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Testing the Efficacy of Pharmacological Agents in a Pericardial Target Delivery Model in the Swine

To date, many pharmacological agents used to treat or prevent arrhythmias in open-heart cases create undesired systemic side effects. For example, ...

University of Minnesota

Este estudio demuestra la capacidad de resonancia magn&eacute;tica en la evaluaci&oacute;n de la estimulaci&oacute;n cardiaca inducida por la asincron&iacute;a, y los resultados apoyan la necesidad de emplear m&aacute;s estimulaci&oacute;n fisiol&oacute;gica. El coraz&oacute;n de un donante humano considerado inviable para el trasplante, fue reanimado utilizando un sistema de perfusi&oacute;n de trabajo compatibles, cuatro c&aacute;maras de Se&ntilde;or. El coraz&oacute;n era reflejado usando un 1.5T Se&ntilde;or esc&aacute;ner mientras que ritmo desde el &aacute;pice del ventr&iacute;culo derecho (RVA) v&iacute;a un epic&aacute;rdico coloca plomo. Cines de eje corto de cuatro c&aacute;maras, eje corto y etiquetados fueron adquiridos para detectar tensi&oacute;n de movimiento e intramioc&aacute;rdico de pared durante estimulaci&oacute;n. Los resultados de este estudio revelaron que los patrones de activaci&oacute;n del ventr&iacute;culo izquierdo (LV) durante estimulaci&oacute;n RVA demostraron la disincron&iacute;a intraventricular; mientras la activaci&oacute;n mec&aacute;nica ventricular izquierda procedi&oacute; del septo y pared anterior de la pared lateral, con la pared posterior se activ&oacute; &uacute;ltima. Como tal, la diferencia de tiempo entre el tabique y la pared lateral a la contracci&oacute;n de pico era aproximadamente 125 mseg. Asimismo, asincron&iacute;a interventricular fue demostrada desde el cine de cuatro c&aacute;maras como la diferencia de tiempo entre el pico LV y RV libre movimiento de la pared era 180 mseg. Con el desarrollo continuo de Se&ntilde;or seguro y compatible con sistemas de estimulaci&oacute;n RM, podemos esperar MRI para a&ntilde;adirse a la lista de modalidades de im&aacute;genes utilizado para optimizar la terapia de resincronizaci&oacute;n cardiaca (TRC) o estimulaci&oacute;n del sitio alterno.

Evaluaci&oacute;n de MRI de estimulaci&oacute;n hab&iacute;a inducida asincron&iacute;a en un coraz&oacute;n humano aislado.

This study demonstrates the capabilities of MRI in the assessment of cardiac pacing induced ventricular dyssynchrony, and the findings support the need for employing more physiological pacing. A human donor heart deemed non-viable for transplantation, was reanimated using an MR compatible, four-chamber working perfusion system. The heart was imaged using a 1.5T MR scanner while being paced from the right ventricular apex (RVA) via an epicardial placed lead. Four-chamber, short-axis, and tagged short-axis cines were acquired in order to track wall motion and intramyocardial strain during pacing. The results of this study revealed that the activation patterns of the left ventricle (LV) during RVA pacing demonstrated intraventricular dyssynchrony; as the left ventricular mechanical activation proceeded from the septum and anterior wall to the lateral wall, with the posterior wall being activated last. As such, the time difference to peak contraction between the septum and lateral wall was approximately 125 msec. Likewise, interventricular dyssynchrony was demonstrated from the four-chamber cine as the time difference between the peak LV and RV free wall motion was 180 msec. With the ongoing development of MR safe and MR compatible pacing systems, we can expect MRI to be added to the list of imaging modalities used to optimize cardiac resynchronization therapy (CRT) and/or alternate site pacing.

MRI assessment of pacing induced ventricular dyssynchrony in an isolated human heart.

Cette &eacute;tude d&eacute;montre les capacit&eacute;s de l&#39;IRM dans l&#39;&eacute;valuation de la stimulation cardiaque induite par DYSSYNCHRONIE ventriculaire, et les r&eacute;sultats confirment la n&eacute;cessit&eacute; d&#39;employer plus de stimulation physiologique. Un coeur de donneur humain jug&eacute; non viable &agrave; la transplantation, a &eacute;t&eacute; r&eacute;anim&eacute; en utilisant un syst&egrave;me de perfusion Monsieur travail compatible, quatre chambres. Le c&oelig;ur a &eacute;t&eacute; mis en image &agrave; l&#39;aide d&#39;un 1. 5 t M. scanner tout en &eacute;tant au rythme de l&#39;apex ventriculaire droite (RVA) via un &eacute;picardique plac&eacute; de plomb. Quatre chambres, axe court et Tags cines axe court ont &eacute;t&eacute; acquis afin de suivre la souche de motion et intramyocardique mur durant une stimulation. Les r&eacute;sultats de cette &eacute;tude a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que les mod&egrave;les d&#39;activation du ventricule gauche (VG) durant une stimulation RVA d&eacute;montr&eacute; DYSSYNCHRONIE intraventriculaire ; alors que l&#39;activation m&eacute;canique ventriculaire gauche se dirigeait depuis le septum et la paroi ant&eacute;rieure &agrave; la paroi lat&eacute;rale, avec la paroi post&eacute;rieure activ&eacute;s derni&egrave;re. Par cons&eacute;quent, la diff&eacute;rence de temps &agrave; la contraction de cr&ecirc;te entre le septum et la paroi lat&eacute;rale &eacute;tait environ 125 msec. de m&ecirc;me, la DYSSYNCHRONIE interventriculaire a d&eacute;montr&eacute; de la cine quatre chambres comme la diff&eacute;rence de temps entre le pic LV et RV libre mouvement mur &eacute;tait 180 msec. Avec le d&eacute;veloppement continu de Monsieur s&eacute;curit&eacute; et syst&egrave;mes de stimulation compatibles RM, nous pouvons nous attendre IRM pour &ecirc;tre ajout&eacute; &agrave; la liste des modalit&eacute;s d&#39;imagerie utilis&eacute;e pour optimiser la th&eacute;rapie de resynchronisation cardiaque (CRT) et/ou une stimulation site alternatif.

&Eacute;valuation de MRI de stimulation induit DYSSYNCHRONIE ventriculaire dans un coeur humain isol&eacute;.

Questo studio dimostra la capacit&agrave; di MRI nella valutazione del ritmo cardiaco indotta da SB ventricolare, e i risultati supportano la necessit&agrave; di impiegare pi&ugrave; di stimolazione fisiologica. Un cuore di donatore umano ritenuto non vitale per il trapianto, fu rianimato utilizzando un sistema di perfusione Signor compatibile, quattro-camera di lavoro. Il cuore &egrave; stato fotografato utilizzando un 1, 5t Signor scanner mentre essendo percorsa dall&#39;apice ventricolare destro (RVA) tramite un epicardici messo piombo. Cines breve-asse 4-camera, short-axis e contrassegnati sono stati acquisiti al fine di tracciare il ceppo di movimento e intramyocardial di parete durante la stimolazione. I risultati di questo studio ha rivelato che i pattern di attivazione del ventricolo sinistro (LV) durante la stimolazione RVA dimostrato SB intraventricolare; come l&#39;attivazione meccanica ventricolare sinistra ha continuato dal setto e la parete anteriore della parete laterale, con la parete posteriore viene attivato ultima. Come tale, la differenza di tempo di contrazione di picco tra il setto e la parete laterale &egrave; stato circa 125 msec. Analogamente, SB interventricolare fu dimostrata dalla camera di quattro cine come la differenza di tempo tra il picco LV e RV libero movimento del muro era 180 msec. Con il continuo sviluppo del signor sicuro e compatibile con sistemi di stimolazione Signor, possiamo aspettarci MRI per essere aggiunti all&#39;elenco di modalit&agrave; di imaging utilizzata per ottimizzare la terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) e/o stimolazione sito alternativo.

Valutazione di MRI di stimolazione indotta da SB ventricolare in un cuore umano isolato.

Anti-arrhythmic drugs have narrow therapeutic ranges and typically can engender harmful side effects. The intrapericardial (IP) delivery of anti-arrhythmic agents proposes to achieve higher myocardial levels while minimizing plasma concentrations, thus diminishing systemic side effects. Furthermore, IP delivery enables concentrations at the target site to be more precisely controlled. Our study objective was to compare the relative cardiac effects of intrapericardial administration of metoprolol to standard intravenous (IV) delivery in a swine surgical model. In order to answer the question of how IP metoprolol affects sinus tachycardia, atrial electrophysiology, and pharmacokinetics compared with IV delivery, a medial sternotomy was performed on 21 swine that were divided into three groups: (1) After inducing sinus tachycardia, metoprolol boluses were delivered IP (n = 4) or IV (n = 4); (2) metoprolol was administered either IP (n = 3) or IV (n = 3) with saline controls (n = 3), and electrophysiologic data were collected; (3) metoprolol levels were tracked both in the blood (IV, n = 2) and pericardial (IP, n = 2) fluid. After either IP or IV delivery of metoprolol, heart rates were lowered significantly to 70% and 73% of control rate, respectively. The therapeutic effect of IV-administered metoprolol was considerably reduced after 1 h but was sustained longer in the IP group. Additionally, ventricular contractility and mean arterial pressure parameters were significantly lower in IV-treated animals but were nearly unaffected in IP-treated animals. With IP administration, the elimination half-life of metoprolol in pericardial fluid was 14.4 min with negligible accumulations in the plasma, whereas with IV delivery, the elimination half-life in plasma was 11.1 min with negligible amounts found in the pericardial fluid. The targeted intrapericardial delivery of metoprolol effectively lowers heart rates for sustained periods of time, with minimal effect on either ventricular contractility or mean arterial pressure. We did not observe dramatic changes in induced atrial fibrillation times or refractory periods using this model.

Cardiac responses to the intrapericardial delivery of metoprolol: targeted delivery compared to intravenous administration.

M&eacute;dicaments anti-arythmiques ont des aires th&eacute;rapeutiques &eacute;troites et g&eacute;n&eacute;ralement peuvent engendrer des effets secondaires nocifs. La livraison intra-p&eacute;ricardique (IP) des agents anti-arythmiques se propose d&#39;atteindre des niveaux plus &eacute;lev&eacute;s de myocardiques tout en minimisant les concentrations plasmatiques, diminuant ainsi les effets secondaires syst&eacute;miques. De plus, livraison IP permet des concentrations sur le site de cible &agrave; contr&ocirc;ler plus pr&eacute;cis&eacute;ment. Notre objectif de l&#39;&eacute;tude &eacute;tait de comparer les effets cardiaques relatives d&#39;intra-p&eacute;ricardique administration de m&eacute;toprolol &agrave; la livraison par voie intraveineuse (IV) dans un mod&egrave;le chirurgical de porcs. Afin de r&eacute;pondre &agrave; la question de comment IP metoprolol affecte la tachycardie sinusale, &eacute;lectrophysiologie auriculaire et pharmacocin&eacute;tique par rapport &agrave; la prestation de IV, une sternotomie m&eacute;diane a &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;e sur des 21 porcs qui ont &eacute;t&eacute; divis&eacute;s en trois groupes: (1) apr&egrave;s tachycardie sinusale induisant, bolus de m&eacute;toprolol ont &eacute;t&eacute; livr&eacute;es IP (n = 4) ou IV (n = 4) ; (2) metoprolol a &eacute;t&eacute; administr&eacute; IP (n = 3) ou IV (n = 3) avec contr&ocirc;les salines (n = 3) et &eacute;lectrophysiologiques sont collect&eacute;es ; (3) metoprolol niveaux ont &eacute;t&eacute; suivis dans le sang (IV, n = 2) et p&eacute;ricardique (IP, n = 2) liquide. Apr&egrave;s l&#39;accouchement soit IP ou IV de m&eacute;toprolol, fr&eacute;quences cardiaques ont &eacute;t&eacute; abaiss&eacute;s de mani&egrave;re significative &agrave; 70 % et 73 % de taux de contr&ocirc;le, respectivement. L&#39;effet th&eacute;rapeutique de m&eacute;toprolol IV-administr&eacute; a &eacute;t&eacute; consid&eacute;rablement r&eacute;duite apr&egrave;s 1 h, mais a &eacute;t&eacute; plus soutenue dans le groupe de la propri&eacute;t&eacute; intellectuelle. En outre, la contractilit&eacute; ventriculaire et la pression art&eacute;rielle moyenne param&egrave;tres &eacute;taient significativement plus faibles chez les animaux trait&eacute;s IV mais &eacute;taient presque pas affect&eacute;es chez les animaux trait&eacute;s IP. Avec l&#39;administration de la propri&eacute;t&eacute; intellectuelle, la demi-vie d&#39;&eacute;limination du m&eacute;toprolol au liquide p&eacute;ricardique &eacute;tait 14,4 min avec des accumulations de n&eacute;gligeables dans le plasma, alors qu&#39;avec livraison IV, la demi-vie d&#39;&eacute;limination plasmatique &eacute;tait 11,1 min avec des quantit&eacute;s n&eacute;gligeables dans le liquide p&eacute;ricardique. La livraison intra-p&eacute;ricardique cibl&eacute;e de m&eacute;toprolol diminue efficacement le rythme cardiaque pour des p&eacute;riodes prolong&eacute;es de temps, avec un effet minime sur la contractilit&eacute; ventriculaire ou la pression art&eacute;rielle moyenne. Nous n&#39;avons pas observ&eacute; bouleversements fois induit une fibrillation auriculaire ou p&eacute;riodes r&eacute;fractaires &agrave; l&#39;aide de ce mod&egrave;le.

Des r&eacute;ponses cardiaques &agrave; la livraison d&#39;intra-p&eacute;ricardique de m&eacute;toprolol : cibl&eacute;es par rapport &agrave; l&#39;administration intraveineuse de livraison.

Farmaci antiaritmici hanno stretti range terapeutici e in genere possono comportare effetti collaterali dannosi. La consegna di intrapericardial (IP) degli agenti antiaritmici si propone di raggiungere pi&ugrave; alti livelli del miocardio, riducendo al minimo le concentrazioni plasmatiche, diminuendo cos&igrave; gli effetti collaterali sistemici. Inoltre, consegna IP consente concentrazioni presso il sito di destinazione per essere pi&ugrave; precisamente controllato. Il nostro obiettivo di studio era di confrontare gli effetti cardiaci parente di intrapericardial somministrazione di Metoprololo per fornitura per via endovenosa (IV) in un modello chirurgico suina. Al fine di rispondere alla domanda di come IP metoprolol influisce Tachicardia sinusale, atriale elettrofisiologia e farmacocinetica rispetto con consegna IV, &egrave; stata eseguita una sternotomia mediana sulla 21 suina che sono stati divisi in tre gruppi: (1) dopo Tachicardia sinusale induzione, metoprololo boli furono consegnati IP (n = 4) o IV (n = 4); (2) Metoprololo &egrave; stato somministrato sia IP (n = 3) o IV (n = 3) con controlli salini (n = 3) ed elettrofisiologiche sono stati raccolti; (3) metoprololo livelli sono stati rilevati sia nel sangue (IV, n = 2) e pericardica (IP, n = 2) fluido. Dopo la consegna o IP o IV di Metoprololo, tassi di cuore sono stati abbassati significativamente al 70% e 73% del tasso di controllo, rispettivamente. L&#39;effetto terapeutico di Metoprololo somministrato IV &egrave; stata notevolmente ridotta dopo 1h ma &egrave; stata pi&ugrave; sostenuta nel gruppo di IP. Inoltre, contrattilit&agrave; ventricolare e parametri di pressione arteriosa media erano significativamente pi&ugrave; bassi negli animali trattati IV ma erano quasi inalterati negli animali trattati con IP. Con la somministrazione di IP, l&#39;emivita di eliminazione del metoprololo nel liquido pericardico era 14,4 min con accumuli trascurabili nel plasma, mentre con la consegna del IV, l&#39;emivita di eliminazione nel plasma era 11,1 min con importi trascurabili trovato nel liquido pericardico. La consegna di intrapericardial mirati di Metoprololo abbassa efficacemente frequenze cardiache per lunghi periodi di tempo, con un impatto minimo sulla contrattilit&agrave; ventricolare o pressione arteriosa media. Noi non ha rispettato i drammatici cambiamenti a volte indotta fibrillazione atriale o periodi refrattari utilizzando questo modello.

Cardiache risposte alla consegna intrapericardial di Metoprololo: mirati consegna rispetto alla somministrazione endovenosa.

Antiarr&iacute;tmicos tienen rangos terap&eacute;uticos estrechos y por lo general pueden generar efectos secundarios da&ntilde;inos. La entrega de intraperic&aacute;rdico (IP) de agentes antiarr&iacute;tmicos propone alcanzar niveles m&aacute;s altos del miocardio reduciendo al m&iacute;nimo las concentraciones plasm&aacute;ticas, disminuyendo as&iacute; los efectos secundarios sist&eacute;micos. Adem&aacute;s, entrega IP permite concentraciones en el sitio de destino para ser m&aacute;s exacto controlada. Nuestro objetivo de este estudio fue comparar los efectos card&iacute;acos relativos de intraperic&aacute;rdico administraci&oacute;n de metoprolol a entrega de (IV) intravenosa est&aacute;ndar en un modelo quir&uacute;rgico porcina. Con el fin de responder a la pregunta de c&oacute;mo afecta la IP metoprolol taquicardia atrial electrofisiolog&iacute;a y farmacocin&eacute;tica en comparaci&oacute;n con la entrega de la IV, una esternotom&iacute;a media fue realizado en 21 cerdos que fueron divididos en tres grupos: (1) despu&eacute;s que induce taquicardia, metoprolol bolos fueron entregados IP (n = 4) o IV (n = 4); (2) metoprolol se administr&oacute; ya sea IP (n = 3) o IV (n = 3) con controles de salinos (n = 3) y electrofisiol&oacute;gico se obtuvieron los datos; (3) metoprolol niveles fueron seguidos en la sangre (IV, n = 2) y peric&aacute;rdica (IP, n = 2) l&iacute;quido. Despu&eacute;s de la entrega IP o IV de metoprolol, frecuencias card&iacute;acas se redujeron significativamente al 70% y 73% de tasa de control, respectivamente. El efecto terap&eacute;utico de metoprolol IV administrado se redujo considerablemente despu&eacute;s de 1 h, pero se mantuvo m&aacute;s tiempo en el grupo IP. Adem&aacute;s, contractilidad ventricular y par&aacute;metros de la presi&oacute;n arterial media fueron significativamente inferiores en animales tratados con IV pero eran casi inafectados en animales tratados con IP. Con administraci&oacute;n de IP, la semivida de eliminaci&oacute;n del metoprolol en l&iacute;quido peric&aacute;rdico fue 14,4 min con acumulaciones insignificantes en el plasma, mientras que con la entrega de la IV, la vida media de eliminaci&oacute;n en plasma fue 11,1 min con cantidades insignificantes que se encuentran en el l&iacute;quido peric&aacute;rdico. La entrega de intraperic&aacute;rdico espec&iacute;ficas de metoprolol efectivamente baja frecuencias card&iacute;acas por per&iacute;odos prolongados de tiempo, con un efecto m&iacute;nimo sobre la contractilidad ventricular o la presi&oacute;n arterial media. No observamos cambios dram&aacute;ticos en fibrilaci&oacute;n auricular inducida por &eacute;pocas o per&iacute;odos refractarios utilizando este modelo.

Cardiacas responses to la entrega intraperic&aacute;rdico de metoprolol: objetivo parto comparada con la administraci&oacute;n intravenosa.

Atrial fibrillation (AF) causes a continuum of atrial anatomical remodeling.

Cardiac remodeling as a consequence of atrial fibrillation: An anatomical study of perfusion-fixed human heart specimens.

La fibrillation auriculaire (FA) provoque un continuum de remodelage anatomiques auriculaire.

Remodelage cardiaque suite &agrave; une fibrillation auriculaire : une &eacute;tude anatomique des sp&eacute;cimens de perfusion-correction d&#39;un coeur humain.

Fibrillazione atriale (AF) provoca un continuum di rimodellamento anatomico atriale.

Rimodellamento cardiaco come conseguenza di fibrillazione atriale: uno studio anatomico dei campioni del cuore umano perfusione-fisso.

This study focused on how catheter size affects transseptal puncture, what transseptal indication means, and whether the swine model is predictive for humans.

Article	Year
MRI assessment of pacing induced ventricular dyssynchrony in an isolated human heart. Journal of magnetic resonance imaging : JMRI\| PubMed ID: 20099368	2010
Cardiac responses to the intrapericardial delivery of metoprolol: targeted delivery compared to intravenous administration. Journal of cardiovascular translational research\| PubMed ID: 21877256	2012
Cardiac remodeling as a consequence of atrial fibrillation: An anatomical study of perfusion-fixed human heart specimens. Journal of geriatric cardiology : JGC\| PubMed ID: 22783300	2011
Tissue properties of the fossa ovalis as they relate to transseptal punctures: a translational approach. Journal of interventional cardiology\| PubMed ID: 25689553	2015

Christopher Rolfes

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