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Induction and Assessment of Class Switch Recombination in Purified Murine B Cells

Humoral immunity is the branch of the immune system maintained by B cells and mediated through the secretion of antibodies. Upon B cell activation, the ...

University of Toronto

V (D) J &#x91CD;&#x7EC4;&#x548C;&#x7C7B;&#x4EA4;&#x6362;&#x673A;&#x91CD;&#x7EC4;&#x662F;&#x7528;&#x6765;&#x5B9E;&#x73B0;&#x591A;&#x6837;&#x5316;&#x7684;&#x9F20;&#x6807;&#x548C;&#x4EBA;&#x6E90;&#x6027;&#x6297;&#x4F53;&#x5E93;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A; DNA &#x91CD;&#x6392;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5176;&#x53CC;&#x94FE;&#x65AD;&#x88C2; &#xFF08;DSBs&#xFF09; &#x7531;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x4F7F;&#x7528;&#x975E;&#x540C;&#x6E90;&#x672B;&#x7AEF;&#x8FDE;&#x63A5; &#xFF08;NHEJ&#xFF09; &#x5728;&#x4FEE;&#x590D;&#x9636;&#x6BB5;&#x3002;DNA &#x9519;&#x914D;&#x4FEE;&#x590D;&#x5143;&#x7D20; &#xFF08;MSH2/MSH6&#xFF09; &#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x7C7B;&#x4EA4;&#x6362;&#x673A;&#x8DEF;&#x53E3;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5176;&#x4ED6; DNA DSBs&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7; NHEJ &#x8FDB;&#x884C;&#x4FEE;&#x590D;&#x3002;MSH2 &#x4E5F;&#x5377;&#x5165;&#x4E86; ATM &#x548C;&#x8302;&#x6797; &#xFF08;Mre11&#xFF0C;Rad50&#xFF0C;Nbs1) &#x590D;&#x6742;&#xFF0C;&#x6240;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684; V (D) J &#x91CD;&#x7EC4;&#x7B49;&#x56E0;&#x7D20;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x4F7F;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5; MSH2 V (D) J &#x4FEE;&#x590D;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528; MSH2-/-&#x548C; MSH2 + + &#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x5C55;&#x793A;&#x6D89;&#x53CA; MSH2 &#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x901A;&#x8DEF;&#x90FD;&#x662F;&#x53EF;&#x6709;&#x53EF;&#x65E0;&#x7684;&#x5B8C;&#x597D; pre-immune &#x6C47;&#x8F91; &#x300B; V (D) J &#x91CD;&#x7EC4;&#x7684;&#x4E00;&#x4EE3;&#x3002;&#x4E0E;&#x4EA4;&#x6362;&#x673A;&#x8DEF;&#x53E3;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6; DSBs&#xFF0C;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x4E2D;&#x7684;&#x540C;&#x6E90; V (D) J &#x8DEF;&#x53E3;&#x7528;&#x6CD5;&#x4E0D;&#x53D7; MSH2&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x65E0;&#x8BBA;&#x590D;&#x6742;&#x7684; V (D) J &#x91CD;&#x7EC4;&#x4FEE;&#x590D;&#x662F;&#x5178;&#x578B;&#x7684; NHEJ &#x7C7B;&#x578B;&#x6216;&#x5355;&#x72EC;&#x7684; microhomology &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7AEF;&#x8054;&#x63A5; (MMEJ) &#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x5B83;&#x5E76;&#x4E0D;&#x6D89;&#x53CA; MSH2&#x3002;&#x8FD9;&#x7A81;&#x51FA;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;V (D) J &#x91CD;&#x7EC4;&#x4FEE;&#x590D;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6; NHEJ &#x53CD;&#x5E94;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x533A;&#x522B;&#x3002;

&#x7F3A;&#x4E4F; MSH2 &#x53C2;&#x4E0E;&#x533A;&#x5206; V (D) J &#x91CD;&#x7EC4;&#x4ECE;&#x5176;&#x4ED6;&#x975E;&#x540C;&#x6E90;&#x7684;&#x672B;&#x7AEF;&#x8FDE;&#x63A5;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;

V(D)J recombination and class switch recombination are the two DNA rearrangement events used to diversify the mouse and human antibody repertoires. While their double strand breaks (DSBs) are initiated by different mechanisms, both processes use non-homologous end joining (NHEJ) in the repair phase. DNA mismatch repair elements (MSH2/MSH6) have been implicated in the repair of class switch junctions as well as other DNA DSBs that proceed through NHEJ. MSH2 has also been implicated in the regulation of factors such as ATM and the MRN (Mre11, Rad50, Nbs1) complex, which are involved in V(D)J recombination. These findings led us to examine the role of MSH2 in V(D)J repair. Using MSH2-/- and MSH2+/+ mice and cell lines, we show here that all pathways involving MSH2 are dispensable for the generation of an intact pre-immune repertoire by V(D)J recombination. In contrast to switch junctions and other DSBs, the usage of terminal homology in V(D)J junctions is not influenced by MSH2. Thus, whether the repair complex for V(D)J recombination is of a canonical NHEJ type or a separate microhomology-mediated-end joining (MMEJ) type, it does not involve MSH2. This highlights a distinction between the repair of V(D)J recombination and other NHEJ reactions.

Lack of MSH2 involvement differentiates V(D)J recombination from other non-homologous end joining events.

V (D) J recombinaison et la recombinaison de commutation de classe sont les deux &#xE9;v&#xE9;nements de r&#xE9;arrangement d&#x26;#39;ADN utilis&#xE9;s pour diversifier la souris et des r&#xE9;pertoires d&#x26;#39;anticorps humains. Alors que leurs cassures double brin (CDB) sont initi&#xE9;es par des m&#xE9;canismes diff&#xE9;rents, les deux proc&#xE9;d&#xE9;s utilisent des non-homologue end joining (NHEJ) dans la phase de r&#xE9;paration. Des &#xE9;l&#xE9;ments d&#x26;#39;ADN de r&#xE9;paration des m&#xE9;sappariements (MSH2/MSH6) ont &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9;s dans la r&#xE9;paration des jonctions de commutation de classe ainsi que CDB d&#x26;#39;ADN d&#x26;#39;autres qui proc&#xE8;dent par NHEJ. MSH2 a &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9;e dans la r&#xE9;gulation de facteurs tels que l&#x26;#39;ATM et le MRN (Mre11, Rad50, Nbs1) complexe, qui sont impliqu&#xE9;s dans V (D) J. Ces r&#xE9;sultats nous ont amen&#xE9;s &#xE0; examiner le r&#xF4;le de MSH2 dans V (D) J r&#xE9;paration. Utilisation de MSH2-/ - et MSH2 + / + souris et des lign&#xE9;es cellulaires, nous montrons ici que toutes les voies impliquant MSH2 ne sont pas indispensables pour la g&#xE9;n&#xE9;ration d&#x26;#39;une intacte pr&#xE9;-immun r&#xE9;pertoire par V (D) J. En revanche pour passer les jonctions et les autres CSD, l&#x26;#39;utilisation d&#x26;#39;homologie terminal dans V (D) J jonctions n&#x26;#39;est pas influenc&#xE9;e par MSH2. Ainsi, si le complexe de r&#xE9;paration pour V (D) J est d&#x26;#39;un type canonique NHEJ ou une part microhomology m&#xE9;diation-end joining (MMEJ) type, il ne s&#x26;#39;agit pas MSH2. Cela met en &#xE9;vidence une distinction entre la r&#xE9;paration de V (D) J et r&#xE9;actions NHEJ autres.

Le manque de participation MSH2 Diff&#xE9;rencier V (D) J &#xE0; partir d&#x26;#39;autres &#xE9;v&#xE9;nements non-homologue end joining

V (D) J Rekombination und Klasse Switch Rekombination sind die beiden DNA-Umlagerung Ereignisse verwendet, um die Maus und die menschlichen Antik&ouml;rper-Repertoire zu diversifizieren. W&auml;hrend der Doppelstrang-Pause (DSBs) durch unterschiedliche Mechanismen initiiert werden, verwenden beide Prozesse nicht-homologe Ende verbinden (NHEJ) in der Reparaturphase. DNA-Mismatch-Reparatur-Elemente (MSH2/MSH6) haben in der Reparatur der Klasse Schalter Kreuzungen sowie andere DNA-DSBs, die durch NHEJ gehen Sie verwickelt. MSH2 hat auch verwickelt, bei der Regulierung der Faktoren wie ATM und der MRN (Mre11, Rad50, Nbs1)-Komplex, die an V (D) J Rekombination beteiligt sind. Diese Erkenntnisse f&uuml;hrten uns zu untersuchen, welche Rolle MSH2 in V (D) J-Reparatur. Mit MSH2-/- und MSH2 + / + M&auml;use und Zelle Zeilen, wir zeigen hier, dass alle Wege mit MSH2 zur Erzeugung von einer intakten pr&auml;immunes Repertoire durch V (D) J Rekombination entbehrlich sind. Im Gegensatz zu Switch Kreuzungen und andere DSBs ist die Verwendung von terminal Homologie in V (D) J Kreuzungen MSH2 nicht beeinflusst. Also, ob die Reparatur-Komplex f&uuml;r V (D) J Rekombination eine kanonische NHEJ Typ oder einen separaten Microhomology-vermittelte-End F&uuml;getechniken (MMEJ) ist, es darf nicht mit MSH2. Dies unterstreicht eine Unterscheidung zwischen der Reparatur von V (D) J Rekombination und andere NHEJ-Reaktionen.

Mangelnde Einbeziehung MSH2 unterscheidet V (D) J Rekombination von anderen nicht-homologe Ende Beitritt Veranstaltungen.

Ricombinazione V (D) J e ricombinazione switch di classe sono i due eventi di riarrangiamento del DNA utilizzati per diversificare il mouse e repertori di anticorpo umano. Mentre loro rotture a doppio filamento (DSBs) sono iniziati da meccanismi diversi, entrambi i processi utilizzano estremit&agrave; non omologhe unendo (NHEJ) nella fase di riparazione. Elementi del DNA mismatch repair (MSH2/MSH6) sono stati implicati nella riparazione delle giunzioni di switch di classe come pure altri DSBs DNA che procedere attraverso NHEJ. MSH2 inoltre &egrave; stato implicato nella regolazione di fattori quali ATM e il complesso MRN (Mre11, Rad50, Nbs1), che sono coinvolti nella ricombinazione V (D) J. Queste scoperte ci hanno portato ad esaminare il ruolo di MSH2 nella riparazione di V (D) J. Utilizzando MSH2-/- e MSH2 + + topi e cell lines, mostriamo qui che tutti i percorsi che coinvolgono MSH2 sono dispensabili per la generazione di un repertorio pre-immune intatto di ricombinazione V (D) J. In contrasto con interruttore giunzioni e altri DSBs, l&#39;utilizzo del terminale omologia in giunzioni V (D) J non &egrave; influenzato dal MSH2. Cos&igrave;, se la riparazione per ricombinazione V (D) J complessa &egrave; di un canonico NHEJ tipo o una separata microhomology-mediato-fine giunzione (MMEJ), non comporta MSH2. Questo evidenzia una distinzione tra la riparazione di ricombinazione V (D) J e altre reazioni di NHEJ.

Mancanza di coinvolgimento MSH2 differenzia ricombinazione V (D) J da altra estremit&agrave; non omologa unendo gli eventi.

V&#xFF08;D&#xFF09;J&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x3068;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x30D2;&#x30C8;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x5316;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;2&#x3064;&#x306E;DNA&#x518D;&#x69CB;&#x6210;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x4E8C;&#x91CD;&#x9396;&#x5207;&#x65AD;&#xFF08;DSB&#x306F;&#xFF09;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x4FEE;&#x7406;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x975E;&#x76F8;&#x540C;&#x63A5;&#x5408;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#xFF08;NHEJ&#xFF09;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; DNA&#x30DF;&#x30B9;&#x30DE;&#x30C3;&#x30C1;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x8981;&#x7D20;&#xFF08;MSH2/MSH6&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x306E;&#x63A5;&#x5408;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;NHEJ&#x3092;&#x9032;&#x3081;&#x308B;&#x4ED6;&#x306E;DNA DSB&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; MSH2&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;V&#xFF08;D&#xFF09;J&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;ATM&#x3068;MRN&#xFF08;MRE11&#x3001;RAD50&#x3001;NBS1&#xFF09;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3001;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;V&#xFF08;D&#xFF09;J&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306B;MSH2&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5C0E;&#x3044;&#x305F;&#x3002; MSH2-/&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066; -  + / +&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3068;MSH2&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;MSH2&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;V&#xFF08;D&#xFF09;J&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x7121;&#x50B7;&#x514D;&#x75AB;&#x524D;&#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x3053;&#x3053;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x63A5;&#x5408;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4ED6;&#x306E;DSB&#x3092;&#x5207;&#x308A;&#x66FF;&#x3048;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;V&#xFF08;D&#xFF09;J&#x63A5;&#x5408;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7AEF;&#x672B;&#x306E;&#x76F8;&#x540C;&#x6027;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x306F;MSH2&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;V&#xFF08;D&#xFF09;J&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x6A19;&#x6E96;&#x7684;&#x306A;NHEJ&#x306E;&#x7A2E;&#x985E;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5225;&#x306E;microhomology&#x5A92;&#x4ECB;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x63A5;&#x5408;&#xFF08;MMEJ&#xFF09;&#x578B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;MSH2&#x306F;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;V&#xFF08;D&#xFF09;J&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4ED6;&#x306E;NHEJ&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x533A;&#x5225;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

MSH2&#x95A2;&#x4E0E;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x975E;&#x76F8;&#x540C;&#x672B;&#x7AEF;&#x7D50;&#x5408;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;V&#xFF08;D&#xFF09;J&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306E;&#x5DEE;&#x5225;&#x5316;

V (D) J &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xBC0F; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xD558;&#xB294; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; DNA &#xC7AC;&#xBC30;&#xCE58; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD56D; &#xCCB4; &#xBC94;&#xC720;&#xB7FD; &#xB2E4;&#xBCC0;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9;. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; &#xB098;&#xB204;&#xAE30; (DSBs)&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2DC;&#xC791; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xB450; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xBE44; &#xB3D9;&#xC885; &#xB05D; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; (NHEJ)&#xC5D0; &#xAC00;&#xC785; &#xD558; &#xC5EC;. DNA &#xBD88;&#xC77C;&#xCE58; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xC694;&#xC18C; (MSH2/MSH6) &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC811;&#xD569;&#xC758; NHEJ&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC9C4;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; DNA DSBs &#xC218;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. MSH2 &#xC694;&#xC778; ATM &#xBC0F; MRN (Mre11, Rad50, Nbs1) &#xB2E8;&#xC9C0; V (D) J &#xC7AC;&#xC870;&#xD569;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xB4F1;&#xC758; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC6B0;&#xB9AC; V (D) J &#xC218;&#xB9AC; MSH2 &#xC5ED;&#xD560; &#xAC80;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC774;&#xB04C;&#xC5C8;&#xB2E4;. MSH2-&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; /-&#xACE0; MSH2 + + &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; msh2&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xACBD;&#xB85C; V (D) J &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xD558; &#xC5EC; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; pre-immune &#xB808; &#xD37C; &#xD1A0;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;. &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC811;&#xD569; &#xBC0F; &#xAE30;&#xD0C0; Dsbs&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC; V (D) J &#xC811;&#xD569; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; homology &#xC0AC;&#xC6A9; MSH2 &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC815;&#xC2DD; NHEJ &#xD615;&#xC2DD; &#xB610;&#xB294; &#xBCC4;&#xB3C4; microhomology &#xC911;&#xC7AC; &#xC5D4;&#xB4DC; &#xAC00;&#xC785; (MMEJ) &#xD0C0;&#xC785;&#xC758; V (D) J &#xC7AC;&#xC870;&#xD569;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC218;&#xB9AC; &#xC778;&#xC9C0; MSH2 &#xD3EC;&#xD568; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; V (D) J &#xC7AC;&#xC870;&#xD569;&#xC758; &#xC218;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xB978; NHEJ &#xBC18;&#xC751; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xAD6C;&#xBCC4;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD45C;&#xC2DC;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

MSH2 &#xCC38;&#xC5EC;&#xC758; &#xBD80;&#xC871; &#xBE44; &#xB3D9;&#xC885; &#xC0C1;&#xB300;&#xBC29; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xD569;&#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; V (D) J &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;.

V (D) J recombinaci&#xF3;n y la recombinaci&#xF3;n cambio de clase son los dos eventos de ADN reordenamiento utilizados para diversificar el rat&#xF3;n y el repertorio de anticuerpos humanos. Mientras que sus roturas dobles (DSB) son iniciados por diferentes mecanismos, tanto los procesos de uso de extremos no hom&#xF3;logos (NHEJ) en la fase de reparaci&#xF3;n. ADN elementos de reparaci&#xF3;n coincide (MSH2/MSH6) han sido implicados en la reparaci&#xF3;n de los cruces de cambio de clase, as&#xED; como otros DSBs de ADN que proceden a trav&#xE9;s de NHEJ. MSH2 tambi&#xE9;n ha sido implicado en la regulaci&#xF3;n de factores tales como cajeros autom&#xE1;ticos y el MRN (Mre11, Rad50, Nbs1) complejo, que est&#xE1;n involucrados en V (D) J recombinaci&#xF3;n. Estos resultados nos llev&#xF3; a examinar el papel de MSH2 en V (D) J reparaci&#xF3;n. Usando MSH2-/ - y MSH2 + / + ratones y l&#xED;neas celulares, se muestra aqu&#xED; que todas las v&#xED;as de participaci&#xF3;n de MSH2 son indispensables para la generaci&#xF3;n de un intacta pre-inmune repertorio de V (D) J recombinaci&#xF3;n. En contraste para cambiar uniones y DSBs otros, el uso de homolog&#xED;a en el terminal V (D) J uniones no est&#xE1; influenciada por MSH2. As&#xED;, si el complejo de reparaci&#xF3;n para V (D) J recombinaci&#xF3;n es de un tipo can&#xF3;nica NHEJ o una separada microhomology mediada final de uni&#xF3;n (MMEJ) tipo, que no implica MSH2. Esto pone de manifiesto una distinci&#xF3;n entre la reparaci&#xF3;n de V (D) J recombinaci&#xF3;n y otras reacciones NHEJ.

La falta de participaci&#xF3;n de MSH2 Diferencia V (D) J recombinaci&#xF3;n de otros eventos de extremos no hom&#xF3;logos de uni&#xF3;n

&#x751F;&#x53D1;&#x4E2D;&#x5FC3; (GC) &#x662F;&#x77AC;&#x6001;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4F53;&#x6DB2;&#x514D;&#x75AB;&#x3002;&#x5728; GC &#x5185;, B &#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x9176;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80DE;&#x82F7;&#x8131;&#x6C28;&#x9176; (&#x63F4;&#x52A9;) &#x53D8;&#x5F02;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8F68;&#x8FF9;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x6539;&#x53D8;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x6297;&#x539F;&#x7684;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B;&#x3002;&#x5728;&#x6CA1;&#x6709;&#x63F4;&#x52A9;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x8F83;&#x5927;&#x7684; GC &#x7ED3;&#x6784;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x548C;&#x8001;&#x9F20;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FD9;&#x79CD;&#x73B0;&#x8C61;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x662F;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A;&#x91CD;&#x5927;&#x51CB;&#x4EA1;&#x53D1;&#x751F;&#x5728; GC &#x5229;&#x57FA;&#xFF0C;&#x5BB0;&#x6740;&#x4E86;&#x6536;&#x8D2D;&#x975E;&#x751F;&#x4EA7;&#x6027;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#xFF0C;&#x6240;&#x4EE5;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x662F;&#x5426;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5360;&#x5230;&#x8F83;&#x5927;&#x7684; GC &#x7ED3;&#x6784;&#x5728;&#x6CA1;&#x6709;&#x63F4;&#x52A9;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x62A5;&#x544A;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F1A;&#x6CC4;&#x9732; AID(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6765;&#x81EA; AID(-/-) &#x6DF7;&#x5408;&#x7684;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x5D4C;&#x5408;&#x5C0F;&#x9F20;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7684; B &#x7EC6;&#x80DE; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x663E;&#x8457;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x63F4;&#x52A9;&#x8868;&#x793A; B &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x663E;&#x793A;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x548C;&#x751F;&#x5B58;&#x4E0E; AID(-/-) B &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x63F4;&#x52A9;&#x5F71;&#x54CD;&#x6BD4;&#x8F83;&#x3002;GC &#x662F;&#x75C5;&#x56E0;&#x7AD9;&#x70B9; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x8EAB;&#x514D;&#x75AB;&#x548C; lymphomagenesis&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5DF2;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x63F4;&#x52A9;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x63F4;&#x52A9; DNA &#x7684;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x5BF9; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x94FE;&#x63A5;&#x3002;

&#x63F4;&#x52A9;&#x9650;&#x5236;&#x4E86;&#x751F;&#x53D1;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x89C4;&#x6A21;&#x5448;&#x73B0; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x6613;&#x53D7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;

The germinal center (GC) is a transient lymphoid tissue microenvironment that fosters T cell-dependent humoral immunity. Within the GC, the B cell-specific enzyme, activation-induced cytidine deaminase (AID), mutates the immunoglobulin locus, thereby altering binding affinity for antigen. In the absence of AID, larger GC structures are observed in both humans and mice, but the reason for this phenomenon is unclear. Because significant apoptosis occurs within the GC niche to cull cells that have acquired nonproductive mutations, we have examined whether a defect in apoptosis could account for the larger GC structures in the absence of AID. In this report, we reveal significantly reduced death of B cells in AID(-/-) mice as well as in B cells derived from AID(-/-) bone marrow in mixed bone marrow chimeric mice. Furthermore, AID-expressing B cells show decreased proliferation and survival compared with AID(-/-) B cells, indicating an AID-mediated effect on cellular viability. The GC is an etiologic site for B-cell autoimmunity and lymphomagenesis, both of which have been linked to aberrant AID activity. We report a link between AID-induced DNA damage and B-cell apoptosis that has implications for the development of B-cell disorders.

AID constrains germinal center size by rendering B cells susceptible to apoptosis.

Le centre germinatif (GC) est un microenvironnement tissulaire transitoire lympho&#xEF;de qui favorise d&#xE9;pendant des lymphocytes T immunit&#xE9; humorale. Dans le GC, la cellule B-enzyme sp&#xE9;cifique, la cytidine d&#xE9;saminase induite par activation (AID), mute le locus des immunoglobulines, alt&#xE9;rant ainsi l&#x26;#39;affinit&#xE9; de liaison pour l&#x26;#39;antig&#xE8;ne. En l&#x26;#39;absence d&#x26;#39;aide, de plus grandes structures GC sont observ&#xE9;s chez les humains et les souris, mais la raison de ce ph&#xE9;nom&#xE8;ne n&#x26;#39;est pas claire. Parce que l&#x26;#39;apoptose significative se produit dans le cr&#xE9;neau du GC &#xE0; des cellules de r&#xE9;forme qui ont acquis des mutations non productives, nous avons examin&#xE9; si un d&#xE9;faut de l&#x26;#39;apoptose pourrait expliquer les structures plus grandes GC en l&#x26;#39;absence de l&#x26;#39;AID. Dans ce rapport, nous r&#xE9;v&#xE9;lons la mort significativement r&#xE9;duit de cellules B de l&#x26;#39;AID (- / -) chez la souris, ainsi que dans les cellules B provenant de l&#x26;#39;aide (- / -) dans la moelle osseuse des souris mixtes de moelle osseuse chim&#xE9;riques. En outre, l&#x26;#39;aide des cellules exprimant B montrent la prolif&#xE9;ration et la survie a diminu&#xE9; par rapport &#xE0; l&#x26;#39;AID (- / -) des cellules B, indiquant un effet AIDE-m&#xE9;diation sur la viabilit&#xE9; cellulaire. La GC est un site &#xE9;tiologique des cellules B auto-immunit&#xE9; et lymphomagen&#xE8;se, qui ont tous deux &#xE9;t&#xE9; li&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;activit&#xE9; d&#x26;#39;IAD aberrante. Nous rapportons un lien entre l&#x26;#39;aide-induite dommages &#xE0; l&#x26;#39;ADN et l&#x26;#39;apoptose des cellules B qui a des implications pour le d&#xE9;veloppement de cellules B troubles.

AIDE Contraint Taille Centre Germinal par rendre les cellules B sensibles &#xE0; l&#x26;#39;apoptose

Das germinal Center (GC) ist eine vor&uuml;bergehende Lymphgewebe Untersuchungsverfahren, die T-Zell-abh&auml;ngige humorale Immunit&auml;t f&ouml;rdert. Innerhalb der GC mutiert die B-Zell-spezifische Enzym, induziert durch Aktivierung Cytidin-Deaminase (AID), der Immunglobulin-Locus, damit verbindliche Affinit&auml;t f&uuml;r Antigen zu ver&auml;ndern. Keine Beihilfen gr&ouml;&szlig;ere GC-Strukturen werden bei Menschen und M&auml;usen beobachtet, aber der Grund f&uuml;r dieses Ph&auml;nomen ist unklar. Da bedeutendes Apoptosis innerhalb der GC-Nische erfolgt, Zellen zu Keulen, die produktiven Mutationen erworben haben, haben wir gepr&uuml;ft, ob ein Defekt in Apoptose f&uuml;r die gr&ouml;&szlig;eren GC-Strukturen ohne Hilfe verantwortlich sei. In diesem Bericht enth&uuml;llen wir deutlich reduzierten Tod von B-Zellen in AID(-/-) M&auml;use ebenso wie in B-Zellen, die von AID(-/-) Knochenmark in gemischten Knochenmark chimeric M&auml;use abgeleitet. Dar&uuml;ber hinaus weisen Hilfe zum Ausdruck von B-Zellen, verminderten Proliferation und &Uuml;berleben im Vergleich zu AID(-/-) B-Zellen, die angibt, Hilfe-vermittelte Auswirkungen auf die zellul&auml;re Lebensf&auml;higkeit. Die GC ist eine &auml;tiologische Website f&uuml;r B-Zell-Autoimmunit&auml;t und Lymphomagenesis, die beide mit abweichenden Hilfe Aktivit&auml;t verkn&uuml;pft wurden. Wir berichten einen Zusammenhang zwischen Beihilfe-induzierten DNA-Sch&auml;den und B-Zell-Apoptose, die Folgen f&uuml;r die Entwicklung von B-Zell-Erkrankungen hat.

Hilfe schr&auml;nkt germinal Mitte Gr&ouml;&szlig;e durch Wiedergabe B Zellen anf&auml;llig f&uuml;r Apoptosis.

Il centro germinale (GC) &egrave; un microambiente transitoria tessuto linfoide che favorisce l&#39;immunit&agrave; umorale delle cellule T-dipendente. All&#39;interno della GC, l&#39;enzima specifico delle cellule B, deaminasi attivazione indotta citidina (aiuto), muta il locus di immunoglobulina, alterando quindi affinit&agrave; di legame per l&#39;antigene. In assenza di aiuti, strutture pi&ugrave; grandi GC sono stati osservati in entrambi gli uomini e topi, ma non &egrave; chiaro il motivo di questo fenomeno. Perch&eacute; apoptosis significativo si verifica all&#39;interno della nicchia di GC per eliminare selettivamente le cellule che hanno acquisito mutazioni non produttiva, abbiamo esaminato se un difetto nell&#39;apoptosi potrebbe spiegare le strutture pi&ugrave; grandi GC in assenza di aiuto. In questa relazione, vi sveliamo morte significativamente ridotto di cellule B nei topi AID(-/-) cos&igrave; come in B cellule derivate dal midollo osseo AID(-/-) nei topi chimerici misto del midollo osseo. Inoltre, le cellule B che esprimono gli aiuti mostrano ridotta proliferazione e sopravvivenza rispetto a cellule B AID(-/-), che indica un effetto mediato aiuti sulla vitalit&agrave; cellulare. Il GC &egrave; un sito eziologico per autoimmunit&agrave; delle cellule di B e lymphomagenesis, entrambi i quali sono stati collegati alle aberranti attivit&agrave; di aiuto. Riportiamo un link tra il danno al DNA indotto da aiuti e apoptosi delle cellule di B che ha implicazioni per lo sviluppo di disordini delle cellule B.

AIUTO vincola dimensione centro germinale dalle cellule di rendering B suscettibili all&#39;apoptosi.

&#x80DA;&#x4E2D;&#x5FC3;&#xFF08;GC&#xFF09;&#x306F;&#x3001;T&#x7D30;&#x80DE;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x6DB2;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x74B0;&#x5883;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; GC&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x3001;B&#x7D30;&#x80DE;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306A;&#x9175;&#x7D20;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30B7;&#x30C1;&#x30B8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;AID&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6297;&#x539F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x7D50;&#x5408;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3092;&#x5909;&#x7570;&#x3002; AID&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x5927;&#x304D;&#x306A;GC&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x306F;&#x30D2;&#x30C8;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x73FE;&#x8C61;&#x306E;&#x7406;&#x7531;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306F;&#x975E;&#x751F;&#x7523;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x7372;&#x5F97;&#x3057;&#x305F;&#x9078;&#x5225;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;GC&#x30CB;&#x30C3;&#x30C1;&#x5185;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x3001;AID&#x306E;&#x975E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;GC&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; AID&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x306E;&#x6DF7;&#x5408;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;AID&#x3067;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x6B7B;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x3001;B&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x306B;AID&#x5A92;&#x4ECB;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;AID&#x767A;&#x73FE;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x5897;&#x6B96;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x751F;&#x5B58;AID&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; GC&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;AID&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x3082;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x514D;&#x75AB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x816B;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;AID&#x306B;&#x3088;&#x308B;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x3068;B&#x7D30;&#x80DE;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x610F;&#x5473;&#x3092;&#x6301;&#x3064;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

AID&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;B&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x80DA;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x5236;&#x7D04;&#x3059;&#x308B;

&#xBCF8; &#xC6D0; &#xC13C;&#xD130; (GC)&#xB294; T&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC758;&#xC874; &#xCCB4;&#xC561; &#xC131; &#xBA74;&#xC5ED;&#xC758; &#xC721;&#xC131; &#xACFC;&#xB3C4; &#xB9BC;&#xD504; &#xC870;&#xC9C1; microenvironment. GC &#xB0B4; B &#xC138;&#xD3EC; &#xAD00;&#xB828; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; cytidine deaminase (&#xC6D0;&#xC870;) &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4; &#xBCC0;&#xC774;. &#xBCF4;&#xC870; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xD070; GC &#xAD6C;&#xC870;&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC950;, &#xAD00;&#xCC30; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC;&#xC774; &#xD604;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xC720;&#xAC00; &#xBD84;&#xBA85; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; apoptosis &#xCD94;&#xB824; nonproductive &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD68D;&#xB4DD; &#xD558;&#xB294; &#xC140;&#xC744; GC &#xD2C8;&#xC0C8; &#xC2DC;&#xC7A5; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; apoptosis&#xC758; &#xACB0;&#xD568; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB354; &#xD070; GC &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACC4;&#xC815; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF4;&#xC558;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xC8FD;&#xC74C; AID(-/-) &#xC950;&#xB3C4; &#xD63C;&#xD569;&#xB41C; &#xACE8; chimeric &#xC950;&#xC5D0; AID(-/-) &#xACE8; &#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; B &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; B &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6D0;&#xC870; &#xD45C;&#xD604; B &#xC138;&#xD3EC; &#xAC10;&#xC18C; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xC6D0;&#xC870; &#xC911;&#xC7AC; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; AID(-/-) B &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC0DD;&#xC874; &#xC1FC;. GC B &#xC138;&#xD3EC; &#xC790;&#xAC00; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC0F; lymphomagenesis, &#xB458; &#xB2E4; &#xD0C8; &#xC120; &#xC6D0;&#xC870; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; etiologic &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC6D0;&#xC870;&#xB97C; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xBC0F; B &#xC138;&#xD3EC; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC758;&#xBBF8;&#xB97C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xB294; B &#xC138;&#xD3EC; apoptosis &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xB9C1;&#xD06C;.

&#xC6D0;&#xC870; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; B &#xC138;&#xD3EC; apoptosis&#xC5D0; &#xCDE8;&#xC57D; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5B4;&#xB9B0; &#xC2F9; &#xC13C;&#xD130; &#xD06C;&#xAE30;&#xB97C; &#xC81C;&#xD55C;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El centro germinal (CG) es un microambiente transitorio de tejido linfoide que promueve las c&#xE9;lulas T dependiente de la inmunidad humoral. Dentro de la GC, el de las c&#xE9;lulas B-enzima espec&#xED;fica, la activaci&#xF3;n inducida por la citidina deaminasa (AID), muta el locus de inmunoglobulina, alterando as&#xED; la afinidad de uni&#xF3;n para el ant&#xED;geno. En la ausencia de ayuda, las grandes estructuras de GC se observan en los seres humanos y ratones, pero la raz&#xF3;n de este fen&#xF3;meno no est&#xE1; clara. Debido a la apoptosis significativa se produce en el nicho de GC a las c&#xE9;lulas de desecho que han adquirido las mutaciones no productivos, hemos examinado si un defecto en la apoptosis podr&#xED;a ser responsable de las estructuras m&#xE1;s grandes de GC en la ausencia de ayuda. En este informe, que revelan la muerte significativamente menor de c&#xE9;lulas B en la AID (- / -) ratones, as&#xED; como en las c&#xE9;lulas B derivados de la AID (- / -) de m&#xE9;dula &#xF3;sea en ratones mixtos de la m&#xE9;dula &#xF3;sea quim&#xE9;ricos. Adem&#xE1;s, la ayuda que expresan las c&#xE9;lulas B muestran disminuci&#xF3;n de la proliferaci&#xF3;n y la supervivencia en comparaci&#xF3;n con la AID (- / -) de las c&#xE9;lulas B, lo que indica un efecto mediado por la AID sobre la viabilidad celular. La GC es un sitio etiol&#xF3;gico de la autoinmunidad de las c&#xE9;lulas B y linfomag&#xE9;nesis, los cuales han sido vinculados a la actividad de AID aberrante. Se presenta un v&#xED;nculo entre la ayuda inducida por da&#xF1;o en el ADN y la apoptosis de las c&#xE9;lulas B que tiene implicaciones para el desarrollo de trastornos de las c&#xE9;lulas-B.

AYUDA Restringe Tama&#xF1;o Centro Germinal al hacer C&#xE9;lulas B susceptibles a la apoptosis

&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x9700;&#x8981; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x4EA7;&#x751F;&#x6297;&#x4F53;&#x901A;&#x8FC7;&#x7C7B;&#x4EA4;&#x6362;&#x673A;&#x91CD;&#x7EC4; (CSR) &#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x51E0;&#x7C7B;&#x3002;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80DE;&#x82F7;&#x8131;&#x6C28;&#x9176;&#x901A;&#x8FC7; deaminating deoxycytidines &#x4EA4;&#x6362;&#x673A;&#x533A;&#x57DF;&#x5185; Ig &#x8F68;&#x8FF9;&#x5728;&#x542F;&#x52A8;&#x4F01;&#x4E1A;&#x793E;&#x4F1A;&#x8D23;&#x4EFB;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x6D3B;&#x52A8;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x53CC;&#x80A1; DNA &#x4E2D;&#x65AD;&#x5F62;&#x6210;&#x5728;&#x6350;&#x52A9;&#x56FD;&#x548C;&#x53D7;&#x63F4;&#x5F00;&#x5173;&#x533A;&#x57DF;&#xFF0C;&#x968F;&#x540E; synapsed &#x548C;&#x7ED3;&#x624E;&#x4ECD;&#x7136;&#x77E5;&#x4E4B;&#x751A;&#x5C11;&#x7684;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; 53BP1 &#x7684;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x3002;&#x8FDE;&#x63A5; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x53CD;&#x5E94; E3 &#x6CDB;&#x7D20;&#x9176; RNF8 &#x548C; RNF168 &#x662F;&#x6700;&#x8FD1;&#x6240;&#x793A;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4FBF;&#x5BF9; DNA &#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x7F51;&#x7AD9; 53BP1 &#x62DB;&#x8058;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x6CDB;&#x901A;&#x8DEF;&#x4ECB;&#x5BFC; RNF8 &#x548C; RNF168 &#x5728; CSR &#x65B9;&#x9762;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684; CH12F3-2 &#x9F20;&#x6807; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x7684;&#x7ECF;&#x5386;&#x5BF9; IgA CSR &#x7387;&#x9AD8;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x7684; RNF8&#x3001; RNF168 &#x548C; 53BP1 &#x5BFC;&#x81F4;&#x4F01;&#x4E1A;&#x793E;&#x4F1A;&#x8D23;&#x4EFB;&#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x8DCC;&#x5E45;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A; 53BP1 &#x7F3A; CH12F3-2 &#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x6765;&#x81EA; MDM2 &#x6291;&#x5236; Nutlin 3 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x5728;&#x4EFB;&#x4E00; E3 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x75C7;&#x4E0D;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7EC6;&#x80DE; Nutlin 3 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; RNF8 &#x548C; RNF168 &#x4E0D;&#x89C4;&#x7BA1; 53BP1 &#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

RNF8/RNF168 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x68AF;&#x7EA7;&#x4FBF;&#x5229;&#x7C7B;&#x4EA4;&#x6362;&#x673A;&#x91CD;&#x7EC4;&#x3002;

An effective immune response requires B cells to produce several classes of antibodies through the process of class switch recombination (CSR). Activation-induced cytidine deaminase initiates CSR by deaminating deoxycytidines at switch regions within the Ig locus. This activity leads to double-stranded DNA break formation at the donor and recipient switch regions that are subsequently synapsed and ligated in a 53BP1-dependent process that remains poorly understood. The DNA damage response E3 ubiquitin ligases RNF8 and RNF168 were recently shown to facilitate recruitment of 53BP1 to sites of DNA damage. Here we show that the ubiquitination pathway mediated by RNF8 and RNF168 plays an integral part in CSR. Using the CH12F3-2 mouse B cell line that undergoes CSR to IgA at high rates, we demonstrate that knockdown of RNF8, RNF168, and 53BP1 leads to a significant decrease in CSR. We also show that 53BP1-deficient CH12F3-2 cells are protected from apoptosis mediated by the MDM2 inhibitor Nutlin-3. In contrast, deficiency in either E3 ubiquitin ligase does not protect cells from Nutlin-3-mediated apoptosis, indicating that RNF8 and RNF168 do not regulate all functions of 53BP1.

The RNF8/RNF168 ubiquitin ligase cascade facilitates class switch recombination.

Une r&#xE9;ponse immunitaire efficace n&#xE9;cessite des cellules B &#xE0; produire plusieurs classes d&#x26;#39;anticorps par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire du processus de recombinaison de commutation de classe des entreprises (RSE). D&#xE9;saminase induite par activation de cytidine initie RSE par d&#xE9;saminante d&#xE9;soxycytidines au niveau de r&#xE9;gions de commutation dans le locus d&#x26;#39;Ig. Cette activit&#xE9; conduit &#xE0; double brin d&#x26;#39;ADN &#xE0; la formation de la rupture des r&#xE9;gions de commutation donateurs et b&#xE9;n&#xE9;ficiaires qui sont ensuite synapsed et ligatur&#xE9; dans un processus de 53BP1-d&#xE9;pendante qui reste mal comprise. Les ADN ligases E3 ubiquitine dommages r&#xE9;ponse RNF8 et RNF168 ont &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;cemment montr&#xE9; pour faciliter le recrutement de 53BP1 aux sites de dommages &#xE0; l&#x26;#39;ADN. Ici, nous montrons que la voie d&#x26;#39;ubiquitination m&#xE9;di&#xE9;e par RNF8 et RNF168 joue un r&#xF4;le essentiel en mati&#xE8;re de RSE. Utilisation de la ligne CH12F3-2 de la souris des cellules B qui subit la RSE &#xE0; IgA &#xE0; des taux &#xE9;lev&#xE9;s, nous d&#xE9;montrons que knockdown de RNF8, RNF168 et 53BP1 conduit &#xE0; une diminution significative en mati&#xE8;re de RSE. Nous montrons &#xE9;galement que 53BP1 d&#xE9;ficientes CH12F3-2 cellules sont prot&#xE9;g&#xE9;es contre l&#x26;#39;apoptose m&#xE9;di&#xE9;e par l&#x26;#39;inhibiteur de MDM2 Nutlin-3. En revanche, la d&#xE9;ficience en soit ubiquitine ligase E3 ne prot&#xE8;ge pas les cellules de Nutlin-3-apoptose, ce qui indique que RNF8 et RNF168 ne r&#xE8;glent pas toutes les fonctions de 53BP1.

La Cascade RNF8/RNF168 ubiquitine ligase Facilite commutation isotypique

Eine wirksame Immunantwort erfordert B-Zellen, verschiedene Klassen von Antik&ouml;rpern durch den Prozess der Klasse Switch Rekombination (CSR) zu produzieren. Aktivierung induziert Cytidin-Deaminase initiiert CSR von deaminating Deoxycytidines am Schalter Regionen innerhalb der Ig-Locus. Diese Aktivit&auml;t f&uuml;hrt zu doppelstr&auml;ngige DNA Bruch Formation an die Spender und Empf&auml;nger Schalter-Regionen, die Folge synapsed und in einem 53BP1-abh&auml;ngigen Prozess, der weitgehend unverstanden bleibt eine Ligatur. Der Schaden Antwort E3 Ubiquitin DNALigases RNF8 und RNF168 wurden vor kurzem gezeigt, Rekrutierung von 53BP1 auf Seiten von DNA-Sch&auml;den zu erleichtern. Hier zeigen wir, dass die Ubiquitination Pathway vermittelt durch RNF8 und RNF168 Bestandteil in der CSR spielt. Mit der CH12F3-2-Maus B-Zell-Linie, die CSR zur IgA in hohem Tempo erf&auml;hrt, zeigen wir, dass Niederschlag von RNF8, RNF168 und 53BP1 f&uuml;hrt zu einem deutlichen R&uuml;ckgang der CSR. Wir zeigen auch, dass 53BP1-Mangel-CH12F3-2-Zellen aus durch den MDM2 wird Nutlin-3 vermittelte Apoptose gesch&uuml;tzt sind. Im Gegensatz dazu sch&uuml;tzt Mangel entweder E3 Ubiquitin Ligase nicht Zellen aus Nutlin-3-vermittelter Apoptose, darauf hinweist, dass RNF8 und RNF168 nicht alle Funktionen des 53BP1 Regeln.

Die RNF8/RNF168 Ubiquitin Ligase Kaskade erleichtert Klasse Switch Rekombination.

Una risposta immunitaria efficacia richiede le cellule B a produrre diverse classi di anticorpi attraverso il processo di ricombinazione switch di classe (CSR). Deaminasi attivazione indotta citidina avvia CSR deammina deoxycytidines presso regioni switch entro il locus di Ig. Questa attivit&agrave; porta alla formazione di rottura del DNA double-stranded al donatore e destinatario interruttore regioni che sono successivamente synapsed e legati in un processo di 53BP1-dipendente che rimane scarsamente comprensibile. I DNA danni risposta E3 ubiquitina ligasi RNF8 e RNF168 sono stati recentemente dimostrati per facilitare l&#39;assunzione di 53BP1 per siti di danni al DNA. Qui vi mostriamo che il percorso di ubiquitination mediato da RNF8 e RNF168 svolge parte integrante nella RSI. Usando il mouse CH12F3-2 linea B cellulare che subisce CSR IgA a tassi elevati, dimostriamo che il colpo di RNF8, RNF168 e 53BP1 porta a una diminuzione significativa della RSI. Ci mostrano anche che le cellule di CH12F3-2 53BP1-carenti sono protetti dall&#39;apoptosi mediata da inibitore MDM2 Nutlin-3. In contrasto, deficit in entrambi E3 ubiquitina ligasi non protegge le cellule dall&#39;apoptosi mediata da Nutlin-3, che indica che RNF8 e RNF168 non regolano tutte le funzioni di 53BP1.

La cascata di RNF8/RNF168 ubiquitina ligasi facilita la ricombinazione switch di classe.

&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306F;B&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#xFF08;CSR&#xFF09;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30B7;&#x30C1;&#x30B8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x3001;Ig&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x5185;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;deoxycytidines&#x3092;&#x8131;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;CSR&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;synapsed&#x3068;&#x3088;&#x304F;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x307E;53BP1&#x4F9D;&#x5B58;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3067;&#x9023;&#x7D50;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x3068;&#x30EC;&#x30B7;&#x30D4;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E8C;&#x672C;&#x9396;DNA&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30AF;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3002; DNA&#x640D;&#x50B7;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;E3&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;RNF8&#x3068;RNF168&#x6700;&#x8FD1;&#x3067;&#x306F;DNA&#x640D;&#x50B7;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3078;&#x306E;53BP1&#x306E;&#x52D5;&#x54E1;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;RNF8&#x3068;RNF168&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;CSR&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x306E;IgA CSR&#x3092;&#x7D4C;&#x308B;CH12F3-2&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;B&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;RNF8&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3001;RNF168&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;CSR&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306B;53BP1&#x306E;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;53BP1&#x6B20;&#x640D;CH12F3-2&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;MDM2&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;Nutlin-3&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x304B;&#x3089;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x3069;&#x3061;&#x3089;E3&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6B20;&#x4E4F;&#x306F;RNF8&#x3068;RNF168&#x306F;53BP1&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;Nutlin-3&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

RNF8/RNF168&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;

&#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; (CSR)&#xC758; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; B &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC694;&#xAD6C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; cytidine deaminase Ig &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4; &#xB0B4;&#xC758; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; deoxycytidines&#xB97C; deaminating &#xD558; &#xC5EC; CSR&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790;&#xC640; &#xBC1B;&#xB294; &#xC0AC;&#xB78C; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC601;&#xC5ED; &#xC774;&#xD6C4;&#xC5D0; synapsed &#xD558; &#xACE0; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574; &#xB0A8;&#xC544; 53BP1 &#xC885;&#xC18D; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xCD9C;&#xD608;&#xC744; &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; DNA &#xD734;&#xC2DD; &#xD615;&#xC131;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. DNA &#xC190;&#xC0C1; &#xC751;&#xB2F5; E3 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; ligases RNF8 &#xBC0F; RNF168 &#xCD5C;&#xADFC; DNA &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; 53bp1&#xC758; &#xCC44;&#xC6A9;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC911;&#xC7AC; rnf8&#xC640; RNF168 ubiquitination &#xD1B5;&#xB85C; CSR&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBD80;&#xBD84;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF4;&#xACA0;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. CH12F3-2 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB192;&#xC740; &#xC18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; Iga&#xC5D0; CSR&#xC744; &#xACAA; &#xC2B5; B &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; CSR&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; RNF8, RNF168, &#xBC0F; 53BP1 &#xB9AC;&#xB4DC;&#xB294; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; apoptosis MDM2 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; Nutlin 3 &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; 53BP1 CH12F3 2 &#xC140; &#xBCF4;&#xD638; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, E3 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xB9AC;&#xAC00; &#xC5B4;&#xB290; &#xBD80;&#xC871; Nutlin 3 &#xC911;&#xC7AC; apoptosis, RNF8 &#xBC0F; RNF168 53bp1&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xAE30;&#xB2A5; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

RNF8/RNF168 &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xB9AC;&#xAC00; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC7AC;&#xACB0;&#xD569;&#xC744; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Una respuesta inmune eficaz requiere que las c&#xE9;lulas B para producir varias clases de anticuerpos mediante el proceso de recombinaci&#xF3;n de cambio de clase (RSC). La activaci&#xF3;n inducida por la citidina deaminasa inicia la RSE por parte desaminar deoxycytidines en las regiones del interruptor en el locus Ig. Esta actividad da lugar a la formaci&#xF3;n de doble hebra al ADN en las regiones del interruptor donantes y receptores que son posteriormente synapsed y se lig&#xF3; en un proceso dependiente de 53BP1 que sigue siendo poco conocida. El da&#xF1;o en el DNA ligasas E3 ubiquitina respuesta RNF8 RNF168 y se ha demostrado recientemente para facilitar la contrataci&#xF3;n de 53BP1 a los sitios de da&#xF1;o en el ADN. Aqu&#xED; mostramos que la v&#xED;a de ubiquitinaci&#xF3;n mediada por RNF8 RNF168 y juega un papel integral en materia de RSE. Uso de la CH12F3-2 de rat&#xF3;n l&#xED;nea de c&#xE9;lulas B que se somete a la RSE a la IgA a tasas elevadas, nos demuestran que la ca&#xED;da de la RNF8, RNF168 y 53BP1 conduce a una disminuci&#xF3;n significativa de la RSE. Tambi&#xE9;n mostramos que 53BP1 deficientes CH12F3-2 c&#xE9;lulas est&#xE1;n protegidas de la apoptosis mediada por el inhibidor de la MDM2 Nutlin-3. Por el contrario, la deficiencia en cualquiera de ubiquitina ligasa E3 no protege a las c&#xE9;lulas de Nutlin-3-mediada por apoptosis, lo que indica que RNF8 y RNF168 no regulan todas las funciones de 53BP1.

La cascada RNF8/RNF168 ubiquitina ligasa Facilita la recombinaci&#xF3;n clase Switch

&#x4F53;&#x6DB2;&#x514D;&#x75AB;&#xFF0C;&#x662F;&#x53D7; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5206;&#x652F;&#xFF0C;&#x4FDD;&#x62A4;&#x8EAB;&#x4F53;&#x514D;&#x53D7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x901A;&#x8FC7;&#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x9274;&#x4E8E;&#x5916;&#x6E90;&#x6297;&#x539F;&#x7684;&#x4E0D;&#x53EF;&#x9884;&#x6D4B;&#x6027;&#xFF0C;B &#x7EC6;&#x80DE;&#x5FC5;&#x987B;&#x9002;&#x5E94;&#x8BB8;&#x591A;&#x9057;&#x4F20;&#x5B66;&#x6A21;&#x5177;&#x627F;&#x8BA4;&#x8FDD;&#x89C4;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5F02;&#x5E38;&#x79BB;&#x5F00;&#x4E3B;&#x673A;&#x5BB9;&#x6613;&#x53D7;&#x5230;&#x6C38;&#x4E45;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x4FEE;&#x6539;&#x548C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x4F53;&#x6DB2; autoimmunities &#x7684;&#x5206;&#x6CCC;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x9519;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;4.1 &#x9879;&#x81EA;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x662F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80DE;&#x82F7;&#x8131;&#x6C28;&#x9176; &#xFF08;&#x63F4;&#x52A9;&#xFF09;&#x3001; &#x81F4;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x8D1F;&#x8D23;&#x4FEE;&#x6539;&#x6240;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F68;&#x8FF9;&#x70B9;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x9176;&#x3002;&#x7406;&#x60F3;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x52A0;&#x5916;&#x6E90;&#x6297;&#x539F;&#x7684;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5728;&#x75C5;&#x7406;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7A81;&#x53D8;&#x4EA7;&#x751F;&#x6216;&#x589E;&#x5F3A; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x76EE;&#x6807;&#x4E3B;&#x673A;&#x3002;&#x63F4;&#x52A9;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7A81;&#x53D8;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x5468;&#x8FB9;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x51E1;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x514B;&#x9686;&#x5FC5;&#x987B;&#x56DE;&#x907F;&#x538B;&#x5012;&#x6027;&#x9009;&#x62E9;&#x538B;&#x529B;&#x8981;&#x91CA;&#x653E;&#x5177;&#x6709;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x7684;&#x751F;&#x53D1;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x5FAE;&#x73AF;&#x5883;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8BB8;&#x591A;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x901A;&#x8DEF;&#x8D1F;&#x8D23;&#x6D88;&#x9664;&#x5185;&#x7684;&#x751F;&#x53D1;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684; 4.1 &#x9879;&#x81EA;&#x53CD;&#x5E94;&#x514B;&#x9686;&#x3002;&#x6839;&#x636E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x9610;&#x660E;&#x63F4;&#x52A9;&#x548C;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x751F;&#x6210;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5B83;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86;&#x5728;&#x751F;&#x53D1;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4E2D;&#x5206;&#x6CCC;&#x514D;&#x75AB;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x6700;&#x7EC8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x75BE;&#x75C5;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027; B &#x7EC6;&#x80DE;&#x5FC5;&#x987B;&#x7ED5;&#x8FC7;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x538B;&#x529B;&#x3002;

&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x80DE;&#x82F7;&#x8131;&#x6C28;&#x9176;&#x548C;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x751F;&#x53D1;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x9009;&#x62E9;&#x5728;&#x4F53;&#x6DB2; autoimmunities &#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

Humoral immunity, which is the branch of the immune system governed by B cells, protects the body from extracellular pathogens through the secretion of immunoglobulins. Given the unpredictability of exogenous antigens, B cells must be accommodating to numerous genetic alterations to mold immunoglobulin specificity to recognize offending pathogens. Abnormalities in this process leave the host susceptible to permanent pathological modifications and in particular humoral autoimmunities in which secreted immunoglobulins mistake host proteins as pathogenic targets. Underlying the development of self-reactive immunoglobulins is activation-induced cytidine deaminase (AID), a mutagenic enzyme responsible for modifying the specificity of B cells by producing point mutations at the immunoglobulin gene locus. Ideally, these mutations result in an increased affinity for exogenous antigens. However, in pathological scenarios, these mutations produce or enhance a B cell's ability to target the host. AID-induced mutations occur in the germinal center microenvironment of peripheral lymphoid tissue, where pathogenic B-cell clones must evade overwhelming selection pressures to be released systemically. Recent research has revealed numerous genes and pathways responsible for eliminating self-reactive clones within the germinal center. On the basis of these studies, this review aims to clarify the link between AID and the generation of pathogenic immunoglobulins. Furthermore, it describes the selective pressures that pathogenic B cells must bypass within the germinal center to secrete immunoglobulins that ultimately result in disease.

Activation-induced cytidine deaminase and aberrant germinal center selection in the development of humoral autoimmunities.

L&#x26;#39;immunit&#xE9; humorale, qui est la branche du syst&#xE8;me immunitaire r&#xE9;gi par les cellules B, prot&#xE8;ge le corps contre les pathog&#xE8;nes extracellulaires &#xE0; travers la s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;immunoglobulines. Compte tenu de l&#x26;#39;impr&#xE9;visibilit&#xE9; des antig&#xE8;nes exog&#xE8;nes, les cellules B doit &#xEA;tre accueillant pour de nombreuses alt&#xE9;rations g&#xE9;n&#xE9;tiques pour mouler la sp&#xE9;cificit&#xE9; des immunoglobulines de reconna&#xEE;tre les agents pathog&#xE8;nes incrimin&#xE9;s. Des anomalies dans ce processus quittent l&#x26;#39;h&#xF4;te susceptible de modifications pathologiques permanents et en particulier autoimmunities humorales dans lequel prot&#xE9;ines s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;es immunoglobulines h&#xF4;tes erreur en tant que cibles pathog&#xE8;nes. Sous-jacent au d&#xE9;veloppement de l&#x26;#39;auto-r&#xE9;actifs immunoglobulines est cytidine d&#xE9;saminase induite par activation (AID), une enzyme responsable de la modification mutag&#xE8;ne de la sp&#xE9;cificit&#xE9; des lymphocytes B en produisant des mutations ponctuelles au niveau du locus des g&#xE8;nes d&#x26;#39;immunoglobulines. Id&#xE9;alement, ces mutations se traduire par une affinit&#xE9; accrue pour les antig&#xE8;nes exog&#xE8;nes. Toutefois, dans les sc&#xE9;narios pathologiques, ces mutations produisent ou am&#xE9;liorer la capacit&#xE9; d&#x26;#39;une cellule B &#xE0; cibler l&#x26;#39;h&#xF4;te. Induite par l&#x26;#39;aide des mutations se produisent dans le microenvironnement du centre germinatif des tissus lympho&#xEF;des p&#xE9;riph&#xE9;riques, o&#xF9; pathog&#xE8;nes B-clones de cellules doit se soustraire &#xE0; des pressions de s&#xE9;lection &#xE9;crasantes pour &#xEA;tre lib&#xE9;r&#xE9;s de fa&#xE7;on syst&#xE9;mique. Des recherches r&#xE9;centes ont r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; de nombreux g&#xE8;nes et des voies responsables de l&#x26;#39;&#xE9;limination autor&#xE9;actives clones dans le centre germinatif. Sur la base de ces &#xE9;tudes, cet examen vise &#xE0; clarifier le lien entre l&#x26;#39;AID et la g&#xE9;n&#xE9;ration d&#x26;#39;immunoglobulines pathog&#xE8;nes. En outre, il d&#xE9;crit les pressions s&#xE9;lectives que les cellules B pathog&#xE8;nes doivent contourner dans le centre germinatif &#xE0; s&#xE9;cr&#xE9;ter des immunoglobulines et aboutir &#xE0; la maladie.

Cytidine Deaminase activation induite et Aberrant S&#xE9;lection centre germinatif dans le d&#xE9;veloppement de la Autoimmunities humoraux

Humorale Immunit&auml;t, die den Zweig des Immunsystems durch B-Zellen geregelt ist, sch&uuml;tzt den K&ouml;rper vor extrazellul&auml;re Erreger durch die Sekretion von Immunglobulinen. Angesichts die Unberechenbarkeit von exogenen Antigenen, m&uuml;ssen die B-Zellen zu zahlreichen genetischen Ver&auml;nderungen, Immunglobulin Spezifit&auml;t um s&auml;umige Krankheitserreger erkennen zu Formen kulant. Anomalien in diesem Prozess verlassen den Host anf&auml;llig f&uuml;r dauerhafte pathologische Ver&auml;nderungen und insbesondere humorale Autoimmunities in denen sezernierte Immunglobuline Host Proteine als pathogene Ziele verwechseln. Zugrunde liegt die Entwicklung der Selbstzersetzliche Immunglobuline ist Aktivierung induziert Cytidin Deaminase (AID), ein mutagen Enzym verantwortlich f&uuml;r die Spezifit&auml;t der B-Zellen durch die Herstellung von Punktmutationen bei der Immunglobulin-gen-Locus &auml;ndern. Diese Mutationen f&uuml;hren im Idealfall eine erh&ouml;hte Affinit&auml;t f&uuml;r exogene Antigene. Jedoch in pathologischen F&auml;llen diese Mutationen produzieren oder eine B-Zelle F&auml;higkeit deiner Wahl den Host. Hilfe-induzierte Mutationen auftreten in der germinal Center Mikromilieu des peripheren lymphatischen Gewebe, wo pathogenen B-Zell-Klone &uuml;berw&auml;ltigende Auswahl Druck systemisch freigegeben werden ausweichen m&uuml;ssen. J&uuml;ngste Forschungen ergab zahlreiche Gene und Wege zur Beseitigung Selbstzersetzliche Klone im germinal Center verantwortlich. Diese Bewertung soll auf der Grundlage dieser Studien die Verkn&uuml;pfung zwischen Hilfe und die Generierung von pathogenen Immunglobuline zu kl&auml;ren. Dar&uuml;ber hinaus beschreibt es die selektive Zw&auml;nge, die Pathogene B-Zellen, innerhalb der germinal Center umgehen m&uuml;ssen, um Immunglobuline sezernieren, die letztlich zu Krankheit f&uuml;hren.

Aktivierung induziert Cytidin-Deaminase und aberrante germinal Center-Auswahl bei der Entwicklung der humoralen Autoimmunities.

Immunit&agrave; umorale, che &egrave; il ramo del sistema immunitario governato da cellule B, protegge l&#39;organismo da agenti patogeni extracellulari attraverso la secrezione di immunoglobuline. Data l&#39;imprevedibilit&agrave; degli antigeni esogeni, le cellule B devono essere accomodante a numerose alterazioni genetiche a stampo specificit&agrave; dell&#39;immunoglobulina di riconoscere agenti patogeni incriminati. Anomalie in questo processo di lasciano l&#39;host suscettibili di modificazioni patologiche permanenti e in particolare umorale autoimmunities in cui le immunoglobuline secrete errore proteine host come bersagli patogeni. Lo sviluppo di immunoglobuline AUTOREATTIVO di fondo &egrave; deaminasi attivazione indotta citidina (AID), un enzima mutagenico responsabile modificando la specificit&agrave; delle cellule di B di produrre mutazioni puntiformi presso il locus del gene dell&#39;immunoglobulina. Idealmente, queste mutazioni comportare una maggiore affinit&agrave; per gli antigeni esogeni. Tuttavia, negli scenari patologici, queste mutazioni producono o migliorano la capacit&agrave; di una cellula di B per l&#39;host di destinazione. AIUTO-indotto mutazioni si verificano nel microambiente centro germinale del tessuto linfoide periferico, dove i patogeni cloni di cellule B devono sottrarsi schiaccianti pressioni di selezione per essere rilasciato per via sistemica. La ricerca recente ha rivelato numerosi geni e vie responsabile per l&#39;eliminazione di cloni AUTOREATTIVO all&#39;interno del centro germinale. Sulla base di questi studi, questa review mira a chiarire il legame tra aiuti e la generazione delle immunoglobuline patogene. Inoltre, descrive le pressioni selettive che patogene cellule B devono ignorare all&#39;interno del centro germinale a secernere immunoglobuline che alla fine risultano in malattia.

Deaminasi della citidina indotta da attivazione e selezione centro germinale aberrante nello sviluppo di autoimmunities umorale.

B&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x652F;&#x914D;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x306E;&#x5206;&#x5C90;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x6DB2;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x5206;&#x6CCC;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x4F53;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x306E;&#x4E88;&#x6E2C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x8003;&#x3048;&#x308B;&#x3068;&#x3001;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x554F;&#x984C;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3059;&#x308B;&#x514D;&#x75AB;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x6210;&#x5F62;&#x3059;&#x308B;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x53CE;&#x5BB9;&#x3057;&#x306A;&#x3051;&#x308C;&#x3070;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x304C;&#x75C5;&#x539F;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6052;&#x4E45;&#x7684;&#x306A;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x66F4;&#x3084;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x4F53;&#x6DB2;autoimmunities&#x306E;&#x4E2D;&#x306B;&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x514D;&#x75AB;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30DF;&#x30B9;&#x306E;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3092;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x81EA;&#x5DF1;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30B7;&#x30C1;&#x30B8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;AID&#xFF09;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x30B0;&#x30ED;&#x30D6;&#x30EA;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306B;&#x70B9;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x4FEE;&#x6B63;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x5909;&#x7570;&#x539F;&#x6027;&#x9175;&#x7D20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x7406;&#x60F3;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x75C5;&#x7684;&#x306A;&#x30B7;&#x30CA;&#x30EA;&#x30AA;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3059;&#x308B;B&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x305F;&#x308A;&#x3001;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; 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&#x4F53;&#x6DB2;Autoimmunities&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30B7;&#x30C1;&#x30B8;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x7570;&#x5E38;&#x80DA;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x306E;&#x9078;&#x629E;

&#xAC70; &#xD558; &#xC5EC; B &#xC138;&#xD3EC; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xBD84;&#xAE30;&#xB294; &#xCCB4;&#xC561; &#xC131; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0;&#xC758; &#xBD84; &#xBE44;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4; &#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xC2E0;&#xCCB4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Exogenous &#xD56D; &#xC6D0;&#xC758; &#xC608;&#xCE21; &#xBD88; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xAC10;&#xC548;&#xD560; &#xB54C;, B &#xC140;&#xC5D0; &#xACF0; &#xD321;&#xC774; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC778;&#xC2DD; &#xD558;&#xB294; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xC720;&#xC804; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC218;&#xC6A9; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC601;&#xAD6C; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xC218;&#xC815; &#xBC0F; &#xD2B9;&#xD788; &#xCCB4;&#xC561; autoimmunities &#xBE44; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC2E4;&#xC218;&#xC5D0; &#xCDE8;&#xC57D; &#xB5A0;&#xB098;. &#xAE30;&#xBCF8; self-reactive &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; cytidine deaminase (&#xBCF4;&#xC870;), &#xBCC0;&#xC774; &#xC6D0; &#xC131; &#xD6A8;&#xC18C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0; &#xC810; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558; &#xC5EC; B &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC744; &#xC218;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; exogenous &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xACB0;&#xACFC;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xC2DC;&#xB098;&#xB9AC;&#xC624; &#xC774;&#xB4E4;&#xC774; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1; &#xD558;&#xB294; B &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xC6D0;&#xC870; &#xC720;&#xBC1C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; B &#xC138;&#xD3EC; &#xD074;&#xB860;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xC62C; &#xC555;&#xB3C4;&#xC801;&#xC778; &#xC120;&#xD0DD; &#xC555;&#xB825;&#xC744; &#xD53C;&#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC5B4;&#xB514; &#xC8FC;&#xBCC0; &#xB9BC;&#xD504; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC5B4;&#xB9B0; &#xC2F9; &#xC13C;&#xD130; microenvironment&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xD1B5;&#xB85C; &#xC0C8;&#xC2F9; &#xC13C;&#xD130; &#xB0B4; self-reactive &#xD074;&#xB860;&#xC744; &#xC81C;&#xAC70;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC5D0; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xAE30;&#xCD08; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xAC80;&#xD1A0; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xBC0F; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0;&#xC758; &#xC0DD;&#xC131; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xB9C1;&#xD06C;&#xB97C; &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xBA74;&#xC5ED; &#xAE00;&#xB85C;&#xBD88;&#xB9B0;&#xC744; &#xBD84; &#xBE44; &#xD558;&#xB294; &#xBCF8; &#xC6D0; &#xC13C;&#xD130; &#xB0B4; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; B &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC6B0;&#xD68C; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC555;&#xB825;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; cytidine deaminase &#xBC0F; &#xCCB4;&#xC561; autoimmunities&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0C8; &#xC120; &#xBCF8; &#xC6D0; &#xC13C;&#xD130; &#xC120;&#xD0DD;.

La inmunidad humoral, que es la rama del sistema inmune regir&#xE1; por las c&#xE9;lulas B, protege al organismo de agentes pat&#xF3;genos extracelulares a trav&#xE9;s de la secreci&#xF3;n de inmunoglobulinas. Dada la imprevisibilidad de los ant&#xED;genos ex&#xF3;genos, las c&#xE9;lulas B se debe acomodar a las numerosas alteraciones gen&#xE9;ticas para moldear la especificidad de inmunoglobulina de reconocer pat&#xF3;genos ofensivos. Las anomal&#xED;as en este proceso de salir de la hu&#xE9;sped susceptible a modificaciones patol&#xF3;gicas permanentes y, en particular en el que autoinmunidades humorales secretados inmunoglobulinas prote&#xED;nas del hu&#xE9;sped error como objetivos pat&#xF3;genos. Detr&#xE1;s del desarrollo de la auto-reactivos inmunoglobulinas es la activaci&#xF3;n inducida por la citidina deaminasa (AID), una enzima responsable de la mutag&#xE9;nico la modificaci&#xF3;n de la especificidad de las c&#xE9;lulas B mediante la producci&#xF3;n de mutaciones puntuales en el locus del gen de inmunoglobulinas. Idealmente, estas mutaciones resultar en una mayor afinidad para los ant&#xED;genos ex&#xF3;genos. Sin embargo, en situaciones patol&#xF3;gicas, estas mutaciones producir o aumentar la capacidad de una c&#xE9;lula B para orientar el hu&#xE9;sped. Inducidas por AID-mutaciones se producen en el microambiente del centro germinal del tejido linf&#xE1;tico perif&#xE9;rico, donde pat&#xF3;genos clones de c&#xE9;lulas B puede eludir las presiones abrumadoras de selecci&#xF3;n para ser liberados de forma sist&#xE9;mica. Investigaciones recientes han revelado numerosos genes y v&#xED;as responsables de la eliminaci&#xF3;n de los clones que reaccionan espont&#xE1;neamente en el centro germinal. Sobre la base de estos estudios, esta revisi&#xF3;n trata de aclarar la relaci&#xF3;n entre la ayuda y la generaci&#xF3;n de inmunoglobulinas pat&#xF3;genas. Adem&#xE1;s, describe las presiones selectivas que las c&#xE9;lulas B no debe pasar por pat&#xF3;genos en el centro germinal de secretar inmunoglobulinas que al final resultan en la enfermedad.

Article	Year
Lack of MSH2 involvement differentiates V(D)J recombination from other non-homologous end joining events. Nucleic acids research\| PubMed ID: 16314305	2005
AID constrains germinal center size by rendering B cells susceptible to apoptosis. Blood\| PubMed ID: 19478044	2009
The RNF8/RNF168 ubiquitin ligase cascade facilitates class switch recombination. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 20080757	2010
Activation-induced cytidine deaminase and aberrant germinal center selection in the development of humoral autoimmunities. The American journal of pathology\| PubMed ID: 21281778	2011

Ahmad Zaheen

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