ultrasound-guided-microinjection-into-mouse-forebrain-utero-at

Ultrasound-Guided Microinjection into the Mouse Forebrain <em>In Utero</em> at E9.5

In utero survival surgery in mice permits the molecular manipulation of gene expression during development.  However, because the uterine wall is opaque ...

Johns Hopkins University School of Medicine

&#x5927;&#x8111;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x5C3A;&#x5BF8;&#x8981;&#x6C42;&#x51C6;&#x786E;&#x5730;&#x5212;&#x5206;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x795E;&#x7ECF;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; self-renew &#x548C;&#x751F;&#x6210;&#x4E2D;&#x95F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x7EFC;&#x5408;&#x90BB;&#x820D;&#x8BA1;&#x5212;&#xFF09; &#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x591A;&#x4E48;&#x5F02;&#x5E38; NSC &#x53F8;&#x539F;&#x56E0;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x89C1;&#x4E8E;&#x5C0F;&#x5934;&#x7578;&#x5F62;&#x7684;&#x5927;&#x5C0F;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x7684;&#x7406;&#x89E3;&#x5F88;&#x5DEE;&#xFF0C;&#x548C;&#x673A;&#x68B0;&#x89E3;&#x91CA;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; Magoh&#xFF0C;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x5916;&#x663E;&#x5B50;&#x4EA4;&#x754C;&#x7684;&#x590D;&#x6742; (EJC) &#x7ED1;&#x5B9A; RNA&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282; NSC &#x53F8;&#x63A7;&#x5236;&#x9F20;&#x6807;&#x8111;&#x76AE;&#x8D28;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;Magoh haploinsufficiency INP &#x67AF;&#x7AED;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5C0F;&#x5934;&#x7578;&#x5F62;&#x3002;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x662F;&#x57FA;&#x7840;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8868;&#x578B;&#xFF0C;&#x5982;&#x6D88;&#x8017; EJC &#x7EC4;&#x4EF6;&#x6270;&#x4E71;&#x4E86;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x7684;&#x4E3B;&#x8F74;&#x65B9;&#x5411;&#x548C;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#x3001; &#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x6570;&#x76EE;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x7A33;&#x5B9A;&#x3002;&#x5BAB;&#x5185;&#x6551;&#x63F4;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8868;&#x660E; Magoh &#x7684;&#x4E00;&#x9879;&#x5173;&#x952E;&#x529F;&#x80FD;&#x662F;&#x63A7;&#x5236;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x751F;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5C0F;&#x5934;&#x7578;&#x5F62;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D; Lis1 &#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63ED;&#x793A; EJC &#x8111;&#x53D1;&#x80B2;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EF4;&#x62A4;&#x548C;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x7275;&#x8FDE;&#x8FD9;&#x5C0F;&#x5934;&#x7578;&#x5F62;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x8981;&#x6C42;&#x3002;

&#x5916;&#x663E;&#x5B50;&#x4EA4;&#x754C;&#x5904;&#x590D;&#x6742;&#x7EC4;&#x4EF6; Magoh &#x63A7;&#x4EF6;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x8111;&#x7684;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;

Brain structure and size require precise division of neural stem cells (NSCs), which self-renew and generate intermediate neural progenitors (INPs) and neurons. The factors that regulate NSCs remain poorly understood, and mechanistic explanations of how aberrant NSC division causes the reduced brain size seen in microcephaly are lacking. Here we show that Magoh, a component of the exon junction complex (EJC) that binds RNA, controls mouse cerebral cortical size by regulating NSC division. Magoh haploinsufficiency causes microcephaly because of INP depletion and neuronal apoptosis. Defective mitosis underlies these phenotypes, as depletion of EJC components disrupts mitotic spindle orientation and integrity, chromosome number and genomic stability. In utero rescue experiments showed that a key function of Magoh is to control levels of the microcephaly-associated protein Lis1 during neurogenesis. Our results uncover requirements for the EJC in brain development, NSC maintenance and mitosis, thereby implicating this complex in the pathogenesis of microcephaly.

The exon junction complex component Magoh controls brain size by regulating neural stem cell division.

La structure du cerveau et de taille n&#xE9;cessitent une r&#xE9;partition pr&#xE9;cise des cellules souches neurales (CSN), qui s&#x26;#39;auto-renouveler et de g&#xE9;n&#xE9;rer des interm&#xE9;diaires prog&#xE9;niteurs neuronaux (INPS) et de neurones. Les facteurs qui r&#xE9;gulent NSCs demeurent mal comprises, et des explications m&#xE9;canistes de la fa&#xE7;on dont la division aberrante NSC provoque la taille r&#xE9;duite du cerveau vu dans une microc&#xE9;phalie font d&#xE9;faut. Ici, nous montrons que Magoh, un composant du complexe de jonction exon (EJC), qui lie l&#x26;#39;ARN, contr&#xF4;le de la souris la taille du cortex c&#xE9;r&#xE9;bral en r&#xE9;gulant la division NSC. Magoh haplo-insuffisance provoque une microc&#xE9;phalie raison de l&#x26;#39;&#xE9;puisement INP et l&#x26;#39;apoptose neuronale. D&#xE9;fectueux sous-tend la mitose ces ph&#xE9;notypes, que l&#x26;#39;&#xE9;puisement des composants EJC perturbe l&#x26;#39;orientation du fuseau mitotique et l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9;, le nombre de chromosomes et de la stabilit&#xE9; g&#xE9;nomique. In utero exp&#xE9;riences de sauvetage a montr&#xE9; que d&#x26;#39;une fonction cl&#xE9; de Magoh est de contr&#xF4;ler les niveaux de la prot&#xE9;ine LIS1 microc&#xE9;phalie associ&#xE9;e au cours de la neurogen&#xE8;se. Nos r&#xE9;sultats de d&#xE9;couvrir les exigences pour l&#x26;#39;EJC dans le d&#xE9;veloppement du cerveau, de l&#x26;#39;entretien CSN et de la mitose, ce qui ce complexe impliquant dans la pathogen&#xE8;se de microc&#xE9;phalie.

La jonction Exon composant Magoh Complexe Contr&#xF4;les Taille du cerveau par la r&#xE9;glementation Neural division des cellules souches

Gehirnstruktur und Gr&ouml;&szlig;e erfordern genaue Aufteilung der neuralen Stammzellen (NSCs), die erneuern und fortgeschrittene neuronalen Vorl&auml;uferzellen (INPs) und Neuronen zu generieren. Die Faktoren, die NSCs Regeln bleiben weitgehend unverstanden und mechanistische Erkl&auml;rungen wie aberrante NSC Abteilung Ursachen die reduzierten Gehirngr&ouml;&szlig;e in Mikrozephalie gesehen fehlen. Hier zeigen wir, dass Magoh, eine Komponente der Exon Kreuzung komplexe (EJC), die RNA bindet zerebrale kortikale Mausgr&ouml;&szlig;e Kontrollen durch die Regelung des NSC-Abteilung. Magoh Haploinsuffizienz verursacht Mikrozephalie wegen INP Ersch&ouml;pfung und neuronalen Apoptose. Defekte Mitose unterliegt diese Ph&auml;notypen, wie Ersch&ouml;pfung der EJC Komponenten mitotische Spindel Orientierung und Integrit&auml;t, Chromosomenzahl und genomischen Stabilit&auml;t st&ouml;rt. In der Geb&auml;rmutter Rettungs-Experimente zeigten, dass eine wesentliche Funktion der Magoh Ebenen des Mikrozephalie-assoziierten Proteins Lis1 w&auml;hrend Neurogenese gesteuert. Unsere Ergebnisse decken Anforderungen f&uuml;r die EJC bei Gehirnentwicklung, NSC Wartungs- und Mitose, wodurch Nicht&uuml;bernahme der Komplex in der Pathogenese von Mikrozephalie.

Die Exon Kreuzung komplexes Bauteil Magoh Steuerelemente Gehirn Gr&ouml;&szlig;e durch die Regelung des neuronalen Stammzellen-Abteilung.

Dimensioni e struttura del cervello richiede precisa divisione delle cellule neurali staminali (NSCs), che auto-rinnovarsi e generare progenitori neurali intermedi (INPs) e neuroni. I fattori che regolano NSCs rimangono scarsamente comprensibile e meccanicistici spiegazioni aberranti come cause di divisione NSC la dimensione ridotta del cervello vista in microcefalia sono carenti. Qui vi mostriamo che Magoh, un componente dell&#39;esone incrocio complesso (EJC) che lega il RNA, controlla la dimensione corticale cerebrale mouse regolando la divisione NSC. Magoh aploinsufficienza provoca microcefalia a causa della deplezione INP e apoptosi neuronale. Mitosi difettosi soggiace questi fenotipi, come esaurimento delle componenti EJC sconvolge mitotico orientamento e integrit&agrave;, numero cromosomico e stabilit&agrave; genomica. Salvataggio in utero esperimenti hanno mostrato che una funzione chiave di Magoh &egrave; quello di controllare i livelli della proteina associata a microcefalia Lis1 durante la neurogenesi. I nostri risultati scoprono requisiti per la EJC nello sviluppo del cervello, manutenzione NSC e mitosi, implicando quindi questo complesso nella patogenesi della microcefalia.

I controlli di Magoh componente complessa giunzione esone cervello dimensioni regolando la divisione delle cellule staminali neurali.

&#x8133;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x9593;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;INPS&#xFF09;&#x3068;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x81EA;&#x5DF1;&#x66F4;&#x65B0;&#x3057;&#x3001;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;NSC&#xFF09;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x9664;&#x7B97;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; NSC&#x306E;&#x3092;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x8981;&#x56E0;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;NSC&#x90E8;&#x9580;&#x306F;&#x5C0F;&#x982D;&#x75C7;&#x3067;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x7E2E;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x3055;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x304B;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x8AAC;&#x660E;&#x304C;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Magoh&#x3001;RNA&#x3092;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x30A8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30F3;&#x30B8;&#x30E3;&#x30F3;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x200B;&#x200B;&#x30F3;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#xFF08;EJC&#xFF09;&#x306E;&#x30B3;&#x200B;&#x200B;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;NSC&#x5206;&#x88C2;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; Magoh&#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x4E0D;&#x5168;&#x306F;&#x3001;INP&#x67AF;&#x6E07;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5C0F;&#x982D;&#x75C7;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6B20;&#x9665;&#x306E;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306F;&#x3001;EJC&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x7D21;&#x9318;&#x4F53;&#x306E;&#x914D;&#x5411;&#x6027;&#x3068;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x3001;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x756A;&#x53F7;&#x3001;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x7834;&#x58CA;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x5B50;&#x5BAE;&#x5185;&#x3067;&#x306E;&#x30EC;&#x30B9;&#x30AD;&#x30E5;&#x30FC;&#x5B9F;&#x9A13;&#x306F;Magoh&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x5C0F;&#x982D;&#x75C7;&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;LIS1&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5C0F;&#x982D;&#x75C7;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3092;&#x304C;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3001;&#x8133;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306B;EJC&#x3001;NSC&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9;&#x3084;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30F3;&#x30B8;&#x30E3;&#x30F3;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x200B;&#x200B;&#x30F3;&#x8907;&#x5408;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;Magoh&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x8133;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;

&#xB1CC; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xD06C;&#xAE30; self-renew &#xBC0F; &#xC911;&#xAC04; &#xC2E0;&#xACBD; progenitors (INPs) &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (NSCs)&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xBD80;&#xB97C; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. NSCs &#xADDC;&#xC81C; &#xC694;&#xC778; &#xB0A8;&#xC544; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xAE30;&#xACC4; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xD0C8; &#xC120; NSC &#xBD80;&#xBB38; &#xC6D0;&#xC778; microcephaly&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xB1CC; &#xD06C;&#xAE30;&#xB294; &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xC124;&#xBA85;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; NSC &#xBD80;&#xBB38; &#xADDC;&#xC81C; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB300;&#xB1CC; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xD06C;&#xAE30;&#xB97C; &#xC81C;&#xC5B4; Magoh&#xB294; exon &#xC811;&#xC810;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; (EJC) RNA, &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xB294; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Magoh haploinsufficiency INP &#xACE0;&#xAC08; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; apoptosis microcephaly&#xB97C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. EJC &#xCEF4;&#xD3EC;&#xB10C;&#xD2B8;&#xC758; &#xACE0;&#xAC08; &#xBC29;&#xD574; mitotic &#xC2A4;&#xD540; &#xB4E4; &#xBC29;&#xD5A5; &#xBC0F; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131;, &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC218; &#xBC0F; &#xAC8C;&#xB188; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC73C;&#xB85C; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; &#xC720;&#xC0AC; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC774;&#xC774; &#xACE0;&#xAE30; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00;. Utero&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD6C;&#xC870; &#xC2E4;&#xD5D8; Magoh&#xC758; &#xD575;&#xC2EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC740; &#xC131;&#xCCB4; &#xC911; Lis1 microcephaly &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC1D;&#xD788;&#xAE30; &#xB450;&#xB1CC; &#xAC1C;&#xBC1C;, &#xAD6D;&#xAC00; &#xC548;&#xC804; &#xBCF4;&#xC7A5; &#xD68C;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218; &#xBC0F; &#xC720;&#xC0AC; &#xBD84;&#xC5F4;, EJC &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xC5F0;&#xB8E8; microcephaly pathogenesis&#xC758;&#xC774; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;.

&#xC2E0;&#xACBD; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xC5EC; &#xB1CC; &#xD06C;&#xAE30;&#xC758; exon &#xC811;&#xD569; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; Magoh &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;.

La estructura del cerebro y el tama&#xF1;o requieren divisi&#xF3;n precisa de las c&#xE9;lulas madre neurales (NSC), que se auto-renovarse y generar intermedios progenitores neurales (INPS) y las neuronas. Los factores que regulan NSCs siguen siendo poco conocidos, y las explicaciones mecanicistas de la forma aberrante de la divisi&#xF3;n Consejo de Seguridad Nacional hace que el tama&#xF1;o del cerebro se ve en la reducci&#xF3;n microcefalia faltan. Aqu&#xED; nos muestran que Magoh, un componente del complejo de uni&#xF3;n ex&#xF3;n (EJC) que se une ARN, controla rat&#xF3;n cortical cerebral mediante la regulaci&#xF3;n de tama&#xF1;o NSC divisi&#xF3;n. Magoh haploinsuficiencia causas de la microcefalia debido al agotamiento de INP y la apoptosis neuronal. Defectuosos subyace en la mitosis estos fenotipos, como el agotamiento de los componentes del EJC altera la orientaci&#xF3;n huso mit&#xF3;tico y la integridad, el n&#xFA;mero de cromosomas y la estabilidad gen&#xF3;mica. En el &#xFA;tero de rescate experimentos mostraron que una funci&#xF3;n clave de Magoh es controlar los niveles de la prote&#xED;na de LIS1 microcefalia asociada durante la neurog&#xE9;nesis. Nuestros resultados sugieren que no los requisitos para la EJC en el desarrollo cerebral, el mantenimiento del NSC y la mitosis, lo que implica este complejo en la patog&#xE9;nesis de la microcefalia.

El Magoh uni&#xF3;n ex&#xF3;n componentes complejos controles Tama&#xF1;o del cerebro por la Divisi&#xF3;n de Regulaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas madre neurales

&#x867D;&#x7136; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x4E00;&#x76F4;&#x5728;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x53C2;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#xFF0C;&#x4F53;&#x5185;&#x5F00;&#x59CB;&#x7684;&#x7624;&#x6837;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x8BC1;&#x636E;&#x5DF2;&#x88AB;&#x9650;&#x5236;&#x4E3A;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#xFF0C;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x548C;&#x8109;&#x7EDC;&#x4E1B;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x68C0;&#x67E5;&#x773C;&#x775B;&#x548C;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#x6F5C;&#x529B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6CE8;&#x8D44;&#x9006;&#x8F6C;&#x5F55;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7F16;&#x7801; Notch1&#x3001; Notch2&#xFF0C;&#x6216; Notch3 &#x5165;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x52A8;&#x7269;&#x611F;&#x67D3;&#x79EF;&#x6781; Notch3 &#x53D1;&#x8FBE;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x8272;&#x7D20;&#x773C;&#x8109;&#x7EDC;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x548C;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x80F6;&#x8D28;&#x548C;&#x6676;&#x72B6;&#x4F53;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x589E;&#x751F;&#x6027;&#x75C5;&#x53D8;&#x3002;Notch3 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x8109;&#x7EDC;&#x819C;&#x3001; &#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x3001; &#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x53D8;&#x662F;&#x80FD;&#x591F;&#x4FB5;&#x5165;&#x90BB;&#x8FD1;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x5B83;&#x4EEC;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x867D;&#x7136; Notch3 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8109;&#x7EDC;&#x819C;&#x80BF;&#x7624;&#x8FBE; 67%&#x7684;&#x773C;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x6765;&#x6CA1;&#x6709; Notch1 &#x6216; Notch2 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x9020;&#x6210;&#x8FD9;&#x79CD;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684; Notch1 &#x548C; Notch2 &#x5E76;&#x672A;&#x5728;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x548C;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#xFF0C;&#x751F;&#x6210;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5C0F;&#x589E;&#x751F;&#x6027;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7ED3;&#x8282;&#xFF0C;&#x800C; Notch3 &#x662F; 10 &#x500D;&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x8BB8;&#x591A;&#x662F;&#x5927;&#x521B;&#x8111;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x3002;&#x79EF;&#x6781;&#x7684; Notch1/Notch3 &#x5D4C;&#x5408;&#x4F53;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x7275;&#x8FDE;&#x5230; Notch3 &#x7684; RBPjk &#x534F;&#x4F1A;&#x5206;&#x5B50;&#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF;&#x5206;&#x522B;&#x751F;&#x6210;&#x8109;&#x7EDC;&#x819C;&#x548C;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x4E0E;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x548C;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x6D3B;&#x52A8;&#x69FD;&#x53E3;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; Notch3&#xFF0C;&#x5165;&#x8111;&#x4ECE;&#x672A;&#x5F15;&#x8D77;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x69FD;&#x53E3;&#x53D7;&#x4F53; paralogs &#x542F;&#x52A8;&#x5F62;&#x6210;&#x6076;&#x6027;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#xFF0C;&#x5E76;&#x63D0;&#x51FA;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x7684;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x5927;&#x8111;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x524D;&#x4F53;&#x662F;&#x6613;&#x53D1;&#x751F; Notch3 &#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x9274;&#x522B;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;

Notch3 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x521B;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;

Although Notch signaling has been widely implicated in neoplastic growth, direct evidence for in vivo initiation of neoplasia by the pathway in murine models has been limited to tumors of lymphoid, breast, and choroid plexus cells. To examine tumorigenic potential in the eye and brain, we injected retroviruses encoding activated forms of Notch1, Notch2, or Notch3 into embryonic mice. Interestingly, the majority of animals infected with active Notch3 developed proliferative lesions comprised of pigmented ocular choroid cells, retinal and optic nerve glia, and lens epithelium. Notch3-induced lesions in the choroid, retina, and optic nerve were capable of invading adjacent tissues, suggesting that they were malignant tumors. Although Notch3 activation induced choroidal tumors in up to 67% of eyes, Notch1 or Notch2 activation never resulted in such tumors. Active forms of Notch1 and Notch2 did generate a few small proliferative glial nodules in the retina and optic nerve, whereas Notch3 was 10-fold more efficient at generating growths, many of which were large invasive gliomas. Expression of active Notch1/Notch3 chimeric receptors implicated the RBPjk-association molecule and transactivation domains of Notch3 in generating choroidal and glial tumors, respectively. In contrast to our findings in the optic nerve and retina, introduction of active Notch receptors, including Notch3, into the brain never caused glial tumors. Our results highlight the differential ability of Notch receptor paralogs to initiate malignant tumor formation, and suggest that glial precursors of the optic nerve, but not the brain, are susceptible to transformation by Notch3.

Notch3 activation promotes invasive glioma formation in a tissue site-specific manner.

Bien que la signalisation Notch a &#xE9;t&#xE9; largement impliqu&#xE9;e dans la croissance tumorale, une preuve directe de l&#x26;#39;initiation in vivo de la n&#xE9;oplasie par la voie dans des mod&#xE8;les murins a &#xE9;t&#xE9; limit&#xE9; aux tumeurs lympho&#xEF;des de, du sein, et les cellules du plexus choro&#xEF;de. Pour examiner le potentiel tumorig&#xE8;ne dans l&#x26;#39;&#x153;il et le cerveau, nous avons inject&#xE9; des r&#xE9;trovirus codant les formes activ&#xE9;es de NOTCH1, NOTCH2 ou Notch3 dans des souris embryonnaires. Fait int&#xE9;ressant, la majorit&#xE9; des animaux infect&#xE9;s par actifs Notch3 d&#xE9;velopp&#xE9;s l&#xE9;sions prolif&#xE9;ratives des cellules compos&#xE9;es de pigments choro&#xEF;des oculaires, des cellules gliales du nerf optique, la r&#xE9;tine et l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium et la lentille. Notch3 l&#xE9;sions induites dans la choro&#xEF;de, la r&#xE9;tine et du nerf optique sont capables d&#x26;#39;envahir les tissus adjacents, ce qui sugg&#xE8;re qu&#x26;#39;ils &#xE9;taient les tumeurs malignes. Bien que l&#x26;#39;activation induit des tumeurs choro&#xEF;diennes Notch3 dans un maximum de 67% des yeux, ou Notch1 Notch2 activation jamais abouti &#xE0; ces tumeurs. Des formes actives de Notch1 et Notch2 fait de g&#xE9;n&#xE9;rer quelques petits nodules prolif&#xE9;ratives gliales dans la r&#xE9;tine et du nerf optique, tandis que Notch3 &#xE9;tait 10 fois plus efficace &#xE0; des croissances de production, dont la plupart &#xE9;taient de grandes gliomes envahissantes. Expression des actifs Notch1/Notch3 r&#xE9;cepteurs chim&#xE9;riques impliqu&#xE9;s la mol&#xE9;cule RBPjk-association et de domaines de transactivation de Notch3 &#xE0; g&#xE9;n&#xE9;rer des tumeurs choro&#xEF;diennes et gliales, respectivement. Contrairement &#xE0; nos r&#xE9;sultats dans le nerf optique et la r&#xE9;tine, l&#x26;#39;introduction de r&#xE9;cepteurs Notch actifs, y compris Notch3, dans le cerveau n&#x26;#39;a jamais caus&#xE9; des tumeurs gliales. Nos r&#xE9;sultats mettent en &#xE9;vidence la capacit&#xE9; diff&#xE9;rentielle des paralogues des r&#xE9;cepteurs Notch pour initier la formation de tumeurs malignes, et de sugg&#xE9;rer que les pr&#xE9;curseurs gliales du nerf optique, mais pas le cerveau, sont sensibles &#xE0; la transformation par Notch3.

Activation Notch3 favorise la formation de gliome envahissantes dans un tissu du site de mani&#xE8;re sp&#xE9;cifique

Notch Signalisierung weithin in neoplastischen Wachstums verwickelt hat, direkte Beweise f&uuml;r in-vivo Einleitung Neoplasie von der Stoffwechselweg in murinen Modellen wurde beschr&auml;nkt auf Tumoren des lymphatischen, Brust- und Plexus choroideus Zellen. Um tumorigenic Potenzial im Auge und Gehirn zu untersuchen, gespritzt wir Retroviren Codierung aktivierte Formen der Notch1, Notch2 oder Notch3 in embryonaler M&auml;use. Interessant ist, entwickelt die meisten Tiere infiziert mit aktiven Notch3 proliferative L&auml;sionen pigmentierte okul&auml;re choroideus Zellen, Netzhaut und Sehnerv Glia und Objektiv Epithel bestehend. NOTCH3-induzierte L&auml;sionen in der Aderhaut, Netzhaut und Sehnerv konnten Invasion in angrenzende Gewebe, was darauf hindeutet, dass sie maligne Tumoren waren. Obwohl Notch3 Aktivierung Choroidale Tumoren bis zu 67 % der Augen verursachte, f&uuml;hrte nie Notch1 oder Notch2 Aktivierung solcher Tumoren. Aktive Formen des Notch1 und Notch2 hat ein paar kleine proliferative Gliazellen Kn&ouml;tchen in der Netzhaut und Sehnerv, generiert, w&auml;hrend Notch3 10-fache noch effizienter war bei der Generierung von Wucherungen, die viele davon gro&szlig;e invasive Gliomen waren. Ausdruck des aktiven Notch1/Notch3 Chim&auml;ren-Rezeptoren in Verbindung gebracht die RBPjk-Verein-Molek&uuml;l und Transactivation Gebiete der Notch3 schafft Choroidale und Gliazellen Tumoren bzw.. Anders als unsere Erkenntnisse in den Sehnerv und die Netzhaut verursacht Einf&uuml;hrung von aktiven Notch Rezeptoren, einschlie&szlig;lich Notch3, in das Gehirn nie Gliazellen Tumoren. Unsere Ergebnisse zeigen die differenzielle F&auml;higkeit des Notch-Rezeptor-Paralogs b&ouml;sartige Tumorbildung initiieren und schlagen vor, da&szlig; die Gliazellen Vorl&auml;ufer des Sehnerven, aber nicht das Gehirn, Transformation von Notch3 anf&auml;llig sind.

NOTCH3 Aktivierung f&ouml;rdert invasive Gliom Bildung in gewissem standortspezifische Gewebe.

Sebbene tacca di segnalazione &egrave; stato ampiamente implicato nella crescita neoplastica, prove dirette per l&#39;iniziazione in vivo della neoplasia con il sentiero in modelli murini sono stata limitata ai tumori di linfoidi, seno e le cellule del plesso coroideo. Per esaminare il potenziale tumorigeno negli occhi e cervello, abbiamo iniettato retrovirus codifica attivate forme di Notch1, Notch2 o Notch3 in topi embrionale. &Egrave; interessante notare che, la maggior parte degli animali infettate con attivo Notch3 sviluppato lesioni proliferative comprende di cellule pigmentate di coroide oculare, della retina e nervo ottico glia e lente epitelio. Lesioni indotte Notch3 nella coroide, retina e nervo ottico sono stati in grado di invadere i tessuti adiacenti, suggerendo che essi erano i tumori maligni. Anche se Notch3 attivazione indotta da tumori della coroide fino al 67% degli occhi, attivazione Notch1 o Notch2 mai portato a tali tumori. Forme attive di Notch1 e Notch2 ha fatto generare pochi piccoli noduli gliali proliferative nella retina e nervo ottico, mentre Notch3 era 10 volte pi&ugrave; efficace nella generazione di escrescenze, molti dei quali erano grandi gliomi invasive. Espressione dei recettori chimerici di attivi Notch1/Notch3 implicati i domini RBPjk-associazione di molecola e transactivation di Notch3 nel generare i tumori gliali e della coroide, rispettivamente. In contrasto con i nostri risultati nel nervo ottico e retina, introduzione di attivi recettori Notch, compresi Notch3, nel cervello mai causato tumori gliali. I nostri risultati evidenziano la capacit&agrave; differenziale di paralogs recettore Notch per avviare la formazione di tumori maligni e suggeriscono che gliali precursori del nervo ottico, ma non il cervello, sono suscettibili di trasformazione da Notch3.

Notch3 attivazione promuove la formazione di glioma invasiva in modo tessuto specifico del sito.

Notch&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x5E83;&#x304F;&#x816B;&#x760D;&#x6210;&#x9577;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x3001;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x3001;&#x8108;&#x7D61;&#x53E2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x9650;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x773C;&#x3068;&#x8133;&#x5185;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x80FD;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;Notch1&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3001;Notch2&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x80DA;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;Notch3&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x30EC;&#x30C8;&#x30ED;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3092;&#x6CE8;&#x5165;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x5927;&#x534A;&#x306F;&#x3001;&#x7740;&#x8272;&#x773C;&#x306E;&#x8108;&#x7D61;&#x819C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x7DB2;&#x819C;&#x3084;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x30EC;&#x30F3;&#x30BA;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3067;&#x69CB;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;Notch3&#x958B;&#x767A;&#x5897;&#x6B96;&#x6027;&#x75C5;&#x5909;&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8108;&#x7D61;&#x819C;&#x3001;&#x7DB2;&#x819C;&#x3001;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Notch3&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x75C5;&#x5909;&#x306F;&#x3001;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x96A3;&#x63A5;&#x3059;&#x308B;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x4FB5;&#x5165;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; Notch3&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x76EE;&#x306E;67&#xFF05;&#x307E;&#x3067;&#x306E;&#x8108;&#x7D61;&#x819C;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x305F;Notch1&#x307E;&#x305F;&#x306F;Notch2&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002; Notch3&#x306F;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x4FB5;&#x8972;&#x7684;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x816B;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x591A;&#x304F;&#x304C;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3067;10&#x500D;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x305F;Notch1&#x3068;Notch2&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x7DB2;&#x819C;&#x3084;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x5897;&#x6B96;&#x6027;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D50;&#x7BC0;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x3001;&#x8108;&#x7D61;&#x819C;&#x3084;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x969B;&#x306B;RBPjk&#x4F1A;&#x5408;&#x5206;&#x5B50;&#x3068;Notch3&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;Notch1/Notch3&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3002;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x3084;&#x7DB2;&#x819C;&#x3001;&#x8133;&#x306B;Notch3&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;Notch&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;&#x306E;&#x5C0E;&#x5165;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x816B;&#x760D;&#x304C;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x751F;&#x3058;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;Notch&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30D1;&#x30E9;&#x30ED;&#x30B0;&#x306E;&#x5DEE;&#x52D5;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x8133;&#x304C;&#x3001;Notch3&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5909;&#x63DB;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

Notch3&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x90E8;&#x4F4D;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306B;&#x6D78;&#x6F64;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x816B;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;

&#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;, &#xBE44;&#xB85D; murine &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC758;&#xD574; &#xC2E0; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xAC1C;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC70;&#xC758; &#xB9BC;&#xD504;, &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xAD6D;&#xD55C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC720; &#xBC29;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB9E5;&#xB77D; &#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCD1D; &#xC138;&#xD3EC;. &#xB208;&#xACFC; &#xB1CC;&#xC5D0; tumorigenic &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825; &#xAC80;&#xC0AC;, &#xBC30;&#xC544; &#xC950;&#xB85C; Notch1, Notch2, &#xB610;&#xB294; notch3&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xD615;&#xD0DC;&#xB97C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; retroviruses &#xC8FC;&#xC785; &#xD558; &#xACE0;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; &#xD65C;&#xC131; notch3&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xC548;&#xB8CC; &#xB208; &#xB9E5;&#xB77D; &#xB9C9; &#xC138;&#xD3EC;, &#xB9DD;&#xB9C9; &#xBC0F; &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBA85;&#xACFC; &#xB80C;&#xC988; &#xC0C1;&#xD53C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB41C; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xB9E5;&#xB77D; &#xB9C9;, &#xB9DD;&#xB9C9;, &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC774; Notch3 &#xC720;&#xB3C4; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC774; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC778;&#xC811; &#xC870;&#xC9C1;&#xC744; &#xCE68;&#xBC94; &#xAC00;&#xB2A5; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xB85D; Notch3 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; &#xB208;&#xC758; &#xCD5C;&#xB300; 67%&#xC758; &#xC548; &#xC885;&#xC591;, Notch1 &#xB610;&#xB294; Notch2 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xACB0;&#xCF54; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC;. &#xBC18;&#xBA74;&#xC5D0; notch3&#xB294; 10 &#xBC30; &#xB354; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xB9CE;&#xC740; &#xD070; &#xCE68;&#xB7B5; gliomas &#xD588;&#xB2E4; &#xC885;&#xC591; &#xD65C;&#xC131; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; notch1&#xC640; Notch2 &#xB9DD;&#xB9C9;&#xACFC; &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC791;&#xC740; &#xC99D;&#xC2DD; &#xAD50; &#xD639; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588; &#xC5B4;. &#xD65C;&#xC131; Notch1/Notch3 chimeric &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC548; &#xD558; &#xACE0; &#xAD50; &#xC885;&#xC591;&#xC744; &#xAC01;&#xAC01; &#xC0DD;&#xC131;&#xC5D0; notch3&#xC758; RBPjk &#xD611;&#xD68C; &#xBD84;&#xC790; &#xBC0F; transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC5F0;&#xB8E8;. &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC0F; &#xB9DD;&#xB9C9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xB450;&#xB1CC; &#xC801;&#xC73C;&#xB85C; Notch3&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xD65C;&#xC131; &#xB178;&#xCE58; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC18C;&#xAC1C; &#xAD50; &#xC885;&#xC591; &#xBC1C;&#xC0DD;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558; &#xC5EC; &#xC81C;&#xC548; &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC774; &#xB1CC;&#xC758; &#xAD50; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790;&#xB294; notch3&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCC0;&#xD658;&#xC5D0; &#xCDE8;&#xC57D; &#xB178;&#xCE58; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; paralogs&#xC758; &#xCC28;&#xB3D9; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xAC15;&#xC870;.

Notch3 &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D; &#xC870;&#xC9C1; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xBCC4; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE68;&#xB7B5; &#xC801; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Aunque la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Notch ha sido ampliamente implicada en el crecimiento neopl&#xE1;sico, evidencia directa de la iniciaci&#xF3;n de la neoplasia in vivo por la v&#xED;a en modelos murinos se ha limitado a los tumores de mama, linfoides, y c&#xE9;lulas del plexo coroideo. Para examinar el potencial tumorig&#xE9;nico en el ojo y el cerebro, se inyect&#xF3; retrovirus que codifican formas activadas de NOTCH1, Notch2 o Notch3 en embriones de ratones. Curiosamente, la mayor&#xED;a de los animales infectados con activos Notch3 desarrollaron lesiones proliferativas compuestos por c&#xE9;lulas pigmentadas oculares coroideos, glia retina y el nervio &#xF3;ptico, y el epitelio de la lente. Notch3 lesiones inducidas en la coroides, la retina y del nervio &#xF3;ptico fueron capaces de invadir los tejidos adyacentes, lo que sugiere que fueron los tumores malignos. Aunque la activaci&#xF3;n inducida por los tumores coroideos Notch3 hasta en un 67% de los ojos, o la activaci&#xF3;n Notch1 Notch2 nunca se tradujo en este tipo de tumores. Las formas activas de Notch1 y Notch2 gener&#xF3; unos peque&#xF1;os n&#xF3;dulos proliferativos gliales en la retina y el nervio &#xF3;ptico, mientras que Notch3 fue 10 veces m&#xE1;s eficiente en la generaci&#xF3;n de tumores, muchos de los cuales eran grandes gliomas invasoras. Expresi&#xF3;n de receptores activos Notch1/Notch3 quim&#xE9;ricos implicados RBPjk la mol&#xE9;cula de asociaci&#xF3;n y los dominios de transactivaci&#xF3;n de Notch3 en la generaci&#xF3;n de tumores coroideos y gliales, respectivamente. En contraste con nuestros hallazgos en el nervio &#xF3;ptico y la retina, la introducci&#xF3;n de los receptores Notch activos, incluyendo Notch3, en el cerebro nunca caus&#xF3; tumores gliales. Nuestros resultados ponen de manifiesto la capacidad diferencial de paralogs receptor Notch para iniciar la formaci&#xF3;n de tumores malignos, y sugieren que los precursores gliales del nervio &#xF3;ptico, pero no el cerebro, son susceptibles de transformaci&#xF3;n por Notch3.

Activaci&#xF3;n Notch3 promueve la formaci&#xF3;n de glioma invasiva en un tejido del sitio de manera espec&#xED;fica

Notch &#x5728;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x6700;&#x4E13;&#x653B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x89C4;&#x8303;&#x7684;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8BB8;&#x591A;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x7F3A;&#x53E3;&#x8FD8;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x5F62;&#x6001;&#x3001; &#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x3001; &#x5B66;&#x4E60;&#x548C;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; Notch1 &#x548C; Jagged1 &#x53CA;&#x5176;&#x914D;&#x4F53;&#x5728;&#x51FA;&#x5E2D;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#xFF0C;&#x548C;&#x8FD9; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7A81;&#x89E6;&#x6D3B;&#x52A8;&#x54CD;&#x5E94;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x79EF;&#x6781;&#x5F27;/Arg3.1&#xFF0C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;&#x5F27;/Arg3.1 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684; Notch1 &#x88AB;&#x6270;&#x4E71;&#x4F53;&#x5185;&#x548C;&#x4F53;&#x5916;&#x3002;Notch1 &#x4EA7;&#x540E;&#x6D77;&#x9A6C;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x5220;&#x9664;&#x4E2D;&#x65AD;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A; (LTP) &#x548C;&#x957F;&#x671F;&#x8427;&#x6761; (&#x6709;&#x9650;&#x516C;&#x53F8;) &#x548C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8D64;&#x5B57;&#x5728;&#x5B66;&#x4E60;&#x548C;&#x77ED;&#x671F;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x52A8;&#x6001;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6D3B;&#x52A8;&#x54CD;&#x5E94;&#x3001; &#x5F27;/Arg3.1 &#x662F;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x69FD;&#x53E3;&#x8C03;&#x538B;&#x5668;&#xFF0C;&#x548C; Notch1 &#x662F;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;

&#x6D3B;&#x52A8;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; Notch &#x4FE1;&#x53F7;&#x9700;&#x8981;&#x5F27;/Arg3.1&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x662F;&#x5728;&#x7F51;&#x7EDC;&#x4E2D;&#x6D77;&#x9A6C;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;

Notch signaling in the nervous system has been most studied in the context of cell fate specification. However, numerous studies have suggested that Notch also regulates neuronal morphology, synaptic plasticity, learning, and memory. Here we show that Notch1 and its ligand Jagged1 are present at the synapse, and that Notch signaling in neurons occurs in response to synaptic activity. In addition, neuronal Notch signaling is positively regulated by Arc/Arg3.1, an activity-induced gene required for synaptic plasticity. In Arc/Arg3.1 mutant neurons, the proteolytic activation of Notch1 is disrupted both in vivo and in vitro. Conditional deletion of Notch1 in the postnatal hippocampus disrupted both long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD), and led to deficits in learning and short-term memory. Thus, Notch signaling is dynamically regulated in response to neuronal activity, Arc/Arg3.1 is a context-dependent Notch regulator, and Notch1 is required for the synaptic plasticity that contributes to memory formation.

Activity-induced Notch signaling in neurons requires Arc/Arg3.1 and is essential for synaptic plasticity in hippocampal networks.

De signalisation Notch dans le syst&#xE8;me nerveux a &#xE9;t&#xE9; le plus &#xE9;tudi&#xE9; dans le cadre de la sp&#xE9;cification du destin cellulaire. Cependant, de nombreuses &#xE9;tudes ont sugg&#xE9;r&#xE9; que Notch r&#xE9;gule &#xE9;galement la morphologie neuronale, la plasticit&#xE9; synaptique, l&#x26;#39;apprentissage et la m&#xE9;moire. Ici, nous montrons que Notch1 et ses Jagged1 ligands sont pr&#xE9;sents &#xE0; la synapse, et que la signalisation Notch dans les neurones se produit en r&#xE9;ponse &#xE0; l&#x26;#39;activit&#xE9; synaptique. En outre, la signalisation Notch neuronale est r&#xE9;gul&#xE9;e positivement par Arc/Arg3.1, un g&#xE8;ne induit par l&#x26;#39;activit&#xE9;-requis pour la plasticit&#xE9; synaptique. En Arc/Arg3.1 neurones mutantes, l&#x26;#39;activation prot&#xE9;olytique de Notch1 est perturb&#xE9; &#xE0; la fois in vivo et in vitro. Suppression conditionnelle de Notch1 dans l&#x26;#39;hippocampe postnatale perturb&#xE9;e &#xE0; la fois potentialisation &#xE0; long terme (LTP) et d&#xE9;pression &#xE0; long terme (LTD), et a conduit &#xE0; des d&#xE9;ficits dans l&#x26;#39;apprentissage et m&#xE9;moire &#xE0; court terme. Ainsi, Notch est dynamiquement r&#xE9;gul&#xE9;e en r&#xE9;ponse &#xE0; l&#x26;#39;activit&#xE9; neuronale, Arc/Arg3.1 est un r&#xE9;gulateur de Notch d&#xE9;pendant du contexte, et Notch1 est n&#xE9;cessaire pour la plasticit&#xE9; synaptique qui contribue &#xE0; la formation de la m&#xE9;moire.

Signalisation Notch activit&#xE9; induite dans les neurones N&#xE9;cessite Arc/Arg3.1 et est essentiel pour la plasticit&#xE9; synaptique dans l&#x26;#39;hippocampe Networks

Kerbe, die Signalisierung im Nervensystem ist am meisten im Zusammenhang mit der Zelle-Schicksal-Spezifikation studiert worden. Allerdings haben zahlreiche Studien vorgeschlagen, dass Notch auch neuronale Morphologie, synaptische Plastizit&auml;t, lernen und Ged&auml;chtnis reguliert. Hier zeigen wir, dass Notch1 und seine Ligand Jagged1 an der Synapse sind und diese Kerbe signalisieren in den Neuronen als Reaktion auf synaptische Aktivit&auml;t wird. Neuronale Notch-Signalisierung wird dar&uuml;ber hinaus durch Arc/Arg3.1, eine Aktivit&auml;t induziert-gen f&uuml;r die synaptische Plastizit&auml;t positiv geregelt. In Arc/Arg3.1 mutant Neuronen ist die proteolytische Aktivierung des Notch1 sowohl in-vivo und in vitro gest&ouml;rt. Bedingte L&ouml;schung von Notch1 in der postnatalen Hippocampus gest&ouml;rt, langfristige Erm&ouml;glichung (LTP) und langfristige Depression (LTD) und f&uuml;hrte zu Defiziten im Lern- und kurzfristige Speicher. Also Notch Signalisierung wird dynamisch geregelt, als Reaktion auf die neuronale Aktivit&auml;t, Arc/Arg3.1 ist ein kontextabh&auml;ngig Notch-Regulator und Notch1 ist erforderlich f&uuml;r die synaptische Plastizit&auml;t, die zur Ged&auml;chtnisbildung beitr&auml;gt.

Aktivit&auml;t induziert Notch signalisieren in Neuronen erfordert Arc/Arg3.1 und essentiell f&uuml;r synaptische Plastizit&auml;t in hippocampale Netzwerke.

Tacca di segnalazione nel sistema nervoso &egrave; stato pi&ugrave; studiato nell&#39;ambito della specifica di destino delle cellule. Tuttavia, numerosi studi hanno suggerito che la tacca anche regola morfologia neuronale, plasticit&agrave; sinaptica, apprendimento e memoria. Qui vi mostriamo che Notch1 e suo ligando Jagged1 sono presenti presso le sinapsi, e tale segnalazione Notch in neuroni si verifica in risposta all&#39;attivit&agrave; sinaptica. Inoltre, segnalazione Notch neuronale positivamente &egrave; regolata da Arc/Arg3.1, un gene indotta da attivit&agrave; necessario per la plasticit&agrave; sinaptica. Nei neuroni mutanti Arc/Arg3.1, l&#39;attivazione proteolitica di Notch1 &egrave; perturbato in vivo e in vitro. Eliminazione condizionale di Notch1 nell&#39;ippocampo postnatale perturbato sia potenziamento a lungo termine (LTP) e depressione a lungo termine (LTD) e ha portato a deficit nella memoria a breve termine e apprendimento. Cos&igrave;, segnalazione Notch &egrave; regolata dinamicamente in risposta all&#39;attivit&agrave; neuronale, Arc/Arg3.1 &egrave; un regolatore di tacca dipendente dal contesto e Notch1 &egrave; richiesto per la plasticit&agrave; sinaptica che contribuisce alla formazione della memoria.

Indotta da attivit&agrave; Notch segnalazione in neuroni richiede Arc/Arg3.1 ed &egrave; essenziale per plasticit&agrave; sinaptica in reti hippocampal.

&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Notch&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x4ED5;&#x69D8;&#x306E;&#x6587;&#x8108;&#x3067;&#x691C;&#x8A0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3082;&#x795E;&#x7D4C;&#x5F62;&#x614B;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x3001;&#x5B66;&#x7FD2;&#x3001;&#x8A18;&#x61B6;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x305F;Notch1&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;Jagged1&#x306F;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x305D;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;Notch&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306B;Arc/Arg3.1&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; Arc/Arg3.1&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Notch1&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vitro&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x751F;&#x5F8C;&#x6D77;&#x99AC;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Notch1&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x524A;&#x9664;&#x306F;&#x3001;&#x9577;&#x671F;&#x5897;&#x5F37;&#xFF08;LTP&#xFF09;&#x3068;&#x9577;&#x671F;&#x6291;&#x5727;&#xFF08;LTD&#xFF09;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x7834;&#x58CA;&#x3057;&#x3001;&#x5B66;&#x7FD2;&#x3068;&#x77ED;&#x671F;&#x8A18;&#x61B6;&#x306E;&#x8D64;&#x5B57;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;Notch&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x5FDC;&#x3058;&#x3066;&#x52D5;&#x7684;&#x306B;&#x8ABF;&#x6574;&#x3055;&#x308C;&#x3001;Arc/Arg3.1&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x4F9D;&#x5B58;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x3059;&#x3001;&#x3068;Notch1&#x306F;&#x8A18;&#x61B6;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;Notch&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;Arc/Arg3.1&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x3001;&#x6D77;&#x99AC;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xB178;&#xCE58; &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xBA85; &#xADDC;&#xACA9;&#xC758; &#xB9E5;&#xB77D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB2E4; &#xC218;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xB178;&#xCE58; &#xB610;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559;, &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131;, &#xD559;&#xC2B5; &#xBC0F; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC870;&#xC808; &#xAC74;&#xC758; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Notch1 &#xBC0F; jagged1&#xC758; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC;&#xB97C; &#xB0C5;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8; &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD638;/Arg3.1, &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC720;&#xBC1C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD638;/Arg3.1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;, &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; notch1&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xC911;&#xB2E8; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0B0; &#xD6C4; &#xD574; &#xB9C8;&#xC5D0;&#xC11C; notch1&#xC758; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xC0AD;&#xC81C; &#xC7A5;&#xAE30; potentiation (LTP)&#xC640; &#xC7A5;&#xAE30; &#xBD88;&#xD669; (&#xACF5;&#xC0AC;), &#xC911;&#xB2E8; &#xACE0; &#xD559;&#xC2B5;&#xACFC; &#xB2E8;&#xAE30; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC801;&#xC790;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3D9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C;&#xB294; &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638;, &#xC544;&#xD06C;/arg3.1&#xC740; &#xB9DE;&#xB294; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB294; &#xBC0F; notch1&#xC740; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;.

&#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xB178;&#xCE58; &#xC2E0;&#xD638; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC720;&#xB3C4; &#xD638;/Arg3.1 &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xBA70; hippocampal &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;.

De se&#xF1;alizaci&#xF3;n Notch en el sistema nervioso ha sido m&#xE1;s estudiado en el contexto de la especificaci&#xF3;n del destino celular. Sin embargo, numerosos estudios han sugerido que Notch regula tambi&#xE9;n la morfolog&#xED;a neuronal, la plasticidad sin&#xE1;ptica, el aprendizaje y la memoria. Aqu&#xED; nos muestran que Notch1 y sus ligandos Jagged1 est&#xE1;n presentes en la sinapsis, y que la se&#xF1;alizaci&#xF3;n Notch en las neuronas se produce en respuesta a la actividad sin&#xE1;ptica. Adem&#xE1;s, la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Notch neuronal est&#xE1; regulado positivamente por Arc/Arg3.1, un gen inducido por la actividad requerida para la plasticidad sin&#xE1;ptica. En Arc/Arg3.1 neuronas mutantes, la activaci&#xF3;n proteol&#xED;tica de Notch1 se interrumpe tanto in vivo como in vitro. La eliminaci&#xF3;n condicional de Notch1 en el hipocampo despu&#xE9;s del parto interrumpe tanto potenciaci&#xF3;n a largo plazo (LTP) y depresi&#xF3;n a largo plazo (LTD), y llev&#xF3; a los d&#xE9;ficits en el aprendizaje y la memoria a corto plazo. As&#xED;, la muesca de se&#xF1;alizaci&#xF3;n es regulado din&#xE1;micamente en respuesta a la actividad neuronal, Arc/Arg3.1 es un regulador de muesca dependiente del contexto, y Notch1 se requiere para la plasticidad sin&#xE1;ptica que contribuye a la formaci&#xF3;n de la memoria.

Actividad inducida por la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Notch en las neuronas requiere Arc/Arg3.1 y es esencial para la plasticidad sin&#xE1;ptica en hipocampo Redes

Article	Year
The exon junction complex component Magoh controls brain size by regulating neural stem cell division. Nature neuroscience\| PubMed ID: 20364144	2010
Notch3 activation promotes invasive glioma formation in a tissue site-specific manner. Cancer research\| PubMed ID: 21245095	2011
Activity-induced Notch signaling in neurons requires Arc/Arg3.1 and is essential for synaptic plasticity in hippocampal networks. Neuron\| PubMed ID: 21315255	2011

Tarran J. Pierfelice

Biography

JoVE Journal Publications

Other Publications