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Quantitative Analysis of Climbing Defects in a Drosophila Model of Neurodegenerative Disorders

Locomotive defects resulting from neurodegenerative disorders can be a late onset symptom of disease, following years of subclinical degeneration, and ...

University of Alberta

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The neurobehavioral dissociation between place navigation and cued navigation has been central to contemporary thinking regarding the psychological processes involved in spatial behavior. In cases where locale (place) cues and taxon cues (e.g., beacons) are present it has been suggested that navigation may be controlled by either stimulus type in isolation, or, alternatively, by both simultaneously. In this report we provide evidence that place cues and beacons sequentially control navigation during a single trip to a visible goal. Rats were trained to navigate to a visible escape platform in a circular swimming pool surrounded by numerous visual cues and the kinematics and accuracy of the trajectories to the platform were analyzed. Shortly after initiating a trajectory to the visible platform, animals routinely engaged in stimulus sampling behaviors (e.g., horizontal head scans) which were consistently associated with changes in accuracy (heading error) and swim velocity. Subsequently, animals swam quickly and accurately to the visible platform suggesting that the sampling behaviors correspond to a shift in exteroceptive stimulus control. Consistent with this idea, removal or relocation of the platform disrupted navigation following the stimulus sampling behaviors, whereas the initial trajectory was unaffected. In contrast, changes in the distal cue constellation selectively disrupted the initial trajectory. The results showing that navigation to a visible goal is controlled sequentially by locale and taxon cues are discussed in relation to contemporary theories of navigation.

Sequential control of navigation by locale and taxon cues in the Morris water task.

La dissociation entre le lieu neurocomportemental la navigation et la navigation indic&#xE9; a &#xE9;t&#xE9; au centre de la pens&#xE9;e contemporaine en ce qui concerne les processus psychologiques impliqu&#xE9;s dans le comportement spatial. Dans les cas o&#xF9; la locale (lieu) des indices et les indices taxon (par exemple, les balises) sont pr&#xE9;sents, il a &#xE9;t&#xE9; sugg&#xE9;r&#xE9; que la navigation peut &#xEA;tre contr&#xF4;l&#xE9; soit par type de stimulus dans l&#x26;#39;isolement, ou, &#xE0; d&#xE9;faut, par les deux simultan&#xE9;ment. Dans ce rapport, nous apportons la preuve que les indices de lieux et les balises de fa&#xE7;on s&#xE9;quentielle contr&#xF4;ler la navigation lors d&#x26;#39;un voyage unique &#xE0; un but visible. Les rats ont re&#xE7;u une formation pour acc&#xE9;der &#xE0; une plate-forme d&#x26;#39;&#xE9;vasion visible dans une piscine circulaire entour&#xE9;e par de nombreux rep&#xE8;res visuels et la cin&#xE9;matique et la pr&#xE9;cision des trajectoires de la plate-forme ont &#xE9;t&#xE9; analys&#xE9;s. Peu de temps apr&#xE8;s le d&#xE9;but d&#x26;#39;une trajectoire &#xE0; la plate-forme visible, les animaux r&#xE9;guli&#xE8;rement engag&#xE9;s dans des comportements d&#x26;#39;&#xE9;chantillonnage de relance (par exemple, les analyses horizontales t&#xEA;te) qui ont &#xE9;t&#xE9; syst&#xE9;matiquement associ&#xE9;s &#xE0; des changements en termes de pr&#xE9;cision (erreur de cap) et la vitesse de nage. Par la suite, les animaux ont nag&#xE9; rapidement et avec pr&#xE9;cision &#xE0; la plate-forme visible ce qui sugg&#xE8;re que les comportements d&#x26;#39;&#xE9;chantillonnage correspondent &#xE0; un changement dans le contr&#xF4;le du stimulus ext&#xE9;roceptifs. Conform&#xE9;ment &#xE0; cette id&#xE9;e, l&#x26;#39;enl&#xE8;vement ou la relocalisation de la plate-forme perturb&#xE9; la navigation suite &#xE0; des comportements d&#x26;#39;&#xE9;chantillonnage de relance, alors que la trajectoire initiale n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; affect&#xE9;e. En revanche, des changements dans la constellation de rep&#xE8;re distale s&#xE9;lective perturb&#xE9; la trajectoire initiale. Les r&#xE9;sultats montrent que la navigation &#xE0; un but visible est contr&#xF4;l&#xE9; de mani&#xE8;re s&#xE9;quentielle par les param&#xE8;tres r&#xE9;gionaux et les indices de taxons sont discut&#xE9;es en relation avec les th&#xE9;ories contemporaines de la navigation.

Commande s&#xE9;quentielle de la navigation par la r&#xE9;gion et de Cues Taxon dans la t&#xE2;che de l&#x26;#39;eau Morris

Sequentielle Steuerung von Navigation durch locale und Taxon Cues im Morris-Water-Aufgabe.

La dissociazione neurocomportamentale tra luogo di navigazione e navigazione attirare &egrave; stata centrale per il pensiero contemporaneo per quanto riguarda i processi psicologici coinvolti nel comportamento spaziale. Nei casi in cui sono presenti delle impostazioni locali (luogo) spunti e spunti taxon (ad es., Beacon) &egrave; stato suggerito che navigazione pu&ograve; essere controllato da qualsiasi tipo di stimolo in isolamento, o, in alternativa, da entrambi contemporaneamente. In questa relazione ci forniscono prove quel posto spunti e beacons sequenzialmente controllo navigazione durante un viaggio unico in un obiettivo visibile. Ratti sono stati addestrati per passare a una piattaforma di fuga visibili in una piscina circolare circondata da numerosi segnali visivi e la cinematica e la precisione delle traiettorie alla piattaforma sono stati analizzati. Poco dopo l&#39;avvio di una traiettoria verso la piattaforma visibile, animali regolarmente impegnato in comportamenti di campionamento di stimolo (per esempio, scansioni testa orizzontale) che erano costantemente associati a cambiamenti nella precisione (errore rubrica) e velocit&agrave; di nuotata. Successivamente, gli animali nuotavano velocemente e con precisione alla piattaforma visibile, suggerendo che i comportamenti di campionamento corrispondono ad uno spostamento nel controllo stimolo estero. Coerentemente con questa idea, rimozione o trasferimento della piattaforma perturbato seguito navigazione lo stimolo di campionamento comportamenti, considerando la traiettoria iniziale &egrave; stata influenzata. Al contrario, cambiamenti nella costellazione del cue distale perturbato selettivamente la traiettoria iniziale. I risultati mostrando che navigazione verso un obiettivo visibile &egrave; controllato in modo sequenziale da stecche locale e taxon sono discussi in relazione alle teorie contemporanee della navigazione.

Controllo sequenziale di navigazione locale e taxon spunti in acquatico di Morris.

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&#x30E2;&#x30EA;&#x30B9;&#x6C34;&#x30BF;&#x30B9;&#x30AF;&#x306E;&#x30ED;&#x30B1;&#x30FC;&#x30EB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5206;&#x985E;&#x7FA4;&#x624B;&#x304C;&#x304B;&#x308A;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30CA;&#x30D3;&#x30B2;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B7;&#x30E3;&#x30EB;&#x5236;&#x5FA1;

&#xC7A5;&#xC18C; &#xD0D0;&#xC0C9; &#xBC0F; &#xBB38;&#xC7A5;&#xC744;&#xB41C; &#xD0D0;&#xC0C9; &#xC0AC;&#xC774; neurobehavioral &#xBD84;&#xB9AC; &#xACF5;&#xAC04; &#xD589;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC2EC;&#xB9AC;&#xC801; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xD604;&#xB300; &#xC0DD;&#xAC01;&#xC758; &#xC911;&#xC2EC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB85C;&#xCE98; (&#xC704;&#xCE58;) &#xB2E8;&#xC11C; taxon &#xB2E8;&#xC11C; (&#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xBE44;&#xCF58;)&#xB294; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xADF8; &#xD0D0;&#xC0C9; &#xB610;&#xB294; &#xC81C;&#xC5B4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xACA9;&#xB9AC;, &#xC790;&#xADF9; &#xC785;&#xB825;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;, &#xB610;&#xB294; &#xB458; &#xB2E4;&#xB85C; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xADF8; &#xC7A5;&#xC18C; &#xB2E8;&#xC11C; &#xBC0F; &#xBE44;&#xCF58; &#xC21C;&#xCC28;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC774;&#xB294; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xD55C; &#xBC88;&#xC5D0; &#xC774;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xD0D0;&#xC0C9;. &#xC950; &#xD588;&#xB2E4; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xC2DC;&#xAC01;&#xC801; &#xD45C;&#xD604;&#xC73C;&#xB85C; &#xB458;&#xB7EC;&#xC2F8;&#xC778; &#xC6D0;&#xD615; &#xC218;&#xC601;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xC774;&#xB294; &#xD0C8;&#xCD9C; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xB3D9; &#xD6C8;&#xB828;&#xACFC; &#xC6B4;&#xB3D9;&#xD559; &#xBC0F; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC; &#xADA4;&#xC801;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xB3C4; &#xBD84;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC774;&#xB294; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC;&#xC5D0; &#xADA4;&#xC801;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xC9C1;&#xD6C4; &#xC815;&#xD655;&#xC131; (&#xC81C;&#xBAA9; &#xC624;&#xB958;)&#xACFC; &#xC218;&#xC601; &#xC18D;&#xB3C4;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC77C;&#xAD00; &#xB418; &#xAC8C; &#xAD00;&#xB828; &#xC790;&#xADF9; &#xC0D8;&#xD50C;&#xB9C1; &#xB3D9;&#xC791; (&#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, &#xAC00;&#xB85C; &#xBA38;&#xB9AC; &#xAC80;&#xC0AC;) &#xB3D9;&#xBB3C; &#xAD00;&#xB828;. &#xADF8; &#xD6C4;, &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBE60;&#xB974;&#xAC8C; &#xD5E4; &#xC5C4; &#xC774;&#xBA70; &#xC815;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xBCF4;&#xC774;&#xB294; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC0D8;&#xD50C;&#xB9C1; &#xB3D9;&#xC791; &#xD574;&#xB2F9; exteroceptive &#xC790;&#xADF9; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xADFC;&#xBB34;. &#xC774; &#xC544;&#xC774;&#xB514;&#xC5B4;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, &#xC81C;&#xAC70; &#xB610;&#xB294; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xC911;&#xB2E8; &#xD0D0;&#xC0C9; &#xB2E4;&#xC74C; &#xB3D9;&#xC791;, &#xC0D8;&#xD50C;&#xB9C1; &#xC790;&#xADF9; &#xCD08;&#xAE30; &#xADA4;&#xC801;&#xC740; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC6D0;&#xC2EC; &#xD050; &#xBCC4;&#xC790;&#xB9AC;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xB294; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD08;&#xAE30; &#xADA4;&#xC801; &#xC911;&#xB2E8;. &#xACB0;&#xACFC; &#xD0D0;&#xC0C9; &#xBCF4;&#xC774;&#xB294; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xC21C;&#xCC28;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xB85C;&#xCE98; &#xBC0F; taxon &#xC2E0;&#xD638; &#xD0D0;&#xC0C9;&#xC758; &#xD604;&#xB300; &#xC774;&#xB860;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD558;&#xC5EC; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB85C;&#xCE98; &#xBC0F; taxon &#xD0D0;&#xC0C9;&#xC758; &#xC21C;&#xCC28; &#xC81C;&#xC5B4; &#xBAA8;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xBB3C; &#xC791;&#xC5C5;&#xC5D0; &#xB2E8;&#xC11C;.

La disociaci&#xF3;n entre el lugar neuroconductual de navegaci&#xF3;n y la navegaci&#xF3;n con claves ha sido central en el pensamiento contempor&#xE1;neo sobre los procesos psicol&#xF3;gicos implicados en el comportamiento espacial. En los casos en que locale (lugar) se&#xF1;ales y se&#xF1;ales tax&#xF3;n (por ejemplo, los faros) est&#xE1;n presentes, se ha sugerido que la navegaci&#xF3;n puede ser controlada por cualquier tipo de est&#xED;mulo en forma aislada, o, alternativamente, por ambos a la vez. En este informe se proporcionan pruebas de que las se&#xF1;ales y balizas lugar secuencialmente controlar la navegaci&#xF3;n en un solo viaje con un objetivo visible. Las ratas fueron entrenadas para desplazarse a una plataforma de escape visible en una piscina circular rodeada por numerosas se&#xF1;ales visuales y la cinem&#xE1;tica y la precisi&#xF3;n de las trayectorias de la plataforma fueron analizados. Poco despu&#xE9;s de iniciar una trayectoria a la plataforma de visibilidad, los animales participan habitualmente en las conductas de toma de muestras de est&#xED;mulo (por ejemplo, los an&#xE1;lisis horizontal de la cabeza) que se asociaron en consonancia con los cambios en la exactitud de la partida de errores) y la velocidad de nataci&#xF3;n. Posteriormente, los animales nadando con rapidez y precisi&#xF3;n a la plataforma visible lo que sugiere que los comportamientos de muestreo corresponde a un cambio en el control de est&#xED;mulos exteroceptivos. En consonancia con esta idea, la remoci&#xF3;n o traslado de la plataforma de navegaci&#xF3;n interrumpida despu&#xE9;s de los comportamientos de est&#xED;mulo de muestreo, mientras que la trayectoria inicial no se vio afectada. En contraste, los cambios en la constelaci&#xF3;n se&#xF1;al distal selectivamente interrumpido la trayectoria inicial. Los resultados muestran que la navegaci&#xF3;n a una meta visible se controla de forma secuencial por la configuraci&#xF3;n regional y de las claves de dicho tax&#xF3;n se discuten en relaci&#xF3;n a las teor&#xED;as contempor&#xE1;neas de la navegaci&#xF3;n.

Control secuencial de la navegaci&#xF3;n por las se&#xF1;ales de configuraci&#xF3;n regional y de Tax&#xF3;n en la tarea de agua de Morris

Septic shock remains the leading cause of death in intensive care units in North America. Recent evidence implicates matrix metalloproteinases (MMP) in the pathogenesis of sepsis. MMP activity is upregulated in blood vessels exposed to bacterial lipopolysaccharide (LPS) or pro-inflammatory cytokines and contributes to vascular hyporeactivity to vasoconstrictors. The exact mechanism of MMP-mediated vascular hyporeactivity is unknown. We investigated the contribution of the endothelium in the MMP response to LPS-mediated vascular hyporeactivity in vitro. Tone induced by phenylephrine in isolated rat aortic rings with either intact or denuded endothelium was measured in the presence of LPS for 6 h. These rings were incubated with the nitric oxide (NO) synthase inhibitor, N(G)-nitro-l-arginine methyl ester (l-NAME), to determine whether NO synthase was involved in the response, or the MMP inhibitors, doxycycline or GM6001. MMP activity was measured after 6 h. LPS caused a greater reduction of phenylephrine-induced tone in endothelium-intact rings versus endothelium-denuded rings, indicating both endothelium-independent and -dependent mechanisms for LPS-induced vascular hyporeactivity. l-NAME abolished the response to LPS in both endothelium-intact and endothelium-denuded rings. MMP inhibitors prevented the LPS-induced loss of tone in endothelium-intact but not endothelium-denuded rings. LPS caused significantly greater MMP-2 activity in endothelium-intact aortae which was attenuated by doxycycline. MMP-2 activity in endothelium-denuded aortae was unchanged by LPS. The vascular endothelium contributes to MMP-mediated vascular dysfunction induced by LPS. The protective effect of MMP inhibition is endothelium-dependent and is a novel mechanism by which MMPs contribute to vascular dysfunction.

Endothelial dependence of matrix metalloproteinase-mediated vascular hyporeactivity caused by lipopolysaccharide.

The last decade has witnessed the identification of single-gene defects associated with an impressive number of mental retardation syndromes. Fragile X syndrome, the most common cause of mental retardation for instance, results from disruption of the FMR1 gene. Similarly, Periventricular Nodular Heterotopia, which includes cerebral malformation, epilepsy and cognitive disabilities, derives from disruption of the Filamin A gene. While it remains unclear whether defects in common molecular pathways may underlie the cognitive dysfunction of these various syndromes, defects in cytoskeletal structure nonetheless appear to be common to several mental retardation syndromes. FMR1 is known to interact with Rac, profilin, PAK and Ras, which are associated with dendritic spine defects. In Drosophila, disruptions of the dFmr1 gene impair long-term memory (LTM), and the Filamin A homolog (cheerio) was identified in a behavioral screen for LTM mutants. Thus, we investigated the possible interaction between cheerio and dFmr1 during LTM formation in Drosophila. We show that LTM specifically is defective in dFmr1/cheerio double heterozygotes, while it is normal in single heterozygotes for either dFmr1 or cheerio. In dFmr1 mutants, Filamin (Cheerio) levels are lower than normal after spaced training. These observations support the notion that decreased actin cross-linking may underlie the persistence of long and thin dendritic spines in Fragile X patients and animal models. More generally, our results represent the first demonstration of a genetic interaction between mental retardation genes in an in vivo model system of memory formation.

Fragile x mental retardation 1 and filamin a interact genetically in Drosophila long-term memory.

Memory formation has been shown recently to be dependent on energy status in Drosophila. A well-established energy sensor is the insulin signaling (InS) pathway. Previous studies in various animal models including human have revealed the role of insulin levels in short-term memory but its role in long-term memory remains less clear. We therefore investigated genetically the spatial and temporal role of InS using the olfactory learning and long-term memory model in Drosophila. We found that InS is involved in both learning and memory. InS in the mushroom body is required for learning and long-term memory whereas long-term memory specifically is impaired after InS signaling disruption in the ellipsoid body, where it regulates the level of p70s6k, a downstream target of InS and a marker of protein synthesis. Finally, we show also that InS is acutely required for long-term memory formation in adult flies.

Article	Year
Sequential control of navigation by locale and taxon cues in the Morris water task. Behavioural brain research\| PubMed ID: 15313026	2004
Endothelial dependence of matrix metalloproteinase-mediated vascular hyporeactivity caused by lipopolysaccharide. European journal of pharmacology\| PubMed ID: 18242597	2008
Fragile x mental retardation 1 and filamin a interact genetically in Drosophila long-term memory. Frontiers in neural circuits\| PubMed ID: 20190856	2010
Insulin signaling is acutely required for long-term memory in Drosophila. Frontiers in neural circuits\| PubMed ID: 25805973	2015

Cory Rosenfelt

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