC). Inibizione di rifilatura mannosio impedisce l&#39;accumulo del substrato nella ERQC. Qui, ci mostrano che la mannosidase inibitore kifunensine o ERManI atterramento non influiscono sul binding di una glicoproteina di substrato ERAD a EDEM1. Al contrario, &egrave; stato inibito associazione substrato con XTP3-B e con l&#39;E3 ubiquitina ligasi HRD1 e SCF(Fbs2). Costantemente, mentre il substrato ERAD colocalized parzialmente su inibizione di proteosomale con EDEM1, HRD1 e Fbs2 presso il ERQC, presenza fu represso da inibizione mannosidase nel caso della ligasi E3, ma non per EDEM1. &Egrave; interessante notare che, associazione e presenza del substrato con Derlin-1 &egrave; stato indipendente di rifilatura di mannosio. La proteina dell&#39;adattatore HRD1 SEL1L aveva suggerita di giocare un ruolo nella consegna substrato N-glycan-dipendente per OS9 e XTP3-B. Tuttavia, associazione di substrato con XTP3-B era ancora dipendente da rifilatura mannosio su SEL1L atterramento. I nostri risultati suggeriscono che rifilatura mannosio consente la consegna di una glicoproteina di substrato da EDEM1 a tardi passi ERAD attraverso associazione con XTP3-B.

Rifilatura di mannosio &egrave; richiesto per la consegna di una glicoproteina da EDEM1 a XTP3-B e a fine passi degrado associati al reticolo endoplasmatico.

&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306E;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x3B1;1,2-&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x306B;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#xFF08;ERAD&#xFF09;&#x3068;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; EDEM1&#x306F;&#x5F53;&#x521D;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x7CD6;&#x306E;in vitro&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x304C;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;OS9&#x3068;XTP3-B&#x306B;&#x5E30;&#x3059;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x306B;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x3092;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;ER&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x524D;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;I&#xFF08;ERManI&#xFF09;&#x306F;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;pericentriolar ER-&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x5BA4;&#xFF08;ERQC&#xFF09;&#x306E;ERAD&#x57FA;&#x8CEA;&#x3068;ERAD&#x6A5F;&#x68B0;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x96C6;&#x4E2D;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;ERQC&#x306E;&#x57FA;&#x677F;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;kifunensine&#x307E;&#x305F;&#x306F;ERManI&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x304C;EDEM1&#x306B;ERAD&#x57FA;&#x8CEA;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; XTP3-B&#x3068;&#x3057;&#x3001;HRD1&#x3068;SCF&#xFF08;Fbs2&#xFF09;&#x304C;&#x963B;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x305F;E3&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x57FA;&#x677F;&#x95A2;&#x9023;&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;ERQC&#x3067;EDEM1&#x3001;HRD1&#x3068;Fbs2&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;ERAD&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x5171;&#x5C40;&#x5728;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;EDEM1&#x305F;&#x3081;&#x306B;E3&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x30C7;&#x30EB;&#x30EA;&#x30F3;-1&#x3068;&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x3068;&#x5171;&#x5C40;&#x5728;&#x306F;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x306F;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; HRD1&#x30A2;&#x30C0;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;SEL1L&#x306F;&#x3001;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x57FA;&#x8CEA;OS9&#x3078;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x3068;XTP3-B&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;XTP3-B&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x57FA;&#x677F;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x306F;&#x307E;&#x3060;SEL1L&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;EDEM1&#x304B;&#x3089;XTP3-B&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x5F8C;&#x534A;&#x304B;&#x3089;ERAD&#x306E;&#x624B;&#x9806;&#x306B;&#x57FA;&#x8CEA;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;EDEM1&#x304B;&#x3089;XTP3-B&#x3078;&#x3068;&#x5F8C;&#x671F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#x624B;&#x9806;&#x7CD6;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;

&Alpha;1, N &#xC5F0;&#xACB0; oligosaccharides &#xC804;&#xC870;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; 2 &#xC2A4; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; misfolded glycoproteins endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;)&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB294;-&#xC5F0;&#xACB0;&#xB41C; &#xC800;&#xD558; (ERAD),&#xC774; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xBD84;&#xBA85; &#xD558;&#xC9C0;. EDEM1 N glycans &#xD604;&#xC7AC; os9&#xC640; XTP3 B lectins &#xD2B8;&#xB9BC;&#xB41C; oligosaccharides&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xCCB4; &#xC678; &#xCE5C; &#xD654;&#xB825; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xAD00;&#xCC30; &#xC791;&#xC6A9; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; &#xC2A4; &#xD6C4; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xCC98;&#xC74C; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. ER mannosidase (ERManI) &#xB098;&#xB294; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;&#xC744; ERAD &#xAE30;&#xD310; &#xBC0F; ERAD &#xAE30;&#xACC4; pericentriolar ER &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xC2E4; (ERQC)&#xC5D0; &#xC9D1;&#xC911; &#xD558; &#xACE0; &#xC804;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC8FC;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xBC29;&#xC9C0;&#xB294; ERQC&#xC5D0; &#xB204;&#xC801; &#xB41C; &#xAE30;&#xD310;. &#xC790;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC; mannosidase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; kifunensine &#xB610;&#xB294; ERManI &#xCD5C;&#xC800; EDEM1 ERAD &#xAE30;&#xD310; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xAE30;&#xD310; &#xD611;&#xD68C; XTP3-B&#xC640; e 3 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; ligases HRD1 &#xBC0F; SCF(Fbs2) &#xC800;&#xD574; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xAD00; &#xB418; &#xAC8C;, &#xBC18;&#xBA74; ERAD &#xAE30;&#xD310;&#xC740; EDEM1, HRD1, &#xBC0F; fbs2&#xB97C; ERQC&#xC5D0;&#xC11C; proteasomal &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; colocalized, colocalization mannosidase &#xC800;&#xD574; E3 ligases&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; edem1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5B5;&#xC555; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xD611;&#xD68C; &#xBC0F; colocalization Derlin 1 &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. HRD1 &#xC5B4;&#xB311;&#xD130; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; SEL1L os9&#xC640; XTP3 B&#xB97C; N glycan &#xC885;&#xC18D; &#xAE30;&#xD310; &#xBC30;&#xB2EC;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xAE30;&#xD310; &#xD611;&#xD68C; XTP3-B&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; SEL1L &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC2DC; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; &#xB2A6;&#xC740; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; ERAD XTP3 b &#xD611;&#xD68C; EDEM1 &#xAE30;&#xD310; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC804;&#xB2EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC740; &#xBC30;&#xB2EC; &#xD55C; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; edem1&#xC5D0;&#xC11C; XTP3-B&#xC640; &#xB2A6;&#xC740; &#xC800;&#xD558; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Aunque el recorte de a1 ,2-manosa residuos de precursores N-oligosac&#xE1;ridos es un paso esencial en la entrega de las glicoprote&#xED;nas mal plegadas al ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE) asociada a la degradaci&#xF3;n (ERAD), la funci&#xF3;n exacta de este recorte no est&#xE1; claro. EDEM1 se sugiri&#xF3; inicialmente para enlazar N-glicanos despu&#xE9;s de manosa recorte, un papel actualmente adscrito a la lectinas OS9 y XTP3-B, debido a su en afinidades in vitro para oligosac&#xE1;ridos recortados. Hemos demostrado antes que ER manosidasa I (ERManI) se requiere para el recorte y se concentra junto con el sustrato ERAD y maquinaria ERAD en la pericentriolar ER-derivado compartimiento de control de calidad (ERQC). La inhibici&#xF3;n de recorte manosa evita la acumulaci&#xF3;n de sustrato en la ERQC. En este sentido, muestran que el inhibidor de la manosidasa kifunensine o una ca&#xED;da ERManI no afectan a la uni&#xF3;n de un sustrato de la glicoprote&#xED;na de ERAD EDEM1. Por el contrario, la asociaci&#xF3;n con el sustrato XTP3-B y con el E3 ubiquitina ligasas HRD1 y SCF (Fbs2) se inhibi&#xF3;. En consonancia, mientras que el sustrato ERAD parcialmente colocalized la inhibici&#xF3;n proteasomal con EDEM1, HRD1, y Fbs2 en el ERQC, colocalizaci&#xF3;n fue reprimida por la inhibici&#xF3;n manosidasa en el caso de las ligasas E3, pero no para EDEM1. Curiosamente, de asociaci&#xF3;n y colocalizaci&#xF3;n del sustrato con Derlin-1 fue independiente de recorte manosa. El adaptador de SEL1L HRD1 prote&#xED;na hab&#xED;a sido propuesto para desempe&#xF1;ar un papel en el suministro de sustrato N-glicanos dependiente de OS9 y XTP3-B. Sin embargo, la asociaci&#xF3;n con el sustrato XTP3-B era todav&#xED;a dependen de manosa pasamaner&#xED;a previa ca&#xED;da SEL1L. Nuestros resultados sugieren que la manosa recorte permite la entrega de una glicoprote&#xED;na de sustrato a partir de finales de los pasos EDEM1 ERAD trav&#xE9;s de la asociaci&#xF3;n con XTP3-B.

Manosa recorte se requiere para la entrega de una glicoprote&#xED;na de EDEM1 de XTP3-B y al Tard&#xED;o Pasos endopl&#xE1;smico degradaci&#xF3;n asociada ret&#xED;culo-

N-&#x8FDE;&#x4F4E;&#x805A;&#x7CD6;&#x524D;&#x4F53;&#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x6B8B;&#x6E23;&#x4FEE;&#x6574;&#x662F;&#x4E25;&#x683C;&#x8981;&#x6C42;&#x7684;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; (ER)-&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x9000;&#x5316; (&#x8BFB;&#x4E66;)&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; ER &#x9000;&#x5316;&#x63D0;&#x9AD8; &alpha;-&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x6837;&#x86CB;&#x767D; 1 (EDEM1) &#x6216;&#x5176;&#x4E0A;&#x8C03;&#x7531; IRE1&#xFF0C;&#x5982;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5E94;&#x7B54;&#xFF0C;&#x91CD;&#x5199;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8981;&#x6C42;&#x5E76;&#x5448;&#x73B0;&#x4E0D;&#x5FC5;&#x8981; ER &#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6211;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x78B3;&#x6C34;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x8BC6;&#x522B;&#x57DF;&#x5927;&#x90E8;&#x5206; EDEM1 &#x7F3A;&#x5931;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x52A0;&#x901F;&#x8BFB;&#x4E66;&#xFF0C;&#x9001; XTP3 B &#x548C; OS9 &#x7684;&#x57FA;&#x677F;&#x3002;EDEM1 &#x9AD8;&#x6548;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E5F;&#x52A0;&#x901F;&#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; nonglycosylated &#x57FA;&#x677F;&#x3002;&#x7ECF;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236; EDEM1 &#x96C6;&#x4E2D;&#x8BFB;&#x4E66;&#x5E95;&#x7269; pericentriolar ER &#x6D3E;&#x751F;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x5BA4; (ERQC)&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x51E1;&#x5443;&#x6211;&#x548C;&#x8BFB;&#x4E66;&#x673A;&#x68B0;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#xFF0C;&#x6B63;&#x5982;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x5305;&#x62EC; OS9 &#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x82F7;&#x9176;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x65B0;&#x751F;&#x7684;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x901A;&#x5E38;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5206;&#x5F00;&#x4ECE; EDEM1 &#x548C; calnexin &#x590D;&#x6027;&#x5468;&#x671F;&#xFF0C;&#x7531;&#x7518;&#x9732;&#x7CD6;&#x4FEE;&#x6574;&#x7EC8;&#x6B62;&#x6761;&#x4EF6;&#x53EF;&#x91CD;&#x65B0;&#x8BFB;&#x4E66;&#x8131;&#x79BB;&#x3002;&#x9AD8; EDEM1 &#x7EA7;&#x522B;&#x963B;&#x6B62;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x91CA;&#x653E;&#x548C;&#x7CD6;&#x7684;&#x4E92;&#x52A8;&#x4E0D;&#x518D;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x53D6;&#x6D88;&#x5426;&#x5219;&#x4E3A;&#x5F3A;&#x5236;&#x6027;&#x8BFB;&#x4E66;&#x65F6;&#x95F4;&#x4FEE;&#x6574;&#x548C;&#x52A0;&#x901F;&#x9000;&#x5316;&#x4E3A;&#x9776;&#x5411;&#x7684;&#x7518;&#x9732;&#x3002;

&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x7CD6;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4F20;&#x9012;&#x5230;&#x8BFB;&#x4E66;&#x7684;&#x4E0A;&#x8C03; EDEM1 &#x7ED5;&#x9053;&#x3002;

Trimming of mannose residues from the N-linked oligosaccharide precursor is a stringent requirement for glycoprotein endoplasmic reticulum (ER)-associated degradation (ERAD). In this paper, we show that, surprisingly, overexpression of ER degradation-enhancing Î±-mannosidase-like protein 1 (EDEM1) or its up-regulation by IRE1, as occurs in the unfolded protein response, overrides this requirement and renders unnecessary the expression of ER mannosidase I. An EDEM1 deletion mutant lacking most of the carbohydrate-recognition domain also accelerated ERAD, delivering the substrate to XTP3-B and OS9. EDEM1 overexpression also accelerated the degradation of a mutant nonglycosylated substrate. Upon proteasomal inhibition, EDEM1 concentrated together with the ERAD substrate in the pericentriolar ER-derived quality control compartment (ERQC), where ER mannosidase I and ERAD machinery components are localized, including, as we show here, OS9. We suggest that a nascent glycoprotein can normally dissociate from EDEM1 and be rescued from ERAD by reentering calnexin-refolding cycles, a condition terminated by mannose trimming. At high EDEM1 levels, glycoprotein release is prevented and glycan interactions are no longer required, canceling the otherwise mandatory ERAD timing by mannose trimming and accelerating the targeting to degradation.

Bypass of glycan-dependent glycoprotein delivery to ERAD by up-regulated EDEM1.

Le parage des r&#xE9;sidus mannose &#xE0; partir du pr&#xE9;curseur N-linked oligosaccharide est une n&#xE9;cessit&#xE9; imp&#xE9;rieuse dans le r&#xE9;ticulum endoplasmique glycoprot&#xE9;ine (ER) associ&#xE9;e &#xE0; la d&#xE9;gradation (ERAD). Dans cet article, nous montrons que, de fa&#xE7;on surprenante, la surexpression de la d&#xE9;gradation de l&#x26;#39;ER-&#x3B1;-mannosidase am&#xE9;lioration-like protein 1 (EDEM1) ou son up-r&#xE9;gulation par IRE1, comme il arrive dans la r&#xE9;ponse des prot&#xE9;ines d&#xE9;pli&#xE9;, l&#x26;#39;emporte sur cette exigence et rend inutile l&#x26;#39;expression de mannosidase I. ER Un mutant EDEM1 suppression manque le plus du domaine des hydrates de carbone a &#xE9;galement acc&#xE9;l&#xE9;r&#xE9; la reconnaissance ERAD, la livraison du substrat &#xE0; XTP3-B et OS9. EDEM1 surexpression a &#xE9;galement acc&#xE9;l&#xE9;r&#xE9; la d&#xE9;gradation d&#x26;#39;un substrat non glycosyl&#xE9;e mutant. Sur l&#x26;#39;inhibition du prot&#xE9;asome, EDEM1 concentr&#xE9; avec le substrat ERAD dans le p&#xE9;ricentriolaire ER-d&#xE9;riv&#xE9;e compartiment contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; (ERQC), o&#xF9; mannosidase ER I et composants de machines ERAD sont localis&#xE9;s, y compris, comme nous le montrons ici, OS9. Nous sugg&#xE9;rons qu&#x26;#39;une glycoprot&#xE9;ine naissant peut normalement dissocier de EDEM1 et &#xEA;tre sauv&#xE9; de ERAD par r&#xE9;int&#xE8;grent la calnexine-repliement cycles, une condition r&#xE9;sili&#xE9; par le mannose parage. &#xC0; haute EDEM1 niveaux, la lib&#xE9;ration glycoprot&#xE9;ine est emp&#xEA;ch&#xE9; et les interactions des glycanes ne sont plus n&#xE9;cessaires, annulant le moment pas obligatoire ERAD par le mannose parage et d&#x26;#39;acc&#xE9;l&#xE9;rer le ciblage vers la d&#xE9;gradation.

Bypass de livraison glycoprot&#xE9;ine Glycan-d&#xE9;pendante &#xE0; ERAD par Up-r&#xE9;glement&#xE9; EDEM1

Trimmen von Mannose-R&uuml;ckst&auml;nde aus der N-chromosomale Oligosaccharid-Vorl&auml;ufer ist eine zwingende Voraussetzung f&uuml;r Glykoprotein Endoplasmatisches Reticulum (ER)-Abbau (ERAD) verbunden. In diesem Papier, zeigen wir, dass &uuml;berraschenderweise eine &Uuml;berexpression von ER Abbau steigernde &alpha;-Mannosidase-Like Protein 1 (EDEM1) oder ihrer oben-Verordnung von IRE1, wie in der Antwort entfaltet Protein vorkommt diese Anforderung &uuml;berschreibt und den Ausdruck von ER-Mannosidase &uuml;berfl&uuml;ssig macht ich. Ein EDEM1-L&ouml;schung-Mutant fehlen die meisten von der Kohlenhydrat-Anerkennung-Dom&auml;ne auch beschleunigte ERAD, Bereitstellung von Substrat f&uuml;r XTP3-B und OS9. EDEM1-&Uuml;berexpression beschleunigt auch die Degradierung der mutant Nonglycosylated Substrat. Bei der Proteasomal Hemmung, konzentriert die EDEM1 zusammen mit dem ERAD-Substrat im Pericentriolar ER abgeleiteten Qualit&auml;tskontrolle Fach (ERQC), wo ER Mannosidase ich und ERAD Maschinenbauteile lokalisiert werden, einschlie&szlig;lich, wie wir hier zeigen OS9. Wir schlagen vor, da&szlig; eine beginnende Glykoprotein normalerweise von EDEM1 distanzieren kann und von ERAD gerettet werden, indem Sie erneut eingeben Calnexin R&uuml;ckfaltung Zyklen, eine Bedingung, die durch Mannose Trimmen beendet. Auf hohem EDEM1 Niveau Glykoprotein Freisetzung verhindert und Glykan-Interaktionen sind nicht mehr erforderlich, k&ouml;nnen das sonst obligatorische ERAD-Timing mit Mannose Trimm- und beschleunigen den Abbau-targeting.

Umfahrung des Glykan-abh&auml;ngige Glykoprotein Lieferung an ERAD von EDEM1 oben-geregelt.

Rimozione di residui di mannosio della precursore degli oligosaccaridi N-linked &egrave; un requisito rigoroso per la glicoproteina reticolo endoplasmatico (ER)-associato degradazione (ERAD). In questo articolo, mostriamo che, sorprendentemente, sovraespressione della proteina ER degradazione di miglioramento &alpha;-mannosidase-simile 1 (EDEM1) o relativo su-regolazione da IRE1, come avviene nella risposta spiegata della proteina, esegue l&#39;override di questo requisito e rende inutile l&#39;espressione di ER mannosidase I. Un mutante di delezione EDEM1 manca la maggior parte del dominio dei carboidrati-riconoscimento anche accelerato ERAD, fornendo il substrato XTP3-B e OS9. EDEM1 iperespressione anche accelerato il degrado di un substrato nonglycosylated mutante. Su proteosomale inibizione, EDEM1 concentrato insieme con il substrato ERAD nel vano controllo qualit&agrave; derivato ER pericentriolar (ERQC), dove ER mannosidase ERAD macchine componenti e io sono localizzate, tra cui, come vi mostriamo qui, OS9. Consigliamo una glicoproteina nascente normalmente possibile dissociare da EDEM1 ed essere salvata da ERAD da rientrando nel ripiegamento calnexin cicli, una condizione terminato da rifilatura di mannosio. A livelli elevati di EDEM1, viene impedito il rilascio di glicoproteina e glycan interazioni non sono pi&ugrave; necessarie, annullando i tempi ERAD altrimenti obbligatorio di mannosio rifilatura e accelerando il targeting di degradazione.

Bypass di consegna glycan-dipendente glicoproteina a ERAD da EDEM1 up-regolato.

N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x89E3;&#xFF08;ERAD&#xFF09;&#x306E;&#x53B3;&#x683C;&#x306A;&#x8981;&#x4EF6;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;ER&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;1&#xFF08;EDEM1&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;IRE1&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3B1;-&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5206;&#x89E3;&#x6027;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x5C55;&#x958B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;&#x3092;&#x30AA;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C9;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4E0D;&#x8981;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x3092;&#x63CF;&#x753B;&#x3059;&#x308B;ER&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;I. XTP3-B&#x3068;OS9&#x306B;&#x57FA;&#x677F;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;ERAD&#x52A0;&#x901F;&#x70AD;&#x6C34;&#x5316;&#x7269;&#x8A8D;&#x8B58;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;EDEM1&#x6B20;&#x5931;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; EDEM1&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x975E;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B7;&#x30EB;&#x5316;&#x57FA;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;EDEM1 I&#x3068;ERAD&#x6A5F;&#x68B0;&#x90E8;&#x54C1;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x304C;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x793A;&#x3059;&#x3088;&#x3046;&#x306B;OS9&#x3001;&#x3001;&#x306A;&#x3069;&#x3001;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;pericentriolar ER-&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x5BA4;&#xFF08;ERQC&#xFF09;&#x306E;ERAD&#x57FA;&#x8CEA;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x96C6;&#x4E2D;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x65B0;&#x751F;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;EDEM1&#x304B;&#x3089;&#x89E3;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30CD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#xB7;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x3001;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x200B;&#x200B;&#x7D42;&#x4E86;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x518D;&#x5165;&#x529B;&#x3057;&#x3066;ERAD&#x304B;&#x3089;&#x6551;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x304C;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x9AD8;&#x3044;EDEM1&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7CD6;&#x9396;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3067;&#x306F;&#x30DE;&#x30F3;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x52A0;&#x901F;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x4EE5;&#x5916;&#x306F;&#x5FC5;&#x9808;ERAD&#x30BF;&#x30A4;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x30AD;&#x30E3;&#x30F3;&#x30BB;&#x30EB;&#x3057;&#x3001;&#x4E0D;&#x8981;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;EDEM1&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;ERAD&#x3078;&#x306E;&#x7CD6;&#x9396;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30C7;&#x30EA;&#x30D0;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30D1;&#x30B9;

N &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB2F9; &#xC804;&#xC870;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2A4; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC740; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (ER)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5C4;&#xACA9;&#xD55C; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;-&#xC800;&#xD558; (ERAD)&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB17C;&#xBB38;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD45C;&#xC2DC;, &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xC800;&#xD558; &#xAC15;&#xD654; &alpha; mannosidase &#xAC19;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1&#xC758; overexpression (EDEM1) &#xB610;&#xB294; IRE1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5C5; &#xADDC;&#xC81C;&#xC758; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC774; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;&#xC744; &#xBB34;&#xC2DC; &#xBD88;&#xD544;&#xC694; &#xD55C; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; &#xB420; &#xB54C;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; mannosidase &#xC2DD; &#xB098;. &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xD0C4;&#xC218;&#xD654;&#xBB3C; &#xC778;&#xC2DD; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xB3C4; EDEM1 &#xC0AD;&#xC81C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC00;&#xC18D; ERAD, XTP3-B&#xC640; OS9 &#xAE30;&#xD310; &#xC81C;&#xACF5;. EDEM1 overexpression&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; nonglycosylated &#xAE30;&#xD310;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xAC00;&#xC18D;. &#xC5B4;&#xB514; &#xC5B4; proteasomal &#xC800;&#xD574; &#xC2DC; EDEM1 pericentriolar ER &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xC2E4; (ERQC)&#xC5D0;&#xC11C; ERAD &#xAE30;&#xD310; &#xD568;&#xAED8; &#xC9D1;&#xC911; mannosidase &#xB098;&#xC640; ERAD &#xAE30;&#xACC4; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;, &#xB4F1; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC5EC;&#xAE30;, &#xBCF4;&#xC5EC; OS9. &#xCD08;&#xAE30; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; edem1&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD84;&#xB9AC;&#xD560; &#xC218; &#xACE0; calnexin refolding &#xC0AC;&#xC774;&#xD074; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC885;&#xB8CC; &#xD558;&#xB294; &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xC785;&#xB825; &#xD558; &#xC5EC; ERAD&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. EDEM1 &#xC0C1;&#xBD80;&#xC5D0; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; glycan &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC740; &#xB354; &#xC774;&#xC0C1; &#xD544;&#xC694;, &#xADF8;&#xB807;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC73C;&#xBA74; &#xD544;&#xC218; ERAD &#xD0C0;&#xC774;&#xBC0D; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xBC0D; &#xBC0F; &#xAC00;&#xC18D; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558; &#xC5EC; &#xCDE8;&#xC18C;.

Glycan &#xC885;&#xC18D; &#xB2F9;&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC30;&#xB2EC; &#xC704;&#xB85C; edem1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; ERAD &#xC6B0;&#xD68C;.

La limpieza de los residuos de manosa a partir del precursor oligosac&#xE1;rido unida a N es un requisito estricto para ret&#xED;culo glicoprote&#xED;na endoplasm&#xE1;tico (ER)-asociada degradaci&#xF3;n (ERAD). En este trabajo, nos muestran que, sorprendentemente, la sobreexpresi&#xF3;n de la degradaci&#xF3;n de ER-&#x3B1;-manosidasa mejorar-como la prote&#xED;na 1 (EDEM1) o su sobre regulaci&#xF3;n de IRE1, como ocurre en la respuesta de la prote&#xED;na desplegada, anula este requisito y hace innecesaria la expresi&#xF3;n manosidasa de ER I. Un mutante de deleci&#xF3;n EDEM1 carecen de la mayor&#xED;a del dominio carbohidratos reconocimiento tambi&#xE9;n se aceler&#xF3; ERAD, entregando el sustrato a XTP3-B y OS9. EDEM1 sobreexpresi&#xF3;n tambi&#xE9;n se aceler&#xF3; la degradaci&#xF3;n de un sustrato no glicosilada mutante. Despu&#xE9;s de la inhibici&#xF3;n de proteasoma, EDEM1 concentrado junto con el sustrato en el ERAD pericentriolar ER-derivado del compartimiento de control de calidad (ERQC), donde manosidasa ER I y componentes de maquinaria ERAD se localizan, entre ellos, como se muestra aqu&#xED;, OS9. Le sugerimos que una glicoprote&#xED;na incipiente normalmente puede disociarse de EDEM1 y ser rescatados de ERAD volviendo a introducir la calnexina-replegado ciclos, una condici&#xF3;n terminado por manosa de recorte. En altos niveles EDEM1, la liberaci&#xF3;n de la glicoprote&#xED;na se previene y las interacciones de glicanos ya no son necesarios, la cancelaci&#xF3;n de la sincronizaci&#xF3;n ERAD fuese obligatorio por otro recorte por manosa y la aceleraci&#xF3;n de los ataques a la degradaci&#xF3;n.

Bypass de la entrega de glicoprote&#xED;na dependiente de glicanos de ERAD por arriba-regulado EDEM1

&#x4E3A;&#x4E86;&#x7EF4;&#x6301;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x6D3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x7EC6;&#x83CC;&#x5BF9;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5FC5;&#x987B;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E25;&#x683C;&#x7684;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x65B0;&#x751F;&#x548C;&#x65B0;&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x8FDB;&#x884C;&#x68C0;&#x67E5;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x75C5;&#x7406;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x5C55;&#x5F00;&#x548C;&#x7EA0;&#x7F20;&#x86CB;&#x767D;&#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; (ER) &#x5DF2;&#x6F14;&#x53D8;&#x4E3A;&#x5206;&#x6CCC;&#x86CB;&#x767D;&#x5408;&#x6210;&#x4E0E;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x3001; &#x51FA;&#x5165;&#x5883;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x96C6;&#x7ED3;&#x5730;&#x3002;&#x5728;&#x6025;&#x8BCA;&#x5BA4;&#xFF0C;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x662F; N-&#x7CD6;&#x57FA;&#x5316;&#xFF0C;&#x5B9A;&#x4E49;&#x5C06;&#x63A5;&#x53D7;&#x8FD9;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x540E;&#x4FEE;&#x9970;&#x3002;&#x7CD6;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6298;&#x53E0;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x663E;&#x793A;&#x65B9;&#x5F0F;&#x53CA;&#x5176; N-&#x805A;&#x7CD6;&#x7684;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x4FEE;&#x6539;&#x3002;&#x65E0;&#x8BBA;&#x5927;&#x5C0F;&#x548C;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x540E;&#x7684;&#x4FEE;&#x6539;&#xFF0C;&#x5FC5;&#x987B;&#x5C06;&#x6240;&#x6709;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x6298;&#x53E0;&#x72B6;&#x6001;&#x6807;&#x8BC6;&#x4E3A;&#x5C55;&#x5F00;&#x3001; &#x6B63;&#x786E;&#x6298;&#x53E0;&#xFF0C;&#x6216;&#x8EAB;&#x60A3;&#x7EA0;&#x7F20;&#x5E76;&#x56E0;&#x6B64;&#x906D;&#x53D7; ER &#x4FDD;&#x7559;&#x548C;&#x7EE7;&#x7EED;&#x6298;&#x53E0;&#x5C1D;&#x8BD5;&#x3001; &#x51FA;&#x53E3;&#x548C;&#x6210;&#x719F;&#x6216;&#x5BF9;&#x9000;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x6DB2; retrotranslocation&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x6D89;&#x53CA;&#x5229;&#x7528;&#x5206;&#x5B50;&#x4F34;&#x4FA3;&#x3001; &#x86CB;&#x767D;&#x548C; N-&#x7CD6;-&#x4FEE;&#x9970;&#x9176;&#x548C;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x53CA;&#x6CDB;&#x7684;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x673A;&#x6784;&#x548C;&#x5904;&#x7F6E;&#x9000;&#x5316;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6240;&#x6709;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x673A;&#x6784;&#x53D7;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x672A;&#x6298;&#x53E0;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5E94;&#x7B54;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x4E0A;&#x8C03; ER &#x529F;&#x80FD;&#x9AD8;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x80C1;&#x8FEB;&#x65F6;&#x52A0;&#x8F7D;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#xFF0C;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x6700;&#x8FD1;&#x5F3A;&#x8C03;&#x6307;&#x51FA;&#xFF0C;&#x5FC5;&#x987B;&#x4E3A;&#x5176;&#x6B63;&#x786E;&#x7684;&#x51FD;&#x6570; ER &#x4E2D;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x804C;&#x80FD;&#x5206;&#x5DE5;&#x5212;&#x5206;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x3002;

&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x8D28;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x3001; &#x4FDD;&#x7559;&#x548C;&#x5728;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x9000;&#x5316;&#x3002;

In order to maintain proper cellular functions, all living cells, from bacteria to mammalian cells, must carry out a rigorous quality control process in which nascent and newly synthesized proteins are examined. An important role of this process is to protect cells against pathological accumulation of unfolded and misfolded proteins. The endoplasmic reticulum (ER) has evolved as a staging ground for secretory protein synthesis with distinct sites for entry, quality control, and exit. In the ER, most proteins are N-glycosylated, a posttranslational modification that defines the quality control pathway that the protein will undergo. The folding state of glycoproteins is revealed by specific modifications of their N-glycans. Regardless of size and posttranslational modifications, the folding states of all proteins must be identified as unfolded, properly folded, or terminally misfolded and accordingly subjected to ER retention and continued folding attempts, export and maturation, or retrotranslocation to the cytosol for degradation. These processes involve specialized machineries that utilize molecular chaperones, protein- and N-glycan-modifying enzymes, and lectins for protein folding and quality control and ubiquitination and degradation machineries for disposal. All these machineries are regulated by a signaling pathway, the unfolded protein response, which upregulates ER functions when under the stress of high protein load. Here, we describe the molecular mechanisms that are implicated and discuss recent data that underline the importance of compartmentalization in the segregation of the various functions of the ER for their correct function.

Protein quality control, retention, and degradation at the endoplasmic reticulum.

Afin de maintenir propres les fonctions cellulaires, toutes les cellules vivantes, des bact&#xE9;ries &#xE0; des cellules de mammif&#xE8;res, doit effectuer un processus de qualit&#xE9; rigoureux de contr&#xF4;le dans laquelle les prot&#xE9;ines naissantes et nouvellement synth&#xE9;tis&#xE9; sont examin&#xE9;s. Un r&#xF4;le important de ce processus est de prot&#xE9;ger les cellules contre l&#x26;#39;accumulation pathologique de prot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es et d&#xE9;pli&#xE9;. Le r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE) a &#xE9;volu&#xE9; comme une base pour la synth&#xE8;se des prot&#xE9;ines de s&#xE9;cr&#xE9;tion avec des sites distincts pour l&#x26;#39;entr&#xE9;e, contr&#xF4;le de la qualit&#xE9;, et &#xE0; la sortie. Dans la salle d&#x26;#39;urgence, la plupart des prot&#xE9;ines sont la N-glycosyl&#xE9;e, une modification post-traductionnelle qui d&#xE9;finit la voie contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; que la prot&#xE9;ine va subir. L&#x26;#39;&#xE9;tat de pliage de glycoprot&#xE9;ines est r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; par des modifications sp&#xE9;cifiques de leurs N-glycanes. Ind&#xE9;pendamment de la taille et les modifications post-traductionnelles, les Etats de pliage de toutes les prot&#xE9;ines doivent &#xEA;tre identifi&#xE9;s comme d&#xE9;pli&#xE9;, repli&#xE9; correctement, ou en phase terminale mal repli&#xE9;es et, par cons&#xE9;quent soumis &#xE0; la r&#xE9;tention ER et les tentatives continues de pliage, d&#x26;#39;exportation et de la maturation, ou retrotranslocation vers le cytosol de la d&#xE9;gradation. Ces processus impliquent machineries sp&#xE9;cialis&#xE9;es qui utilisent des chaperons mol&#xE9;culaires, les prot&#xE9;ines et N-glycanes enzymes modifiant et lectines pour le repliement des prot&#xE9;ines et contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; et les m&#xE9;canismes d&#x26;#39;ubiquitination et la d&#xE9;gradation de leur &#xE9;limination. Tous ces m&#xE9;canismes sont r&#xE9;gis par une voie de signalisation, le d&#xE9;plia r&#xE9;ponse des prot&#xE9;ines, qui r&#xE9;gule &#xE0; la hausse fonctions ER lorsque sous la pression de la charge &#xE0; haute valeur prot&#xE9;ique. Ici, nous d&#xE9;crivons les m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires qui sont impliqu&#xE9;s et de discuter des donn&#xE9;es r&#xE9;centes qui soulignent l&#x26;#39;importance de la compartimentation dans la s&#xE9;gr&#xE9;gation des diff&#xE9;rentes fonctions de l&#x26;#39;ER pour leur fonctionnement correct.

Contr&#xF4;le de la qualit&#xE9; des prot&#xE9;ines, la r&#xE9;tention, et de la d&#xE9;gradation &#xE0; la r&#xE9;ticulum endoplasmique

Um richtige Zellfunktionen zu erhalten, m&uuml;ssen allen lebenden Zellen, von Bakterien an S&auml;ugetierzellen durchf&uuml;hren eine strenge Qualit&auml;tskontrolle-Prozess, in dem entstehenden und eben synthetisierten Proteine untersucht werden. Eine wichtige Rolle dieses Prozesses ist zum Schutz der Zellen gegen pathologische Anh&auml;ufung von entfaltet und misfolded Proteine. Dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) hat sich als ein Aufmarschgebiet f&uuml;r sekretorische Protein-Synthese mit unterschiedlichen Standorten f&uuml;r Eingabe, Qualit&auml;tskontrolle und Ausfahrt entwickelt. Die meisten Proteine sind in der Notaufnahme N-glykosyliert, eine posttranslationale Modifikation, die die Qualit&auml;tskontrolle-Pathway definiert, die das Protein unterzogen wird. Faltreifen Bundesland Glykoproteine offenbart sich durch bestimmte &Auml;nderungen der ihre N-Glykane. Unabh&auml;ngig von Gr&ouml;&szlig;e und posttranslationale Modifikationen m&uuml;ssen die Faltung Staaten aller Proteine entfaltet, richtig gefaltet, oder unheilbar misfolded und dementsprechend unterworfen-ER-Aufbewahrung und fortgesetzte Faltreifen Versuche, Export und Reifung bzw. Retrotranslocation in das Zytosol Leistungsabfall identifiziert werden. Diese Prozesse umfassen spezialisierte Maschinen, die molekulare Chaperone, Protein - und N-Glykan-&auml;ndern Enzyme und Lektine f&uuml;r Proteinfaltung und Qualit&auml;tskontrolle und Ubiquitination nutzen und Abbau Maschinen zur Verf&uuml;gung. Diese Maschinen sind durch einen Signalweg, der Antwort entfaltet Protein geregelt, das Upregulates ER Funktionen unter dem Stress der proteinreichen geladen. Hier beschreiben wir die molekularen Mechanismen, die darin verwickelt sind und diskutieren aktuelle Daten, die die Bedeutung der Untergliederung in der Trennung der verschiedenen Funktionen, von der ER f&uuml;r deren korrekte Funktion zu unterstreichen.

Protein-Qualit&auml;tskontrolle, Aufbewahrung und Abbau bei dem Endoplasmatischen Retikulum.

Al fine di mantenere corrette funzioni cellulari, tutte le cellule viventi, dai batteri alle cellule mammifere, devono svolgere un processo di controllo di qualit&agrave; rigoroso in cui nascente e proteine recentemente sintetizzate sono esaminate. Un ruolo importante di questo processo &egrave; quello di proteggere le cellule contro l&#39;accumulo patologico di proteine malpiegate e dispiegate. Il reticolo endoplasmatico (ER) si &egrave; evoluto come terreno di gestione temporaneo per la sintesi delle proteine secretorie con luoghi distinti per voce di controllo di qualit&agrave; e uscita. In ER, la maggior parte delle proteine sono N-glicosilata, una modificazione post traduzionale che definisce il percorso di controllo di qualit&agrave; che la proteina subir&agrave;. Modifiche specifiche del loro N-glicani rivela lo stato pieghevole di glicoproteine. Indipendentemente dalle dimensioni e modifiche di posttranslational, Stati pieghevoli di tutte le proteine devono essere identificati come dispiegata, correttamente piegata, o malati terminali malpiegata e pertanto sottoposta a ritenzione di ER e continui tentativi pieghevoli, l&#39;esportazione e maturazione o retrotranslocation al citosol per la degradazione. Questi processi coinvolgono macchinari specializzati che si avvalgono di chaperoni molecolari, gli enzimi della proteina - e N-glycan-modifica e lectine per il protein folding e controllo di qualit&agrave; e ubiquitination e degrado macchinari per lo smaltimento. Tutte queste macchine sono regolati da una via di segnalazione, la risposta spiegata della proteina, che sopraregola le ER funziona quando sotto lo sforzo di proteine ad alto carico. Qui, descriviamo i meccanismi molecolari che sono implicati e discutere i dati recenti che sottolineano l&#39;importanza di compartimentazione nella segregazione delle diverse funzioni di pronto soccorso per la loro corretta funzione.

Proteine di controllo di qualit&agrave;, conservazione e degrado al reticolo endoplasmatico.

&#x7D30;&#x83CC;&#x304B;&#x3089;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x751F;&#x304D;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x65B0;&#x751F;&#x3068;&#x65B0;&#x305F;&#x306B;&#x5408;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x691C;&#x8A0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53B3;&#x5BC6;&#x306A;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x5B9F;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x5C55;&#x958B;&#x3084;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x84C4;&#x7A4D;&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x306E;&#x500B;&#x5225;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x5206;&#x6CCC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x3001;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D42;&#x4E86;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x5834;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x767A;&#x5C55;&#x3057;&#x3066;&#x304D;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; ER&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x4FEE;&#x98FE;N-&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B7;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x72B6;&#x614B;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C55;&#x958B;&#x306B;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x5927;&#x304D;&#x3055;&#x3068;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306E;&#x3001;&#x5168;&#x3066;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x306E;&#x72B6;&#x614B;&#x304C;&#x9069;&#x5207;&#x306B;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307E;&#x308C;&#x3001;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3051;&#x308C;&#x3070;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3001;&#x53C8;&#x306F;&#x672B;&#x7AEF;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;ER&#x4FDD;&#x6301;&#x306B;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307F;&#x306E;&#x8A66;&#x307F;&#x3092;&#x7D9A;&#x3051;&#x3001;&#x8F38;&#x51FA;&#x3001;&#x6210;&#x719F;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5206;&#x89E3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30BE;&#x30EB;&#x3078;retrotranslocation&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30E3;&#x30DA;&#x30ED;&#x30F3;&#x3001;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x4FEE;&#x98FE;&#x9175;&#x7D20;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x51E6;&#x5206;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x3068;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3068;&#x5206;&#x89E3;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x7279;&#x6B8A;&#x306A;&#x6A5F;&#x68B0;&#x3092;&#x542B;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306F;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x9AD8;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CA0;&#x8377;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;ER&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x5C55;&#x958B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x6B63;&#x3057;&#x3044;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;ER&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5206;&#x96E2;&#x306E;&#x533A;&#x753B;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x54C1;&#x8CEA;&#x7BA1;&#x7406;&#x3001;&#x4FDD;&#x6301;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x52A3;&#x5316;

&#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xBC15;&#xD14C;&#xB9AC;&#xC544;&#xC758; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC0B4;&#xC544;&#xC788;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xCD08;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC5C4;&#xACA9;&#xD55C; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC218;&#xD589; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xC0C8;&#xB85C; &#xD569;&#xC131; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC80;&#xC0AC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xCD95;&#xC801;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC140;&#xC744; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;. Endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;) &#xD56D;&#xBAA9;, &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xCD9C;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xBD84; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC900;&#xBE44; &#xB545;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C4;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; N-&#xB2F9;&#xD654;, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xBC1B;&#xAC8C; &#xB420; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xACBD;&#xB85C; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB294; posttranslational &#xC218;&#xC815;. Glycoproteins &#xC811;&#xC774;&#xC2DD; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; N glycans&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC218;&#xC815;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB4DC;&#xB7EC;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD06C;&#xAE30;&#xC640; posttranslational &#xC218;&#xC815;&#xC5D0; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD3F4;&#xB529; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xD3BC;&#xCE5C;, &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC811;&#xD78C; &#xB9D0;&#xAE30; misfolded &#xC788;&#xACE0; &#xADF8;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBCF5;&#xC885; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xBCF4;&#xC874; &#xBC0F; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xC811;&#xB294; &#xC2DC;&#xB3C4;, &#xB0B4;&#xBCF4;&#xB0B4;&#xAE30; &#xBC0F; &#xC131;&#xC219;, &#xB610;&#xB294; &#xC131;&#xB2A5; &#xC800;&#xD558; cytosol retrotranslocation&#xC73C;&#xB85C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB418;&#xC5B4;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBCF4;&#xD638;&#xC790;, &#xD6A8;&#xC18C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;-&#xC640; N-glycan-&#xC218;&#xC815; &#xBC0F; lectins &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD3F4;&#xB529; &#xBC0F; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC; &#xBC0F; ubiquitination&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xD2B9;&#xC218; &#xD55C; &#xAE30;&#xACC4; &#xC800;&#xD558; &#xAE30;&#xACC4; &#xCC98;&#xBD84;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC791;&#xC5C5;&#xC774; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBAA8;&#xB4E0;&#xC774; &#xAE30;&#xACC4;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC544;&#xB798; upregulates ER &#xD568;&#xC218; &#xB85C;&#xB4DC; &#xD3BC;&#xCE5C;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC751;&#xB2F5; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xD5D8;&#xD68C;&#xC0AC;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xBC11;&#xC904; &#xCD5C;&#xADFC; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xC5D0; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD488;&#xC9C8; &#xAD00;&#xB9AC;, &#xBCF4;&#xC874;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC800;&#xD558;.

Con el fin de mantener unas funciones celulares, todas las c&#xE9;lulas vivas, desde las bacterias a las c&#xE9;lulas de mam&#xED;feros, debe llevar a cabo un proceso de control de calidad riguroso en el cual las prote&#xED;nas nacientes y sintetizado por primera vez se examinaron. Un papel importante de este proceso es para proteger las c&#xE9;lulas contra la acumulaci&#xF3;n patol&#xF3;gica de desplegado y las prote&#xED;nas mal plegadas. El ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE) se ha desarrollado como una plataforma para la s&#xED;ntesis de prote&#xED;nas de secreci&#xF3;n en sitios distintos para la entrada, control de calidad, y la salida. En la sala de emergencia, la mayor&#xED;a de las prote&#xED;nas son N-glicosilada, una modificaci&#xF3;n postraduccional que define la v&#xED;a de control de calidad que la prote&#xED;na se someter&#xE1;. El estado de plegado de las glicoprote&#xED;nas se revela por modificaciones espec&#xED;ficas de sus N-glicanos. Independientemente del tama&#xF1;o y modificaciones postraduccionales, los estados de plegamiento de todas las prote&#xED;nas deben ser identificados como se desarroll&#xF3;, plegada correctamente, o mal plegadas en fase terminal y por lo tanto sometidos a la retenci&#xF3;n de ER y los continuos intentos plegables, de exportaci&#xF3;n y la maduraci&#xF3;n, o retrotranslocaci&#xF3;n al citosol para su degradaci&#xF3;n. Estos procesos implican mecanismos especializados que utilizan chaperonas moleculares, prote&#xED;nas y N-glicanos modificadores de enzimas, y las lectinas de plegamiento de prote&#xED;nas y el control de calidad y maquinarias ubiquitinaci&#xF3;n y degradaci&#xF3;n para su eliminaci&#xF3;n. Todos estos mecanismos est&#xE1;n regulados por una v&#xED;a de se&#xF1;alizaci&#xF3;n, la respuesta a prote&#xED;nas desplegadas, que regula positivamente las funciones de ER, cuando bajo la presi&#xF3;n de carga de alto valor proteico. A continuaci&#xF3;n, describimos los mecanismos moleculares que est&#xE1;n implicados y discutir los datos recientes que ponen de manifiesto la importancia de la compartimentaci&#xF3;n en la segregaci&#xF3;n de las diversas funciones de la sala de urgencias para su correcto funcionamiento.

La prote&#xED;na de Control de Calidad, retenci&#xF3;n, y la degradaci&#xF3;n en el ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x553E;&#x6DB2;&#x53D7;&#x4F53;&#x662F;&#x4E13;&#x95E8;&#x5728;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x819C; heterooligomer&#x3002;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x5206;&#x6CCC;&#x7A97;&#x4F53;&#xFF0C;sH2a&#xFF0C;&#x51FA;&#x73B0;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x7531;&#x8131;&#x843D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#xFF0C;&#x800C;&#x662F;&#x7531;&#x5176;&#x819C;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x524D;&#x4F53;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x526A;&#x63A5;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684; H2 &#x53D7;&#x4F53;&#x4E9A;&#x5355;&#x4F4D;&#x7F16;&#x7801;&#x80DE;&#x5185;&#x88C2;&#x89E3;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x548C;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;sH2a&#xFF0C;&#x4ECE;&#x5065;&#x5EB7;&#x4EBA;&#x7684;&#x8840;&#x6E05;&#x6C34;&#x5E73;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#x7684;&#x51FA;&#x5E2D;&#x6539;&#x53D8;&#x5BF9;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#xFF0C;&#x53CD;&#x6620;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;

&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x553E;&#x6DB2;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;sH2a&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x65E0;&#x521B;&#x6027;&#x6807;&#x8BB0;&#x7684;&#x7A97;&#x4F53;&#x3002;

The human asialoglycoprotein receptor is a membrane heterooligomer expressed exclusively in hepatocytes. A soluble secreted form, sH2a, arises, not by shedding at the cell surface, but by intracellular cleavage of its membrane-bound precursor, which is encoded by an alternatively spliced form of the receptor H2 subunit. Here we determined and report that sH2a, present at constant levels in serum from healthy individuals is altered upon liver fibrosis, reflecting the status of hepatocyte function.

A secreted form of the asialoglycoprotein receptor, sH2a, as a novel potential noninvasive marker for liver fibrosis.

Le r&#xE9;cepteur de l&#x26;#39;asialoglycoprot&#xE9;ine humaine est une membrane heterooligomer exprim&#xE9;e exclusivement dans les h&#xE9;patocytes. Une forme soluble s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;e, SH2A, se pose, en versant pas &#xE0; la surface cellulaire, mais par clivage intracellulaire de son li&#xE9;e &#xE0; la membrane pr&#xE9;curseur, qui est cod&#xE9;e par une forme alternativement &#xE9;piss&#xE9; de la sous-unit&#xE9; du r&#xE9;cepteur H2. Ici, nous avons d&#xE9;termin&#xE9; et que le rapport SH2A, pr&#xE9;sente &#xE0; des niveaux constants dans le s&#xE9;rum d&#x26;#39;individus sains est modifi&#xE9;e, &#xE0; la fibrose du foie, ce qui refl&#xE8;te le statut de la fonction des h&#xE9;patocytes.

Une forme s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;e du r&#xE9;cepteur asialoglycoprot&#xE9;ine, SH2A, Comme un nouveau marqueur non invasif de la fibrose h&#xE9;patique potentielle

Der menschliche Asialoglycoprotein-Rezeptor ist ein Membran-Heterooligomer, die ausschlie&szlig;lich in Hepatozyten ausgedr&uuml;ckt. Eine l&ouml;sliche sezernierte Form, sH2a, entsteht, nicht durch vergie&szlig;en auf der Zelloberfl&auml;che, sondern durch intrazellul&auml;re Spaltung von membrangebundener Vorl&auml;ufer, die von einer alternativ gesplei&szlig;ten Form der H2-Rezeptor-Untereinheit kodiert ist. Hier wir bestimmt und Berichten, dass sH2a, Gegenwart auf Konstante Ebenen im Serum von gesunden Personen ist bei Leberfibrose, reflektiert den Status Hepatozyten Funktion ver&auml;ndert werden.

Eine sezernierte Form von Asialoglycoprotein-Rezeptor, sH2a, als neuartige potenzielle nicht-invasive Marker f&uuml;r Leberfibrose.

Il recettore umano asialoglycoprotein &egrave; una membrana heterooligomer espresso esclusivamente in epatociti. Una forma solubile secreta, sH2a, si pone, non versando alla superficie delle cellule, ma dal clivaggio intracellulare del suo precursore di membrana-limiti, che &egrave; codificato da un modulo in alternativa impiombato della subunit&agrave; del recettore H2. Qui abbiamo determinato e segnalare che sH2a, presente nel siero di soggetti sani, a livello costante &egrave; alterato sulla fibrosi epatica, che riflette lo stato della funzione degli epatociti.

Una forma secreta del recettore asialoglycoprotein, sH2a, come un romanzo potenziale marcatore non invasivo per fibrosi epatica.

&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30A2;&#x30B7;&#x30A2;&#x30ED;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306E;&#x307F;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x819C;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x578B;&#x3001;SH2A&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x306B;&#x6E26;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;H2&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3067;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x819C;&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x958B;&#x88C2;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5065;&#x5E38;&#x4EBA;&#x306E;&#x8840;&#x6E05;&#x306B;&#x4E00;&#x5B9A;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x5B58;&#x5728;SH2A&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x72B6;&#x614B;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x3057;&#x3001;&#x809D;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x809D;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x975E;&#x4FB5;&#x8972;&#x7684;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30A2;&#x30B7;&#x30A2;&#x30ED;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x578B;&#x3001;SH2A&#x3001;

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; asialoglycoprotein &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB294; &#xB9C9; heterooligomer hepatocytes&#xC5D0; &#xB3C5;&#xC810;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xD604;. &#xC218;&#xC6A9; &#xC131; &#xBE44; &#xD3FC;, sH2a, &#xBC1C;&#xC0DD;, &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xD53C; &#xB208;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC544;&#xB2D9;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; H2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;&#xC758; &#xC591;&#xC790; &#xD0DD;&#xC77C;&#xB85C; &#xC811;&#xD569;&#xB41C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xB41C; &#xB9C9; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; &#xC804;&#xC870;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xBD84;&#xC5F4; &#xD558; &#xC5EC;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xACB0;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; sH2a &#xBCF4;&#xACE0;, &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xAC1C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD608; &#xCCAD;&#xC758; &#xC77C;&#xC815; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD604;&#xC7AC; &#xBC18;&#xC601; hepatocyte &#xD568;&#xC218;&#xC758; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xAC04; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Asialoglycoprotein &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;, sH2a, &#xAC04; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xBE44; &#xCE68; &#xD22C; &#xC801;&#xC778; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB85C; &#xBE44; &#xD615;&#xD0DC;.

El receptor de asialoglicoprote&#xED;na humana es una membrana heterooligomer expresa exclusivamente en los hepatocitos. Una forma soluble secretada, sH2a, surge, no por el derramamiento en la superficie celular, pero por escisi&#xF3;n intracelular de su membrana precursora, que est&#xE1; codificada por una forma alternativa empalmados de la subunidad del receptor H2. Aqu&#xED; se determin&#xF3; y el informe que sH2a, presente en niveles constantes en el suero de individuos sanos se ve alterado en la fibrosis hep&#xE1;tica, lo que refleja el estado de la funci&#xF3;n de los hepatocitos.

Una forma secretada del receptor de asialoglicoprote&#xED;na, SH2a, Como una novela posible marcador no invasivo de la fibrosis hep&#xE1;tica

&#x8C03;&#x67E5;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x548C;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684; sH2a&#x3001; &#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x5206;&#x6CCC;&#x553E;&#x6DB2;&#x53D7;&#x4F53;&#x5728;&#x4EBA;&#x4F53;&#x8840;&#x6E05;&#x4E2D;&#x7684;&#x7A97;&#x7684;&#x4F53;&#x3002;

&#x6052;&#x8840;&#x6E05;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x553E;&#x6DB2;&#x53D7;&#x4F53; sH2a &#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x809D;&#x786C;&#x5316;&#x3002;

To investigate the existence and levels of sH2a, a soluble secreted form of the asialoglycoprotein receptor in human serum.

Constant serum levels of secreted asialoglycoprotein receptor sH2a and decrease with cirrhosis.

Pour enqu&#xEA;ter sur l&#x26;#39;existence et les niveaux de SH2A, sous une forme soluble s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;e du r&#xE9;cepteur asialoglycoprot&#xE9;ine dans le s&#xE9;rum humain.

Constant taux s&#xE9;riques de SH2A asialoglycoprot&#xE9;ine Receptor s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;e et Diminution de cirrhose

Um die Existenz und sH2a untersuchen, abgesondert eine l&ouml;sliche Form von den Asialoglycoprotein-Rezeptor im Humanserum.

Article	Year
Endoplasmic reticulum-associated degradation of mammalian glycoproteins involves sugar chain trimming to Man6-5GlcNAc2. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 12829701	2003
Separate roles and different routing of calnexin and ERp57 in endoplasmic reticulum quality control revealed by interactions with asialoglycoprotein receptor chains. Molecular biology of the cell\| PubMed ID: 14978212	2004
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Transient arrest in proteasomal degradation during inhibition of translation in the unfolded protein response. The Biochemical journal\| PubMed ID: 17338678	2007
PERK-dependent compartmentalization of ERAD and unfolded protein response machineries during ER stress. Experimental cell research\| PubMed ID: 17707796	2007
Endoplasmic reticulum (ER) mannosidase I is compartmentalized and required for N-glycan trimming to Man5-6GlcNAc2 in glycoprotein ER-associated degradation. Molecular biology of the cell\| PubMed ID: 18003979	2008
ER stress induces alternative nonproteasomal degradation of ER proteins but not of cytosolic ones. Cell stress & chaperones\| PubMed ID: 18229456	2007
Glycoprotein folding, quality control and ER-associated degradation. Current opinion in structural biology\| PubMed ID: 19616933	2009
Mannose trimming is required for delivery of a glycoprotein from EDEM1 to XTP3-B and to late endoplasmic reticulum-associated degradation steps. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 21062743	2011
Bypass of glycan-dependent glycoprotein delivery to ERAD by up-regulated EDEM1. Molecular biology of the cell\| PubMed ID: 21917589	2011
Protein quality control, retention, and degradation at the endoplasmic reticulum. International review of cell and molecular biology\| PubMed ID: 22078962	2011
A secreted form of the asialoglycoprotein receptor, sH2a, as a novel potential noninvasive marker for liver fibrosis. PloS one\| PubMed ID: 22096539	2011
Constant serum levels of secreted asialoglycoprotein receptor sH2a and decrease with cirrhosis. World journal of gastroenterology : WJG\| PubMed ID: 22219600	2011

Gerardo Z. Lederkremer

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