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Immunofluorescent Detection of Two Thymidine Analogues (CldU and IdU) in Primary Tissue

Accurate measurement of cell division is a fundamental challenge in experimental biology that becomes increasingly complex when slowly dividing cells are ...

University of Pennsylvania-School of Medicine

&#x80F0;&#x5C9B;&#x4E2D;&#x6210;&#x4EBA;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x91CF;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x4E3A;&#x4E86;&#x9002;&#x5F53;&#x5730;&#x8C03;&#x8282;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x7A33;&#x6001;&#x4FDD;&#x7559;&#x8DB3;&#x591F;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC;&#x3002;&#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x5B66;&#x79D1;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x523A;&#x6FC0; D &#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; &#xFF08;D1&#x3001; D2&#x3001; D3) &#x53CA;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176; (CDK4 &#x6216; CDK6&#xFF09;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x901A;&#x8FC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7684; G(1) &#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D1 &#x548C; D2 &#x90FD;&#x6B63;&#x5E38;&#x4EA7;&#x540E;&#x80F0;&#x5C9B;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x5728;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80F0;&#x5C9B; D2 mRNA &#x7684;&#x57FA;&#x5E95;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F88;&#x5BB9;&#x6613;&#x5C31;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x8F83;&#x4F4E;&#x7EA7;&#x522B;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D1 &#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D3 &#x662F;&#x51E0;&#x4E4E;&#x63A2;&#x6D4B;&#x4E0D;&#x5230;&#x3002;&#x4EA7;&#x524D;&#x80F0;&#x5C9B;&#x53D1;&#x5C55;&#x901A;&#x5E38;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2(-/-) &#x6216; D1(+/-) D2(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3001; &#x6210;&#x4EBA;&#x5927;&#x4F17;&#x548C;&#x7CD6;&#x8010;&#x91CF;&#x4E0B;&#x8DCC;&#x6210;&#x4EBA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x9020;&#x6210;&#x672A;&#x6EE1; 12 &#x4E2A;&#x6708;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x5230;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7684;&#x8840;&#x7CD6;&#x4E0D;&#x5BB9;&#x5FCD;&#x3002;&#x4F5C;&#x4E3A; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D1(+/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4ECE;&#x672A;&#x5F00;&#x53D1;&#x8FC7;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x5A01;&#x80C1;&#x751F;&#x547D;&#x7684;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x53D1;&#x8FBE;&#x56FD;&#x5BB6;&#x5728; 3 &#x4E2A;&#x6708;&#x7684;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D1(-/+) D2(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x51FA;&#x751F;&#x540E;&#x8D28;&#x91CF;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D1 &#x548C; D2 &#x662F;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x6269;&#x5F20;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4E25;&#x683C;&#x89C4;&#x7BA1; D &#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9884;&#x9632;&#x6216;&#x6CBB;&#x6108;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3002;

&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x548C; D1 &#x4E3A;&#x4EA7;&#x540E;&#x80F0;&#x817A; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;

Regulation of adult beta-cell mass in pancreatic islets is essential to preserve sufficient insulin secretion in order to appropriately regulate glucose homeostasis. In many tissues mitogens influence development by stimulating D-type cyclins (D1, D2, or D3) and activating cyclin-dependent kinases (CDK4 or CDK6), which results in progression through the G(1) phase of the cell cycle. Here we show that cyclins D2 and D1 are essential for normal postnatal islet growth. In adult murine islets basal cyclin D2 mRNA expression was easily detected, while cyclin D1 was expressed at lower levels and cyclin D3 was nearly undetectable. Prenatal islet development occurred normally in cyclin D2(-/-) or cyclin D1(+/-) D2(-/-) mice. However, beta-cell proliferation, adult mass, and glucose tolerance were decreased in adult cyclin D2(-/-) mice, causing glucose intolerance that progressed to diabetes by 12 months of age. Although cyclin D1(+/-) mice never developed diabetes, life-threatening diabetes developed in 3-month-old cyclin D1(-/+) D2(-/-) mice as beta-cell mass decreased after birth. Thus, cyclins D2 and D1 were essential for beta-cell expansion in adult mice. Strategies to tightly regulate D-type cyclin activity in beta cells could prevent or cure diabetes.

Cyclins D2 and D1 are essential for postnatal pancreatic beta-cell growth.

R&#xE8;glement des adultes masse des cellules b&#xEA;ta dans les &#xEE;lots pancr&#xE9;atiques est essentiel de pr&#xE9;server la s&#xE9;cr&#xE9;tion d&#x26;#39;insuline suffisante pour r&#xE9;guler l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie du glucose de fa&#xE7;on appropri&#xE9;e. Dans de nombreux tissus influence le d&#xE9;veloppement mitog&#xE8;nes en stimulant cyclines de type D (D1, D2, ou D3) et l&#x26;#39;activation de kinases cycline-d&#xE9;pendantes (CDK4 ou CDK6), qui se traduit par la progression &#xE0; travers le G (1) la phase du cycle cellulaire. Ici, nous montrons que les cyclines D2 et D1 sont essentiels pour la croissance normale des &#xEE;lots postnatale. Dans adultes &#xEE;lots murins basale cycline D2 expression de l&#x26;#39;ARNm a &#xE9;t&#xE9; facilement d&#xE9;tect&#xE9;e, alors que la cycline D1 a &#xE9;t&#xE9; exprim&#xE9; &#xE0; des niveaux inf&#xE9;rieurs et de la cycline D3 &#xE9;tait presque ind&#xE9;tectable. Le d&#xE9;veloppement des &#xEE;lots pr&#xE9;natale a eu lieu normalement dans la cycline D2 (- / -) ou la cycline D1 (+ / -) D2 souris (- - /). Toutefois, la tol&#xE9;rance des cellules b&#xEA;ta prolif&#xE9;ration, la masse des adultes, et le glucose ont diminu&#xE9; chez les adultes la cycline D2 (- / -) chez la souris, ce qui provoque une intol&#xE9;rance au glucose qui a progress&#xE9; au diab&#xE8;te de 12 mois d&#x26;#39;&#xE2;ge. Bien que la cycline D1 (+ / -) des souris n&#x26;#39;a jamais d&#xE9;velopp&#xE9; le diab&#xE8;te, la vie en danger ont d&#xE9;velopp&#xE9; un diab&#xE8;te dans la cycline D1 3-month-old (- / +) D2 (- / -) chez la souris que masse des cellules b&#xEA;ta a diminu&#xE9; apr&#xE8;s la naissance. Ainsi, les cyclines D2 et D1 &#xE9;taient essentiels pour l&#x26;#39;expansion des cellules b&#xEA;ta chez les souris adultes. Les strat&#xE9;gies visant &#xE0; r&#xE9;glementer strictement l&#x26;#39;activit&#xE9; cycline de type D dans les cellules b&#xEA;ta pourrait pr&#xE9;venir ou gu&#xE9;rir le diab&#xE8;te.

D2 et D1 cyclines sont essentiels pour des cellules b&#xEA;ta pancr&#xE9;atiques de croissance postnatale

Cycline D2 und D1 sind f&#xFC;r die postnatale pankreatischen Beta-Zellen-Wachstum von wesentlicher Bedeutung.

Regolamento della massa beta-cellule adulte in isole pancreatiche &egrave; essenziale per preservare la secrezione di insulina sufficienti al fine di regolare in modo appropriato l&#39;omeostasi del glucosio. In molti tessuti mitogeni influenzano lo sviluppo stimolando cicline di tipo D (D1, D2 o D3) e attivazione di chinasi ciclina-dipendenti (CDK4 o CDK6), che si traduce in progressione attraverso la fase g (1) del ciclo cellulare. Qui vi mostriamo che cicline D2 e D1 sono essenziali per la crescita normale isolotto postnatale. Nell&#39;adulti isolotti murini basale cyclin espressione del mRNA di D2 &egrave; stata rilevata facilmente, mentre cyclin D1 &egrave; stata espressa a livelli inferiori e cyclin D3 era quasi impercettibile. Lo sviluppo prenatale isolotto si &egrave; verificato normalmente in D2(-/-) cyclin o cyclin topi D1(+/-) D2(-/-). Tuttavia, proliferazione delle cellule beta, massa adulti e tolleranza al glucosio sono stati diminuiti in topi D2(-/-) cyclin adulti, causando intolleranza al glucosio che ha progredito per diabete da 12 mesi di et&agrave;. Sebbene cyclin D1(+/-) topi mai sviluppato il diabete, diabete life-threatening sviluppato nei topi D1(-/+) D2(-/-) cyclin 3-month-old come beta-cell mass &egrave; diminuito dopo la nascita. Cos&igrave;, cicline D2 e D1 sono stati essenziali per l&#39;espansione delle cellule beta in topi adulti. Strategie strettamente regolare attivit&agrave; cyclin D-type in cellule beta potrebbero prevenire o curare il diabete.

Cyclins D2 e D1 sono essenziali per la crescita postnatale delle cellule beta del pancreas.

&#x81B5;&#x5CF6;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6210;&#x4EBA;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x91CF;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x304C;&#x9069;&#x5207;&#x306B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x958B;&#x767A;&#x306E;D&#x578B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#xFF08;D1&#x3001;D2&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;D3&#xFF09;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;G&#xFF08;1&#xFF09;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA;&#x3092;&#x9032;&#x884C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;CDK4&#x307E;&#x305F;&#x306F;CDK6&#xFF09;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x3068;D1&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x751F;&#x5F8C;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D1&#x306F;&#x4F4E;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D3&#x306F;&#x307B;&#x307C;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9593;&#x306B;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x81B5;&#x5CF6;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x57FA;&#x5E95;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2 mRNA&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D1&#xFF08;+ /  - &#xFF09;D2&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x3067;&#x6B63;&#x5E38;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x8CEA;&#x91CF;&#x3001;&#x8010;&#x7CD6;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;&#x6210;&#x4EBA;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x200B;&#x200B;&#x5F8C;12&#x30F6;&#x6708;&#x3067;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x306B;&#x9032;&#x884C;&#x3057;&#x305F;&#x8010;&#x7CD6;&#x80FD;&#x7570;&#x5E38;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D1&#x304C;&#x3001;&#xFF08;+ /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;3&#x30F6;&#x6708;&#x53E4;&#x3044;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D1&#x3067;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3001;&#x751F;&#x547D;&#x3092;&#x8105;&#x304B;&#x3059;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3092;&#x767A;&#x75C7;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#xFF08; -  / +&#xFF09;D2&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x584A;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x51FA;&#x751F;&#x5F8C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x3068;D1&#x304C;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x3063;&#x304B;&#x308A;&#x3068;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;D&#x578B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x306F;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3092;&#x4E88;&#x9632;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x3068;D1&#x306F;&#x751F;&#x5F8C;&#x81B5;&#x81D3;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xCDCC; &#xC7A5; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xC131;&#xC219;&#xD55C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC9C8;&#xB7C9;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C; &#xC801;&#xC808; &#xD558; &#xAC8C; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; &#xCDA9;&#xBD84; &#xC77C; &#xBD84; &#xBE44;&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB9CE;&#xC740; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; mitogens D &#xD0C0;&#xC785; cyclins (D1, D2, D3)&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xD558; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30;&#xC758; G(1) &#xB2E8;&#xACC4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC9C4;&#xD589; &#xACB0;&#xACFC; &#xF06C; &#xC885;&#xC18D; kinases (CDK4 &#xB610;&#xB294; CDK6)&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; cyclins d 2&#xC640; d 1 &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC0B0; &#xD6C4; &#xC12C; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC131;&#xC778; murine &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xC800; cyclin d 2 mRNA &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4; &#xAC10;&#xC9C0; &#xC27D;&#xAC8C; cyclin D1 &#xD558;&#xC704; &#xC218;&#xC900; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4; cyclin d 3&#xB294; &#xAC70;&#xC758; &#xAC10;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;. &#xC784;&#xC0B0;&#xBD80; &#xC12C; &#xAC1C;&#xBC1C; cyclin D2(-/-) &#xB610;&#xB294; cyclin D1(+/-) D2(-/-) &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xC131;&#xC778; &#xC9C8;&#xB7C9;&#xACFC; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xB0B4;&#xC131; &#xC0DD; &#xD6C4; 12 &#xAC1C;&#xC6D4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C4;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xC639; &#xC878;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; cyclin D2(-/-)&#xC758; &#xC131;&#xC778; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; 3 &#xAC1C;&#xC6D4; cyclin D1(-/+) D2(-/-) &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xBA85;&#xC744; &#xC704;&#xD611; &#xD558;&#xB294; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xAC1C;&#xBC1C; cyclin D1(+/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB294; &#xACB0;&#xCF54; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C;, &#xCD9C;&#xC0DD; &#xD6C4; &#xC9C8;&#xB7C9; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, cyclins d 2&#xC640; d 1 &#xC131;&#xC778; &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xD655;&#xC7A5;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xD544;&#xC218; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; D &#xD615; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; cyclin &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xB9C9;&#xAC70;&#xB098; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1;&#xC744; &#xCE58;&#xB8CC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Cyclins d 2&#xC640; d 1 &#xC0B0; &#xD6C4; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La regulaci&#xF3;n de adulto masa de c&#xE9;lulas beta en los islotes pancre&#xE1;ticos es esencial para preservar la secreci&#xF3;n de insulina suficiente para regular apropiadamente homeostasis de la glucosa. En el desarrollo de la influencia de muchos tejidos mediante la estimulaci&#xF3;n de mit&#xF3;genos ciclinas de tipo D (D1, D2 o D3) y la activaci&#xF3;n de quinasas dependientes de ciclina (CDK4 o CDK6), lo que resulta en la progresi&#xF3;n a trav&#xE9;s de la G (1) la fase del ciclo celular. Aqu&#xED; nos muestran que las ciclinas D2 y D1 son esenciales para el crecimiento normal de los islotes despu&#xE9;s del parto. En adultos islotes murinos expresi&#xF3;n basal de ciclina D2 mRNA se detect&#xF3; f&#xE1;cilmente, mientras que la ciclina D1 se expres&#xF3; en los niveles inferiores y ciclina D3 fue casi imperceptible. El desarrollo prenatal islote se produjo normalmente en la ciclina D2 (- / -) o la ciclina D1 (+ / -) D2 ratones (- / -). Sin embargo, las c&#xE9;lulas beta proliferaci&#xF3;n, la masa de adultos, y tolerancia a la glucosa se redujeron en D2 ciclina adulto (- / -) ratones, causando intolerancia a la glucosa que avanzaba a la diabetes a los 12 meses de edad. A pesar de la ciclina D1 (+ / -) nunca ratones desarrollaron la diabetes, la diabetes que amenaza la vida se desarroll&#xF3; en la ciclina D1 3 meses de edad (- / +) D2 (- / -) ratones como masa de c&#xE9;lulas beta disminuye despu&#xE9;s del nacimiento. As&#xED;, ciclinas D2 y D1 eran esenciales para la expansi&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta en los ratones adultos. Estrategias para regular la fuerza de tipo D de la actividad de la ciclina en las c&#xE9;lulas beta pueden prevenir o curar la diabetes.

Las ciclinas D2 y D1 son esenciales para el p&#xE1;ncreas postnatal de las c&#xE9;lulas beta del crecimiento

&#x867D;&#x7136;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x663E;&#x793A;&#x4E86;&#x8BB8;&#x591A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#xFF0C;&#x4EE4;&#x4EBA;&#x60CA;&#x8BB6;&#x7684;&#x9884;&#x5148;&#x5B58;&#x5728;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x751F;&#x547D;&#x5468;&#x671F;&#x6240;&#x77E5;&#x751A;&#x5C11;&#xFF0C;&#x6216; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x731C;&#x6D4B;&#x6709;&#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x5BFF;&#x547D;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5728;&#x8FDB;&#x884C;&#x6210;&#x4EBA;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x590D;&#x5236;&#x6574;&#x4E2A;&#x751F;&#x547D;&#x6765;&#x66FF;&#x6362;&#x4E22;&#x5931;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6CA1;&#x6709;&#x786E;&#x51FF;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x652F;&#x6301;&#x8FD9;&#x4E00;&#x60F3;&#x6CD5;&#x3002;&#x66F4;&#x51C6;&#x786E;&#x5730;&#x6D4B;&#x91CF;&#x6210;&#x4EBA;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x66F4;&#x66FF;&#x7387;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6267;&#x884C;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E; DNA &#x524D;&#x4F53;&#x6A21;&#x62DF; 5-&#x6EB4;-2-deoxyuridine &#xFF08;BrdU&#xFF09; 1 &#x5C81;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8FDE;&#x7EED;&#x957F;&#x671F;&#x8D34;&#x6807;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x5C81;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x6700;&#x5C11;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x590D;&#x5236;&#xFF0C;&#x8D39;&#x7387;&#x6781;&#x4F4E;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x90E8;&#x5206;&#x80F0;&#x817A;&#x540E;&#x5929; BrdU &#x6807;&#x7B7E;&#x4EE5;&#x7EBF;&#x6027;&#x65B9;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x5728;&#x5927;&#x7EA6; 1,400 &#x6210;&#x4EBA; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x53EA;&#x6709; 1 &#x53D1;&#x73B0;&#x63A5;&#x53D7;&#x6BCF;&#x65E5;&#x590D;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x6210;&#x4EBA; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x6709;&#x5F88;&#x957F;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x751F;&#x6D3B;&#x3002;

&#x5C81;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x901F;&#x5EA6;&#x5F88;&#x6162;&#x7684;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x3002;

Although many signaling pathways have been shown to promote beta-cell growth, surprisingly little is known about the normal life cycle of preexisting beta-cells or the signaling pathways required for beta-cell survival. Adult beta-cells have been speculated to have a finite life span, with ongoing adult beta-cell replication throughout life to replace lost cells. However, little solid evidence supports this idea. To more accurately measure adult beta-cell turnover, we performed continuous long-term labeling of proliferating cells with the DNA precursor analog 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU) in 1-year-old mice. We show that beta-cells of aged adult mice have extremely low rates of replication, with minimal evidence of turnover. Although some pancreatic components acquired BrdU label in a linear fashion, only 1 in approximately 1,400 adult beta-cells were found to undergo replication per day. We conclude that adult beta-cells are very long lived.

Very slow turnover of beta-cells in aged adult mice.

Bien que de nombreuses voies de signalisation ont &#xE9;t&#xE9; montr&#xE9;s pour favoriser la croissance des cellules b&#xEA;ta, &#xE9;tonnamment peu est connu sur le cycle de vie normal des cellules b&#xEA;ta pr&#xE9;existantes ou les voies de signalisation n&#xE9;cessaires &#xE0; la survie des cellules b&#xEA;ta. Adultes des cellules b&#xEA;ta ont &#xE9;t&#xE9; sp&#xE9;cul&#xE9; d&#x26;#39;avoir une dur&#xE9;e de vie limit&#xE9;e, avec un adulte de r&#xE9;plication des cellules b&#xEA;ta en cours tout au long de la vie pour remplacer les cellules perdues. Cependant, peu de preuves solides soutient cette id&#xE9;e. Pour mesurer plus pr&#xE9;cis&#xE9;ment l&#x26;#39;adulte des cellules b&#xEA;ta chiffre d&#x26;#39;affaires, nous avons effectu&#xE9; en continu &#xE0; long terme &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;tiquetage des cellules prolif&#xE9;rantes avec le pr&#xE9;curseur de l&#x26;#39;ADN analogue 5-bromo-2-d&#xE9;soxyuridine (BrdU) dans 1 ans chez la souris. Nous montrons que les cellules b&#xEA;ta des souris adultes &#xE2;g&#xE9;s ont des taux extr&#xEA;mement faibles de la r&#xE9;plication, un minimum de traces du chiffre d&#x26;#39;affaires. Bien que certains composants du pancr&#xE9;as a acquis l&#x26;#39;&#xE9;tiquette BrdU dans un mode lin&#xE9;aire, seulement 1 sur environ 1.400 adultes des cellules b&#xEA;ta ont &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9;s &#xE0; subir la r&#xE9;plication par jour. Nous concluons que les cellules b&#xEA;ta adultes vivent tr&#xE8;s longtemps.

Le chiffre d&#x26;#39;affaires tr&#xE8;s lente de la b&#xEA;ta-cellules chez les souris adultes &#xE2;g&#xE9;es

Sehr langsame Umsatz von Beta-Zellen im Alter von erwachsenen M&#xE4;usen.

Anche se molte vie di segnalazione hanno dimostrati di promuovere la crescita delle cellule beta, sorprendentemente poco si sa circa il ciclo di vita normale di beta-cellule preesistenti o il segnalazione percorsi necessari per la sopravvivenza delle cellule beta. Beta-cellule adulte hanno ipotizzate di avere una durata di vita finita, con la replica di beta-cellule adulte in corso per tutta la vita per sostituire le cellule perdute. Tuttavia, poco solide prove supportano questa idea. Pi&ugrave; precisamente fatturato di beta-cellula adulta misura, abbiamo eseguito etichettatura continuo a lungo termine delle cellule proliferanti con il DNA precursore analogico 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU) in 1-anno-vecchio mouse. Mostriamo che beta-cellule di topi adulti anziani hanno tassi estremamente bassi di replica, con minima evidenza di fatturato. Anche se alcuni componenti del pancreas acquisito BrdU etichetta in maniera lineare, solo 1 in circa 1.400 beta-cellule adulte sono stati trovati a subire replica al giorno. Concludiamo che beta-cellule adulte sono visse molto a lungo.

Fatturato molto lenta delle beta-cellule nei topi adulti invecchiati.

&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x610F;&#x5916;&#x306B;&#x3082;&#x5C11;&#x3057;&#x306F;&#x3001;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x3001;&#x65E2;&#x5B58;&#x306E;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D5;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EB;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7F6E;&#x304D;&#x63DB;&#x3048;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x751F;&#x6DAF;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x7D99;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8907;&#x88FD;&#x3068;&#x3001;&#x6709;&#x9650;&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x63A8;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x78BA;&#x304B;&#x306A;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30C7;&#x30A2;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3088;&#x308A;&#x6B63;&#x78BA;&#x306B;&#x6210;&#x4EBA;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x56DE;&#x8EE2;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;1&#x6B73;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;DNA&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30A2;&#x30CA;&#x30ED;&#x30B0;&#x306E;5  - &#x30D6;&#x30ED;&#x30E2;-2  - &#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30A6;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#xFF08;BrdU&#xFF09;&#x3067;&#x5897;&#x6B96;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9023;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x9577;&#x671F;&#x7684;&#x306A;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x9AD8;&#x9F62;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x58F2;&#x4E0A;&#x9AD8;&#x306E;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3068;&#x306F;&#x3001;&#x30EC;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F4E;&#x3044;&#x7387;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x81B5;&#x81D3;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x7DDA;&#x5F62;&#x7684;&#x306B;BrdU&#x306E;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x53D6;&#x5F97;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x7D04;1,400&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;1&#x65E5;&#x3042;&#x305F;&#x308A;&#x306E;&#x30EC;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5206;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x9577;&#x304F;&#x4F4F;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x9AD8;&#x9F62;&#x8005;&#x306E;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x9045;&#x3044;&#x58F2;&#x4E0A;&#x9AD8;

&#xBE44;&#xB85D; &#xB9CE;&#xC740; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5; &#xCD09;&#xC9C4;, &#xC758;&#xC678;&#xB85C; &#xC57D;&#xAC04;&#xC740; &#xAE30;&#xC874; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB77C;&#xC774;&#xD504; &#xC0AC;&#xC774;&#xD074;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xB610;&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C;. &#xC131;&#xC778; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC190;&#xC2E4; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xB300;&#xCCB4; &#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCCD0; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC219;&#xD55C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCF5;&#xC81C;&#xB294; &#xC720;&#xD55C; &#xC218;&#xBA85;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xCD94;&#xCE21; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xAC70;&#xC758; &#xD655;&#xC2E4; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00;&#xC774; &#xC544;&#xC774;&#xB514;&#xC5B4;&#xB97C; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB354; &#xC815;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xCE21;&#xC815; &#xC131;&#xC778; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0;&#xD560; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; DNA &#xC804;&#xC870; &#xC544;&#xB0A0;&#xB85C;&#xADF8; 5-&#xBE0C;&#xB85C; &#xBAA8;-2-deoxyuridine (BrdU) 1 &#xC138; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC640; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC7A5;&#xAE30; &#xB77C;&#xBCA8;&#xC744; &#xC218;&#xD589;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB098;&#xC774; &#xB4E0;&#xB41C; &#xC131;&#xC778; &#xC950;&#xC758; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;&#xC758; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xC99D;&#xAC70;&#xC640; &#xBCF5;&#xC81C;, &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB0AE;&#xC740; &#xC18D;&#xB3C4; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCDCC; &#xC7A5; &#xC77C;&#xBD80; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xC778;&#xC218; BrdU &#xB808;&#xC774;&#xBE14;&#xC744; &#xC120;&#xD615; &#xD328;&#xC158;&#xC5D0;, &#xBE44;&#xB85D; &#xC57D; 1400 &#xC131;&#xC778; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E8; 1 1 &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xBC1B; &#xB2E4;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9; &#xC131;&#xC778; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xC544;&#xC8FC; &#xC624;&#xB798; &#xC0B4; &#xC558; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB098;&#xC774; &#xB4E0;&#xB41C; &#xC131;&#xC778; &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB290;&#xB9B0; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;.

Aunque muchas v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n se han demostrado para promover el crecimiento de las c&#xE9;lulas beta, sorprendentemente se sabe poco sobre el ciclo de vida normal de las c&#xE9;lulas beta preexistentes o las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n necesarias para la supervivencia de las c&#xE9;lulas beta. Adultos de las c&#xE9;lulas beta se ha especulado que tienen una vida finita, con un adulto en curso la replicaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta durante toda la vida para reemplazar las c&#xE9;lulas perdidas. Sin embargo, poca evidencia s&#xF3;lida apoya esta idea. Para medir con mayor precisi&#xF3;n adulto de las c&#xE9;lulas beta rotaci&#xF3;n, hemos realizado continua a largo plazo de c&#xE9;lulas proliferantes etiquetado con el ADN precursor an&#xE1;logo 5-bromo-2-desoxiuridina (BrdU) en 1-a&#xF1;os de edad ratones. Se demuestra que las c&#xE9;lulas beta de los ratones adultos de edad tienen tasas muy bajas de replicaci&#xF3;n, con evidencia m&#xED;nima de la facturaci&#xF3;n. Aunque algunos componentes pancre&#xE1;ticas adquirido etiqueta BrdU en una forma lineal, s&#xF3;lo 1 en aproximadamente 1.400 adulto las c&#xE9;lulas beta se encontraron a someterse a la replicaci&#xF3;n por d&#xED;a. Llegamos a la conclusi&#xF3;n de que las c&#xE9;lulas beta adultas viven mucho tiempo.

El volumen de negocios muy lenta de las c&#xE9;lulas beta en ratones adultos de edad avanzada

&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECD;&#x7136;&#x5F88;&#x5DEE;&#x8BB8;&#x591A;&#x6210;&#x4EBA;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x90E8;&#x5206;&#x7531;&#x4E8E;&#x4E0D;&#x5E26;&#x504F;&#x89C1;&#x7684;&#x6280;&#x5DE7;&#xFF0C;&#x6765;&#x627E;&#x51FA;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5B83;&#x4EEC;&#x7684;&#x540E;&#x4EE3;&#x7684;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x9650;&#x5236;&#x4E3A;&#x7279;&#x5F81;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x89E3;&#x51B3;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6839;&#x672C;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F00;&#x53D1;&#x65B0;&#x578B; DNA &#x57FA;&#x4E8E;&#x6A21;&#x62DF;&#x7684;&#x6CBF;&#x88AD;&#x8DDF;&#x8E2A;&#x6280;&#x672F;&#x6765;&#x68C0;&#x6D4B;&#x4F53;&#x5185;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x591A;&#x8F6E;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5E94;&#x7528;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6280;&#x672F;&#x6765;&#x786E;&#x5B9A;&#x6210;&#x4EBA;&#x6CBF;&#x88AD;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x80F0;&#x5C9B;&#xFF0C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x5206;&#x6CCC; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x672A;&#x51B3;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E;&#x9884;&#x671F;&#x3001; &#x6D88;&#x5316;&#x9053;&#x548C;&#x76AE;&#x80A4;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D89;&#x53CA;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x590D;&#x5206;&#x88C2;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684; postmitotic &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x4E13;&#x95E8;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x65E0;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x751A;&#x81F3;&#x4E0D;&#x5728;&#x6025;&#x6027; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x518D;&#x751F;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x7EDF;&#x4E00;&#x7684;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x7684;&#x4EA7;&#x54C1;&#x6309;&#x7ACB;&#x5373;&#x4E95;&#x7530; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x590D;&#x5236;&#x96BE;&#x6CBB;&#x6027;&#x671F;&#x95F4;&#x653E;&#x7F13;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x505A;&#x6CD5;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4EE5;&#x524D;&#x65E0;&#x6CD5;&#x8FDB;&#x5165;&#x53D1;&#x5C55;&#x7075;&#x7070;&#x9F9B;&#x7684;&#x4E0D;&#x504F;&#x4E0D;&#x501A;&#x7684;&#x51B3;&#x8BAE;&#x548C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6F84;&#x6E05;&#x65E0;&#x5019;&#x9009;&#x4EBA;&#x6807;&#x8BB0;&#x6CBF;&#x88AD;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x589E;&#x957F;&#x548C;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x518D;&#x751F;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E0D;&#x6D89;&#x53CA;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Cellular progenitors remain poorly characterized in many adult tissues, limited in part by the lack of unbiased techniques to identify progenitors and their progeny. To address this fundamental problem, we developed a novel DNA analog-based lineage-tracing technique to detect multiple rounds of cell division in vivo. Here, we apply this technique to determine the adult lineage mechanism of the insulin-secreting beta cells of pancreatic islets, an important unresolved question in diabetes research. As expected, gastrointestinal and skin epithelia involve specialized progenitors that repeatedly divide to give rise to postmitotic cells. In contrast, specialized progenitors do not contribute to adult beta cells, not even during acute beta cell regeneration. Instead, beta cells are the products of uniform self-renewal, slowed by a replication refractory period that prevents beta cells from immediately redividing. Our approach provides unbiased resolution of previously inaccessible developmental niches and can elucidate lineage mechanisms without candidate markers.

Growth and regeneration of adult beta cells does not involve specialized progenitors.

Prog&#xE9;niteurs cellulaires restent mal caract&#xE9;ris&#xE9;s en de nombreux tissus adultes, limit&#xE9;e en partie par le manque de techniques pour identifier les prog&#xE9;niteurs impartiales et de leur prog&#xE9;niture. Pour rem&#xE9;dier &#xE0; ce probl&#xE8;me fondamental, nous avons d&#xE9;velopp&#xE9; un nouvel ADN analogique bas&#xE9;e sur la lign&#xE9;e de tra&#xE7;age technique pour d&#xE9;tecter de multiples s&#xE9;ries de la division cellulaire in vivo. Ici, nous appliquons cette technique pour d&#xE9;terminer le m&#xE9;canisme de la lign&#xE9;e des adultes des cellules b&#xEA;ta qui s&#xE9;cr&#xE8;tent l&#x26;#39;insuline d&#x26;#39;&#xEE;lots pancr&#xE9;atiques, une question importante non r&#xE9;solue dans les recherche sur le diab&#xE8;te. Comme pr&#xE9;vu, gastro-intestinal et la peau &#xE9;pith&#xE9;liums impliquent prog&#xE9;niteurs sp&#xE9;cialis&#xE9;es qui divisent &#xE0; plusieurs reprises pour donner naissance &#xE0; des cellules post-mitotiques. En revanche, les prog&#xE9;niteurs sp&#xE9;cialis&#xE9;s ne contribuent pas &#xE0; des cellules b&#xEA;ta adultes, m&#xEA;me pas lors de la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration des cellules b&#xEA;ta aigu&#xEB;. Au lieu de cela, les cellules b&#xEA;ta sont les produits de l&#x26;#39;uniforme d&#x26;#39;auto-renouvellement, ralentie par une p&#xE9;riode r&#xE9;fractaire qui emp&#xEA;che la r&#xE9;plication des cellules b&#xEA;ta &#xE0; partir imm&#xE9;diatement redivision. Notre approche fournit une r&#xE9;solution biais&#xE9;e de niches de d&#xE9;veloppement jusque-l&#xE0; inaccessibles et peuvent &#xE9;lucider les m&#xE9;canismes lign&#xE9;e sans marqueurs candidats.

La croissance et r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration des cellules b&#xEA;ta adultes ne comporte pas prog&#xE9;niteurs sp&#xE9;cialis&#xE9;es

Zellul&auml;re Vorl&auml;uferzellen bleiben schlecht gekennzeichnet in vielen Erwachsenen Geweben, teilweise durch das Fehlen von unvoreingenommene Verfahren zum Identifizieren von Vorfahren und Nachkommen beschr&auml;nkt. Um dieses Grundproblem zu l&ouml;sen, entwickelten wir eine neue DNA-Analog-basierte Herkunfts-Ablaufverfolgung Technik um mehrere Runden der Zellteilung in-vivo zu erkennen. Hier wenden wir diese Technik, um zu bestimmen, den Erwachsenen-Linie-Mechanismus der die Insulin-sezernierende Beta-Zellen des Pankreas Inseln, eine wichtige ungel&ouml;ste Frage in der Diabetesforschung. Wie erwartet, umfassen gastrointestinale und Haut Epithelien spezialisierte Vorl&auml;uferzellen, die immer wieder trennen, um postmitotischen Zellen hervorrufen. Im Gegensatz dazu tragen spezialisierte Vorfahre nicht zu Erwachsenen Beta-Zellen, auch nicht w&auml;hrend akuter Beta Zellregeneration. Stattdessen Betazellen sind die Produkte der einheitlichen Selbsterneuerung, durch eine Replikation refrakt&auml;re Phase, die verhindert, dass die Beta-Zellen sofort Bereiche verlangsamt. Unser Ansatz bietet unvoreingenommene Aufl&ouml;sung von zuvor unzug&auml;nglichen Entwicklungsst&ouml;rungen Nischen und Linie Mechanismen ohne Kandidat Marker erhellen kann.

Wachstum und Regeneration von Erwachsenen Beta-Zellen nicht mit spezialisierte Vorl&auml;uferzellen.

Progenitori cellulari rimangono scarsamente caratterizzati in molti tessuti adulti, limitati in parte dalla mancanza di tecniche imparziale per identificare i progenitori e loro progenie. Per risolvere questo problema fondamentale, abbiamo sviluppato una romanzo DNA analogiche lineage-analisi tecnica per rilevare pi&ugrave; cicli di divisione cellulare in vivo. Qui, noi applichiamo questa tecnica per determinare il meccanismo di adulti lineage delle cellule beta delle isole pancreatiche, che secernono insulina un&#39;importante questione irrisolta nella ricerca sul diabete. Come previsto, epitelio gastrointestinale e della pelle comporta progenitori specializzati che ripetutamente si dividono per dare origine a cellule postmitotic. Al contrario, progenitori specializzati non contribuiscono all&#39;adulte le cellule beta, nemmeno durante la rigenerazione delle cellule beta acuta. Invece, le cellule beta sono i prodotti di auto-rinnovamento uniforme, rallentato da un periodo refrattario replica che impedisce alle cellule beta di redividing immediatamente. Il nostro approccio offre risoluzione imparziale di nicchie developmental precedentemente inaccessibili e pu&ograve; delucidare i meccanismi di lignaggio senza marcatori candidati.

Crescita e la rigenerazione delle cellule beta adulte non comporta progenitori specializzati.

&#x643A;&#x5E2F;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x5B50;&#x5B6B;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x516C;&#x5E73;&#x306A;&#x30C6;&#x30AF;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x306F;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x7279;&#x5FB4;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x6839;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x554F;&#x984C;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x88C2;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30E9;&#x30A6;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x306A;DNA&#x30A2;&#x30CA;&#x30ED;&#x30B0;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x7CFB;&#x8B5C;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B9;&#x6280;&#x8853;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x5CF6;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x6CCC;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x30C6;&#x30AF;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x306F;&#x3001;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x672A;&#x89E3;&#x6C7A;&#x554F;&#x984C;&#x3092;&#x9069;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E88;&#x60F3;&#x901A;&#x308A;&#x3001;&#x6D88;&#x5316;&#x7BA1;&#x3001;&#x76AE;&#x819A;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x304C;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x5206;&#x88C2;&#x7D42;&#x4E86;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x3058;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5206;&#x5272;&#x3059;&#x308B;&#x7279;&#x6B8A;&#x306A;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x542B;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x5C02;&#x9580;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3066;&#x3082;&#x6025;&#x6027;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x4E2D;&#x306B;&#x3001;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x81EA;&#x5DF1;&#x518D;&#x751F;&#x5236;&#x670D;&#x306E;&#x88FD;&#x54C1;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x76F4;&#x3061;&#x306B;redividing&#x304B;&#x3089;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x9632;&#x304E;&#x8907;&#x88FD;&#x4E0D;&#x5FDC;&#x671F;&#x3067;&#x920D;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BB;&#x30B9;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C1;&#x306E;&#x516C;&#x5E73;&#x306A;&#x89E3;&#x6C7A;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x5019;&#x88DC;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306A;&#x3057;&#x7CFB;&#x7D71;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x89E3;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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&#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; progenitors progenitors &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC790;&#xC190;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xD3B8;&#xACAC; &#xAE30;&#xC220;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558;&#xB294; &#xB9CE;&#xC740; &#xC131;&#xC778; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC774; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAE30;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xD574;&#xACB0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC18C;&#xC124; DNA &#xC544;&#xB0A0;&#xB85C;&#xADF8; &#xAE30;&#xBC18; &#xD608;&#xD1B5; &#xCD94;&#xC801; &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; in vivo &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB77C;&#xC6B4;&#xB4DC;&#xB97C; &#xAC10;&#xC9C0;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC131;&#xC778; &#xD608;&#xD1B5; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC758; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xBD84; &#xBE44;&#xC758; &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD574;&#xACB0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74;&#xC774; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC801;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC608;&#xC0C1; &#xB300;&#xB85C;, &#xC704;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xD53C;&#xBD80; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4; &#xB2E4; postmitotic &#xC140;&#xC744; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD84;&#xD560; &#xD558;&#xB294; &#xD2B9;&#xC218; &#xD55C; progenitors &#xD3EC;&#xD568;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC804;&#xBB38;&#xB41C; progenitors &#xAE09;&#xC131; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC911;&#xC5D0; &#xC5C6;&#xB294; &#xC131;&#xC778; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294;. &#xB300;&#xC2E0;, &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xADE0;&#xC77C; &#xD55C; &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0;&#xC758; &#xC81C;&#xD488; &#xBCF5;&#xC81C; &#xB0B4; &#xD654;&#xBB3C; &#xAE30;&#xAC04; &#xC989;&#xC2DC; redividing&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB454;&#xD654;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC811;&#xADFC; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC561;&#xC138;&#xC2A4;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xD2C8;&#xC0C8;&#xC758; &#xD3B8;&#xACAC;&#xB41C; &#xD574;&#xC0C1;&#xB3C4; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC5C6;&#xC774; &#xB9AC;&#xB2C8;&#xC9C0; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xBA85;&#xB8CC; &#xD558; &#xAC8C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xC131;&#xC778; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC804;&#xBB38;&#xB41C; progenitors&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Progenitores celulares siendo mal caracterizado en muchos tejidos adultos, limitada en parte por la falta de t&#xE9;cnicas de opiniones para identificar progenitores y su progenie. Para hacer frente a este problema fundamental, hemos desarrollado un nuevo ADN anal&#xF3;gico basado en el linaje de trazado de la t&#xE9;cnica para la detecci&#xF3;n de m&#xFA;ltiples rondas de divisi&#xF3;n celular in vivo. En este caso, se aplica esta t&#xE9;cnica para determinar el mecanismo de linaje de los adultos de las c&#xE9;lulas beta secretoras de insulina de los islotes pancre&#xE1;ticos, una pregunta importante sin resolver en la investigaci&#xF3;n de la diabetes. Como era de esperar, el epitelio gastrointestinal y la piel implican progenitores especializados que en repetidas ocasiones se dividen para dar lugar a c&#xE9;lulas postnatales. En contraste, los progenitores especializados no contribuyen a las c&#xE9;lulas beta adultas, ni siquiera durante la regeneraci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta aguda. En cambio, las c&#xE9;lulas beta son los productos de uniforme de auto-renovaci&#xF3;n, frenado por un per&#xED;odo refractario que impide la replicaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta a partir de inmediato redividing. Nuestro enfoque ofrece una resoluci&#xF3;n imparcial de los nichos de desarrollo que antes eran inaccesibles y pueden dilucidar los mecanismos de linaje sin marcadores candidatos.

El crecimiento y la regeneraci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta adultas no Involucrar Progenitores especializados

&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x63D0;&#x8BAE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4F7F;&#x8001;&#x5E74;&#x4EBA; (&#39;&#x795E;&#x4ED9;&#39;&#xFF09; &#x7684; DNA &#x94FE;&#x5728;&#x4FDD;&#x7559;&#x5728;&#x5973;&#x513F;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x800C;&#x65B0;&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x4E1D;&#x9694;&#x79BB;&#x5230;&#x5206;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x53F8;&#x5728;&#x975E;&#x5BF9;&#x79F0;&#x5206;&#x5F00;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x3002;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FD8;&#x62DF;&#x4FDD;&#x7559; DNA &#x6807;&#x7B7E;&#xFF0C;&#x4F8B;&#x5982; 5-&#x6EB4;-2-deoxyuridine &#xFF08;BrdU&#xFF09;&#xFF0C;&#x662F;&#x56E0;&#x4E3A;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5206;&#x5F00;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x975E;&#x5BF9;&#x79F0;&#x6216;&#x56E0;&#x4E3A;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x6162;&#x6162;&#x5730;&#x5212;&#x5206;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4EFB;&#x4F55;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x6CA1;&#x6709;&#x8BB0;&#x8F7D;&#x4E86; BrdU &#x6807;&#x7B7E;&#x4FDD;&#x7559;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EAF;&#x5EA6;&#x548C;&#x672A;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x5E26;&#x6709;&#x660E;&#x786E;&#x7684;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6807;&#x8BB0;&#x6D4B;&#x8BD5; &#39;&#x4E0D;&#x673D;&#x94A2;&#x7EDE;&#x7EBF;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E86;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5047;&#x8BF4;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7814;&#x7A76; &#xFF08;&#x661F;&#xFF09;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4F7F;&#x7528;&#x597D;&#x7279;&#x8272;&#x7684;&#x6807;&#x5FD7;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x63D0;&#x7EAF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BF9;&#x65B0;&#x751F;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7ECF;&#x7BA1; BrdU&#xFF0C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E;&#x6CBB;&#x7597;&#x73AF;&#x78F7;&#x9170;&#x80FA;&#x548C;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x96C6;&#x843D;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF0C;&#x6B63;&#x5E38;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20; 4 &#x5230; 10 &#x5929;&#xFF0C;&#x8DDF; 70 &#x5929;&#x6CA1;&#x6709; BrdU&#x3002;&#x5728;&#x6BCF;&#x79CD;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x5C11;&#x4E8E; 6%&#x7684;&#x661F;&#x4FDD;&#x7559; BrdU &#x548C;&#x5C11;&#x4E8E; 0.5%&#x6240;&#x6709; BrdU &#x4FDD;&#x7559;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x662F;&#x661F;&#xFF0C;&#x63ED;&#x793A; BrdU &#x5177;&#x6709;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x5DEE;&#x548C;&#x5DEE;&#x4F5C;&#x4E3A; HSC &#x6807;&#x8BB0;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x3002;5-&#x6C2F;-2-deoxyuridine &#x548C; 5-&#x7898;-2-deoxyuridine &#x987A;&#x5E8F;&#x5F53;&#x5C40;&#x8868;&#x793A;&#x6240;&#x6709;&#x661F;&#x968F;&#x673A;&#x90FD;&#x9694;&#x79BB;&#x5B83;&#x4EEC;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x3002;&#x5728;&#x6587;&#x5316;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E2A;&#x522B;&#x661F;&#x53F8;&#x900F;&#x9732;&#x6807;&#x7B7E;&#x7684;&#x6CA1;&#x6709;&#x4E0D;&#x5BF9;&#x79F0;&#x9694;&#x79BB;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x661F;&#x4E0D;&#x80FD;&#x786E;&#x5B9A;&#x6839;&#x636E; BrdU &#x6807;&#x7B7E;&#x4FDD;&#x7559;&#x548C;&#x4E0D;&#x4FDD;&#x7559;&#x65E7;&#x7684; DNA &#x94FE;&#x671F;&#x95F4;&#x53F8;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E0D;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5E38;&#x89C4;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;

&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4E0D;&#x5BF9;&#x79F0;&#x505A;&#x9694;&#x79BB;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x6216;&#x4FDD;&#x7559; BrdU&#x3002;

Stem cells are proposed to segregate chromosomes asymmetrically during self-renewing divisions so that older ('immortal') DNA strands are retained in daughter stem cells whereas newly synthesized strands segregate to differentiating cells. Stem cells are also proposed to retain DNA labels, such as 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU), either because they segregate chromosomes asymmetrically or because they divide slowly. However, the purity of stem cells among BrdU-label-retaining cells has not been documented in any tissue, and the 'immortal strand hypothesis' has not been tested in a system with definitive stem cell markers. Here we tested these hypotheses in haematopoietic stem cells (HSCs), which can be highly purified using well characterized markers. We administered BrdU to newborn mice, mice treated with cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor, and normal adult mice for 4 to 10 days, followed by 70 days without BrdU. In each case, less than 6% of HSCs retained BrdU and less than 0.5% of all BrdU-retaining haematopoietic cells were HSCs, revealing that BrdU has poor specificity and poor sensitivity as an HSC marker. Sequential administration of 5-chloro-2-deoxyuridine and 5-iodo-2-deoxyuridine indicated that all HSCs segregate their chromosomes randomly. Division of individual HSCs in culture revealed no asymmetric segregation of the label. Thus, HSCs cannot be identified on the basis of BrdU-label retention and do not retain older DNA strands during division, indicating that these are not general properties of stem cells.

Haematopoietic stem cells do not asymmetrically segregate chromosomes or retain BrdU.

Les cellules souches sont propos&#xE9;es pour s&#xE9;parer les chromosomes de mani&#xE8;re asym&#xE9;trique au cours d&#x26;#39;auto-renouvellement des divisions afin que les personnes &#xE2;g&#xE9;es brins d&#x26;#39;ADN (&#xAB;immortel&#xBB;) sont conserv&#xE9;s dans les cellules souches fille alors brins nouvellement synth&#xE9;tis&#xE9;s &#xE0; s&#xE9;parer les cellules diff&#xE9;renci&#xE9;es. Les cellules souches sont &#xE9;galement propos&#xE9; de conserver les &#xE9;tiquettes d&#x26;#39;ADN, tels que le 5-bromo-2-d&#xE9;soxyuridine (BrdU), soit parce qu&#x26;#39;ils s&#xE9;parent les chromosomes de mani&#xE8;re asym&#xE9;trique ou parce qu&#x26;#39;ils divisent lentement. Cependant, la puret&#xE9; des cellules souches chez les BrdU label de r&#xE9;tention des cellules n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; document&#xE9; dans n&#x26;#39;importe quel tissu, et &#xAB;l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se brin immortel&#xBB; n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; test&#xE9; dans un syst&#xE8;me avec d&#xE9;finitives marqueurs de cellules souches. Ici, nous avons test&#xE9; ces hypoth&#xE8;ses en cellules souches h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques (CSH), qui peut &#xEA;tre hautement purifi&#xE9;es en utilisant des marqueurs bien caract&#xE9;ris&#xE9;s. Nous avons administr&#xE9; &#xE0; des souris nouveau-n&#xE9;s BrdU, les souris trait&#xE9;es avec le cyclophosphamide et de granulocytes colony-stimulating factor, et les souris adultes normales de 4 &#xE0; 10 jours, suivis par 70 jours sans BrdU. Dans chaque cas, moins de 6% des CSH conserv&#xE9; BrdU et moins de 0,5% de toutes les cellules BrdU-retenue h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques &#xE9;taient CSH, r&#xE9;v&#xE9;lant que BrdU a une faible sp&#xE9;cificit&#xE9; et une sensibilit&#xE9; m&#xE9;diocre en tant que marqueur HSC. L&#x26;#39;administration s&#xE9;quentielle de 5-chloro-2-d&#xE9;soxyuridine et la 5-iodo-2-d&#xE9;soxyuridine indique que tous les CSH s&#xE9;parer leurs chromosomes de fa&#xE7;on al&#xE9;atoire. Division de la CSH individuels dans la culture n&#x26;#39;a pas r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; la s&#xE9;gr&#xE9;gation asym&#xE9;trique de l&#x26;#39;&#xE9;tiquette. Ainsi, les CSH ne peut &#xEA;tre identifi&#xE9; sur la base de BrdU label de r&#xE9;tention et ne conservent pas les brins d&#x26;#39;ADN plus &#xE2;g&#xE9;s lors de la division, indiquant que ceux-ci ne sont pas les propri&#xE9;t&#xE9;s g&#xE9;n&#xE9;rales des cellules souches.

Cellules souches h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques Ne pas asym&#xE9;triquement S&#xE9;parer chromosomes ou de conserver BrdU

Stammzellen werden vorgeschlagen, um die Chromosomen asymmetrisch zu trennen, w&auml;hrend selbstverl&auml;ngerndes Divisionen, sodass &auml;ltere (&#39;unsterblich&#39;) DNA-Str&auml;nge in Tochter Stammzellen beibehalten werden, w&auml;hrend eben synthetisierte Fasern zu trennen, um Zellen zu unterscheiden. Stammzellen werden auch vorgeschlagen, um DNA-Bezeichnung, z. B. 5-Bromo-2-Deoxyuridine (BrdU), zu behalten, weil sie asymmetrisch Chromosomen trennen oder weil sie langsam teilen. Jedoch die Reinheit der Stammzellen unter BrdU-Etikett-behalten Zellen nicht in jedem m&ouml;glichem Gewebe dokumentiert, und die &#39;unsterbliche Strang-Hypothese&#39; wurde nicht in einem System mit endg&uuml;ltiger Stammzell-Marker getestet. Hier haben wir diese Hypothesen getestet, in h&auml;matopoetische Stammzellen (HSCs), die mit gut gekennzeichnete Markern hoch gereinigt werden k&ouml;nnen. Wir verwaltet BrdU auf Neugeborene M&auml;use, M&auml;use behandelt mit Cyclophosphamid Granulocyte Colony-stimulating Factor und normale Erwachsene M&auml;use f&uuml;r 4 bis 10 Tage, gefolgt von 70 Tagen ohne BrdU. In jedem Fall erhalten weniger als 6 % der HSCs BrdU und weniger als 0,5 % aller BrdU-behalten blutbildenden Zellen blieben HSCs, offenbart BrdU schlechter Spezifit&auml;t und schlechte Empfindlichkeit als Marker HSC hat. Sequentielle Verabreichung von 5-Chlor-2-Deoxyuridine und 5-Iod-2-Deoxyuridine darauf hingewiesen, dass alle HSCs ihre Chromosomen zuf&auml;llig trennen. Aufteilung der einzelnen HSCs in Kultur ergab keine asymmetrischen Entmischung des Labels. So HSCs k&ouml;nnen auf der Grundlage der BrdU-Etikett Aufbewahrung nicht identifiziert werden und behalten nicht &auml;ltere DNA-Str&auml;nge w&auml;hrend der Teilung, darauf hinweist, dass dies nicht allgemeine Eigenschaften der Stammzellen sind.

H&auml;matopoetische Stammzellen sind nicht asymmetrisch Chromosomen zu trennen oder BrdU.

Le cellule staminali sono proposti a segregare i cromosomi assimetricamente durante direttamente divisioni, in modo che vecchi filamenti di DNA (&#39;immortale&#39;) vengono mantenute in cellule staminali figlia considerando che segregano i fili recentemente sintetizzati per differenziare le cellule. Le cellule staminali sono inoltre proposte per mantenere le etichette del DNA, come ad esempio 5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU), perch&eacute; essi segregare i cromosomi assimetricamente o dividono lentamente. Tuttavia, la purezza delle cellule staminali tra BrdU-etichetta-mantenendo le cellule non &egrave; stata documentata in qualsiasi tessuto, e il &#39;ipotesi di strand immortale&#39; non &egrave; stato testato in un sistema con marcatori definitivo sulle cellule staminali. Qui abbiamo testato queste ipotesi in cellule staminali ematopoietiche (HSCs), che pu&ograve; essere altamente purificate mediante marcatori ben caratterizzati. Abbiamo somministrato BrdU a topi neonati, topi trattati con ciclofosfamide e colony-stimulating factor granulociti normali topi adulti per 4-10 giorni, seguita da 70 giorni senza BrdU. In ogni caso, inferiore al 6% di HSCs mantenuto BrdU e meno dello 0,5% di tutte le cellule ematopoietiche mantenendo BrdU sono state HSCs, rivelando che BrdU ha scarsa specificit&agrave; e sensibilit&agrave; poveri come un marcatore HSC. Somministrazione sequenziale di 5-cloro-2-deoxyuridine e 5-iodo-2-deoxyuridine indicato che tutte le HSCs segregare i loro cromosomi casualmente. Divisione di HSCs individuale nella cultura ha rivelato nessuna segregazione asimmetrica dell&#39;etichetta. Cos&igrave;, HSCs non possono essere identificati sulla base di ritenzione di BrdU-etichetta e non conservano pi&ugrave; filamenti di DNA durante la divisione, che indica che questi non sono propriet&agrave; generale delle cellule staminali.

Cellule staminali ematopoietiche non asimmetricamente segregare i cromosomi o mantenere la BrdU.

&#x305D;&#x306E;&#x53E4;&#x3044;&#xFF08; &#x26;#39;&#x4E0D;&#x6EC5;&#x26;#39;&#xFF09;DNA&#x9396;&#x304C;&#x65B0;&#x3057;&#x304F;&#x5408;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x5A18;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x5206;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x518D;&#x751F;&#x5206;&#x88C2;&#x6642;&#x306B;&#x975E;&#x5BFE;&#x79F0;&#x7684;&#x306B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x3092;&#x5206;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;5  - &#x30D6;&#x30ED;&#x30E2;-2  - &#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30A6;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#xFF08;BrdU&#xFF09;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;DNA&#x306E;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x3001;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x975E;&#x5BFE;&#x79F0;&#x7684;&#x306B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x3092;&#x5206;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x304C;&#x5F90;&#x3005;&#x306B;&#x5206;&#x5272;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x306E;BrdU&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x4FDD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x306E;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D14;&#x5EA6;&#x306F;&#x3001;&#x4EFB;&#x610F;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x8A18;&#x8F09;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3057;&#x3001; &#x26;quot;&#x4E0D;&#x6EC5;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x306F;&#x3001;&#x26;quot;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3067;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x3088;&#x304F;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x7CBE;&#x88FD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;HSC&#xFF09;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x65B0;&#x751F;&#x5150;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30C9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9846;&#x7C92;&#x7403;&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;BrdU&#x305B;&#x305A;&#x306B;70&#x65E5;&#x306B;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;4&#x304B;&#x3089;10&#x65E5;&#x9593;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;BrdU&#x3092;&#x6295;&#x4E0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;6&#xFF05;&#x672A;&#x6E80;&#x3067;&#x306F;&#x3001;BrdU&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;BrdU&#x4FDD;&#x6301;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;0.5&#xFF05;&#x672A;&#x6E80;&#x3067;&#x306F;&#x3001;BrdU&#x306E;&#x304C;HSC&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3068;&#x8CA7;&#x3057;&#x3044;&#x8CA7;&#x3057;&#x3044;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002; 5  - &#x30AF;&#x30ED;&#x30ED;-2  - &#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30A6;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x3001;5  - &#x30E8;&#x30FC;&#x30C9;-2  - &#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30A6;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x306E;&#x9023;&#x7D9A;&#x6295;&#x4E0E;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C0;&#x30E0;&#x306B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x3092;&#x5206;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x6587;&#x5316;&#x5185;&#x306E;&#x500B;&#x3005;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x88C2;&#x306F;&#x3001;&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x975E;&#x5BFE;&#x79F0;&#x306E;&#x5206;&#x96E2;&#x306F;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;BrdU&#x30E9;&#x30D9;&#x30EB;&#x4FDD;&#x6301;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306F;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x5206;&#x88C2;&#x6642;&#x306B;&#x53E4;&#x3044;DNA&#x9396;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x975E;&#x5BFE;&#x79F0;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x3092;&#x5206;&#x96E2;&#x307E;&#x305F;&#x306F;BrdU&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x306A;&#x3044;

&#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C; &#xD569;&#xC131; &#xB41C; &#xAC00;&#xB2E5; &#xBD84;&#xD654; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBD84;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xC774;&#xC804; (&#39;&#xBD88;&#xBA78; &#xC758;&#39;) DNA &#xAC00;&#xB2E5; &#xB538; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xAD00; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC0AC;&#xB2E8;&#xC744; self-renewing &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBE44;&#xB300;&#xCE6D;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xB97C; &#xBD84;&#xB9AC; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC81C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xB610;&#xD55C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xBE44;&#xB300;&#xCE6D;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xBD84;&#xB9AC; &#xB418;&#xAC70;&#xB098; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xCC9C;&#xCC9C;&#xD788; &#xB098;&#xB204;&#xC5B4; 5-&#xBE0C;&#xB85C; &#xBAA8;-2-deoxyuridine (BrdU) &#xB4F1;&#xC758; DNA &#xB808;&#xC774;&#xBE14;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; BrdU &#xB808;&#xC774;&#xBE14; &#xC720;&#xC9C0; &#xC140; &#xC0AC;&#xC774;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC21C;&#xB3C4; &#xBB38;&#xC11C;&#xD654; &#xB418;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#39;&#xBD88;&#xBA78;&#xC758; &#xAC00;&#xB2E5; &#xAC00;&#xC124;&#39;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC2E4; &#xD55C; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xC2DD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xB418;&#xC9C0;&#xAC00;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC798; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC774; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC21C;&#xD654; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; haematopoietic &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (HSCs)&#xC5D0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xC950; Brdu&#xC744; &#xD22C;&#xC5EC;, &#xC950; &#xCE58;&#xB8CC; cyclophosphamide granulocyte &#xCF5C;&#xB85C; &#xB2C8; &#xC790;&#xADF9; &#xC778;&#xC790;&#xC640; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC778; &#xC950; 4 ~ 10 &#xC77C; &#xB3D9;&#xC548; BrdU &#xC5C6;&#xC774; 70 &#xC77C; &#xB4A4;. &#xAC01;&#xAC01;&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0;&#xC11C; HSCs 6% &#xC720;&#xC9C0; BrdU &#xBC0F; &#xBAA8;&#xB4E0; BrdU &#xC720;&#xC9C0; haematopoietic &#xC140;&#xC758; 0.5% &#xBBF8;&#xB9CC; HSCs, BrdU &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131; &#xBC0F; HSC &#xD45C;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD88; &#xC30D; &#xD55C; &#xAC10;&#xB3C4; &#xC788;&#xB2E4;&#xACE0; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. 5-&#xD074;&#xB85C;-2-deoxyuridine &#xBC0F; 5-&#xC694;&#xC624;&#xB4DC;-2-deoxyuridine&#xC758; &#xC21C;&#xCC28; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD45C;&#xC2DC; &#xBAA8;&#xB4E0; HSCs &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4;&#xB97C; &#xC784;&#xC758;&#xB85C; &#xBD84;&#xB9AC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC1C;&#xBCC4; HSCs &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD80;&#xBB38; &#xACF5;&#xAC1C; &#xB77C;&#xBCA8;&#xC758; &#xBE44;&#xB300;&#xCE6D; &#xBD84;&#xB9AC; &#xD558;&#xC9C0;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; HSCs BrdU &#xB808;&#xC774;&#xBE14; &#xBCF4;&#xC874; &#xADFC;&#xAC70;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xC73C;&#xBA74; &#xB418; &#xACE0; &#xC720;&#xC9C0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC624;&#xB798; &#xB41C; DNA &#xAC00;&#xB2E5; &#xBD80;&#xBB38;, &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294;.

Haematopoietic &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xBD84;&#xB9AC; &#xBE44;&#xB300;&#xCE6D;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xAC70;&#xB098; BrdU &#xC720;&#xC9C0;.

Las c&#xE9;lulas madre se propuso para separar los cromosomas durante la asim&#xE9;trica de auto-renovaci&#xF3;n de las divisiones para que los adultos mayores (&#x26;quot;inmortal&#x26;quot;) hebras de ADN se mantienen en las c&#xE9;lulas madre hija, mientras que cadenas reci&#xE9;n sintetizadas separar a las c&#xE9;lulas diferenciadoras. Las c&#xE9;lulas madre se propuso tambi&#xE9;n para retener las etiquetas de ADN, tales como 5-bromo-2-desoxiuridina (BrdU), ya sea porque se segregan los cromosomas asim&#xE9;trica o porque dividen lentamente. Sin embargo, la pureza de las c&#xE9;lulas madre entre los BrdU etiqueta de retenci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas no se ha documentado en cualquier tejido, y la &#x26;quot;hip&#xF3;tesis de cadena inmortal &#x26;#39;no ha sido probado en un sistema con definitivos marcadores de c&#xE9;lulas madre. Aqu&#xED; hemos probado estas hip&#xF3;tesis en las c&#xE9;lulas madre hematopoy&#xE9;ticas (HSC), que pueden ser altamente purificados mediante marcadores bien caracterizados. Se administr&#xF3; BrdU a ratones reci&#xE9;n nacidos, los ratones tratados con ciclofosfamida y granulocitos factor estimulante de colonias, y los ratones adultos normales de 4 a 10 d&#xED;as, seguidos por 70 d&#xED;as sin BrdU. En cada caso, menos de 6% de CMH retenido BrdU y menos de 0,5% de todas las c&#xE9;lulas hematopoy&#xE9;ticas de retenci&#xF3;n BrdU fueron CMH, revelando que BrdU tiene poca especificidad y sensibilidad pobre como un marcador de HSC. La administraci&#xF3;n secuencial de 5-cloro-2-desoxiuridina y 5-yodo-2-desoxiuridina indic&#xF3; que todas las CMH segregar sus cromosomas al azar. Divisi&#xF3;n de las CMH individuales en la cultura no revel&#xF3; la segregaci&#xF3;n asim&#xE9;trica de la etiqueta. As&#xED;, las CMH no puede ser identificado sobre la base de retenci&#xF3;n BrdU etiqueta y no retener mayores hebras de ADN durante la divisi&#xF3;n, lo que indica que estos no son propiedades generales de las c&#xE9;lulas madre.

Las c&#xE9;lulas madre hematopoy&#xE9;ticas de No asim&#xE9;tricamente Separar cromosomas o Mantener BrdU

&#x8FDE;&#x73AF;&#x4FE1;&#x53F7;&#x9700;&#x8981;&#x6BDB;&#x56CA;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B83;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x5176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x662F;&#x5426;&#x8DB3;&#x591F;&#x5411;&#x5168;&#x7403;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x80DA;&#x80CE;&#x8868;&#x76AE;&#x6BDB;&#x56CA;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x89E3;&#x51B3;&#x6B64;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x5185;&#x6E90;&#x6027;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x8FDE;&#x73AF;&#x5230;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7A97;&#x4F53;&#x3002;&#x6BDB;&#x56CA; placodes &#x6269;&#x5927;&#x4E86;&#x548C;&#x8FC7;&#x65E9;&#x5730;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684;&#x8FDE;&#x73AF;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x80DA;&#xFF0C;&#x4F46;&#x672A;&#x80FD;&#x5185;&#x9677;&#x6216;&#x5F62;&#x6210;&#x591A;&#x5C42;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x3002;&#x6700;&#x7EC8;&#xFF0C;&#x6574;&#x4E2A;&#x8868;&#x76AE;&#x901A;&#x8FC7;&#x6BDB;&#x56CA;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#xFF0C;&#x5927;&#x81F4;&#x8868;&#x793A;&#x5934;&#x53D1;&#x8F74;&#x86CB;&#x767D;&#x53D6;&#x4EE3;&#x8868;&#x76AE;&#x7684;&#x5206;&#x5C42;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x80DA;&#x80CE;&#x76AE;&#x80A4;&#x8FB9;&#x950B;&#x652F;&#x914D;&#xFF0C;&#x5E76;&#x663E;&#x793A;&#x4EA7;&#x524D;&#x8272;&#x7D20;&#x6C89;&#x7740;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x6765;&#x6CA1;&#x770B;&#x5230;&#x8FC7;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x63A7;&#x4EF6;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x73B0;&#x8C61;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FDE;&#x73AF;&#x4FE1;&#x4EE4;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x5BF9; placode &#x548C;&#x5934;&#x53D1;&#x8F74;&#x547D;&#x8FD0;&#x800C;&#x8868;&#x76AE;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x8868;&#x76AE;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6307;&#x6325;&#x8272;&#x7D20;&#x6C89;&#x7740;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x652F;&#x914D;&#x3002;&#x5728;&#x5206;&#x6790;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x7684;&#x8A8A;&#x672C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x627E;&#x51FA; Sp5&#x3001; &#x76F4;&#x63A5;&#x8FDE;&#x73AF;&#x76EE;&#x6807;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x963B;&#x904F;&#x7269;&#x7684;&#x9AD8;&#x67B6;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E; Sp5 &#x901A;&#x5E38;&#x5230;&#x6BDB;&#x56CA; placodes &#x672C;&#x5730;&#x5316;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6291;&#x5236;&#x8868;&#x76AE;&#x5206;&#x5316;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x8272;&#x7D20;&#x6C89;&#x7740;&#x76D1;&#x7BA1;&#x8005; Foxn1&#x3001; Adamts20 &#x548C; Kitl &#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x6307;&#x5BFC;&#x57FA;&#x56E0; Sema4c&#x3001; Sema3c&#x3001; Unc5b &#x548C; Unc5c&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6F5C;&#x5728;&#x8C03;&#x89E3;&#x5458;&#x7684;&#x8FDE;&#x73AF;&#x4E0A;&#x8272;&#x7D20;&#x6C89;&#x7740;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x7684;&#x8303;&#x4F8B;&#xFF0C;&#x5728;&#x5176;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x9664;&#x4E86;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6BDB;&#x56CA; placode &#x548C;&#x5934;&#x53D1;&#x8F74;&#x547D;&#x8FD0;&#xFF0C;&#x8FDE;&#x73AF;&#x79EF;&#x6781;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6291;&#x5236;&#x8868;&#x76AE;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6307;&#x793A;&#x8272;&#x7D20;&#x6C89;&#x7740;&#x53CA;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x8FDE;&#x73AF;&#x4FE1;&#x4EE4;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x4E0B;&#x8C03;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38; placode &#x9635;&#x5217;&#x5185;&#x80DA;&#x80CE;&#x5916;&#x80DA;&#x5C42;&#x3001; &#x6BDB;&#x56CA; downgrowth&#xFF0C;&#x5E76;&#x901A;&#x8FC7;&#x5168;&#x65B9;&#x4F4D;&#x7684;&#x5375;&#x6CE1;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x3002;

&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x8FDE;&#x73AF;&#x4FE1;&#x4EE4;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x80DA;&#x80CE;&#x8868;&#x76AE;&#x6BDB;&#x56CA;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x3002;

beta-Catenin signaling is required for hair follicle development, but it is unknown whether its activation is sufficient to globally program embryonic epidermis to hair follicle fate. To address this, we mutated endogenous epithelial beta-catenin to a dominant-active form in vivo. Hair follicle placodes were expanded and induced prematurely in activated beta-catenin mutant embryos, but failed to invaginate or form multilayered structures. Eventually, the entire epidermis adopted hair follicle fate, broadly expressing hair shaft keratins in place of epidermal stratification proteins. Mutant embryonic skin was precociously innervated, and displayed prenatal pigmentation, a phenomenon never observed in wild-type controls. Thus, beta-catenin signaling programs the epidermis towards placode and hair shaft fate at the expense of epidermal differentiation, and activates signals directing pigmentation and innervation. In transcript profiling experiments, we identified elevated expression of Sp5, a direct beta-catenin target and transcriptional repressor. We show that Sp5 normally localizes to hair follicle placodes and can suppress epidermal differentiation gene expression. We identified the pigmentation regulators Foxn1, Adamts20 and Kitl, and the neural guidance genes Sema4c, Sema3c, Unc5b and Unc5c, as potential mediators of the effects of beta-catenin signaling on pigmentation and innervation. Our data provide evidence for a new paradigm in which, in addition to promoting hair follicle placode and hair shaft fate, beta-catenin signaling actively suppresses epidermal differentiation and directs pigmentation and nerve fiber growth. Controlled downregulation of beta-catenin signaling is required for normal placode patterning within embryonic ectoderm, hair follicle downgrowth, and adoption of the full range of follicular fates.

Activation of beta-catenin signaling programs embryonic epidermis to hair follicle fate.

signalisation de la beta-cat&eacute;nine est n&eacute;cessaire pour le d&eacute;veloppement du follicule pileux, mais on ne sait pas si son activation est suffisante &agrave; l&#39;&eacute;chelle mondiale Programme embryonnaires &eacute;piderme sort du follicule pileux. Pour y rem&eacute;dier, nous avons mut&eacute; endog&egrave;ne &eacute;pith&eacute;liale b&ecirc;ta-cat&eacute;nine vers une forme dominante active in vivo. Follicule pileux placodes ont &eacute;t&eacute; &eacute;largies et induit pr&eacute;matur&eacute;ment en b&ecirc;ta-cat&eacute;nine activ&eacute;s embryons mutants, mais invaginent ou forment des structures multicouches a &eacute;chou&eacute;. Finalement, l&#39;&eacute;piderme tout adopt&eacute; sort du follicule pileux, largement exprimant des k&eacute;ratines arbre cheveux en lieu et place des prot&eacute;ines &eacute;pidermiques de stratification. Peau embryonnaire mutante a &eacute;t&eacute; pr&eacute;cocement innerv&eacute;e et affiche pr&eacute;natale pigmentation, un ph&eacute;nom&egrave;ne jamais observ&eacute; chez les t&eacute;moins de type sauvage. Ainsi, b&ecirc;ta-cat&eacute;nine signalisation programmes l&#39;&eacute;piderme vers la placode et cheveux sort arbre au d&eacute;triment de la diff&eacute;renciation &eacute;pidermique et active les signaux diriger la pigmentation et l&#39;innervation. Dans la transcription des exp&eacute;riences de profilage, nous avons identifi&eacute; une expression &eacute;lev&eacute;e de Sp5, une cible directe de b&ecirc;ta-cat&eacute;nine et r&eacute;presseur transcriptionnel. Nous montrons que Sp5 normalement se localise au follicule pileux placodes et peut supprimer l&#39;expression de g&egrave;nes de diff&eacute;renciation &eacute;pidermique. Nous avons identifi&eacute; les r&eacute;gulateurs de pigmentation Foxn1, Adamts20 et Kitl et les g&egrave;nes neuraux orientation Sema4c, Sema3c, Unc5b et Unc5c, comme m&eacute;diateurs potentiels des effets de la b&ecirc;ta-cat&eacute;nine signalisation sur la pigmentation et l&#39;innervation. Nos donn&eacute;es fournissent la preuve d&#39;un nouveau paradigme dans lequel, en plus de promouvoir le follicule pileux sort d&#39;arbre placode et cheveux, b&ecirc;ta-cat&eacute;nine signalisation activement supprime la diff&eacute;renciation &eacute;pidermique et dirige la pigmentation et les fibres nerveuses de la croissance. Downregulation contr&ocirc;l&eacute;e de la beta-cat&eacute;nine signalisation est n&eacute;cessaire pour normal placode structuration dans l&#39;ectoderme embryonnaire, downgrowth du follicule pileux et l&#39;adoption de l&#39;ensemble des destins folliculaires.

Activation de la signalisation de la beta-cat&eacute;nine programmes &eacute;piderme embryonnaire &agrave; sort du follicule pileux.

Beta-Catenin Signalisierung f&uuml;r die Haarfollikel Entwicklung erforderlich ist, aber es ist nicht bekannt, ob seine Aktivierung Global Program embryonalen Epidermis Haarfollikel Schicksal ausreicht. Um dieses Problem anzugehen, mutierten wir endogene epitheliale Beta-Catenin zu einem in-vivo-Dominant-aktiv-Formular. Haarfollikel Placodes wurden ausgebaut und induzierte vorzeitig aktiviert Beta-Catenin mutant Embryonen, aber nicht invaginate oder mehrschichtige Strukturen zu bilden. Schlie&szlig;lich nahm die gesamte Epidermis Haarfollikel Schicksal, im gro&szlig;en und ganzen Ausdr&uuml;cken Haar Welle Keratine anstelle epidermale Schichtung Proteine. Mutant embryonalen Haut war altklug innerviert und pr&auml;natale Pigmentierung, ein Ph&auml;nomen beobachtet in Wildtyp-Steuerelementen angezeigt. Also Beta-Catenin signalisieren Programme die Epidermis in Richtung Placode und Haar-Welle-Schicksal auf Kosten der epidermalen Differenzierung und Signale, die Regie, Pigmentierung und Innervation aktiviert. In Abschrift Profilerstellung Experimente haben wir festgestellt, erh&ouml;hten Ausdruck der Sp5, eine direkte Beta-Catenin Ziel- und transkriptionelle Verdr&auml;nger. Wir zeigen, dass Sp5 normalerweise zum Haarfollikel Placodes lokalisiert und epidermalen Differenzierung Genexpression unterdr&uuml;cken k&ouml;nnen. Wir identifizieren die Pigmentierung Regulatoren Foxn1, Adamts20 und Kitl und die neuronale Anleitung-Gene, Sema4c, Sema3c, Unc5b und Unc5c, als potenzielle Vermittler der Wirkungen von Beta-Catenin signalisieren auf Pigmentierung und Innervation. Unsere Daten sind Beweis f&uuml;r ein neues Paradigma in dem, neben der F&ouml;rderung der Haarfollikel Placode und Haar Welle-Schicksal, Beta-Catenin signalisieren aktiv unterdr&uuml;ckt epidermaler Differenzierung und leitet die Pigmentierung und Nerve Fiber Wachstum. Kontrollierte Heraufregulation Beta-Catenin signalisieren ist f&uuml;r normale Placode Musterbildung in embryonalen Ektoderm, Haarfollikel Downgrowth und &Uuml;bernahme des gesamten Spektrums der follikul&auml;ren Schicksale erforderlich.

Aktivierung der Beta-Catenin Signalling Programme embryonalen Epidermis Haarfollikel Schicksal.

beta-catenina segnalazione &egrave; necessaria per lo sviluppo del follicolo pilifero, ma non si sa se la sua attivazione &egrave; sufficiente globalmente epidermide embrionale programma al destino del follicolo pilifero. Per risolvere questo problema, abbiamo mutato endogeno epitelio beta-catenina a una forma dominante attivo in vivo. Placodi follicolo pilifero sono stati ampliati e indotto prematuramente negli embrioni mutanti attivato beta-catenina, ma non invaginate o formare strutture multistrati. Infine, l&#39;intera epidermide adottata follicolo pilifero destino, largamente che esprimono cheratine albero capelli al posto di proteine stratificazione dell&#39;epidermide. Mutante pelle embrionale era precocemente innervata e visualizzato pigmentazione prenatale, un fenomeno mai osservato nei controlli wild-type. Cos&igrave;, beta-catenina segnalazione programmi dell&#39;epidermide verso i capelli e placode destino albero a scapito della differenziazione dell&#39;epidermide e attiva segnali dirigendo la pigmentazione e innervazione. Nella trascrizione profilatura esperimenti, abbiamo identificato elevata espressione di Sp5, un bersaglio diretto di beta-catenina e repressore trascrizionale. Mostriamo che Sp5 normalmente si localizza al follicolo pilifero placodi e pu&ograve; sopprimere l&#39;espressione di gene di differenziazione dell&#39;epidermide. Abbiamo individuato i regolatori di pigmentazione Foxn1, Adamts20 e Kitl e i geni neurali di orientamento Sema4c, Sema3c, Unc5b e Unc5c, come potenziali mediatori degli effetti della beta-catenina segnalazione sulla pigmentazione e innervazione. I nostri dati forniscono la prova per un nuovo paradigma in cui, oltre a promuovere il follicolo pilifero placode e capelli albero destino, beta-catenina segnalazione attivamente sopprime la differenziazione dell&#39;epidermide e dirige la crescita di pigmentazione e fibre nervose. Controllata downregulation di beta-catenina segnalazione &egrave; necessaria per placode normale creazione di serie all&#39;interno di ectoderma embrionale, downgrowth follicolo pilifero e adozione di una gamma completa di destini follicolare.

Attivazione della beta-catenina segnalazione programmi embrionali epidermide al destino del follicolo pilifero.

&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x6BDB;&#x5305;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB; &#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x80DA;&#x8868;&#x76AE;&#x306E;&#x6BDB;&#x5305;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x3092; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x5909;&#x7570;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6BDB;&#x5305;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x62E1;&#x5927;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x9014;&#x4E2D;&#x3067;&#x8A98;&#x8D77;&#x6D3B;&#x6027; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x80DA;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057; invaginate &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x591A;&#x5C64;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x8868;&#x76AE;&#x306E;&#x6BDB;&#x5305;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x306F;&#x3001;&#x5E83;&#x304F;&#x6BDB;&#x30B7;&#x30E3;&#x30D5;&#x30C8; &#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30F3;&#x8868;&#x76AE;&#x6210;&#x5C64;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x63A1;&#x7528;&#x3002;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x80DA;&#x6027;&#x76AE;&#x819A;&#x307E;&#x305B;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x652F;&#x914D;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3001;&#x51FA;&#x751F;&#x524D;&#x306E;&#x8272;&#x7D20;&#x6C88;&#x7740;&#x3001;&#x6C7A;&#x3057;&#x3066;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x73FE;&#x8C61;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x306E;&#x8868;&#x76AE;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3068;&#x9AEA;&#x306E;&#x30B7;&#x30E3;&#x30D5;&#x30C8;&#x904B;&#x547D;&#x8868;&#x76AE;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x72A0;&#x7272;&#x306B;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x8272;&#x7D20;&#x6C88;&#x7740;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x652F;&#x914D;&#x3092;&#x5C0E;&#x304F;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5B9F;&#x9A13;&#x3092;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3; &#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x3067; Sp5&#x3001;&#x76F4;&#x63A5; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8EE2;&#x5199;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x9AD8;&#x67B6;&#x5F0F;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Sp5 &#x304C;&#x901A;&#x5E38;&#x6BDB;&#x5305;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x306B;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3057;&#x3001;&#x8868;&#x76AE;&#x5206;&#x5316;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&Beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x8272;&#x7D20;&#x6C88;&#x7740;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x652F;&#x914D;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8272;&#x7D20;&#x6C88;&#x7740;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF; Foxn1&#x3001;Adamts20 &#x3068; Kitl&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x795E;&#x7D4C;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C0;&#x30F3;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; Sema4c&#x3001;Sema3c&#x3001;Unc5b&#x3001;Unc5c &#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6BDB;&#x5305;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3068;&#x9AEA;&#x306E;&#x30B7;&#x30E3;&#x30D5;&#x30C8;&#x904B;&#x547D;&#x3092;&#x63A8;&#x9032;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306B;&#x8868;&#x76AE;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x3066;&#x8272;&#x7D20;&#x6C88;&#x7740;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x6307;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&Beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x80DA;&#x5916;&#x80DA;&#x8449;&#x3001;&#x6BDB;&#x5305;&#x306E;&#x6DF1;&#x90E8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6FFE;&#x80DE;&#x904B;&#x547D;&#x306E;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B8;&#x306E;&#x63A1;&#x7528;&#x5185;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x901A;&#x5E38;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x306F;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&Beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x80DA;&#x306E;&#x8868;&#x76AE;&#x306E;&#x6BDB;&#x5305;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x3092;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBCA0;&#xD0C0;-Catenin &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC5EC; &#xD3EC; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D; &#xC778;&#xC9C0; &#xD45C; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xBC30;&#xC544; &#xD53C; &#xBA38;&#xB9AC;&#xCE74;&#xB77D;&#xC744; &#xBAA8; &#xADFC; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xD574;&#xACB0; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC561;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xD3FC; &#xC0DD; &#xC0C1;&#xD53C; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;. &#xBA38;&#xB9AC;&#xCE74;&#xB77D;&#xC744; &#xBAA8; &#xADFC; placodes &#xD655;&#xC7A5; &#xD588;&#xB2E4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4; &#xBC30;&#xC544;&#xC5D0; &#xC131;&#xAE09; &#xD558; &#xAC8C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; invaginate &#xB610;&#xB294; &#xB2E4;&#xCE35;&#xB41C; &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC2E4;&#xD328; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xAD6D;, &#xC804;&#xCCB4; &#xD45C; &#xD53C;&#xB294; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC5EC; &#xD3EC;&#xC758; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC744;, &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xD45C; &#xD53C; &#xACC4;&#xCE35; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB300;&#xC2E0; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC0E4;&#xD504;&#xD2B8; keratins&#xB97C; &#xCC44;&#xD0DD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBC30;&#xC544; &#xD53C;&#xBD80; innervated &#xC870;&#xB294; &#xACE0; &#xC784;&#xC0B0;&#xBD80; &#xC5FC;&#xC0C9;, &#xACB0;&#xCF54; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB41C; &#xD604;&#xC0C1;&#xC774; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xC2E0;&#xD638; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC740; placode&#xC640; &#xBA38;&#xB9AC;&#xCE74;&#xB77D; &#xC0E4;&#xD504;&#xD2B8; &#xC6B4;&#xBA85; &#xC0C1;&#xD53C; &#xBD84;&#xD654;&#xC758; &#xBE44;&#xC6A9;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C; &#xD53C; &#xD558; &#xACE0; &#xCC29; &#xC0C9; &#xBC0F; innervation &#xAC10;&#xB3C5; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C;, Sp5, &#xC9C1;&#xC811; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xB300;&#xC0C1;&#xACFC; transcriptional &#xC9C4;&#xC555;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC2DD; &#xD30C;&#xC545;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; Sp5 &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBA38;&#xB9AC;&#xCE74;&#xB77D;&#xC744; &#xBAA8; &#xADFC; placodes localizes &#xD558; &#xACE0; &#xD45C; &#xD53C; &#xBD84;&#xD654; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCC29; &#xC0C9; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; Foxn1, Adamts20 &#xBC0F; Kitl, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C0;&#xB3C4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; Sema4c, Sema3c, Unc5b &#xBC0F; Unc5c, &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin&#xC5D0; &#xCC29; &#xC0C9; &#xBC0F; innervation &#xC2E0;&#xD638; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xB85C; &#xD30C;&#xC545;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC5EC; &#xD3EC; placode&#xC640; &#xBA38;&#xB9AC;&#xCE74;&#xB77D; &#xC0E4;&#xD504;&#xD2B8; &#xC6B4;&#xBA85; &#xD64D;&#xBCF4; &#xC774;&#xC678;&#xC5D0; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xC2E0;&#xD638; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xCC29; &#xC0C9; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC12C;&#xC720; &#xC131;&#xC7A5; &#xC9C0;&#xD718; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC81C;&#xC5B4; downregulation &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; placode &#xBBF8; &#xBC1C;&#xB2EC; ectoderm, &#xBA38;&#xB9AC;&#xCE74;&#xB77D;&#xC744; &#xBAA8; &#xADFC; downgrowth &#xBC0F; follicular &#xC6B4;&#xBA85;&#xC758; &#xC804;&#xCCB4; &#xBC94;&#xC704;&#xC758; &#xB3C4;&#xC785; &#xD328;&#xD134;&#xD654; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC5EC; &#xD3EC; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC5D0; &#xBC30;&#xC544; &#xD45C; &#xD53C;.

es necesaria para el desarrollo del fol&iacute;culo piloso la se&ntilde;alizaci&oacute;n de la beta-catenina, pero se desconoce si su activaci&oacute;n es suficiente para globalmente programa embrionario epidermis al destino del fol&iacute;culo piloso. Para hacer frente a esto, hemos mutado end&oacute;geno beta-catenina epitelial a la forma dominante activa in vivo. Fol&iacute;culo piloso placodes ampliaron y hab&iacute;a inducida prematuramente en embriones mutantes activado beta-catenina, pero no invaginate ni forman estructuras de varias capas. Finalmente, la epidermis entera adopt&oacute; destino de fol&iacute;culo piloso, ampliamente que expresan queratinas de eje de pelo en lugar de prote&iacute;nas epid&eacute;rmicas de estratificaci&oacute;n. Piel embrionaria mutante fue inervada precozmente y aparece pigmentaci&oacute;n prenatal, un fen&oacute;meno no observado nunca en los controles de tipo salvaje. As&iacute;, se&ntilde;alizaci&oacute;n de beta-catenina programas la epidermis hacia el destino de eje placode y pelo a expensas de diferenciaci&oacute;n epid&eacute;rmica y activa se&ntilde;ales dirigiendo la pigmentaci&oacute;n e inervaci&oacute;n. En la transcripci&oacute;n perfiles experimentos, identificamos elevada expresi&oacute;n de Sp5, un objetivo directo beta-catenina y represor transcripcional. Mostramos que Sp5 normalmente se localiza a placodes del fol&iacute;culo del pelo y puede suprimir la expresi&oacute;n del gen de diferenciaci&oacute;n epid&eacute;rmica. Identificamos los reguladores de pigmentaci&oacute;n Foxn1, Adamts20 y Kitl y los genes de orientaci&oacute;n neural, Sema4c, Sema3c, Unc5b y Unc5c, como posibles mediadores de los efectos de se&ntilde;alizaci&oacute;n en la pigmentaci&oacute;n y la inervaci&oacute;n beta-catenina. Nuestros datos proporcionan evidencia de un nuevo paradigma en el que, adem&aacute;s de promover el destino eje placode y pelo de fol&iacute;culo piloso, beta-catenina se&ntilde;alizaci&oacute;n activamente suprime la diferenciaci&oacute;n epid&eacute;rmica y dirige el crecimiento de la pigmentaci&oacute;n y fibras nerviosas. Downregulation controlado de se&ntilde;alizaci&oacute;n de la beta-catenina es necesaria para la normal placode patrones dentro de ectodermo embrionario, fol&iacute;culo piloso downgrowth y la adopci&oacute;n de toda la gama de destinos foliculares.

Activaci&oacute;n de la beta-catenina se&ntilde;alizaci&oacute;n programas embrionario epidermis al destino del fol&iacute;culo piloso.

&Beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x6269;&#x5F20;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x4ECD;&#x7136;&#x77E5;&#x4E4B;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x662F;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684; D &#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x4E2D;&#x8868;&#x793A;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE; D2 &#x80FD;&#x79EF;&#x6781;&#x8C03;&#x8282; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8BE5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5141;&#x8BB8;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x523A;&#x6FC0; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x6269;&#x5F20;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;D2 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x53C8;&#x5927;&#x5E45;&#x5EA6;&#x5730;&#x589E;&#x52A0;&#x540E;&#x80F0;&#x817A;&#x90E8;&#x5206;&#x5207;&#x9664;&#xFF0C;&#x4F46;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 mRNA &#x662F;&#x7EF4;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x8F6C;&#x5F55;&#x540E;&#x6C34;&#x5E73;&#x8C03;&#x63A7;&#x673A;&#x5236;&#x5F71;&#x54CD; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F; D2 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x662F;&#x6709;&#x529B;&#x5730;&#x8C03;&#x8282;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x3002;&#x82CF;&#x6C28;&#x9178; 280 &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x548C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6B8B;&#x4F59;&#x4F24;&#x52BF;&#x4E25;&#x91CD;&#x9650;&#x5236;&#x4E86; D2 &#x7A33;&#x5B9A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D3E;&#x751F;&#x4E19;&#x6C28;&#x9178; (T280A) &#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x6C28;&#x9178; 280 (tg) &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6216;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x63A7;&#x5236;&#x4E0B;&#x7684;&#x3002;D2 T280A &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x6709;&#x4EBA;&#x5728;&#x66F4;&#x9AD8;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x86CB;&#x767D; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1; tg mRNAs &#x7684;&#x7B49;&#x6548;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 T280A tg &#x5C0F;&#x9F20;&#x5C55;&#x51FA;&#x4E00;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x672C;&#x5730;&#x5316; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x7A33;&#x5B9A;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x82CF;&#x6C28;&#x9178; 280 &#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 tg &#x5C0F;&#x9F20;&#x6781;&#x5927;&#x5730;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6D46;&#x6DB2;&#x3002;&#x82CF;&#x6C28;&#x9178; 280 &#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 tg &#x5C0F;&#x9F20;&#x6291;&#x5236;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8001;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; &beta;-&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x533A;&#x57DF;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x53D7;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x80F0;&#x817A; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x82CF;&#x6C28;&#x9178; 280 &#x540E;&#x91C7;&#x53D6;&#x884C;&#x52A8;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x9650;&#x5236;&#x5728; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x7A33;&#x5B9A;&#x548C;&#xFF0C;&#x82CF;&#x6C28;&#x9178; 280 &#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x8868;&#x8FBE;&#x5EF6;&#x957F; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x6269;&#x5145;&#x4E86; beta &#x7EC6;&#x80DE;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x6269;&#x5F20;&#x3002;

&#x80F0;&#x817A; &beta;-&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D2 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x4F5C;&#x4E86;&#x89C4;&#x5B9A;&#x3002;

The molecular determinants of beta-cell mass expansion remain poorly understood. Cyclin D2 is the major D-type cyclin expressed in beta-cells, essential for adult beta-cell growth. We hypothesized that cyclin D2 could be actively regulated in beta-cells, which could allow mitogenic stimuli to influence beta-cell expansion. Cyclin D2 protein was sharply increased after partial pancreatectomy, but cyclin D2 mRNA was unchanged, suggesting posttranscriptional regulatory mechanisms influence cyclin D2 expression in beta-cells. Consistent with this hypothesis, cyclin D2 protein stability is powerfully regulated in fibroblasts. Threonine 280 of cyclin D2 is phosphorylated, and this residue critically limits D2 stability. We derived transgenic (tg) mice with threonine 280 of cyclin D2 mutated to alanine (T280A) or wild-type cyclin D2 under the control of the insulin promoter. Cyclin D2 T280A protein was expressed at much higher levels than wild-type cyclin D2 protein in beta-cells, despite equivalent expression of tg mRNAs. Cyclin D2 T280A tg mice exhibited a constitutively nuclear cyclin D2 localization in beta-cells, and increased cyclin D2 stability in islets. Interestingly, threonine 280-mutant cyclin D2 tg mice had greatly reduced beta-cell apoptosis, with suppressed expression of proapoptotic genes. Suppressed beta-cell apoptosis in threonine 280-mutant cyclin D2 tg mice resulted in greatly increased beta-cell area in aged mice. Taken together, these data indicate that cyclin D2 is regulated by protein stability in pancreatic beta-cells, that signals that act upon threonine 280 limit cyclin D2 stability in beta-cells, and that threonine 280-mutant cyclin D2 overexpression prolongs beta-cell survival and augments beta-cell mass expansion.

Cyclin D2 protein stability is regulated in pancreatic beta-cells.

Les d&#xE9;terminants mol&#xE9;culaires de l&#x26;#39;expansion de masse des cellules b&#xEA;ta sont encore mal connus. Cycline D2 est le principal type de cycline D-exprim&#xE9;e dans les cellules b&#xEA;ta, essentielles pour les adultes des cellules b&#xEA;ta de croissance. Nous avons suppos&#xE9; que la cycline D2 pourrait &#xEA;tre activement r&#xE9;glement&#xE9;e dans les cellules b&#xEA;ta, qui pourraient permettre stimuli mitog&#xE8;nes pour influencer l&#x26;#39;expansion des cellules b&#xEA;ta. Prot&#xE9;ine cycline D2 a &#xE9;t&#xE9; fortement augment&#xE9; apr&#xE8;s pancr&#xE9;atectomie partielle, mais l&#x26;#39;ARNm cycline D2 est rest&#xE9; inchang&#xE9;, ce qui sugg&#xE8;re des m&#xE9;canismes de r&#xE9;gulation post-transcriptionnels influencer l&#x26;#39;expression de cycline D2 dans les cellules b&#xEA;ta. Conform&#xE9;ment &#xE0; cette hypoth&#xE8;se, la stabilit&#xE9; des prot&#xE9;ines cycline D2 est puissamment r&#xE9;glement&#xE9;e dans les fibroblastes. Thr&#xE9;onine 280 de la cycline D2 est phosphoryl&#xE9;e, et ce r&#xE9;sidu limite critique de la stabilit&#xE9; D2. On d&#xE9;riv&#xE9;e transg&#xE9;niques (tg) souris avec la thr&#xE9;onine 280 de la cycline D2 mut&#xE9;e en alanine (T280i) ou D2 cycline de type sauvage, sous le contr&#xF4;le du promoteur d&#x26;#39;insuline. Cycline D2 prot&#xE9;ines T280i a &#xE9;t&#xE9; exprim&#xE9; &#xE0; des niveaux beaucoup plus &#xE9;lev&#xE9;s que les prot&#xE9;ines cycline de type sauvage D2 dans les cellules b&#xEA;ta, en d&#xE9;pit de l&#x26;#39;expression des ARNm &#xE9;quivalent tg. Cycline D2 T280i souris Tg montr&#xE9; une localisation nucl&#xE9;aire de cycline D2 dans constitutive des cellules b&#xEA;ta, et une stabilit&#xE9; accrue cycline D2 dans les &#xEE;lots. Fait int&#xE9;ressant, la thr&#xE9;onine 280-mutantes cycline D2 souris Tg avait consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit l&#x26;#39;apoptose des cellules b&#xEA;ta-, avec l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes pro-apoptotiques supprim&#xE9;. Supprim&#xE9;e b&#xEA;ta-apoptose des cellules de la thr&#xE9;onine 280-mutantes cycline D2 souris Tg provoquait une hausse de cellules b&#xEA;ta chez des souris &#xE2;g&#xE9;es zone. Pris ensemble, ces donn&#xE9;es indiquent que la cycline D2 est r&#xE9;gie par la stabilit&#xE9; des prot&#xE9;ines dans les cellules b&#xEA;ta pancr&#xE9;atiques, qui signale que la loi sur la thr&#xE9;onine 280 de la stabilit&#xE9; cycline D2 dans la limite des cellules b&#xEA;ta, et que la surexpression de la cycline thr&#xE9;onine 280-mutant D2 prolonge la survie des cellules b&#xEA;ta et l&#x26;#39;expansion augmente la masse des cellules b&#xEA;ta.

Stabilit&#xE9; des prot&#xE9;ines cycline D2 est r&#xE9;glement&#xE9;e dans les cellules b&#xEA;ta du pancr&#xE9;as

Die molekularen Determinanten der Beta-Zelle Masse Expansion bleiben weitgehend unverstanden. Cyclin D2 ist die D-Haupttyp cyclin ausgedr&uuml;ckt in Beta-Zellen, f&uuml;r Erwachsenen Beta-Zelle Wachstum unerl&auml;sslich. Wir die Hypothese, dass cyclin D2 aktiv konnte, in Beta-Zellen geregelt werden, die mitogenen Reize, Beta-Zell-Erweiterung zu beeinflussen zulassen k&ouml;nnte. Cyclin D2-Protein wurde stark zugenommen hat, nach teilweiser Pancreatectomy, aber cyclin D2-mRNA war unver&auml;ndert, was darauf hindeutet, dass Posttranscriptionale Regulierungsmechanismen cyclin D2-Ausdruck in Beta-Zellen beeinflussen. In &Uuml;bereinstimmung mit dieser Hypothese, cyclin D2 Protein Stabilit&auml;t kraftvoll in Fibroblasten reguliert. Threonin 280 von cyclin D2 ist phosphoryliert und diese R&uuml;ckst&auml;nde kritisch begrenzt D2 Stabilit&auml;t. Wir transgene (tg)-M&auml;use mit Threonin 280 von cyclin D2 mutiert zu Alanin (T280A) abgeleitet oder Wildtyp cyclin D2 von der Insulin-Promoter gesteuert. Cyclin D2 T280A Protein wurde auf viel h&ouml;heren Ebenen als Wildtyp cyclin D2 Protein in Beta-Zellen, trotz &auml;quivalenten Ausdruck tg mRNAs ausgedr&uuml;ckt. Cyclin D2 T280A tg M&auml;use stellte eine konstitutiv nukleare cyclin D2-Lokalisierung in Beta-Zellen und erh&ouml;hte cyclin D2-Stabilit&auml;t in Inselchen. Interessanterweise hatte Threonin 280-Mutant cyclin D2 tg M&auml;use Beta-Zelle Apoptosis, mit unterdr&uuml;ckten Expression von Proapoptotischen Genen stark reduziert. Unterdr&uuml;ckte Beta-Zelle Apoptosis Threonin 280-Mutant cyclin D2 tg M&auml;usen ergab stark erh&ouml;hte Beta-Zell-Bereich im Alter von M&auml;usen. Zusammen genommen, zufolge diese Daten cyclin D2 wird durch Protein Stabilit&auml;t in pankreatischen Betazellen, Signale, die nach Threonin 280 fungieren begrenzen cyclin D2-Stabilit&auml;t in Beta-Zellen, und die Threonin 280-Mutant cyclin D2 &Uuml;berexpression Beta-Zellen &uuml;berleben verl&auml;ngert und erweitert Beta-Zell-Masse-Erweiterung.

Cyclin D2 Protein Stabilit&auml;t wird im Pankreas-Beta-Zellen reguliert.

I determinanti molecolari di espansione massa beta-cellulare restano scarsamente comprensibili. Cyclin D2 &egrave; il D-tipo ciclina espresse in beta-cellule, essenziali per la crescita della beta-cellula adulta. Abbiamo ipotizzato che ciclina D2 potrebbe essere regolato attivamente nelle beta-cellule, che potrebbe consentire a stimoli mitogeni influenzare l&#39;espansione delle cellule beta. Cyclin D2 proteina &egrave; stata aumentata acutamente dopo Pancreatectomia parziale, ma cyclin D2 mRNA era invariato, suggerendo meccanismi regolatori posttranscriptional influenzano cyclin D2 espressione in cellule beta. Coerente con questa ipotesi, ciclina D2 della stabilit&agrave; proteica &egrave; fortemente regolata nei fibroblasti. Treonina 280 di cyclin D2 &egrave; fosforilata, e questo residuo limita criticamente D2 stabilit&agrave;. Abbiamo derivato topi transgenici (tg) con treonina 280 di cyclin D2 mutato di alanina (T280A) o il selvaggio-tipo D2 cyclin sotto il controllo del promotore della insulina. Cyclin D2 T280A proteina &egrave; stata espressa a livelli molto pi&ugrave; elevati rispetto a selvaggio-tipo cyclin D2 proteina nelle cellule beta, nonostante equivalente espressione dei mRNAs tg. Topi T280A D2 GS cyclin esposto una localizzazione di D2 cyclin costitutivamente nucleare nelle cellule beta e maggiore stabilit&agrave; cyclin D2 in isolotti. &Egrave; interessante notare, topi di treonina 280-mutante cyclin D2 GS avevano notevolmente ridotta apoptosi beta-cellule, con espressione repressa di Miselli geni. Soppresso beta-cell apoptosis in topi di treonina 280-mutante cyclin D2 GS ha portato nella zona notevolmente aumentata beta-cellule nei topi anziani. Presi insieme, questi dati indicano che cyclin D2 &egrave; regolato dalla stabilit&agrave; della proteina nelle cellule beta del pancreas, che segnali che agiscono su treonina 280 limitano cyclin D2 stabilit&agrave; nelle beta-cellule e quello sovraespressione di treonina 280-mutante cyclin D2 prolunga la sopravvivenza delle cellule beta e potenzia l&#39;espansione di massa beta-cellulare.

Stabilit&agrave; di proteina cyclin D2 &egrave; regolata nelle cellule beta del pancreas.

&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5927;&#x91CF;&#x5C55;&#x958B;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x56E0;&#x5B50;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;D&#x578B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x304C;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306B;&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x523A;&#x6FC0;&#x304C;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x81B5;&#x5207;&#x9664;&#x5F8C;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2 mRNA&#x306F;&#x5909;&#x308F;&#x3089;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x5F8C;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306F;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x200B;&#x200B;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x529B;&#x306B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306E;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;280&#x304C;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306F;&#x3001;&#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x306B;D2&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30F3;&#xFF08;T280A&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0B;&#x3067;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306B;&#x5909;&#x7570;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306E;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;280&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#xFF08;Tg&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x5C0E;&#x51FA;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2 T280A&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;TG mRNA&#x306E;&#x540C;&#x7B49;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2 T280A Tg&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x6052;&#x5E38;&#x7684;&#x306B;&#x6838;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306E;&#x5C40;&#x5728;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x5CF6;&#x306B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;280&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2 Tg&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;280-&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2 Tg&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6291;&#x5236;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x8001;&#x9F62;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x9762;&#x7A4D;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306F;&#x81B5;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;280&#x306E;&#x5236;&#x9650;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x5B89;&#x5B9A;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x884C;&#x70BA;&#x3092;&#x901A;&#x77E5;&#x3059;&#x308B;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;280&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x5EF6;&#x9577;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3068;&#x88DC;&#x5F37;&#x3B2;&#x7D30;&#x80DE;&#x584A;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3002;

&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D2&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x81B5;&#x81D3;&#x3B2;-&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;

&#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xB300;&#xB7C9; &#xD655;&#xC7A5;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xACB0;&#xC815; &#xC694;&#xC778; &#xB0A8;&#xC544; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574;. Cyclin d 2 &#xC8FC;&#xC694; D &#xD0C0;&#xC785; &#xF06C; &#xD45C;&#xD604;&#xB41C;&#xC5D0; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC140;, &#xC131;&#xC778; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xF06C; d 2&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C;&#xAC00; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC138;&#xC6E0;&#xB2E4;&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xD655;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; mitogenic &#xC790;&#xADF9; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Cyclin d 2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBD80;&#xBD84; pancreatectomy &#xD6C4; &#xAE09;&#xACA9;&#xD788; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; cyclin d 2 mRNA &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; cyclin d 2 &#xC2DD; posttranscriptional &#xADDC;&#xC81C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC00;&#xC124;&#xACFC; &#xC77C;&#xCE58;, D2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xF06C; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC5D0;. &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 280 cyclin d 2&#xC758; phosphorylated &#xACE0;&#xC774; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC740; &#xBE44;&#xD310;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; D2 &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 280 cyclin d 2&#xC758; &#xC54C;&#xB77C;&#xB2CC; (T280A)&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; (tg) &#xC950; &#xB610;&#xB294; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; cyclin d 2 &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xD504;&#xB85C;&#xBAA8;&#xD130;&#xC758; &#xD1B5;&#xC81C;. Tg Mrnas&#xC758; &#xB4F1;&#xAC00; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; cyclin d 2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; cyclin d 2 T280A &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4;. Cyclin d 2 T280A tg &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB294; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; constitutively &#xD575; cyclin d 2 &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xB3C5;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; cyclin d 2 &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xC804;&#xC2DC;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 280 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; cyclin d 2 tg &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; proapoptotic &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB41C; &#xD45C;&#xD604;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; apoptosis&#xB97C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5B5;&#xC81C; &#xB41C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; apoptosis &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 280 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; cyclin d 2 tg &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB098;&#xC774; &#xB4E0;&#xB41C; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC140; &#xC601;&#xC5ED; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; cyclin d 2&#xB294; &#xCDCC; &#xC7A5; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 280&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; cyclin d 2 &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; &#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; 280 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; cyclin d 2 overexpression &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xB300;&#xB7C9; &#xD655;&#xC7A5;&#xC744; &#xC99D;&#xB300; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xCDCC; &#xC7A5; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; cyclin d 2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xD1B5;&#xC81C; &#xB41C;&#xB2E4;.

Los factores moleculares determinantes de la expansi&#xF3;n masiva de las c&#xE9;lulas beta siguen siendo poco conocidos. Ciclina D2 es el principal tipo D de la ciclina se expresa en las c&#xE9;lulas beta, esenciales para el adulto el crecimiento de las c&#xE9;lulas beta. La hip&#xF3;tesis de que la ciclina D2 puede ser regulada en forma activa las c&#xE9;lulas beta, lo que podr&#xED;a permitir a los est&#xED;mulos mitog&#xE9;nicos para influir en la expansi&#xF3;n de las c&#xE9;lulas beta. Prote&#xED;na ciclina D2 se aument&#xF3; de forma pronunciada despu&#xE9;s de la pancreatectom&#xED;a parcial, pero ARNm de la ciclina D2 se mantuvo sin cambios, lo que sugiere mecanismos reguladores postranscripcionales influir en la expresi&#xF3;n de ciclina D2 en las c&#xE9;lulas beta. De acuerdo con esta hip&#xF3;tesis, la estabilidad de la prote&#xED;na ciclina D2 se encuentra fuertemente regulada en los fibroblastos. Treonina 280 de ciclina D2 es fosforilada, y este residuo cr&#xED;ticamente limita estabilidad D2. Se deriva transg&#xE9;nicos (tg) ratones con treonina 280 de ciclina D2 mutado a alanina (T280a) o de tipo salvaje ciclina D2 bajo el control del promotor de insulina. Prote&#xED;na ciclina D2 T280a se expres&#xF3; en niveles mucho m&#xE1;s altos que la prote&#xED;na de tipo salvaje ciclina D2 en las c&#xE9;lulas beta, a pesar de la expresi&#xF3;n equivalente de ARNm Tg. Ciclina D2 T280a ratones tg mostraron una localizaci&#xF3;n nuclear de ciclina D2 constitutivamente en las c&#xE9;lulas beta, y el aumento de la estabilidad de ciclina D2 en los islotes. Curiosamente, treonina 280-mutante ciclina D2 ratones tg hab&#xED;a reducido en gran medida la apoptosis de las c&#xE9;lulas beta, con la expresi&#xF3;n de genes pro-apopt&#xF3;ticos suprimida. Supresi&#xF3;n de la apoptosis de las c&#xE9;lulas beta en treonina 280-mutante ciclina D2 ratones tg resultado mucho mayor de las c&#xE9;lulas beta &#xE1;rea en ratones viejos. Tomados en conjunto, estos datos indican que la ciclina D2 est&#xE1; regulado por la estabilidad de prote&#xED;nas en las c&#xE9;lulas beta pancre&#xE1;ticas, que se&#xF1;ala que act&#xFA;an sobre treonina 280 estabilidad ciclina l&#xED;mite D2 en las c&#xE9;lulas beta, y que treonina 280-mutante sobreexpresi&#xF3;n de ciclina D2 prolonga la supervivencia de las c&#xE9;lulas beta y aumenta masa de c&#xE9;lulas beta de expansi&#xF3;n.

Article	Year
Cyclins D2 and D1 are essential for postnatal pancreatic beta-cell growth. Molecular and cellular biology\| PubMed ID: 15831479	2005
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Monica Teta

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