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Forward Genetics Screens Using Macrophages to Identify <em>Toxoplasma gondii </em>Genes Important for Resistance to IFN-&#947;-Dependent Cell Autonomous Immunity

Toxoplasma gondii, the causative agent of toxoplasmosis, is an obligate intracellular protozoan pathogen. The parasite invades and replicates within ...

New York Medical College

Toxoplasma gondii is a common protozoan parasite that causes disease in immunocompromised humans. Equipped with a wide array of experimental tools, T. gondii has rapidly developed as a model parasite for genetic studies. The population structure of T. gondii is highly clonal, consisting of three distinct lineages that differ dramatically in virulence. Acute virulence is probably mediated by the genetic differences that distinguish strain types. We have utilized a combination of genetic approaches to investigate the acute virulence of toxoplasmosis using the mouse model. These studies reveal the surprising finding that pathogenicity is due to the over-stimulation of normally protective immune responses. Classical genetic linkage mapping studies indicate that genes that mediate acute virulence are linked to chromosome VII in the parasite. To increase the resolution of genetic mapping studies, single-nucleotide polymorphisms are being developed based on an extensive database of expressed sequence tags (ESTs) from T. gondii. Separately, DNA microarray studies are being used to examine the expression of parasite and host genes during infection. Collectively, these approaches should improve current understanding of virulence and pathogenicity in toxoplasmosis.

Genetic approaches to studying virulence and pathogenesis in Toxoplasma gondii.

Macrophages are potent mediators of parasite control following in vitro activation, yet the subsets of mononuclear cells that contribute to resistance in vivo remain poorly defined. To identify effector cells that contribute to the control of Toxoplasma gondii during the initial stages of disseminated infection, we developed a low-dose intraperitoneal challenge model. A population of unusual macrophage-like cells was recruited to the peritoneal cavity during the first 4 days postinfection. Surprisingly, these cells expressed the granulocyte marker Gr-1 and the macrophage marker CD68. They also expressed high levels of major histocompatibility complex class II and low levels of F4/80 and CD11b and were negative for the immature myeloid cell marker CD31, the dendritic cell marker CD11c, and the B cell marker B220. Gr-1+ macrophages produced interleukin-12 p40, generated reactive nitrogen intermediates during acute infection, and inhibited virulent type I and nonvirulent type II strains of the parasite in vitro. Gr-1+ macrophages were the primary cell type recruited in response to nonvirulent type II strain parasites, and large numbers of neutrophils (Gr-1+/CD68-) were also recruited to the peritoneum in response to virulent type I strain parasites. Our findings suggest that activated CD68+/Gr-1+ macrophages contribute to parasite control during infection by directly inhibiting parasite replication and through production of T helper cell type I cytokines.

A novel population of Gr-1+-activated macrophages induced during acute toxoplasmosis.

Three clonal strain types (I, II, and III) of Toxoplasma gondii predominate worldwide. The outcome of infection in mice is highly dependent on the parasite genotype with type I strains being uniformly virulent, while types II and III are nonvirulent. Interactions with the innate immune response play a major role in determining the outcome of infection in the murine model. To identify key early differences in the innate immune response that contribute to pathogenesis, we examined the cytokine production of macrophages after in vitro infection with parasites of virulent type I and nonvirulent type II genotypes. Infection with type II strain parasites stimulated the production of proinflammatory cytokines, and particularly high levels of the Th1-polarizing cytokine, IL-12. Infection with type II strain parasites stimulated NF-kappaB nuclear translocation at early time points and led to the up-regulation of mRNA levels of IL-12 and other proinflammatory cytokines that was dependent on the myeloid differentiation factor 88 signaling pathway. Induction of IL-12 required active invasion by live parasites and was not blocked by infection with virulent type I strain parasites, arguing against an active inhibition of signaling. Our findings suggest that early induction of high levels of IL-12 by macrophages infected with type II strain parasites may contribute to more effective control.

Production of IL-12 by macrophages infected with Toxoplasma gondii depends on the parasite genotype.

Apicomplexan &#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x5F13;&#x5F62;&#x866B;&#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x6291;&#x5236;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x751F;&#x4EA7;&#x4E2D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5C4F;&#x5E55;&#x4E0D;&#x8D85;&#x8FC7; 6000 T.&#x866B;&#x63D2;&#x5165;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E24;&#x4E2A;&#x514B;&#x9686;&#xFF0C;&#x59CB;&#x7EC8;&#x65E0;&#x6CD5;&#x6291;&#x5236;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x751F;&#x4EA7;&#x4ECE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x4E00;&#x682A;&#xFF0C;&#x79F0;&#x4E3A; 89B7&#xFF0C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x5E7C;&#x7A1A;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5728;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x901F;&#x5EA6;&#x589E;&#x957F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x4E0D;&#x540C;&#x7A81;&#x53D8;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x6B64;&#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x65F6;&#x95F4;&#xFF0C;&#x635F;&#x5931;&#x7684; GRA4 &#x548C; SAG1 &#x86CB;&#x767D;&#x514D;&#x75AB;&#x8367;&#x5149;&#x6CD5;&#x548C;&#x95F4;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x53CA;&#x5185;&#x90E8;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x8D85;&#x5FAE;&#x7ED3;&#x6784;&#x7EC6;&#x5206;&#x7684;&#x7535;&#x955C;&#x67D3;&#x8272;&#x6DB2;&#x6CE1;&#x5185;&#x542B;&#x6709;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x7684;&#x6570;&#x76EE;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;89B7 &#x514B;&#x9686;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x8D28;&#x7C92;&#x6270;&#x4E71;&#x4E86; 3.4 kb &#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x7F16;&#x7801;&#x4E0E;&#x7AE0;&#x4FE1;&#x53F7;&#x80BD;&#x548C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7C7B;&#x4F3C; patatin &#x7684;&#x78F7;&#x8102;&#x9176;&#x57DF;&#x9884;&#x6D4B; 68 kDa &#x86CB;&#x767D;&#x7684; mRNA&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E; patatin &#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x8F68;&#x8FF9;&#x4E0E;&#x9057;&#x4F20;&#x4E92;&#x8865;&#x8FD8;&#x539F;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x80FD;&#x591F;&#x6291;&#x5236;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x590D;&#x5236;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E; patatin &#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8840;&#x51DD;&#x7D20;&#x6807;&#x8BB0;&#x7248;&#x672C;&#x663E;&#x793A;&#x6613;&#x8D1D;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x4E3A;&#x975E;&#x5178;&#x578B; T.&#x866B;&#x7ED3;&#x6784;&#x5185;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x3002;&#x8FD9;&#x662F;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x751F;&#x5B58;&#x4E2D;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5E7C;&#x7A1A;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;

Patatin &#x6837;&#x86CB;&#x767D;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4ECE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x5F13;&#x5F62;&#x866B;&#x3002;

The apicomplexan parasite Toxoplasma gondii is able to suppress nitric oxide production in activated macrophages. A screen of over 6000 T. gondii insertional mutants identified two clones, which were consistently unable to suppress nitric oxide production from activated macrophages. One strain, called 89B7, grew at the same rate as wild-type parasites in naÃ¯ve macrophages, but unlike wild type, the mutant was degraded in activated macrophages. This degradation was marked by a reduction in the number of parasites within vacuoles over time, the loss of GRA4 and SAG1 protein staining by immunofluorescence assay, and the vesiculation and breakdown of the internal parasite ultrastructure by electron microscopy. The mutagenesis plasmid in the 89B7 clone disrupts the promoter of a 3.4 kb mRNA that encodes a predicted 68 kDa protein with a cleavable signal peptide and a patatin-like phospholipase domain. Genetic complementation with the genomic locus of this patatin-like protein restores the parasites ability to suppress nitric oxide and replicate in activated macrophages. A haemagglutinin-tagged version of this patatin-like protein shows punctate localization into atypical T. gondii structures within the parasite. This is the first study that defines a specific gene product that is needed for parasite survival in activated but not naÃ¯ve macrophages.

A patatin-like protein protects Toxoplasma gondii from degradation in activated macrophages.

Le apicomplexe parasite Toxoplasma gondii est capable de supprimer la production d&#x26;#39;oxyde nitrique dans les macrophages activ&#xE9;s. Un &#xE9;cran de plus de 6000 mutants d&#x26;#39;insertion T. gondii a identifi&#xE9; deux clones, qui &#xE9;taient toujours incapables de supprimer la production d&#x26;#39;oxyde nitrique par les macrophages activ&#xE9;s. Une souche, appel&#xE9;e 89B7, a augment&#xE9; au m&#xEA;me rythme que les parasites de type sauvage dans les macrophages na&#xEF;fs, mais &#xE0; la diff&#xE9;rence de type sauvage, le mutant a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;grad&#xE9; dans les macrophages activ&#xE9;s. Cette d&#xE9;gradation a &#xE9;t&#xE9; marqu&#xE9;e par une r&#xE9;duction du nombre de parasites dans les vacuoles au fil du temps, la perte de GRA4 et la coloration des prot&#xE9;ines SAG1 par immunofluorescence, et la v&#xE9;siculation et la r&#xE9;partition de l&#x26;#39;ultrastructure du parasite interne par microscopie &#xE9;lectronique. Le plasmide mutagen&#xE8;se dans le clone 89B7 perturbe le promoteur d&#x26;#39;un ARNm de 3,4 kb codant pour une prot&#xE9;ine pr&#xE9;dite 68 kDa avec un peptide signal clivable et un domaine en forme de patatine phospholipase. La compl&#xE9;mentation g&#xE9;n&#xE9;tique avec le locus g&#xE9;nomique de cette prot&#xE9;ine patatine comme restaure la capacit&#xE9; des parasites &#xE0; supprimer l&#x26;#39;oxyde nitrique et se r&#xE9;pliquer dans les macrophages activ&#xE9;s. Une version d&#x26;#39;h&#xE9;magglutinine-&#xE9;tiquet&#xE9; de cette prot&#xE9;ine patatine comme montre la localisation ponctu&#xE9;e dans les structures atypiques T. gondii dans le parasite. Cette &#xE9;tude est la premi&#xE8;re qui d&#xE9;finit un produit de g&#xE8;ne sp&#xE9;cifique qui est n&#xE9;cessaire pour la survie du parasite dans les macrophages activ&#xE9;s, mais pas na&#xEF;f.

Une prot&#xE9;ine patatine-comme Prot&#xE8;ge Toxoplasma gondii de la d&#xE9;gradation dans les macrophages activ&#xE9;s

Die Apicomplexan Parasiten Toxoplasma Gondii kann Stickstoffmonoxid-Produktion in aktivierten Makrophagen unterdr&uuml;cken. Ein Bildschirm mit &uuml;ber 6000 T. Gondii muss Mutanten identifiziert zwei Klone, die konsequent Stickstoffmonoxid-Produktion von aktivierten Makrophagen unterdr&uuml;cken konnten. Eine Belastung, genannt 89B7, wuchsen mit der gleichen Geschwindigkeit als Wildtyp Parasiten in naiv-Makrophagen, aber im Gegensatz zu Wildtyp, der Mutant in aktivierten Makrophagen abgebaut wurde. Diese Verschlechterung war gekennzeichnet durch eine Verringerung der Anzahl der Parasiten in Vakuolen im Laufe der Zeit den Verlust der GRA4 und SAG1 Protein Beflecken Immunfluoreszenz-Assay, Bl&auml;schenbildung und Aufschl&uuml;sselung der interne Parasiten-Ultrastruktur durch Elektronenmikroskopie. Die Mutagenese-Plasmid in das 89B7-Klon st&ouml;rt den Projekttr&auml;ger eine 3,4 KB mRNA, die ein vorhergesagten 68 kDa-Protein mit einem cleavable Signal-Peptid und einer Patatin-wie Phospholipase-Dom&auml;ne kodiert. Genetische Erg&auml;nzung mit der genomischen Locus dieses Patatin-&auml;hnlichen Proteins stellt die Parasiten-F&auml;higkeit zu unterdr&uuml;cken, Stickstoffmonoxid und in aktivierten Makrophagen zu replizieren. Eine H&auml;magglutinin-Tag-Version dieses Patatin-&auml;hnlichen Proteins zeigt punctata Lokalisierung in atypischen T. Gondii Strukturen innerhalb der Parasit. Dies ist die erste Studie, die ein spezifisches gen-Produkt, die f&uuml;r &Uuml;berleben von Parasiten ben&ouml;tigt wird definiert, aber nicht naiv Makrophagen aktiviert.

Ein Patatin-wie Protein sch&uuml;tzt Toxoplasma Gondii vor Erniedrigung in aktivierten Makrophagen.

Il parassita Apicomplexa Toxoplasma gondii &egrave; in grado di sopprimere la produzione di ossido nitrico nei macrofagi attivati. Uno schermo di oltre 6000 T. gondii inserzionale mutanti identificati due cloni, che erano costantemente in grado di sopprimere la produzione di ossido nitrico da macrofagi attivati. Un ceppo, denominato 89B7, &egrave; cresciuto allo stesso tasso come wild-type parassiti nei macrofagi ingenuo, ma a differenza di tipo selvatico, il mutante &egrave; stato degradato in macrofagi attivati. Questo degrado &egrave; stato contrassegnato da una riduzione del numero di parassiti all&#39;interno di vacuoli nel corso del tempo, la perdita di proteine GRA4 e SAG1 colorazione di immunofluorescenza e la ripartizione dell&#39;ultrastruttura del parassita interno vesiculation da microscopia elettronica. Il plasmide di mutagenesi in un clone 89B7 sconvolge il promotore di un 3.4 kb mRNA che codifica per una proteina di 68 kDa previsto con un peptide segnale fessurabili e un dominio simile patatin fosfolipasi. Complementazione genetica con il locus genomico di questa proteina patatin-come ripristina la capacit&agrave; di parassiti di sopprimere l&#39;ossido nitrico e replicare in macrofagi attivati. Una versione di emoagglutinina-tag di questa proteina patatin-come dimostra punctata localizzazione in atipiche T. gondii strutture all&#39;interno del parassita. Questo &egrave; il primo studio che definisce un prodotto del gene specifico che &egrave; necessario per la sopravvivenza del parassita in attivato ma non ingenuo macrofagi.

Una proteina simile patatin protegge Toxoplasma gondii dalla degradazione nei macrofagi attivati.

&#x30A2;&#x30D4;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AF;&#x30B5;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x306F;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306E;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x306E;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002; 6000&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x305F;&#x633F;&#x5165;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x753B;&#x9762;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x306E;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x305F;2&#x3064;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; 89B7&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x4E00;&#x682A;&#x306F;&#x3001;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;&#x306A;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x3068;&#x540C;&#x3058;&#x901F;&#x5EA6;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x306E;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3067;&#x5206;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x52A3;&#x5316;&#x306F;&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x7D4C;&#x904E;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x6DB2;&#x80DE;&#x5185;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x6570;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x86CD;&#x5149;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306B;&#x3088;&#x308A;GRA4&#x3068;SAG1&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x67D3;&#x8272;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x96FB;&#x5B50;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5185;&#x90E8;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x306E;&#x5FAE;&#x7D30;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x767A;&#x6CE1;&#x3068;&#x7834;&#x58CA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; 89B7&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30DF;&#x30C9;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x8A98;&#x767A;&#x958B;&#x88C2;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D1;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30EA;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x4E88;&#x6E2C;68 kDa&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;3.4&#x30AD;&#x30ED;&#x30D0;&#x30A4;&#x30C8;mRNA&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x304C;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;&#x69D8;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x76F8;&#x88DC;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x5185;&#x3067;&#x8907;&#x88FD;&#x3059;&#x308B;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;&#x69D8;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D8;&#x30DE;&#x30B0;&#x30EB;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B0;&#x4ED8;&#x304D;&#x30D0;&#x30FC;&#x30B8;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x975E;&#x5B9A;&#x578B;&#x7684;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x69CB;&#x9020;&#x306B;&#x70B9;&#x72B6;&#x306E;&#x5C40;&#x5728;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;&#x306A;&#x3044;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x5185;&#x5BC4;&#x751F;&#x751F;&#x7269;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;

&#x30D1;&#x30BF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3067;&#x5206;&#x89E3;&#x304B;&#x3089;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Apicomplexan &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; Toxoplasma gondii &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0B0;&#xD654; &#xC9C8;&#xC18C; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC0C1; 6000 T. gondii insertional &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xD654;&#xBA74; &#xD655;&#xC778; &#xB450; &#xD074;&#xB860;, &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0B0;&#xD654; &#xC9C8;&#xC18C; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD55C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778;, 89B7, &#xB77C;&#xB294; &#xC21C;&#xC9C4;&#xD55C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xC18D;&#xB3C4;&#xB85C; &#xC131;&#xC7A5; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC57C;&#xC0DD; &#xC885;&#xB958;&#xC640;&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC;. &#xC774; &#xC131;&#xB2A5; &#xC800;&#xD558;&#xB294; &#xC2DC;&#xAC04;&#xBCC4;, &#xC804;&#xC790; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD;, &#xBA74;&#xC5ED; &#xD615;&#xAD11; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC;, vesiculation &#xBC0F; &#xB0B4;&#xBD80; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xB300;&#xAD8C;&#xC758; &#xBD95;&#xAD34;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5BC;&#xB8E9;&#xC774; &#xC9C0;&#xB294; gra4&#xC640; SAG1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; vacuoles &#xB0B4; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9;&#xC758; &#xC218;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. 89B7 &#xBCF5;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C; mutagenesis &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xB4DC; &#xBC29;&#xD574; 3.4 kb&#xC758; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; mRNA cleavable &#xC2E0;&#xD638; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC640; patatin &#xAC19;&#xC740; phospholipase &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC608;&#xCE21;&#xB41C; 68 kDa &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Patatin&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774; &#xAC8C;&#xB188; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC640; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xBCF4;&#xC644;&#xC131; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC0B0;&#xD654; &#xC9C8;&#xC18C;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Patatin&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774; haemagglutinin &#xD0DC;&#xADF8; &#xBC84;&#xC804; punctate &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; T. gondii &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xBE44;&#xC815;&#xD615;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC21C;&#xC9C4;&#xD55C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xD2B9;&#xC815; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xD488;&#xC744; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB294; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC774;&#xB2E4;.

Patatin &#xAC19;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; Toxoplasma gondii&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El apicomplejo par&#xE1;sito Toxoplasma gondii es capaz de suprimir la producci&#xF3;n de &#xF3;xido n&#xED;trico en macr&#xF3;fagos activados. Una pantalla de m&#xE1;s de 6.000 T. gondii mutantes de inserci&#xF3;n identificaron dos clones, que fueron siempre incapaces de suprimir la producci&#xF3;n de &#xF3;xido n&#xED;trico de los macr&#xF3;fagos activados. Una cepa, llamada 89B7, creci&#xF3; a la misma velocidad que los de tipo salvaje par&#xE1;sitos en macr&#xF3;fagos no tratados previamente, pero a diferencia de tipo silvestre, el mutante fue degradada en los macr&#xF3;fagos activados. Esta degradaci&#xF3;n se caracteriz&#xF3; por una reducci&#xF3;n en el n&#xFA;mero de par&#xE1;sitos dentro de vacuolas en el tiempo, la p&#xE9;rdida de GRA4 y SAG1 tinci&#xF3;n de prote&#xED;nas mediante el ensayo de inmunofluorescencia, y la vesiculaci&#xF3;n y la descomposici&#xF3;n de la ultraestructura par&#xE1;sito interno por microscop&#xED;a electr&#xF3;nica. La mutag&#xE9;nesis pl&#xE1;smido en el clon 89B7 interrumpe el promotor de un ARNm de 3,4 kb que codifica una prote&#xED;na predicha 68 kDa con un p&#xE9;ptido se&#xF1;al escindible y un dominio fosfolipasa patatina similar. Complementaci&#xF3;n gen&#xE9;tica con el locus gen&#xF3;mico de esta prote&#xED;na patatina-como restaura la capacidad para suprimir par&#xE1;sitos &#xF3;xido n&#xED;trico y replicarse en macr&#xF3;fagos activados. Una versi&#xF3;n de la hemaglutinina de etiquetado de esta prote&#xED;na patatin-como muestra la localizaci&#xF3;n punteada en at&#xED;picos T. gondii estructuras dentro del par&#xE1;sito. Este es el primer estudio que define un producto del gen espec&#xED;fico que se necesita para la supervivencia del par&#xE1;sito en los macr&#xF3;fagos activados pero no ingenuo.

Una prote&#xED;na similar a Patat&#xED;n Protege Toxoplasma gondii a partir de la degradaci&#xF3;n en macr&#xF3;fagos activados

&#x771F;&#x6838;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x548C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x4E16;&#x754C;&#x5404;&#x5730;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x57FA;&#x7840;&#x53CA;&#x5176;&#x81F4;&#x75C5;&#x529B;&#x6240;&#x77E5;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x76EE;&#x524D;&#x8F6C;&#x53D1;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x5C4F;&#x5E55;&#xFF0C;&#x5728;&#x539F;&#x751F;&#x52A8;&#x7269;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x5F13;&#x5F62;&#x866B;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x4F7F;&#x7528;&#x4FEE;&#x6539;&#x7684;&#x7B7E;&#x540D;&#x6807;&#x7B7E;&#x8BF1;&#x53D8;&#x6280;&#x672F;&#xFF0C;6,300 T.&#x866B;&#x63D2;&#x5165;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x88AB;&#x6BD4;&#x8F83;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x6587;&#x5316;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x611F;&#x67D3;&#xFF0C;&#x8981;&#x627E;&#x51FA;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;39 &#x65E0;&#x6BD2;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4E4B;&#x4E00;&#x662F;&#x5728;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x51DD;&#x805A; 1 (RCC1) &#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x5206;&#x6B67; ortholog &#x4E2D;&#x65AD;&#x8FD9;&#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x6838;&#x8D29;&#x8FD0;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x6B64; RCC1 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x5728;&#x6807;&#x51C6;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x57F9;&#x517B;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#xFF0C;&#x5B83;&#x662F;&#x517B;&#x5206;&#x9650;&#x5236;&#x4E0B;&#x751F;&#x957F;&#x53D7;&#x635F;&#x3002;T.&#x866B; RCC1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x4E92;&#x8865;&#x5B8C;&#x5168;&#x8FD8;&#x539F;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x6BD2;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x4F4E;&#x8425;&#x517B;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E;&#x6709;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x5927;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#xFF0C;&#x5728;&#x6838;&#x8D29;&#x8FD0;&#x4E2D; RCC1 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x6838;&#x8FD0;&#x8F93;&#x901F;&#x5EA6;&#x5F71;&#x54CD;&#x751F;&#x957F;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x548C;&#x4F53;&#x5916;&#x7684;&#x4F4E;&#x8425;&#x517B;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6CE8;&#x610F;&#x5230; RCC1 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x9AD8;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4ECE;&#x9175;&#x6BCD;&#x5230;&#x751F;&#x7269;&#x4F53;&#x5728;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x867D;&#x7136;&#x6CA1;&#x6709;&#x539F;&#x751F;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x8FDB;&#x884C;&#x7F16;&#x7801;&#x7279;&#x6027; RCC1&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x5206;&#x6B67;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EE3;&#x8868;&#x80DE;&#x6838;&#x80DE;&#x8D28;&#x8FDE;&#x4F53;&#x8FD0;&#x8F93;&#x72EC;&#x4E00;&#x65E0;&#x4E8C;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x8BF4;&#x660E;&#x4E86;&#x6B64;&#x8F6C;&#x53D1;&#x9057;&#x4F20;&#x5B66;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7684;&#x7535;&#x6E90;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x627E;&#x51FA;&#x975E;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x81F4;&#x75C5;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x53D1;&#x73B0;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x51DD;&#x7ED3; 1 ortholog &#x5173;&#x952E;&#x6709;&#x6548;&#x6838;&#x8D29;&#x8FD0;&#x7684;&#x72EC;&#x7279;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3002;

Eukaryotic parasites are a leading cause of morbidity and mortality worldwide, yet little is known about the genetic basis of their virulence. Here, we present a forward genetic screen to study pathogenesis in the protozoan parasite Toxoplasma gondii. By using modified signature-tagged mutagenesis, the growth of 6,300 T. gondii insertional mutants was compared in cell culture and murine infection to identify genes required specifically in vivo. One of the 39 avirulent mutants is disrupted in a divergent ortholog of the regulator of chromosome condensation 1 (RCC1), which is critical for nuclear trafficking in model systems. Although this RCC1 mutant grows similar to wild type in standard tissue culture conditions, it is growth-impaired under nutrient limitation. Genetic complementation of mutant parasites with the T. gondii RCC1 gene fully restores both virulence in mice and growth under low-nutrient conditions. Further analysis shows that there is a significant defect in nuclear trafficking in the RCC1 mutant. These findings suggest that the rate of nuclear transport is a critical factor affecting growth in low-nutrient conditions in vivo and in vitro. Additionally, we observed that although RCC1 proteins are highly conserved in organisms from humans to yeast, no protozoan parasite encodes a characteristic RCC1. This protein divergence may represent a unique mechanism of nucleocytoplasmic transport. This study illustrates the power of this forward genetics approach to identify atypical virulence mechanisms.

Discovery of parasite virulence genes reveals a unique regulator of chromosome condensation 1 ortholog critical for efficient nuclear trafficking.

Les parasites eucaryotes sont une cause majeure de morbidit&#xE9; et de mortalit&#xE9; dans le monde, mais peu est connu sur la base g&#xE9;n&#xE9;tique de leur virulence. Ici, nous pr&#xE9;sentons un &#xE9;cran vers l&#x26;#39;avant g&#xE9;n&#xE9;tique pour &#xE9;tudier la pathogen&#xE8;se de la gondii parasite protozoaire Toxoplasma. En utilisant la signature-tagged modifi&#xE9;e mutagen&#xE8;se, la croissance de 6300 mutants d&#x26;#39;insertion T. gondii a &#xE9;t&#xE9; compar&#xE9;e en culture cellulaire et l&#x26;#39;infection murin d&#x26;#39;identifier les g&#xE8;nes n&#xE9;cessaires sp&#xE9;cifiquement in vivo. Un des 39 mutants avirulents est perturb&#xE9; dans un orthologue divergente de la r&#xE9;glementation du 1 er condensation des chromosomes (RCC1), qui est critique pour le trafic nucl&#xE9;aire dans des syst&#xE8;mes mod&#xE8;les. Bien que ce mutant RCC1 pousse similaire au type sauvage dans des conditions standard de culture de tissus, il est en croissance facult&#xE9;s affaiblies en vertu limitation en nutriments. La compl&#xE9;mentation g&#xE9;n&#xE9;tique des parasites mutants avec le g&#xE8;ne T. gondii RCC1 restaure pleinement &#xE0; la fois la virulence chez la souris et de croissance sous des conditions pauvres en nutriments. Une analyse plus pouss&#xE9;e montre qu&#x26;#39;il existe un d&#xE9;faut important dans le trafic nucl&#xE9;aire dans le mutant RCC1. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que le taux de transport de mati&#xE8;res nucl&#xE9;aires est un facteur critique affectant la croissance &#xE0; faible teneur en &#xE9;l&#xE9;ments nutritifs des conditions in vivo et in vitro. En outre, nous avons observ&#xE9; que, bien que RCC1 prot&#xE9;ines sont hautement conserv&#xE9;es dans les organismes de l&#x26;#39;homme &#xE0; la levure, pas de parasite protozoaire code pour une RCC1 caract&#xE9;ristique. Cette divergence de prot&#xE9;ines peut repr&#xE9;senter un m&#xE9;canisme unique de transport nucl&#xE9;ocytoplasmique. Cette &#xE9;tude illustre la puissance de cette approche tourn&#xE9;e vers la g&#xE9;n&#xE9;tique pour identifier les m&#xE9;canismes de virulence atypiques.

D&#xE9;couverte des g&#xE8;nes de virulence parasitaire r&#xE9;v&#xE8;le un r&#xE9;gulateur unique de condensation chromosome 1 orthologue critique pour le trafic nucl&#xE9;aire efficace

Eukaryotische Parasiten sind eine f&uuml;hrende Ursache von Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t weltweit, doch &uuml;ber die genetische Grundlage f&uuml;r ihre Virulenz ist wenig bekannt. Hier pr&auml;sentieren wir einen forward genetischen Bildschirm Pathogenese in der Protozoen Parasiten Toxoplasma Gondii zu studieren. Mit modifizierten Signatur markiert Mutagenese, verglich das Wachstum von 6.300 T. Gondii muss Mutanten in Zelle Kultur und Murine Infektion zur Identifizierung von Genen, die speziell in Vivo erforderlich. Einer der 39 avirulent Mutanten wird gest&ouml;rt, in eine abweichende Ortholog des Reglers der Chromosomenkondensation 1 (RCC1), die ist kritisch f&uuml;r nukleare Menschenhandel Modellsystemen. Obwohl diese RCC1 Mutant &auml;hnlich dem Wildtyp in Norm Gewebekultur Bedingungen w&auml;chst, ist es unter N&auml;hrstoff Einschr&auml;nkung Wachstum beeintr&auml;chtigt. Genetische Komplementation mutant Parasiten mit T. Gondii RCC1 Gen stellt vollst&auml;ndig beide Virulenz in M&auml;usen und Wachstum unter niedrig-N&auml;hrstoff-Bedingungen. Weitere Analyse zeigt, dass es erheblicher Defekt des nuklearen Handel mit den RCC1-Mutanten. Diese Forschungsergebnisse legen nahe, dass die Rate der nuklearen ist ein kritischer Faktor f&uuml;r Wachstum in niedrig-N&auml;hrstoff-Bedingungen in-vivo und in vitro. Zus&auml;tzlich beobachteten wir, dass obwohl RCC1 Proteine in Organismen von den Menschen zu Hefe stark konserviert sind, keine Protozoen Parasiten eine charakteristische RCC1 codiert. Diese Protein-Divergenz kann einen einzigartigen Mechanismus des Nucleocytoplasmic Verkehrs darstellen. Diese Studie verdeutlicht die macht dieses Ansatzes forward Genetik, atypische Virulenz Mechanismen zu identifizieren.

Entdeckung der Parasit Virulenzgene zeigt einen einzigartigen Regulator der Chromosom Kondensation 1 Ortholog kritische f&uuml;r effiziente nuklearen Handel.

Parassiti eucarioti sono delle principali cause di morbilit&agrave; e mortalit&agrave; in tutto il mondo, ancora poco si sa circa la base genetica della loro virulenza. Qui, vi presentiamo un forward schermo genetico per studiare la patogenesi nel protozoo parassita Toxoplasma gondii. Mediante mutagenesi con tag firma modificata, la crescita di 6.300 T. gondii inserzionale mutanti &egrave; stata confrontata nell&#39;infezione di cultura e murino cella per identificare geni richiesti specificamente in vivo. Uno dei mutanti avirulente 39 &egrave; interrotto in un ortholog divergenti del regolatore della condensazione del cromosoma 1 (RCC1), che &egrave; fondamentale per il traffico nucleare in sistemi modello. Sebbene questa mutante RCC1 cresce simile al wild type in condizioni di coltura del tessuto standard, &egrave; alterata crescita sotto limitazione dei nutrienti. Complementazione genetica di mutanti parassiti con il T. gondii RCC1 gene ripristina completamente entrambi virulenza nei topi e crescita in condizioni di basso-sostanza nutriente. Un&#39;ulteriore analisi dimostra che c&#39;&egrave; un difetto significativo nel traffico nucleare RCC1 mutante. Questi risultati suggeriscono che il tasso di trasporto nucleare &egrave; un fattore critico che interessa la crescita in condizioni di basso-sostanza nutriente in vivo e in vitro. Inoltre, abbiamo osservato che, sebbene RCC1 proteine sono altamente conservate negli organismi da esseri umani a lievito, nessun protozoo parassita codifica un caratteristico RCC1. Questa divergenza di proteina pu&ograve; rappresentare un meccanismo unico di trasporto nucleo-citoplasmatici. Questo studio illustra la potenza di questo approccio di forward genetics per identificare meccanismi di virulenza atipica.

Scoperta di geni di virulenza del parassita rivela un unico regolatore del cromosoma 1 condensazione ortholog critico per efficiente traffico nucleare.

&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x306E;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x306F;&#x3001;&#x7F79;&#x60A3;&#x7387;&#x3068;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x4E16;&#x754C;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x57FA;&#x790E;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x539F;&#x866B;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x306B;&#x75C5;&#x56E0;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x524D;&#x65B9;&#x306B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7F72;&#x540D;&#x30BF;&#x30B0;&#x4ED8;&#x304D;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x8A98;&#x767A;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;6300&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x305F;&#x633F;&#x5165;&#x5909;&#x7570;&#x682A;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x3002; 39&#x975E;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x306F;&#x3001;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;&#x6838;&#x8F38;&#x9001;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x51DD;&#x7E2E;1&#xFF08;RCC1&#xFF09;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x767A;&#x6563;&#x30AA;&#x30EB;&#x30BD;&#x30ED;&#x30B0;&#x3067;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;RCC1&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x6A19;&#x6E96;&#x7684;&#x306A;&#x7D44;&#x7E54;&#x57F9;&#x990A;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306B;&#x4F3C;&#x3066;&#x6210;&#x9577;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x6804;&#x990A;&#x5236;&#x9650;&#x4E0B;&#x3067;&#x6210;&#x9577;&#x304C;&#x640D;&#x306A;&#x308F;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;RCC1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3001;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x76F8;&#x88DC;&#x6027;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x4F4E;&#x6804;&#x990A;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x6790;&#x306F;RCC1&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x6838;&#x8F38;&#x9001;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x6838;&#x8F38;&#x9001;&#x7387;&#x306F;in vivo&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vitro&#x3067;&#x306E;&#x4F4E;&#x6804;&#x990A;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;RCC1&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x30D2;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x9175;&#x6BCD;&#x306B;&#x751F;&#x7269;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x306A;&#x3044;&#x539F;&#x866B;&#x5BC4;&#x751F;&#x304C;&#x7279;&#x5FB4;RCC1&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x76F8;&#x9055;&#x306F;&#x3001;&#x6838; - &#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x9593;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x975E;&#x5B9A;&#x578B;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x524D;&#x65B9;&#x306B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E;&#x529B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x6838;&#x8F38;&#x9001;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x51DD;&#x7E2E;1&#x30AA;&#x30EB;&#x30BD;&#x30ED;&#x30B0;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;

&#xC9C4; &#xD575; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xBCD1; &#xC801; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC640; &#xC804; &#xC138;&#xACC4; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xC544;&#xC9C1; &#xC57D;&#xAC04;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xAE30;&#xCD08;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC120;&#xBB3C;&#xC774; pathogenesis protozoan &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; Toxoplasma gondii&#xC5D0; &#xACF5;&#xBD80;&#xB97C; &#xC55E;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD654;&#xBA74;. &#xC218;&#xC815;&#xB41C; &#xC11C;&#xBA85; &#xD0DC;&#xADF8; mutagenesis &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD574; 6300 T. gondii insertional &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5; &#xBE44;&#xBCF4;&#xC5D0; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC140; &#xBB38;&#xD654;&#xC640; murine &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xBE44;&#xAD50; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. 39 Avirulent &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xD575; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC751;&#xCD95; 1 (RCC1), &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC758; &#xBD84;&#xAE30; ortholog &#xC911;&#xB2E8; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; RCC1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615;&#xC2DD;&#xC740; &#xD45C;&#xC900; &#xC870;&#xC9C1; &#xBC30;&#xC591; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC131;&#xC7A5; &#xD568;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC601;&#xC591; &#xC81C;&#xD55C; &#xC544;&#xB798; &#xC131;&#xC7A5; &#xC7A5;&#xC560; &#xC774;&#xB2E4;. T. gondii RCC1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCF4;&#xC644;&#xC131; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xB0AE;&#xC740; &#xC601;&#xC591;&#xC18C; &#xC870;&#xAC74; &#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xBAA8;&#xB450; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD94;&#xAC00; &#xBD84;&#xC11D; RCC1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xD575; &#xBC00;&#xB9E4;&#xC5D0; &#xC911;&#xB300; &#xD55C; &#xACB0;&#xD568;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD575; &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; &#xC18D;&#xB3C4;&#xAC00; &#xB0AE;&#xC740; &#xC601;&#xC591;&#xC18C; &#xC870;&#xAC74; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xBC0F; &#xCCB4; &#xC678; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; RCC1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD6A8; &#xC778;&#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xAE30; &#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874;&#xC740;, &#xBE44;&#xB85D; &#xC544;&#xBB34; protozoan &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xD2B9;&#xC131; rcc1&#xB97C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAD00;&#xCC30; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC1C;&#xC0B0; nucleocytoplasmic &#xC804;&#xC1A1;&#xC758; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0BC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xD754;&#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xB3C5;&#xC131; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xC774; &#xC55E;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC804;&#xD559; &#xBC29;&#xBC95;&#xC758; &#xD798;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xB3C5;&#xC131; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xD575; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC751;&#xCD95; 1 ortholog&#xC758; &#xACE0;&#xC720; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;.

Par&#xE1;sitos eucariotas son la principal causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, sin embargo, se sabe poco sobre las bases gen&#xE9;ticas de su virulencia. A continuaci&#xF3;n, presentamos una pantalla hacia adelante gen&#xE9;tica para estudiar la patog&#xE9;nesis en el protozoo Toxoplasma gondii. Mediante el uso modificado firma de etiquetado mutag&#xE9;nesis, el crecimiento de 6.300 T. gondii mutantes de inserci&#xF3;n se compar&#xF3; en cultivo celular y la infecci&#xF3;n murina para identificar los genes requeridos espec&#xED;ficamente in vivo. Uno de los 39 mutantes avirulentas se interrumpe en un ort&#xF3;logo divergente del regulador de la condensaci&#xF3;n de los cromosomas 1 (RCC1), que es fundamental para el tr&#xE1;fico nuclear en sistemas modelo. A pesar de este mutante RCC1 crece similar a la de tipo salvaje en condiciones normales de cultivo de tejidos, es el crecimiento con impedimentos en virtud de la limitaci&#xF3;n de nutrientes. Complementaci&#xF3;n gen&#xE9;tica de los par&#xE1;sitos mutantes con el gen de T. gondii RCC1 restaura completamente tanto la virulencia en ratones y de crecimiento bajo condiciones de bajo contenido de nutrientes. Un an&#xE1;lisis m&#xE1;s detallado muestra que existe un defecto significativo en el tr&#xE1;fico nuclear en el mutante RCC1. Estos hallazgos sugieren que la velocidad de transporte nuclear es un factor cr&#xED;tico que afecta el crecimiento en condiciones de baja nutrientes in vivo e in vitro. Adicionalmente, se observ&#xF3; que aunque RCC1 prote&#xED;nas est&#xE1;n muy conservadas en los organismos de los seres humanos a la levadura, sin par&#xE1;sito protozoario codifica una RCC1 caracter&#xED;stico. Esta divergencia de prote&#xED;nas puede representar un mecanismo &#xFA;nico de transporte nucleocytoplasmic. Este estudio ilustra el poder de este avance enfoque de la gen&#xE9;tica para identificar los mecanismos de virulencia at&#xED;picos.

Descubrimiento de genes de virulencia del par&#xE1;sito revela un regulador &#xFA;nico de la condensaci&#xF3;n de los cromosomas 1 Ortholog cr&#xED;tica para el tr&#xE1;fico nuclear eficiente

&#x786E;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x5728;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x6162;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x5F13;&#x5F62;&#x866B;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x88AB;&#x5C4F;&#x853D;&#xFF0C;&#x5B64;&#x7ACB;&#x90A3;&#x4E9B;&#x4E13;&#x95E8;&#x5728;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x590D;&#x5236;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x53D7;&#x635F;&#x3002;&#x5DF2;&#x67E5;&#x660E;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4E4B;&#x4E00;&#x5305;&#x542B;&#x63D2;&#x5165;&#x7684;&#x5047;&#x8BBE;&#x57FA;&#x56E0; TGME49_111670&#x3002;&#x9057;&#x4F20;&#x4E92;&#x8865;&#x6062;&#x590D;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x5728;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x590D;&#x5236;&#x548C;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8111;&#x5185;&#x56CA;&#x80BF;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x7A81;&#x53D8;&#x65F6;&#x5BF9;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x6BD4;&#x5176;&#x7236;&#x6BCD;&#x5E94;&#x53D8;&#x66F4;&#x4E3A;&#x654F;&#x611F;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728;&#x5176;&#x6291;&#x5236;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x5B58;&#x5728;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E0E;&#x5DF2;&#x77E5;&#x51FD;&#x6570;&#xFF0C;&#x6CA1;&#x6709;&#x91CD;&#x5927;&#x7684;&#x540C;&#x6E90;&#x6027;&#xFF0C;&#x4F46;&#x9884;&#x8BA1;&#x5C06;&#x6709;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8DE8;&#x819C;&#x57DF;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x8367;&#x5149;&#x663E;&#x793A;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x770B;&#xFF0C;&#x5373;&#x4F7F;&#x662F;&#x5728;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x4E00;&#x901F;&#x6B96;&#x5B50;&#x8868;&#x9762;&#x6297;&#x539F; SAG1&#xFF0C;colocalizing &#x548C;&#x9762;&#x5411;&#x5916;&#x90E8; C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x7ED3;&#x675F;&#x4E0E;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x897F;&#x65B9;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x51FA;&#x8FD9;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x662F;&#x5728; bradyzoites &#x4E2D;&#x7684;&#x7F16;&#x7801;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x901F;&#x6B96;&#x5B50;&#x8FD9;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#xFF0C;&#x611F;&#x67D3;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5C48;&#x670D;&#x4E8E;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x90A3;&#x4E9B;&#x4E0E;&#x7236;&#x682A;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;&#x4ECE;&#x6162;&#x6027; T.&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8840;&#x6E05;&#x6837;&#x54C1;&#x53CD;&#x5E94;&#x591A;&#x80BD; TGME49_11670&#xFF0C;&#x8BF4;&#x660E;&#x8FD9;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x88AB;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5728;&#x611F;&#x67D3;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x662F;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x63CF;&#x8FF0;&#x5305;&#x542B;&#x8DE8;&#x819C;&#x57DF; T.&#x866B;&#x8868;&#x9762;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x663E;&#x793A;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5728;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x590D;&#x5236;&#x3002;

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Toxoplasma gondii mutants identified as defective in the establishment of chronic infection were screened to isolate those specifically impaired in their ability to replicate within activated macrophages. One of the identified mutants contains an insertion in the hypothetical gene TGME49_111670. Genetic complementation restores the ability of the mutant to replicate in immune cells and produce cysts in the brains of mice. While the mutant is more sensitive to nitric oxide than is its parental strain, it is not defective in its ability to suppress nitric oxide. The disrupted protein has no significant homology to proteins with known functions, but is predicted to have one transmembrane domain. Immunofluorescence shows the protein on the parasite surface, even in activated macrophages, colocalizing with a tachyzoite surface antigen, SAG1, and oriented with its C-terminal end external. Western analysis reveals that the protein is downregulated in bradyzoites. Despite the tachyzoite specificity of this protein, mice infected with the mutant succumb to acute infection similarly to those infected with the parent strain. Serum samples from mice with chronic T. gondii infection react to a polypeptide from TGME49_11670, indicating that the protein is seen by the immune system during infection. This study is the first to characterize a T. gondii surface protein that contains a transmembrane domain and show that the protein contributes to parasite replication in activated immune cells and the establishment of chronic infection.

A transmembrane domain-containing surface protein from Toxoplasma gondii augments replication in activated immune cells and establishment of a chronic infection.

Toxoplasma gondii mutants identifi&#xE9;s comme d&#xE9;fectueux dans la mise en place d&#x26;#39;une infection chronique ont &#xE9;t&#xE9; examin&#xE9;s afin d&#x26;#39;isoler ceux qui sont sp&#xE9;cifiquement affect&#xE9;s dans leur capacit&#xE9; &#xE0; se r&#xE9;pliquer dans les macrophages activ&#xE9;s. L&#x26;#39;un des mutants identifi&#xE9;s contient une insertion dans le g&#xE8;ne TGME49_111670 hypoth&#xE9;tique. La compl&#xE9;mentation g&#xE9;n&#xE9;tique restaure la capacit&#xE9; du mutant &#xE0; se r&#xE9;pliquer dans les cellules immunitaires et produire des kystes dans le cerveau des souris. Tandis que le mutant est plus sensible &#xE0; l&#x26;#39;oxyde nitrique est de sa souche parentale, il n&#x26;#39;est pas d&#xE9;fectueux dans sa capacit&#xE9; &#xE0; supprimer l&#x26;#39;oxyde nitrique. La prot&#xE9;ine perturb&#xE9; ne pr&#xE9;sente aucune homologie significative avec des prot&#xE9;ines ayant des fonctions connues, mais on s&#x26;#39;attend &#xE0; avoir un domaine transmembranaire. Immunofluorescence montre la prot&#xE9;ine sur la surface du parasite, m&#xEA;me dans des macrophages activ&#xE9;s, colocalisent avec un antig&#xE8;ne de surface de tachyzo&#xEF;tes, SAG1, et orient&#xE9; avec son extr&#xE9;mit&#xE9; C-terminale ext&#xE9;rieure. L&#x26;#39;analyse de l&#x26;#39;Ouest r&#xE9;v&#xE8;le que la prot&#xE9;ine est diminu&#xE9;e dans les bradyzo&#xEF;tes. Malgr&#xE9; la sp&#xE9;cificit&#xE9; tachyzo&#xEF;te de cette prot&#xE9;ine, les souris infect&#xE9;es avec le mutant succombent &#xE0; l&#x26;#39;infection aigu&#xEB; similaire &#xE0; ceux qui sont infect&#xE9;s avec la souche parentale. Des &#xE9;chantillons de s&#xE9;rum provenant de souris atteintes de maladies chroniques T. gondii r&#xE9;agir &#xE0; un polypeptide &#xE0; partir de TGME49_11670, indiquant que la prot&#xE9;ine est vu par le syst&#xE8;me immunitaire lors de l&#x26;#39;infection. Cette &#xE9;tude est la premi&#xE8;re &#xE0; caract&#xE9;riser une prot&#xE9;ine de surface T. gondii qui contient un domaine transmembranaire et montrent que la prot&#xE9;ine contribue &#xE0; parasiter la r&#xE9;plication dans les cellules immunitaires activ&#xE9;es et l&#x26;#39;&#xE9;tablissement d&#x26;#39;une infection chronique.

Un domaine transmembranaire contenant prot&#xE9;ine de surface du Augments Gondii r&#xE9;plication dans les cellules immunitaires activ&#xE9;es et &#xE9;tablissement d&#x26;#39;une infection chronique Toxoplasma

Toxoplasma Gondii Mutanten als defekt an der Gr&uuml;ndung einer chronischen Infektion identifiziert wurden gezeigt, um die speziell beeintr&auml;chtigt in ihrer F&auml;higkeit, in aktivierten Makrophagen replizieren zu isolieren. Eines der identifizierten Mutanten enth&auml;lt eine Einf&uuml;gung im hypothetischen gen TGME49_111670. Genetische Erg&auml;nzung stellt die F&auml;higkeit von den Mutanten in Immunzellen replizieren und Zysten in den Gehirnen der M&auml;use zu produzieren. W&auml;hrend der Mutant empfindlicher auf Stickstoffmonoxid ist als seine elterliche Belastung ist, ist es nicht Defekt in seiner F&auml;higkeit, Stickstoffmonoxid zu unterdr&uuml;cken. Das gest&ouml;rte Protein hat keine deutliche Homologie zu Proteinen mit bekannten Funktionen, sondern wird voraussichtlich eine transmembrane-Dom&auml;ne verwenden. Immunofluoreszenz zeigt das Protein auf der Oberfl&auml;che des Parasiten, auch in aktivierten Makrophagen, mit Tachyzoite Oberfl&auml;che Antigen, SAG1, colocalizing und mit seinem C-terminalen Ende externe orientiert. Westliche Analyse zeigt, dass das Protein Downregulated in Bradyzoites ist. Trotz der Tachyzoite Besonderheit dieses Proteins erliegen M&auml;use mit den Mutanten infizierte akute Infektion &auml;hnlich der Stammkultur-infizierten. Serumproben von M&auml;usen mit chronischen T. Gondii Infektion reagieren auf ein Polypeptid aus TGME49_11670, die darauf hinweist, dass das Protein w&auml;hrend der Infektion vom Immunsystem gesehen wird. Diese Studie ist die erste charakterisieren ein T. Gondii-Oberfl&auml;chen-Protein, das eine transmembrane-Dom&auml;ne enth&auml;lt und zeigen, dass das Protein zur Parasiten-Replikation in aktivierten Immunzellen und die Einrichtung einer chronischen Infektion beitr&auml;gt.

Ein Dom&auml;ne-haltige Oberfl&auml;chen Transmembraneprotein von Toxoplasma Gondii erweitert die Replikation im aktivierten Immunzellen und Aufbau einer chronischen Infektion.

Mutanti gondii Toxoplasma identificati come difettoso nell&#39;istituzione di infezione cronica sono stati proiettati per isolare quelli specificamente alterati nella loro capacit&agrave; di replicarsi all&#39;interno di macrofagi attivati. Uno dei mutanti identificati contiene un inserimento del gene ipotetico TGME49_111670. Complementazione genetica ripristina la capacit&agrave; di mutante di replicarsi in cellule del sistema immunitario e produrre cisti nel cervello dei topi. Mentre il mutante &egrave; pi&ugrave; sensibile di ossido nitrico che &egrave; suo ceppo parentale, non &egrave; difettoso nella sua capacit&agrave; di sopprimere l&#39;ossido nitrico. La proteina perturbata non ha alcuna significativa omologia delle proteine con funzioni note, ma si prevede di avere un dominio transmembrana. Immunofluorescenza dimostra la proteina sulla superficie del parassita, anche nei macrofagi attivati, colocalizing con un antigene di superficie tachyzoite, SAG1 e orientato con la sua estremit&agrave; C-terminale esterno. Analisi occidentale rivelano che la proteina &egrave; downregolata in bradyzoites. Nonostante la specificit&agrave; di tachyzoite di questa proteina, topi infettati con il mutante soccombono all&#39;infezione acuta similmente a quelli infettati con il ceppo. I campioni di siero da topi con infezione cronica T. gondii da reagiscono ad un polipeptide da TGME49_11670, che indica che la proteina &egrave; visto dal sistema immunitario durante l&#39;infezione. Questo studio &egrave; il primo a caratterizzare una proteina di T. gondii superficiale che contiene un dominio transmembrana e mostrano che la proteina contribuisce alla replica del parassita nelle cellule immunitarie attivate e l&#39;istituzione dell&#39;infezione cronica.

Una proteina superficiale contenenti dominio transmembrana da Toxoplasma gondii potenzia replica nelle cellule immunitarie attivate e istituzione di un&#39;infezione cronica.

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Toxoplasma gondii &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xB85C; &#xB9CC;&#xC131; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC124;&#xB9BD;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xC788;&#xB294; &#xC0AC;&#xB78C;&#xB4E4;&#xC744; &#xACA9;&#xB9AC; &#xC0C1;&#xC601; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD655;&#xC778; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC00;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; tgme49_111670&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0BD;&#xC785; &#xD3EC;&#xD568;. &#xC720;&#xC804; &#xBCF4;&#xC644;&#xC131; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; cysts&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558; &#xACE0; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xC81C;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; &#xBD80;&#xBAA8;&#xC758; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC9C8;&#xC18C;&#xC5D0; &#xB354; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xBC18;&#xBA74;, &#xC9C8;&#xC18C;&#xC758; &#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC544;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAD50;&#xB780;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; homology &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAC00;&#xC9C8; &#xC804;&#xB9DD; &#xC774;&#xB2E4;. &#xBA74;&#xC5ED; &#xD615;&#xAD11; &#xAC80;&#xC0AC;&#xB294; tachyzoite &#xD45C;&#xBA74; &#xD56D; &#xC6D0;&#xACFC;, SAG1, colocalizing &#xBC0F; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; C-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC5D4;&#xB4DC;&#xC640; &#xC678;&#xBD80; &#xC9C0;&#xD5A5; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC11C; &#xBD80; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; bradyzoites&#xC5D0;&#xC11C; downregulated. &#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; tachyzoite &#xD2B9;&#xC131;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950; &#xC720;&#xC0AC; &#xD558; &#xAC8C; &#xADF8; &#xBD80;&#xBAA8; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xAE09;&#xC131; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xAD74;&#xBCF5;. &#xB9CC;&#xC131; T. gondii&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD608; &#xCCAD; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0;&#xC11C; TGME49_11670, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC2DC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCFC; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; polypeptide &#xBC18;&#xC751;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD3EC;&#xD568; T. gondii &#xD45C;&#xBA74; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD2B9;&#xC131;&#xD654; &#xACE0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB9CC;&#xC131; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC124;&#xB9BD;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xB97C; &#xBA3C;&#xC800;.

Toxoplasma gondii&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xD45C;&#xBA74; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBCF5;&#xC81C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB9CC;&#xC131; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC124;&#xB9BD;&#xC744; &#xC99D;&#xB300; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Toxoplasma gondii mutantes identificados como defectuosos en el establecimiento de la infecci&#xF3;n cr&#xF3;nica fueron seleccionados para aislar a los espec&#xED;ficamente afectada en su capacidad para replicarse dentro de los macr&#xF3;fagos activados. Uno de los mutantes identificados contiene una inserci&#xF3;n en el gen TGME49_111670 hipot&#xE9;tico. Complementaci&#xF3;n gen&#xE9;tica restaura la capacidad de los mutantes de replicarse en las c&#xE9;lulas inmunes y producir quistes en el cerebro de los ratones. Mientras que el mutante es m&#xE1;s sensible a &#xF3;xido n&#xED;trico que es su cepa parental, no es defectuoso en su capacidad para suprimir el &#xF3;xido n&#xED;trico. La prote&#xED;na interrumpido no tiene ninguna homolog&#xED;a significativa con prote&#xED;nas con funciones conocidas, pero se prev&#xE9; que tenga un dominio de transmembrana. Inmunofluorescencia muestra la prote&#xED;na sobre la superficie del par&#xE1;sito, incluso en los macr&#xF3;fagos activados, colocalizing con un ant&#xED;geno de superficie taquizo&#xED;to, SAG1, y orientado con su extremo C-terminal externo. El an&#xE1;lisis Western revela que la prote&#xED;na es downregulated en bradizo&#xED;tos. A pesar de la especificidad taquizo&#xED;to de esta prote&#xED;na, los ratones infectados con el mutante sucumben a la infecci&#xF3;n aguda de manera similar a los infectados con la cepa parental. Las muestras de suero de ratones con infecci&#xF3;n cr&#xF3;nica por T. gondii reaccionar a un polip&#xE9;ptido de TGME49_11670, indicando que la prote&#xED;na se ve por el sistema inmune durante la infecci&#xF3;n. Este estudio es el primero en caracterizar una prote&#xED;na de superficie de T. gondii que contiene un dominio transmembrana y demostrar que la prote&#xED;na del par&#xE1;sito contribuye a la replicaci&#xF3;n en las c&#xE9;lulas inmunes activadas y el establecimiento de una infecci&#xF3;n cr&#xF3;nica.

Un dominio transmembrana que contiene prote&#xED;na de superficie de Toxoplasma gondii replicaci&#xF3;n Aumenta en las c&#xE9;lulas inmunes activadas y establecimiento de una infecci&#xF3;n cr&#xF3;nica

Infection with the parasite Toxoplasma gondii stimulates an innate immune response in the host. T. gondii also induces alterations in infected monocytes and dendritic cells that probably contribute to its ability to disseminate and ultimately to establish persistent infection. Recent progress has linked specific parasite molecules to immune stimulation or the ability of the parasite to subvert intracellular signaling pathways in infected cells to evade immunity.

The role of specific Toxoplasma gondii molecules in manipulation of innate immunity.

L&#x26;#39;infection par le parasite Toxoplasma gondii stimule une r&#xE9;ponse immunitaire inn&#xE9;e de l&#x26;#39;h&#xF4;te. T. gondii induit aussi des modifications dans les monocytes et les cellules dendritiques infect&#xE9;es que, probablement, contribuer &#xE0; sa capacit&#xE9; &#xE0; diffuser et, finalement, d&#x26;#39;&#xE9;tablir une infection persistante. Des progr&#xE8;s r&#xE9;cents ont li&#xE9; mol&#xE9;cules du parasite sp&#xE9;cifiques &#xE0; une stimulation immunitaire ou de la capacit&#xE9; du parasite &#xE0; la subversion voies de signalisation intracellulaires dans les cellules infect&#xE9;es d&#x26;#39;&#xE9;chapper &#xE0; l&#x26;#39;immunit&#xE9;.

Le r&#xF4;le de certaines mol&#xE9;cules de Toxoplasma gondii dans la manipulation de l&#x26;#39;immunit&#xE9; inn&#xE9;e

Infektion mit dem Parasiten Toxoplasma Gondii stimuliert eine angeborene Immunantwort im Host. T. Gondii auch induziert Ver&auml;nderungen in infizierten Monozyten und dendritischen Zellen, die vermutlich an dessen F&auml;higkeit zur Verbreitung beitragen und letztendlich anhaltende Infektionen herstellen. J&uuml;ngste Fortschritte hat bestimmte Parasiten Molek&uuml;le mit Immunsystem stimulieren oder die F&auml;higkeit des Parasiten intrazellul&auml;re Signalwege in infizierten Zellen Immunit&auml;t entziehen zu untergraben verkn&uuml;pft.

Die Rolle der spezifischen Toxoplasma Gondii Molek&uuml;le in Manipulation der angeborenen Immunit&auml;t.

L&#39;infezione con il parassita Toxoplasma gondii stimola una risposta immunitaria innata nell&#39;host. T. gondii inoltre induce alterazioni infetti monociti e cellule dendritiche che probabilmente contribuiscono alla sua capacit&agrave; di diffondere e in definitiva di stabilire infezione persistente. Recenti progressi ha collegato molecole parassita specifico di stimolazione immunitaria o la capacit&agrave; del parassita di sovvertire le vie di segnalazione intracellulare in cellule infettate per eludere l&#39;immunit&agrave;.

Il ruolo di molecole specifiche di Toxoplasma gondii nella manipolazione dell&#39;immunit&agrave; innata.

&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x5F13;&#x5F62;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x6FC0;&#x53D1;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x4E2D;&#x7684;&#x975E;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x5F13;&#x5F62;&#x4E5F;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x53D7;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4F20;&#x64AD;&#x5176;&#x80FD;&#x529B;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6700;&#x7EC8;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x6301;&#x7EED;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;&#x6700;&#x65B0;&#x8FDB;&#x5C55;&#x6302;&#x94A9;&#x514D;&#x75AB;&#x523A;&#x6FC0;&#x6216;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x7684;&#x98A0;&#x8986;&#x53D7;&#x611F;&#x67D3;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9003;&#x907F;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x5177;&#x4F53;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x5206;&#x5B50;&#x3002;

&#x5177;&#x4F53;&#x5F13;&#x5F62;&#x866B;&#x5206;&#x5B50;&#x5728;&#x64CD;&#x7EB5;&#x7684;&#x5148;&#x5929;&#x514D;&#x75AB;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x611F;&#x67D3;&#x306F;&#x3001;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x306E;&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x306F;&#x3001;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x5358;&#x7403;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x666E;&#x53CA;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x6301;&#x7D9A;&#x611F;&#x67D3;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x6A39;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x523A;&#x6FC0;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x514D;&#x75AB;&#x3092;&#x56DE;&#x907F;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x611F;&#x67D3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x7834;&#x58CA;&#x3059;&#x308B;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x81EA;&#x7136;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3067;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x539F;&#x866B;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;

&#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; Toxoplasma gondii&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xC790;&#xADF9;. T. gondii &#xB610;&#xD55C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xAC10;&#xC5FC;&#xB41C; monocytes &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC544;&#xB9C8; &#xC720;&#xD3EC; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC601;&#xAD6C;&#xC801;&#xC778; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC744; &#xD655;&#xB9BD;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC9C4;&#xD589;&#xC740; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC790;&#xADF9; &#xB610;&#xB294; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xD30C;&#xAD34; &#xD558;&#xB294; &#xBA74;&#xC5ED;&#xC744; &#xD68C;&#xD53C; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xC815; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xBD84;&#xC790;&#xB97C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558; &#xACE0;.

&#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC81C;&#xC758; &#xC870;&#xC791;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xC815; Toxoplasma gondii &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;.

La infecci&#xF3;n por el par&#xE1;sito Toxoplasma gondii estimula una respuesta inmune innata en el hu&#xE9;sped. T. gondii tambi&#xE9;n induce alteraciones en monocitos infectados y c&#xE9;lulas dendr&#xED;ticas que probablemente contribuyen a su capacidad para difundir y, finalmente, para establecer una infecci&#xF3;n persistente. El progreso reciente ha vinculado mol&#xE9;culas espec&#xED;ficas del par&#xE1;sito a la estimulaci&#xF3;n inmune o la capacidad del par&#xE1;sito para subvertir v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n intracelular en las c&#xE9;lulas infectadas para evadir la inmunidad.

El papel de las mol&#xE9;culas espec&#xED;ficas de Toxoplasma gondii en la manipulaci&#xF3;n de la inmunidad innata

Apicomplexa are primarily obligate intracellular protozoa that have evolved complex developmental stages important for pathogenesis and transmission. Toxoplasma gondii, responsible for the disease toxoplasmosis, has the broadest host range of the Apicomplexa as it infects virtually any warm-blooded vertebrate host. Key to T. gondii's pathogenesis is its ability to differentiate from a rapidly replicating tachyzoite stage during acute infection to a relatively non-immunogenic, dormant bradyzoite stage contained in tissue cysts. These bradyzoite cysts can reconvert back to tachyzoites years later causing serious pathology and death if a person becomes immune-compromised. Like the sexual stage sporozoites, bradyzoites are also orally infectious and a major contributor to transmission. Because of the critical role of stage conversion to pathogenesis and transmission, a major research focus is aimed at identifying molecular mediators and pathways that regulate differentiation. Tachyzoite to bradyzoite development can occur spontaneously in vitro and be induced in response to exogenous stress including but not limited to host immunity. The purpose of this review is to explore the potential contributors to stage differentiation in infection and how a determination is made by the parasite to differentiate from tachyzoites to bradyzoites.

Toxoplasma gondii: determinants of tachyzoite to bradyzoite conversion.

Toxoplasma gondii modifies its host cell to suppress its ability to become activated in response to IFN-γ and TNF-α and to develop intracellular antimicrobial effectors, including NO. Mechanisms used by T. gondii to modulate activation of its infected host cell likely underlie its ability to hijack monocytes and dendritic cells during infection to disseminate to the brain and CNS where it converts to bradyzoites contained in tissue cysts to establish persistent infection. To identify T. gondii genes important for resistance to the effects of host cell activation, we developed an in vitro murine macrophage infection and activation model to identify parasite insertional mutants that have a fitness defect in infected macrophages following activation but normal invasion and replication in naive macrophages. We identified 14 independent T. gondii insertional mutants out of >8000 screened that share a defect in their ability to survive macrophage activation due to macrophage production of reactive nitrogen intermediates (RNIs). These mutants have been designated counter-immune mutants. We successfully used one of these mutants to identify a T. gondii cytoplasmic and conoid-associated protein important for parasite resistance to macrophage RNIs. Deletion of the entire gene or just the region encoding the protein in wild-type parasites recapitulated the RNI-resistance defect in the counter-immune mutant, confirming the role of the protein in resistance to macrophage RNIs.

Discovery of a novel Toxoplasma gondii conoid-associated protein important for parasite resistance to reactive nitrogen intermediates.

Toxoplasma gondii is an obligate intracellular protozoa parasite that causes the disease toxoplasmosis. It resides within host cells in a parasitophorous vacuole distinct from the host cell endocytic system. T. gondii was used as a model to investigate how obligate intracellular parasites alter their gene expression in response to the host immune response during infection compared to growth in host cells in vitro. While bacterial pathogens clearly alter gene expression to adapt to the host environment during infection, the degree to which the external environment affects gene expression by obligate intracellular pathogens sequestered within host cells is less clear. The global transcriptome of T. gondii was analyzed in vivo in the presence and absence of the IFN-γ-dependent host innate immune response. The parasites' in vivo transcriptome was also compared to its transcriptome in vitro in fibroblast cells. Our results indicate that the parasite transcriptome is significantly altered during in vivo infection in the presence, but not absence, of IFN-γ-dependent immunity compared with fibroblasts infected in vitro. Many of the parasite genes increased in vivo appear to be common to an early general stress response by the parasite; surprisingly putative oocyst stage specific genes were also disproportionately increased during infection.

Article	Year
Genetic approaches to studying virulence and pathogenesis in Toxoplasma gondii. Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences\| PubMed ID: 11839185	2002
A novel population of Gr-1+-activated macrophages induced during acute toxoplasmosis. Journal of leukocyte biology\| PubMed ID: 12972511	2003
Production of IL-12 by macrophages infected with Toxoplasma gondii depends on the parasite genotype. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 15004172	2004
A patatin-like protein protects Toxoplasma gondii from degradation in activated macrophages. Molecular microbiology\| PubMed ID: 17166175	2007
Discovery of parasite virulence genes reveals a unique regulator of chromosome condensation 1 ortholog critical for efficient nuclear trafficking. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 17535896	2007
A transmembrane domain-containing surface protein from Toxoplasma gondii augments replication in activated immune cells and establishment of a chronic infection. Infection and immunity\| PubMed ID: 19581395	2009
The role of specific Toxoplasma gondii molecules in manipulation of innate immunity. Trends in parasitology\| PubMed ID: 19744886	2009
Toxoplasma gondii: determinants of tachyzoite to bradyzoite conversion. Parasitology research\| PubMed ID: 20514494	2010
Discovery of a novel Toxoplasma gondii conoid-associated protein important for parasite resistance to reactive nitrogen intermediates. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 22387554	2012
Identification of Toxoplasma gondii genes responsive to the host immune response during in vivo infection. PloS one\| PubMed ID: 23071600	2012

Dana G. Mordue

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