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Preparation of Complaint Matrices for Quantifying Cellular Contraction

The regulation of cellular adhesion to the extracellular matrix (ECM) is essential for cell migration and ECM remodeling.  Focal adhesions are ...

University of Chicago

&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x662F;&#x5BF9;&#x5F88;&#x591A;&#x5316;&#x7597;&#x836F;&#x7269;&#x4E0D;&#x654F;&#x611F;&#x80F0;&#x817A;&#x764C; (PDA) &#x90E8;&#x5206;&#x662F;&#x6700;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x764C;&#x75C7;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;&#x5B66;&#x4E60;&#x662F;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4E0A;&#x7528;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x5BF9;&#x96BE;&#x6CBB;&#x6027;&#x7684; PDA &#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5728;&#x6B64;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B; PDA &#x5171;&#x4EAB;&#x7684;&#x4F4E;&#x704C;&#x6D41;&#x3001; &#x4E0D;&#x5584;&#x543B;&#x5408;&#x8840;&#x7BA1;&#xFF0C;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x662F;&#x5426;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#x7597;&#x6548;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6539;&#x5584; IPI-926&#xFF0C;&#x8017;&#x5C3D;&#x80BF;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x95F4;&#x8D28;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7531;&#x523A;&#x732C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x5408;&#x7528;&#x3002;&#x7EC4;&#x5408;&#x7597;&#x6CD5;&#x7624;&#x5185;&#x8840;&#x7BA1;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x548C;&#x5409;&#x897F;&#x4ED6;&#x6EE8;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6682;&#x6001;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7624;&#x5185;&#x6D53;&#x5EA6;&#x4EA7;&#x751F;&#x77AC;&#x6001;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x4F4E;&#x6548;&#x836F;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x5316;&#x7597;&#x8010;&#x836F;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;

&#x523A;&#x732C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x589E;&#x5F3A;&#x5316;&#x7597;&#x5728;&#x80F0;&#x817A;&#x764C;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F20;&#x9012;&#x3002;

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is among the most lethal human cancers in part because it is insensitive to many chemotherapeutic drugs. Studying a mouse model of PDA that is refractory to the clinically used drug gemcitabine, we found that the tumors in this model were poorly perfused and poorly vascularized, properties that are shared with human PDA. We tested whether the delivery and efficacy of gemcitabine in the mice could be improved by coadministration of IPI-926, a drug that depletes tumor-associated stromal tissue by inhibition of the Hedgehog cellular signaling pathway. The combination therapy produced a transient increase in intratumoral vascular density and intratumoral concentration of gemcitabine, leading to transient stabilization of disease. Thus, inefficient drug delivery may be an important contributor to chemoresistance in pancreatic cancer.

Inhibition of Hedgehog signaling enhances delivery of chemotherapy in a mouse model of pancreatic cancer.

Ad&eacute;nocarcinome ductal pancr&eacute;atique (PDA) est parmi les cancers humains les plus meurtriers en partie parce qu&#39;il est insensible aux nombreux m&eacute;dicaments chimioth&eacute;rapeutiques. &Eacute;tudi&eacute; un mod&egrave;le de souris de PDA qui est r&eacute;fractaire &agrave; la gemcitabine m&eacute;dicament utilis&eacute; en clinique, nous avons constat&eacute; que les tumeurs dans ce mod&egrave;le sont des propri&eacute;t&eacute;s mal perfus&eacute;es et mal vascularis&eacute;es, qui sont partag&eacute;es avec les PDA humaine. Nous avons v&eacute;rifi&eacute; si la livraison et l&#39;efficacit&eacute; de la gemcitabine chez les souris pourraient &ecirc;tre am&eacute;lior&eacute;es par l&#39;administration concomitante de l&#39;IPI-926, un m&eacute;dicament qui &eacute;puise associ&eacute;es aux tumeurs stromal tissulaire par inhibition de la voie de signalisation Hedgehog cellulaire. La trith&eacute;rapie a provoqu&eacute; une augmentation transitoire intratumorale densit&eacute; vasculaire et de concentration intratumorale de gemcitabine, conduisant &agrave; une stabilisation transitoire de la maladie. Ainsi, les medicaments inefficaces peuvent &ecirc;tre un contributeur important &agrave; la chimior&eacute;sistance dans le cancer pancr&eacute;atique.

L&#39;inhibition de la signalisation de h&eacute;risson am&eacute;liore la livraison de la chimioth&eacute;rapie dans un mod&egrave;le murin de cancer du pancr&eacute;as.

Pankreas duktale Adenokarzinom (PDA) geh&ouml;rt zu den t&ouml;dlichsten menschlichen Krebserkrankungen teilweise weil es unempfindlich gegen&uuml;ber vielen Chemotherapeutika ist. Studium ein Mausmodell der PDA, der auf das klinisch konsumierte Droge Gemcitabin ist, fanden wir, dass die Tumoren in diesem Modell wurden schlecht durchblutete und schlecht gef&auml;&szlig;reichen, Eigenschaften, die mit menschlichen PDA genutzt werden. Wir haben getestet, ob die Lieferung und die Wirksamkeit von Gemcitabin in den M&auml;usen durch gleichzeitige Gabe von IPI-926, ein Medikament verbessert werden k&ouml;nnte, die Tumor-assoziierte stromal Gewebe durch Hemmung der der zellul&auml;ren Hedgehog-Signalweges ersch&ouml;pft. Die Kombinationstherapie produziert eine vor&uuml;bergehende Erh&ouml;hung intratumorale vaskul&auml;re Dichte und intratumorale Konzentration von Gemcitabin, zu vor&uuml;bergehenden Stabilisierung der Krankheit f&uuml;hrt. Daher m&ouml;glicherweise ineffiziente Medikamentenabgabe ein wichtiger Wirtschaftsfaktor Chemoresistance bei Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs.

Hemmung der Igel Signalisierung verbessert die Lieferung der Chemotherapie in einem Mausmodell des pankreatischen Krebses.

Adenocarcinoma duttale pancreatico (PDA) &egrave; tra i pi&ugrave; letali tumori umani in parte perch&eacute; &egrave; insensibile a molti farmaci chemioterapici. Studiato un modello murino di PDA che &egrave; refrattario alla gemcitabina clinicamente usato droga, abbiamo scoperto che i tumori in questo modello erano scarsamente perfusi e scarsamente vascolarizzata, propriet&agrave; che sono condivise con PDA umana. Abbiamo testato se la consegna e l&#39;efficacia della gemcitabina in topi potrebbe essere migliorate dal coadministration di IPI-926, un farmaco che impoverisce il tessuto stroma tumore-associato tramite inibizione della via di segnalazione cellulare di riccio. La terapia di combinazione prodotto un aumento transitorio nella densit&agrave; vascolare intratumoral e intratumoral concentrazione di gemcitabina, portando a transitori stabilizzazione della malattia. Cos&igrave;, consegna della droga inefficiente pu&ograve; essere un contributore importante a chemoresistance nel cancro del pancreas.

Inibizione del Hedgehog signaling migliora la consegna della chemioterapia in un modello murino di cancro al pancreas.

&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x7642;&#x6CD5;&#x85AC;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x81B5;&#x7BA1;&#x764C; (PDA) &#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x4EBA;&#x9593;&#x764C;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x85AC;&#x306E;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x4E0D;&#x5FDC;&#x3067;&#x3059; PDA &#x306E;&#x52C9;&#x5F37;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; PDA &#x3068;&#x5171;&#x6709;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x704C;&#x6D41;&#x3068;&#x60AA;&#x3044;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x67C4;&#x4ED8;&#x304D;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x3044;&#x305F;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;IPI-926, &#x9593;&#x8CEA;&#x7D44;&#x7E54;&#x816B;&#x760D;&#x95A2;&#x9023; depletes &#x30CF;&#x30EA;&#x30CD;&#x30BA;&#x30DF;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x85AC;&#x7269;&#x306E;&#x540C;&#x6642;&#x6295;&#x4E0E;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x914D;&#x4FE1;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5869;&#x9178;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4F75;&#x7528;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5185;&#x8840;&#x7BA1;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x3068;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x904E;&#x6E21;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x30B2;&#x30E0;&#x30B7;&#x30BF;&#x30D3;&#x30F3;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5185;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x751F;&#x7523;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x975E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x85AC;&#x7269;&#x9001;&#x9054;&#x81B5;&#x81D3;&#x764C;&#x306E;&#x6297;&#x764C;&#x5264;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8981;&#x56E0;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

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&#xCDCC; &#xC7A5; ductal &#xC120; &#xC554; (PDA) &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9CE;&#xC740; &#xD654;&#xD559;&#xC694;&#xBC95; &#xC57D;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC784;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xB294; &#xC57D;&#xBB3C; gemcitabine &#xB0B4; &#xD654;&#xBB3C;&#xC740; PDA&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558; &#xACE0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; PDA&#xC640; &#xACF5;&#xC720; &#xD558;&#xB294; vascularized, &#xC18D;&#xC131; &#xC798;&#xBABB; perfused &#xD558; &#xACE0; &#xAC00;&#xB09C; &#xD558; &#xAC8C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC30;&#xB2EC; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; gemcitabine &#xD6A8;&#xB2A5; IPI-926, &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2E4;&#xC9C8; &#xC870;&#xC9C1; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; depletes &#xC57D;&#xBB3C;&#xC758; coadministration&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCF64;&#xBE44;&#xB124;&#xC774;&#xC158; &#xCE58;&#xB8CC; intratumoral &#xD608;&#xAD00; &#xBC00;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801; &#xC548;&#xC815;&#xD654;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; gemcitabine&#xC758; intratumoral &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC00; &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xBE44;&#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC804;&#xB2EC; &#xCDCC;&#xC7A5;&#xC554; chemoresistance&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAE30;&#xC5EC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

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Adenocarcinoma ductal pancre&aacute;tica (PDA) es entre los c&aacute;nceres humanos m&aacute;s letales en parte porque es insensible a muchas drogas quimioterap&eacute;uticas. Estudiar un modelo de rat&oacute;n de PDA que es refractario a la gemcitabina f&aacute;rmaco usado cl&iacute;nicamente, se encontr&oacute; que los tumores en este modelo se mal perfundidas y mal vascularizadas, propiedades que son compartidas con PDA humana. Probamos si la entrega y eficacia de gemcitabina en los ratones podr&iacute;an mejorarse mediante la coadministraci&oacute;n de IPI-926, una droga que consume tejido stromal tumor asociado por la inhibici&oacute;n de la v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n celular de erizo. El tratamiento combinado produjo un aumento transitorio en la densidad vascular intratumoral y concentraci&oacute;n intratumoral de gemcitabina, llevando a la estabilizaci&oacute;n transitoria de la enfermedad. As&iacute;, el f&aacute;rmaco ineficaz puede ser un importante contribuyente a la quimiorresistencia en c&aacute;ncer de p&aacute;ncreas.

Inhibici&oacute;n de la se&ntilde;alizaci&oacute;n de Hedgehog mejora la entrega de la quimioterapia en un modelo murino de c&aacute;ncer pancre&aacute;tico.

&#x5E38;&#x7528;&#x653E;&#x677E; mapk &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B; B Raf &#x7A81;&#x53D8;&#x53D1;&#x751F;&#x764C;&#x75C7;&#x3002;&#x672A;&#x77E5;&#x662F;&#x5426;&#x9644;&#x52A0;&#x86CB;&#x767D;&#x8C03;&#x8282;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x7624; B-&#x82F1;&#x56FD;&#x7687;&#x5BB6;&#x7A7A;&#x519B;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x539F;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0; C-Raf &#x81EA;&#x76F8;&#x77DB;&#x76FE;&#x7684;&#x662F;&#x6291;&#x5236; B-Raf(V600E) &#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x901A;&#x8FC7;&#x5F62;&#x6210;&#x7684; B-&#x82F1;&#x56FD;&#x7687;&#x5BB6;&#x7A7A;&#x519B; (V600E)-C-&#x82F1;&#x56FD;&#x7687;&#x5BB6;&#x7A7A;&#x519B;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x82F1;&#x56FD;&#x7687;&#x5BB6;&#x7A7A;&#x519B;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x5C06;&#x4E0E;&#x7624; B Raf &#x5173;&#x8054;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E; C-&#x82F1;&#x56FD;&#x7687;&#x5BB6;&#x7A7A;&#x519B;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x4E0E; C-&#x82F1;&#x56FD;&#x7687;&#x5BB6;&#x7A7A;&#x519B;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x53D7;&#x635F;&#x800C; B-Raf(V600E) &#x9F3B;&#x606F;&#x8089;&#x5C55;&#x54C1;&#x9AD8;&#x67B6;&#x7624;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;&#x4EBA;&#x9ED1;&#x8272;&#x7D20;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE; B-Raf(V600E) &#x663E;&#x793A;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; C-Raf:B-Raf &#x6BD4;&#x7387;&#x548C;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5236;&#x6B62; C Raf &#x589E;&#x52A0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x5316;&#x548C;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x5F02;&#x4F4D; C Raf &#x8868;&#x8FBE;&#x964D;&#x4F4E;&#x4E86; ERK &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C;&#x6269;&#x6563;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7624; Ras &#x548C; Sorafenib &#x7A33;&#x5B9A; B-&#x82F1;&#x56FD;&#x7687;&#x5BB6;&#x7A7A;&#x519B; (V600E)-C-&#x82F1;&#x56FD;&#x7687;&#x5BB6;&#x7A7A;&#x519B;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x635F;&#x5BB3;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x5316;&#x3002;C-&#x82F1;&#x56FD;&#x7687;&#x5BB6;&#x7A7A;&#x519B; B-&#x82F1;&#x56FD;&#x7687;&#x5BB6;&#x7A7A;&#x519B; (V600E) &#x5BF9;&#x6B64;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;-&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684; MAPK &#x6FC0;&#x6D3B;&#x53EF;&#x80FD;&#x89E3;&#x91CA;&#x7684;&#x5171;&#x751F;&#x7684; B-Raf(V600E) &#x548C;&#x764C; Ras &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x548C;&#x5F71;&#x54CD; B-&#x82F1;&#x56FD;&#x7687;&#x5BB6;&#x7A7A;&#x519B; &#xFF08;V600E&#xFF09; &#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6210;&#x529F;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x53D1;&#x5C55;-&#x9A71;&#x52A8;&#x764C;&#x75C7;&#x3002;

C Raf &#x6291;&#x5236;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x5316;&#x548C;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684; B-Raf(V600E)&#x3002;

Activating B-Raf mutations that deregulate the MAPK pathway commonly occur in cancer. Whether additional proteins modulate the enzymatic activity of oncogenic B-Raf is unknown. Here we show that the proto-oncogene C-Raf paradoxically inhibits B-Raf(V600E) kinase activity through the formation of B-Raf(V600E)-C-Raf complexes. Although all Raf family members associate with oncogenic B-Raf, this inhibitory effect is specific to C-Raf. Indeed, a B-Raf(V600E) isoform with impaired ability to interact with C-Raf exhibits elevated oncogenic potential. Human melanoma cells expressing B-Raf(V600E) display a reduced C-Raf:B-Raf ratio, and further suppression of C-Raf increases MAPK activation and proliferation. Conversely, ectopic C-Raf expression lowers ERK phosphorylation and proliferation. Moreover, both oncogenic Ras and Sorafenib stabilize B-Raf(V600E)-C-Raf complexes, thereby impairing MAPK activation. This inhibitory function of C-Raf on B-Raf(V600E)-mediated MAPK activation may explain the lack of co-occurrence of B-Raf(V600E) and oncogenic Ras mutations, and influence the successful clinical development of small molecule inhibitors for B-Raf(V600E)-driven cancers.

C-Raf inhibits MAPK activation and transformation by B-Raf(V600E).

Activation mutations de g&egrave;ne B-Raf qui d&eacute;r&eacute;glementer la voie MAPK couramment se produisent dans le cancer. Si les prot&eacute;ines additionnelles modulent l&#39;activit&eacute; enzymatique de l&#39;oncog&egrave;ne B-Raf est inconnue. Nous d&eacute;montrons que le proto-oncog&egrave;ne C-Raf paradoxalement inhibe l&#39;activit&eacute; de kinase de B-Raf(V600E) par le biais de la formation de B-Raf (V600E) complexes - C - Raf. Bien que tous les membres de la famille Raf associent &agrave; B-Raf oncog&egrave;ne, cet effet inhibiteur est sp&eacute;cifique &agrave; C-Raf. En effet, une isoforme B-Raf(V600E) avec capacit&eacute; affaiblie &agrave; interagir avec C-Raf pi&egrave;ces potentiel oncog&egrave;ne &eacute;lev&eacute;. Les cellules de m&eacute;lanome humain exprimant B-Raf(V600E) affichent une r&eacute;duction C-Raf:B-ratio de Raf et plus de la suppression du C-Raf augmentations MAPK activation et la prolif&eacute;ration. &Agrave; l&#39;inverse, l&#39;expression ectopique C-Raf diminue la prolif&eacute;ration et la phosphorylation de ERK. En outre, les oncog&egrave;nes Ras et le soraf&eacute;nib stabilisent B-Raf (V600E) complexes - C - Raf, alt&eacute;rant ainsi activation MAPK. Cette fonction inhibitrice de C-Raf sur B-Raf (V600E) - m&eacute;diation MAPK activation peut expliquer l&#39;absence de cooccurrence des B-Raf(V600E) et des mutations oncog&egrave;nes Ras et influencer le d&eacute;veloppement clinique de petites mol&eacute;cules inhibitrices pour B-Raf (V600E) - ax&eacute; sur les cancers.

C-Raf inhibe l&#39;activation des MAPK et transformation de B-Raf(V600E).

Aktivierende B-Raf-Mutationen, die die MAPK-Pathway h&auml;ufig zu deregulieren treten bei Krebs. Ob zus&auml;tzliche Proteine die enzymatische Aktivit&auml;t der Onkogene B-Raf modulieren ist unbekannt. Hier zeigen wir, dass die Proto-oncogene C-Raf paradoxerweise hemmt die B-Raf(V600E)-Kinase-Aktivit&auml;t durch die Bildung von B-Raf (V600E) - C - Raf-komplexe. Obwohl alle Mitglieder der Raf-Familie Onkogene B-Raf zuzuordnen, ist dieser hemmende Effekt speziell f&uuml;r C-Raf. Tats&auml;chlich weist eine B-Raf(V600E) Isoform mit beeintr&auml;chtigte F&auml;higkeit zur Interaktion mit C-Raf erh&ouml;hten Onkogene Potenzial. Menschlichen Melanomzellen Ausdr&uuml;cken B-Raf(V600E) zeigen eine reduzierte C-Raf:B-Raf-Verh&auml;ltnis, sowie weitere Unterdr&uuml;ckung C-Raf erh&ouml;ht MAPK Aktivierung und Proliferation. Umgekehrt senkt die ektopische Expression von C-Raf ERK Phosphorylierung und Vermehrung. Dar&uuml;ber hinaus sowohl Onkogene Ras und Sorafenib stabilisieren B-Raf (V600E) - C - Raf-komplexe, MAPK Aktivierung dadurch zu beeintr&auml;chtigen. Diese hemmenden Funktion des C-Raf auf B-Raf (V600E) - vermittelten MAPK Aktivierung kann erkl&auml;ren das Fehlen von Co-occurrence B-Raf(V600E) und Onkogene Ras-Mutationen und beeinflussen die erfolgreiche klinische Entwicklung niedermolekularer Hemmer f&uuml;r B-Raf (V600E) - angetrieben von Krebserkrankungen.

C-Raf hemmt MAPK Aktivierung und Transformation von B-Raf(V600E).

Mutazioni attivanti di B-Raf che deregolamentare la via MAPK comunemente si verificano in cancro. Se altre proteine modulano l&#39;attivit&agrave; enzimatica di oncogeni B-Raf &egrave; sconosciuto. Qui vi mostriamo che il proto-oncogene C-Raf paradossalmente inibisce l&#39;attivit&agrave; della chinasi B-Raf(V600E) attraverso la formazione di B-Raf (V600E) complessi - C - Raf. Anche se tutti i membri della famiglia Raf associano oncogenica B-Raf, questo effetto inibitorio &egrave; specifico per C-Raf. Infatti, un&#39;isoforma B-Raf(V600E) con ridotta capacit&agrave; di interagire con C-Raf esibisce elevato potenziale oncogenico. Cellule di melanoma umano esprimere B-Raf(V600E) visualizzare un ridotto C-Raf:B-rapporto di Raf e ulteriore soppressione di C-Raf aumenti MAPK attivazione e proliferazione. Al contrario, espressione ectopica di C-Raf abbassa la proliferazione e la fosforilazione di ERK. Inoltre, sia oncogeni Ras e Sorafenib stabilizzare B-Raf (V600E) complessi - C - Raf, compromettendo quindi attivazione di MAPK. Questa funzione inibitoria del C-Raf su B-Raf (V600E) - mediata MAPK attivazione pu&ograve; spiegare la mancanza di co-occorrenza di oncogeni Ras mutazioni e B-Raf(V600E) e influenzare lo sviluppo clinico di piccole molecole inibitori di B-Raf (V600E) - driven tumori.

C-Raf inibisce la attivazione di MAPK e trasformazione da B-Raf(V600E).

MAPK &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x898F;&#x5236;&#x7DE9;&#x548C;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316; B Raf &#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x3093;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8FFD;&#x52A0;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304C;&#x767A;&#x764C;&#x6027; B Raf &#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; C Raf &#x9006;&#x8AAC;&#x7684;&#x306B; B-Raf (&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;) &#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066; B-Raf(V600E) &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059; - C - Raf &#x932F;&#x4F53;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x767A;&#x764C;&#x6027; B Raf &#x3068;&#x7A7A;&#x8ECD;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x5168;&#x54E1;&#x3092;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x304C;&#x3001;C-Raf &#x306B;&#x56FA;&#x6709;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x3001;B-Raf(V600E) &#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0; C-Raf &#x3068;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x9AD8;&#x67B6;&#x306E;&#x767A;&#x764C;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;B-Raf(V600E) &#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3072;&#x3068;&#x60AA;&#x6027;&#x9ED2;&#x8272;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x793A;&#x524A;&#x6E1B; C-Raf:B-Raf &#x6BD4;&#x3068;&#x3055;&#x3089;&#x306B; C Raf &#x5897;&#x52A0; MAPK &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;&#x7570;&#x6240;&#x6027; C Raf &#x5F0F; ERK &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x4E0B;&#x3052;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x767A;&#x764C; Ras &#x3068;&#x30BD;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30D6; B-Raf &#xFF08;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#xFF09; &#x5B89;&#x5B9A;&#x5316; - C - Raf &#x932F;&#x4F53;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; MAPK &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x6A5F;&#x80FD; C-Raf B-Raf (&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;) &#x4E0A;&#x306E; - &#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x305F; MAPK &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059; B-Raf(V600E) &#x3068;&#x767A;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x7570;, &#x5171;&#x8D77;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x3001;B-Raf (&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;) &#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x6210;&#x529F;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B; - &#x764C;&#x3092;&#x99C6;&#x52D5;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

C Raf MAPK &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068; B-Raf(V600E) &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5909;&#x63DB;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

MAPK &#xACBD;&#xB85C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C; &#xC644;&#xD654; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; B-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC554;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;. &#xCD94;&#xAC00; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; B &#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70;&#xC758; &#xBCC0;&#xC870; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; proto-oncogene C &#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; &#xC5ED;&#xC124;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; B-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; (V600E)&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; B-Raf(V600E) &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;-C-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; &#xB2E8;&#xC9C0;. &#xBE44;&#xB85D; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; &#xAC00;&#xC871; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; B &#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0;,&#xC774; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; C-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70;&#xC5D0;. &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C;, C-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC7A5;&#xC560; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; B-Raf(V600E) isoform &#xB192;&#xC740; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825; &#xC804;&#xC2DC;. B-raf(v600e)&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD751;&#xC0C9; &#xC885; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC10;&#xC18C; C &#xD45C;&#xC2DC;-Raf:B-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; &#xBE44;&#xC728;&#xACFC; &#xCD94;&#xAC00; C-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; &#xC99D;&#xAC00; MAPK &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xD655;&#xC0B0;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;. &#xBC18;&#xB300;&#xB85C;, &#xC18C;&#xC131; C-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; &#xC2DD; ERK &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC0F; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xB0AE;&#xCD98; &#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, oncogenic Ras&#xC640; Sorafenib &#xC548;&#xC815;&#xD654; B-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; (V600E) MAPK &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xBC29;&#xD574; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368;-C-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; &#xB2E8;&#xC9C0;. B-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; (V600E)&#xC5D0; C-Raf&#xC758;&#xC774; &#xC5B5;&#xC81C; &#xAE30;&#xB2A5;-&#xC911;&#xC7AC; MAPK &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC218; B-Raf(V600E) &#xACE0; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; Ras &#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#x8D77;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD558; &#xACE0; B-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; (V600E)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC778; &#xC784;&#xC0C1; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744;-&#xC554; &#xBAAC;.

C-&#xC601;&#xAD6D; &#xACF5;&#xAD70; MAPK &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; B-raf(v600e)&#xB85C; &#xBCC0;&#xD658; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

Mutaciones activadoras de B-Raf que desregulan la v&iacute;a MAPK com&uacute;nmente ocurren en c&aacute;ncer. Se desconoce si las prote&iacute;nas adicionales modulan la actividad enzim&aacute;tica de la B-Raf oncog&eacute;nico. Aqu&iacute; mostramos que el proto-oncog&eacute;nicas C-Raf parad&oacute;jicamente inhibe la actividad quinasa de B-Raf(V600E) a trav&eacute;s de la formaci&oacute;n de B-Raf (V600E) complejos - C - Raf. Aunque todos los miembros de familia de Raf se asocian con oncog&eacute;nico B-Raf, este efecto inhibitorio es espec&iacute;fica C-Raf. De hecho, una isoforma B-Raf(V600E) con capacidad para interactuar con C-Raf exhibe elevado potencial oncog&eacute;nico. Las c&eacute;lulas de melanoma humano que expresan B-Raf(V600E) Mostrar una reducci&oacute;n C-Raf:B-relaci&oacute;n de la Royal Air Force y m&aacute;s represi&oacute;n de C-Raf aumenta la activaci&oacute;n de MAPK y proliferaci&oacute;n. Por el contrario, la expresi&oacute;n ect&oacute;pica de C-Raf baja proliferaci&oacute;n y fosforilaci&oacute;n de ERK. Por otra parte, Ras oncog&eacute;nica y Sorafenib estabilizan B-Raf (V600E) complejos - C - Raf, deteriorando as&iacute; la activaci&oacute;n de MAPK. Esta funci&oacute;n inhibidora de C-Raf en B-Raf (V600E) - activaci&oacute;n de MAPK mediada puede explicar la falta de co-ocurrencia de B-Raf(V600E) y las mutaciones oncog&eacute;nicas de Ras e influyen en el desarrollo exitoso de la cl&iacute;nico de los inhibidores de la mol&eacute;cula peque&ntilde;a para B-Royal Air Force (V600E) - impulsado por c&aacute;nceres.

Article	Year
Inhibition of Hedgehog signaling enhances delivery of chemotherapy in a mouse model of pancreatic cancer. Science (New York, N.Y.)\| PubMed ID: 19460966	2009
C-Raf inhibits MAPK activation and transformation by B-Raf(V600E). Molecular cell\| PubMed ID: 19917255	2009

Stephen P. Winter

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