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Production of Replication-Defective Retrovirus by Transient Transfection of 293T cells

Our lab studies human myeloproliferative diseases induced by such oncogenes as Bcr-Abl or growth factor receptor-derived oncogenes (ZNF198-FGFR1, ...

Tufts University

&#x5F13;&#x5F62;&#x866B;&#x662F;&#x673A;&#x4F1A;&#x4E3B;&#x4E49;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x3002;&#x9AD8;&#x81F4;&#x75C5;&#x529B; T.&#x866B;&#x682A; RH &#x611F;&#x67D3;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x708E;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x8FC7;&#x5269;&#x548C;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x5668;&#x5B98;&#x4E0D;&#x53D7;&#x63A7;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x901A;&#x8FC7;&#x8367;&#x5149;&#x7EC8;&#x7AEF; deoxynucleotidyltransferase &#x4ECB;&#x5BFC;&#x63BA;&#x5165;-&#x751F;&#x7269;&#x7D20;&#x672B;&#x7AEF;&#x6807;&#x8BB0; (TUNEL) &#x6CD5;&#x68C0;&#x6D4B;&#x663E;&#x793A;&#x548C; CD4(+)&#x3001; CD8(+)&#x3001; B220(+)&#x3001; Gr-1(+)&#x3001; NK1.1(+) &#x813E;&#x4EBA;&#x7FA4;&#x5177;&#x6709;&#x7EA6;&#x675F;&#x529B;&#x7684;&#x8367;&#x5149;&#x7D20;&#x5F02;&#x786B;&#x6C30;&#x9178;&#x916F;&#x5171;&#x8F6D; VAD &#x82AC;&#x5170;&#x9A6C;&#x514B;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x9006;&#x8F6C;&#x6CDB;-&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x8BE5;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x5F15;&#x53D1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 8 &#x548C; 9 &#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x671F;&#x95F4;&#x611F;&#x67D3;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E0E;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E2D;&#x7684;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x3002;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x662F;&#x7F3A;&#x5E2D;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-12 (IL-12&#xFF09; p40-&#x548C; Fas &#x914D;&#x4F53; (FasL) &#x4E2D;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4EBA;&#x7FA4;-&#x8D1F;&#x9F20;&#x3002;STAT 1 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x671F;&#x95F4;&#x611F;&#x67D3;&#x4E0E;&#x53D1;&#x75C5;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x76F8;&#x5173;&#x4F46;&#x5728;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-12 p40 &#x53CA;&#x529F;&#x80FD;&#x6027; FasL &#x7F3A;&#x5E2D;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5931;&#x8D25;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#x8BC1;&#x660E; T.&#x866B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x591A;&#x4E2A;&#x51CB;&#x4EA1;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x5BF9;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-12 p40 &#x548C; FasL&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x611F;&#x67D3;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-12 p40-&#x548C;&#x6D89;&#x53CA; STAT 1 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684; Fas &#x914D;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x51CB;&#x4EA1;&#x901A;&#x8DEF;&#x88AB;&#x89E6;&#x53D1;&#x671F;&#x95F4;&#x611F;&#x67D3;&#x5F13;&#x5F62;&#x866B;&#x7684;&#x6BD2;&#x682A;&#x3002;

Toxoplasma gondii is an opportunistic intracellular parasite. Infection with the high-virulence T. gondii strain RH induces inflammatory cytokine overproduction and uncontrolled apoptosis in lymphoid organs. Here, we show by fluorescent terminal deoxynucleotidyltransferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling (TUNEL) assay and binding of fluorescein isothiocyanate-conjugated VAD-FMK, an irreversible pan-caspase inhibitor, that parasite-triggered apoptosis occurs among CD4(+), CD8(+), B220(+), Gr-1(+), and NK1.1(+) splenic populations. Caspases 8 and 9 were activated during infection, implicating cell surface death receptors and mitochondria in apoptosis. Induction of apoptosis was absent among all cell populations in both interleukin-12 (IL-12) p40- and Fas ligand (FasL)-negative mice. STAT-1 phosphorylation correlated with onset of apoptosis during infection, but in the absence of IL-12 p40 and functional FasL, activation of this transcription factor failed to occur. The results demonstrate T. gondii-induced activation of multiple apoptotic pathways, dependent upon both IL-12 p40 and FasL, that may play a role in the lethal pathology of infection.

Interleukin-12 p40- and Fas ligand-dependent apoptotic pathways involving STAT-1 phosphorylation are triggered during infection with a virulent strain of Toxoplasma gondii.

Toxoplasma gondii est un parasite intracellulaire opportuniste. Infection avec la souche haute virulence de gondii T. RH induit une surproduction de cytokines inflammatoires et incontr&ocirc;l&eacute;e de l&#39;apoptose dans les organes lympho&iuml;des. Ici, nous montrent &agrave; fluorescent terminal induite par deoxynucleotidyltransferase dUTP-biotine nick fin dosage (TUNEL) l&#39;&eacute;tiquetage et la liaison de la fluoresc&eacute;ine isothiocyanate conjugu&eacute;e VAD-FMK, un inhibiteur de la caspase-pan irr&eacute;versibles, que l&#39;apoptosis d&eacute;clench&eacute;s par un parasite se produit parmi les populations spl&eacute;niques CD4 + CD8, B220(+), Gr-1(+) et NK1.1(+). Caspase 8 et 9 ont &eacute;t&eacute; activ&eacute;s durant l&#39;infection, impliquant des r&eacute;cepteurs de surface de mort des cellules et les mitochondries dans l&#39;apoptose. Induction de l&#39;apoptose &eacute;tait absente chez toutes les populations de cellules en interleukine-12 (IL-12) p40 - et le ligand de Fas (FasL)-n&eacute;gatif de souris. STAT-1 phosphorylation en corr&eacute;lation avec l&#39;apparition de l&#39;apoptose pendant l&#39;infection, mais en l&#39;absence d&#39;IL-12 p40 et FasL fonctionnelle, l&#39;activation de ce facteur de transcription n&#39;a pas pu se produire. Les r&eacute;sultats d&eacute;montrent de T. gondii induite par l&#39;activation de multiples voies apoptotiques, d&eacute;pendants de l&#39;IL-12 p40 et FasL, qui peut jouer un r&ocirc;le dans la pathologie mortelle de l&#39;infection.

L&#39;interleukine-12 p40 - et les voies de ligand-d&eacute;pendants apoptotique Fas impliquant la phosphorylation STAT-1 sont d&eacute;clench&eacute;es au cours de l&#39;infection par une souche virulente de Toxoplasma gondii.

Interleukin-12-p40-und Fas-Ligand-abh&#xE4;ngige Apoptosewege mit STAT-1 Phosphorylierung w&#xE4;hrend der Infektion mit einem virulenten Stamm von Toxoplasma gondii ausgel&#xF6;st.

Toxoplasma gondii &egrave; un parassita intracellulare opportunistico. L&#39;infezione da T. gondii ceppo ad alta virulenza RH induce una sovrapproduzione di citochine infiammatorie e apoptosi incontrollata negli organi linfoidi. Qui mostriamo entro la fine di nick fluorescente terminale deoxynucleotidyltransferase-mediated dUTP-biotina etichettatura assay (TUNEL) e associazione di fluoresceina isotiocianato-coniugato VAD-FMK, un inibitore irreversibile pan-caspase, che il apoptosis attivati da un parassita si verifica tra popolazioni spleniche CD4(+), cellule, B220(+), Gr-1(+) e NK1.1(+). Caspasi 8 e 9 sono stati attivati durante l&#39;infezione, implicando recettori di cellule morte superficiali e mitocondri in apoptosi. Induzione di apoptosi &egrave; stata assente tra tutte le popolazioni di cellule in p40 interleukin-12 (IL-12) - e ligando Fas (FasL)-negativo topi. STAT-1 fosforilazione correlato con l&#39;esordio dell&#39;apoptosi durante l&#39;infezione, ma in assenza di IL-12 p40 e funzionale FasL, attivazione di questo fattore di trascrizione non si verificano. I risultati dimostrano T. gondii indotta da attivazione delle vie apoptotic multiple, dipendente da entrambi IL 12 p40 e FasL, che possono giocare un ruolo nella patologia letale di infezione.

Interleuchina-12 p40 - e Fas ligando-dipendente apoptotic percorsi che coinvolgono la fosforilazione di STAT-1 vengono attivate durante l&#39;infezione con un ceppo virulento di Toxoplasma gondii.

&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD; &#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x539F;&#x866B;&#x306F;&#x3001;&#x65E5;&#x548C;&#x898B;&#x4E3B;&#x7FA9;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x9AD8;&#x75C5;&#x539F;&#x6027; T. &#x539F;&#x866B;&#x3072;&#x305A;&#x307F; RH &#x3068;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x7523;&#x751F;&#x3068;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x5668;&#x5B98;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0D;&#x80FD;&#x306A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x6A19;&#x8B58; (tunel) &#x86CD;&#x5149;&#x7AEF;&#x672B; deoxynucleotidyltransferase &#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B; dUTP &#x30D3;&#x30AA;&#x30C1;&#x30F3; &#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x7D42;&#x308F;&#x308A;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x30D5;&#x30EB;&#x30AA;&#x30EC;&#x30BB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x30A4;&#x30BD;&#x30C1;&#x30AA;&#x30B7;&#x30A2;&#x30CD;&#x30FC;&#x30C8;&#x5171;&#x5F79;&#x7D50;&#x5408; VAD FMK&#x3001;&#x4E0D;&#x53EF;&#x9006;&#x7684;&#x306A;&#x6C4E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x8A98;&#x767A;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x3053;&#x3001;B220(+)&#x3001;Gr-1(+)&#x3001;CD4(+)&#x3001;NK1.1(+) &#x306E;&#x813E;&#x96C6;&#x56E3;&#x9593;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC; 8 &#x3068; 9 &#x30BB;&#x30EB;&#x8868;&#x9762;&#x306E;&#x6B7B;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; implicating &#x611F;&#x67D3;&#x4E2D;&#x306B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6B20;&#x5E2D;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;-12 (IL-12) p40 - &#x3068; Fas &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9; (FasL) &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x96C6;&#x56E3;&#x306E;&#x9593;&#x3067;-&#x8CA0;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;STAT 1 &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x4E2D;&#x306B;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;IL 12 p40 &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684; FasL &#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C; T. &#x30C8;&#x30AD;&#x30BD; &#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x8A98;&#x8D77;&#x6D3B;&#x6027;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092; IL 12 p40 &#x3068;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x81F4;&#x6B7B;&#x75C5;&#x7406;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x62C5;&#x3046;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044; FasL&#x3001;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3; 12 p40 - &#x3068; Fas &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E; STAT 1 &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD; &#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x5F37;&#x6BD2;&#x682A;&#x306E;&#x4E2D;&#x306B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Toxoplasma gondii &#xD3B8;&#xC758;&#xC801; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xC774;&#xB2E4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB192;&#xC740; &#xB3C5;&#xC131; T. gondii &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778; RH&#xC640; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; &#xACFC;&#xC789;&#xACFC; &#xB9BC;&#xD504; &#xAE30;&#xAD00; &#xD1B5;&#xC81C; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD615;&#xAD11; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; deoxynucleotidyltransferase &#xC911;&#xC7AC; dUTP-biotin &#xB2C9; &#xB05D; (TUNEL) &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xB77C;&#xBCA8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC;&#xC640; CD4(+), CD8(+), B220(+), Gr-1(+), &#xBC0F; NK1.1(+) &#xBE44;&#xC7A5; &#xC778;&#xAD6C; &#xAC00;&#xC6B4;&#xB370; &#xBC1C;&#xC0DD; VAD &#xC8FC;, &#xB3CC;&#xC774;&#xD0AC; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xD32C; caspase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;, &#xADF8; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70; apoptosis fluorescein isothiocyanate &#xD3EC;&#xB974;&#xD22C;&#xAC08;&#xC5B4;&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;. Caspases 8 &#xBC0F; 9 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xAC10;&#xC5FC;, &#xB3D9;&#xC548; &#xC140; &#xD45C;&#xBA74; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xB294; apoptosis&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8;. Apoptosis &#xC720;&#xB3C4; &#xACB0; &#xC11D; &#xD588;&#xB2E4; &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-12 (IL-12) p40-&#xC640; Fas &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; (FasL) &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC140; &#xC778;&#xAD6C; &#xAC00;&#xC6B4;&#xB370;-&#xC950;&#xB97C; &#xBD80;&#xC815;. &#xD569;&#xACC4; 1 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xB3D9;&#xC548; &#xAC10;&#xC5FC;, apoptosis&#xC758; &#xAC1C;&#xC2DC;&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; IL-12 p40 &#xAE30;&#xB2A5; Fasl&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;,&#xC774; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC; &#xC5EC;&#xB7EC; apoptotic &#xACBD;&#xB85C;, IL-12 p40 &#xBC0F; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xBCD1; &#xB9AC;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; FasL &#xC758;&#xC874;&#xC758; T. gondii &#xC720;&#xB3C4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-12 p40-&#xC640; Fas ligand &#xC758;&#xC874; apoptotic &#xACBD;&#xB85C; &#xD569;&#xACC4; 1 &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; Toxoplasma gondii&#xC758; &#xC545;&#xC131; &#xBCC0;&#xC885;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC2DC; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Toxoplasma gondii es un par&aacute;sito intracelular oportunista. Infecci&oacute;n con la cepa de alta virulencia T. gondii RH induce sobreproducci&oacute;n de citoquinas inflamatorias y apoptosis descontrolada en los &oacute;rganos linfoides. Aqu&iacute;, mostramos final de nick terminal mediada por deoxynucleotidyltransferase fluorescente dUTP-biotin etiquetado ensayo (TUNEL) y vinculante de conjugados con isotiocianato de fluoresce&iacute;na VAD-FMK, un inhibidor de la caspasa-pan irreversible, que par&aacute;sito-activa la apoptosis ocurre entre poblaciones espl&eacute;nicas CD4, CD8, B220(+), Gr-1(+) y NK1.1(+). Caspasas 8 y 9 fueron activados durante la infecci&oacute;n, que comprometen a receptores celulares de superficie de la muerte y la mitocondria en la apoptosis. Inducci&oacute;n de la apoptosis estaba ausente entre todas las poblaciones de c&eacute;lulas en tanto p40 interleuquina-12 (IL-12) - y Fas ligando (FasL)-negativo de ratones. Fosforilaci&oacute;n de STAT-1 correlacionado con el inicio de la apoptosis durante la infecci&oacute;n, pero en ausencia de IL-12 p40 y funcional msnm, activaci&oacute;n de este factor de transcripci&oacute;n no pudo ocurrir. Los resultados demuestran T. gondii inducida por la activaci&oacute;n de m&uacute;ltiples v&iacute;as apopt&oacute;ticas, dependientes de la IL-12 p40 tanto msnm, que puede desempe&ntilde;ar un papel en la patolog&iacute;a mortal de infecci&oacute;n.

Interleucina-12 p40 - y v&iacute;as de apoptosis dependiente de ligando de Fas que involucra la fosforilaci&oacute;n de STAT-1 se activan durante la infecci&oacute;n con una cepa virulenta de Toxoplasma gondii.

&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x5BF9;&#x539F;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x6052;&#x4E45;&#x548C;&#x75C5;&#x7406;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x5E73;&#x8861;&#x3002;

Apoptosis and the balance of homeostatic and pathologic responses to protozoan infection.

L&#39;apoptose et l&#39;&eacute;quilibre des r&eacute;actions hom&eacute;ostatiques et pathologiques &agrave; l&#39;infection protozoaire.

Apoptose und der Rest der hom&#xF6;ostatischen und pathologischen Reaktionen auf Protozoen-Infektion.

Apoptosi e l&#39;equilibrio delle risposte omeostatiche e patologiche all&#39;infezione da protozoi.

&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x539F;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3068;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30EC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3002;

Apoptosis&#xC640; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; pathologic &#xC751;&#xB2F5; protozoan &#xAC10;&#xC5FC;&#xC744; &#xADE0;&#xD615;.

Apoptosis y el equilibrio de respuestas homeost&aacute;ticas y patol&oacute;gicas a la infecci&oacute;n por protozoo.

&#x673A;&#x4F1A;&#x4E3B;&#x4E49;&#x7684;&#x539F;&#x751F;&#x52A8;&#x7269;&#x5F13;&#x5F62;&#x866B;&#x662F;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x751F;&#x5B58;&#x611F;&#x67D3;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x5F3A; &gamma; &#x5E72;&#x6270;&#x7D20; (&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &gamma;) &#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x539F;&#x578B;&#x8BF1;&#x5BFC; Th1 &#x75C5;&#x539F;&#x3002;&#x80DE;&#x5185;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x4E2D;&#x95F4; STAT1 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &gamma; &#x7684;&#x591A;&#x79CD;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x548C;&#x88AB;&#x5377;&#x5165;&#x4E86;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; T-&#x6295;&#x6CE8;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x7684; Th1 &#x5206;&#x5316;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; T.&#x866B;&#x611F;&#x67D3; STAT1 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x4F1A;&#x5931;&#x8D25;&#x5230;&#x957F;&#x671F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684; &gamma;-&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x6548;&#x5E94;&#x5206;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x578B;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x5408;&#x9176; (iNOS)&#x3001; IGTP&#x3001; &#x548C; LRG-47 &#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x751F;&#x5B58;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A; T &#x6253;&#x8D4C;&#x548C;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-12 &#x53D7;&#x4F53; beta2 (IL 12Rbeta2) &#x672A;&#x80FD;&#x63A5;&#x53D7;&#x6B63;&#x5E38;&#x4E0A;&#x8C03;&#x5F13;&#x5F62;&#x7684;&#x56DE;&#x5E94;&#x3002;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;-&gamma; &#x751F;&#x4EA7; CD4(+) &#x548C; CD8(+) T &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E25;&#x91CD;&#x53D7;&#x963B; STAT1&#xFF0C;&#x5982;&#x679C;&#x6CA1;&#x6709;&#xFF0C;&#x4F46; STAT1 &#x72EC;&#x7ACB;&#x975E; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4EA7;&#x751F;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &gamma; &#x5728;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x3002;STAT1 &#x7F3A;&#x5E2D;&#x4E5F;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x52A0;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-4&#x3001; Arg1&#x3001; Ym1&#xFF0C;Fizz1&#xFF0C;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269; Th2 &#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x66FF;&#x4EE3;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x5316;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x7ED3;&#x679C;&#x663E;&#x793A;&#x5F13;&#x5F62;&#x8BF1;&#x5BFC; STAT1 &#x4F9D;&#x8D56; T &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; STAT1 &#x72EC;&#x7ACB;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &gamma; &#x5236;&#x4F5C;&#x975E; T &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FD9; 1 &#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x80FD;&#x8FD0;&#x4F5C; STAT1&#xFF0C;&#x5982;&#x679C;&#x6CA1;&#x6709;&#x6781;&#x6613;&#x60A3;&#x6025;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x6240;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x6548;&#x5E94;&#x3002;

STAT1 &#x662F;&#x6297;&#x83CC;&#x6548;&#x5E94;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4F3D;&#x739B;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x751F;&#x4EA7;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x5F13;&#x5F62;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x524D;&#x63D0;&#x3002;

The opportunistic protozoan Toxoplasma gondii is a prototypic Th1-inducing pathogen inducing strong gamma interferon (IFN-gamma) cytokine responses that are required to survive infection. Intracellular signaling intermediate STAT1 mediates many effects of IFN-gamma and is implicated in activation of T-bet, a master regulator of Th1 differentiation. Here, we show that T. gondii-infected STAT1-null mice fail to upregulate the IFN-gamma-dependent effector molecules inducible nitric oxide synthase (iNOS), IGTP, and LRG-47, which are required for mice to survive infection. Both T-bet and interleukin-12 receptor beta2 (IL-12Rbeta2) failed to undergo normal upregulation in response to T. gondii. Development of IFN-gamma-producing CD4(+) and CD8(+) T lymphocytes was severely curtailed in the absence of STAT1, but a substantial level of STAT1-independent non-T-cell-derived IFN-gamma was induced. Absence of STAT1 also resulted in increased IL-4, Arg1, Ym1, and Fizz1, markers of Th2 differentiation and alternative macrophage activation. Together, the results show that T. gondii induces STAT1-dependent T-lymphocyte and STAT1-independent non-T-cell IFN-gamma production, but that effector functions of this type 1 cytokine cannot operate in the absence of STAT1, resulting in extreme susceptibility to acute infection.

STAT1 is essential for antimicrobial effector function but dispensable for gamma interferon production during Toxoplasma gondii infection.

L&#39;opportuniste protozoaire Toxoplasma gondii est un pathog&egrave;ne prototypique de Th1 inducteurs induisant des r&eacute;ponses des cytokines forte gamma interf&eacute;ron (IFN-gamma) qui sont n&eacute;cessaires pour survivre &agrave; une infection. STAT1 interm&eacute;diaire signalisation intracellulaire intervient dans nombreux effets d&#39;IFN-gamma et intervient dans l&#39;activation de T-bet, un organisme de r&eacute;glementation principal de diff&eacute;renciation Th1. Ici, nous montrons que T. gondii infect&eacute;s par des souris de STAT1 null ne parviennent pas &agrave; r&eacute;guler positivement la d&eacute;pendante de l&#39;IFN-gamma effecteur mol&eacute;cules monoxyde d&#39;azote synthase inductible (iNOS) IGTP et GRL-47, qui sont n&eacute;cessaires pour la souris de survivre &agrave; une infection. Les deux T-bet et l&#39;interleukine-12 r&eacute;cepteurs beta2 (IL-12Rbeta2) n&#39;a pas &agrave; subir une augmentation de l&#39;expression normale en r&eacute;ponse &agrave; T. gondii. D&eacute;veloppement des lymphocytes CD4 + productrices d&#39;IFN-gamma et CD8 T a &eacute;t&eacute; fortement r&eacute;duit en l&#39;absence de STAT1, mais un niveau substantiel de STAT1 ind&eacute;pendant non-T-culture cellulaire IFN-gamma a &eacute;t&eacute; induit. Absence de STAT1 entra&icirc;n&eacute; &eacute;galement accrues IL-4, Arg1, Ym1, Fizz1, marqueurs et d&#39;activation de macrophage alternative et diff&eacute;renciation Th2. Ensemble, les r&eacute;sultats montrent que T. gondii induit STAT1 d&eacute;pendant T-lymphocytes et STAT1 ind&eacute;pendant non-T-cellules IFN-gamma production, mais cette effecteur fonctions de cette cytokine de type 1 ne peut pas fonctionner en l&#39;absence de STAT1, entra&icirc;nera une extr&ecirc;me sensibilit&eacute; &agrave; l&#39;infection aigu&euml;.

Stat1 est essentiel pour la fonction effectrice antimicrobiens mais dispensable pour la production d&#39;interf&eacute;ron gamma durant l&#39;infection de Toxoplasma gondii.

STAT1 ist essentiell f&#xFC;r antimikrobielle Effektor-Funktion aber f&#xFC;r entbehrlich Gamma Interferon-Produktion w&#xE4;hrend der Toxoplasma gondii-Infektion.

L&#39;opportunista protozoo Toxoplasma gondii &egrave; un prototipiche patogeno di Th1-indurre indurre forte gamma interferone (IFN-gamma) cytokine risposte che sono necessarie per sopravvivere infezione. Intracellulare di segnalazione STAT1 intermedi da intermediario molti effetti di IFN-gamma &egrave; implicato nell&#39;attivazione dei T-bet, un regolatore master di differenziazione Th1. Qui, ci mostra che T. gondii infetti topi STAT1-null non riescono a potenziamento dell&#39;IFN-gamma-dipendente effettrici molecole inducibile ossido nitrico sintasi (iNOS), IGTP e LRG-47, che sono richiesti per topi sopravvivere infezione. Entrambi beta2 recettore T-bet e interleukin-12 (IL-12Rbeta2) non &egrave; riuscito a sottoporsi ad upregulation normale in risposta a T. gondii. Lo sviluppo della produzione di IFN-gamma CD4(+) e cellule T linfociti &egrave; stata gravemente ridotta in assenza di STAT1, ma &egrave; stato indotto un notevole livello di STAT1-indipendente non T-cellula-derivato IFN-gamma. Assenza di STAT1 ha portato anche in aumentati IL-4, Arg1, Ym1 e Fizz1, marcatori di Th2 differenziazione e alternativa l&#39;attivazione dei macrofagi. Insieme, i risultati mostrano che T. gondii induce STAT1 indipendente e STAT1-dipendente linfociti-T-T-cell IFN-gamma produzione, ma che effector funzioni di questa citochina di tipo 1 non possono operare in assenza di STAT1, con conseguente estrema suscettibilit&agrave; alle infezioni acute.

Stat1 &egrave; essenziale per la funzione effector antimicrobico ma superfluo per la produzione di interferone gamma durante l&#39;infezione da Toxoplasma gondii.

&#x65E5;&#x548C;&#x898B;&#x539F;&#x866B;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD; &#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x611F;&#x67D3;&#x3092;&#x751F;&#x304D;&#x6B8B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x5F37;&#x3044; &gamma; &#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30F3; &#xFF08;IFN-&gamma;) &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x30D5;&#x30A9;&#x30EB;&#x30DE; th1 &#x7D30;&#x80DE;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x83CC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x4E2D;&#x9593; STAT1 IFN-&gamma; &#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x3001;T-&#x30D9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3001;th1 &#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x30DE;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;T. &#x539F;&#x866B;&#x611F;&#x67D3; STAT1 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x611F;&#x67D3;&#x3092;&#x751F;&#x304D;&#x6B8B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A; IFN &gamma; &#x4F9D;&#x5B58;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x5206;&#x5B50;&#x8A98;&#x5C0E;&#x578B;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20; (iNOS)&#x3001;IGTP&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; LRG 47 &#x306B;&#x4E0A;&#x6607;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5931;&#x6557;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E21;&#x65B9; T &#x30D9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3; 12 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &beta; 2 (IL 12Rbeta2&#xFF09; &#x30C8;&#x30AD;&#x30BD; &#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;CD4(+) &#x306E; IFN &gamma; &#x7523;&#x751F;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3060;&#x308D;&#x3046;&#x3053;&#x306E; T &#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x53B3;&#x3057;&#x304F; STAT1 &#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x306F;&#x76F8;&#x5F53;&#x306A;&#x6C34;&#x6E96;&#x306E; STAT1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x975E;-T &#x7D30;&#x80DE;&#x7531;&#x6765; IFN-&gamma; &#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;STAT1 &#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x306F;&#x306E; th2 &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x4EE3;&#x66FF;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E; IL-4&#x3001;Arg1&#x3001;Ym1&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Fizz1 &#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3082;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x30C8;&#x30AD;&#x30BD; &#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x304C;&#x3053;&#x306E; 1 &#x578B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x6975;&#x7AEF;&#x306A;&#x6025;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x7D50;&#x679C; STAT1 &#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x305D;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC; STAT1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027; T &#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x3068; STAT1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE; IFN-&gamma; &#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

STAT1 &#x30C8;&#x30AD;&#x30BD; &#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x539F;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x6642;&#x306E; &gamma; &#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x306B;&#x6B20;&#x304B;&#x305B;&#x306A;&#x3044;&#x6297;&#x83CC;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xAE30;&#xD68C;&#xC8FC;&#xC758;&#xC801; protozoan Toxoplasma gondii &#xBCD1;&#xC6D0; prototypic Th1 &#xC720;&#xB3C4; &#xCCB4; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC0DD;&#xC874; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xAC10;&#xB9C8; &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xB860; (IFN-&#xAC10;&#xB9C8;) cytokine &#xC751;&#xB2F5; &#xC720;&#xB3C4; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xC2E0;&#xD638; &#xC911;&#xAC04; STAT1 IFN-&#xAC10;&#xB9C8;&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558; &#xACE0; T-&#xB0B4;&#xAE30;, Th1 &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC758; &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD130; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; IFN-&#xAC10;&#xB9C8;-&#xC885;&#xC18D; &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xBD84;&#xC790; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC9C8;&#xC18C; &#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C; synthase (iNOS), IGTP, &#xBC0F; LRG 47 &#xC950; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; T. gondii&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; STAT1 null &#xC950; upregulate&#xB97C; &#xC2E4;&#xD328; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBAA8;&#xB450; T &#xB0B4;&#xAE30;&#xC640; &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-12 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; beta2 (IL 12Rbeta2) &#xBC1B;&#xC544;&#xC57C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; upregulation T. gondii&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. IFN-&#xAC10;&#xB9C8; &#xC0DD;&#xC0B0; CD4(+) &#xBC0F; CD8(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xB2E4; STAT1&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xCD95;&#xC18C; &#xC2EC;&#xAC01; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC218;&#xC900;&#xC758; STAT1 &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBE44;-T-&#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB798; IFN-&#xAC10;&#xB9C8; &#xC720;&#xB3C4; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. Stat1&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC; &#xB610;&#xD55C; Th2 &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xBC0F; &#xB300;&#xC548; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; IL-4, a r g 1, Ym1, &#xBC0F; Fizz1, &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xACB0;&#xACFC; T. gondii &#xC720;&#xB3C4; STAT1 &#xC885;&#xC18D; T-&#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xBC0F; STAT1 &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; T &#xC138;&#xD3EC; IFN-&#xAC10;&#xB9C8; &#xC0DD;&#xC0B0;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8; &#xC774;&#xD399;&#xD130;&#xAC00; 1 &#xD615; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0;&#xCE74;&#xC778;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; STAT1, &#xC5C6;&#xC744; &#xACBD;&#xC6B0; &#xACB0;&#xACFC; &#xAE09;&#xC131; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xADF9;&#xB2E8;&#xC801;&#xC778; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xC5D0; &#xC791;&#xB3D9;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

STAT1 &#xD56D;&#xADE0; effector &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xC9C0;&#xB9CC; Toxoplasma gondii &#xAC10;&#xC5FC; &#xC2DC; &#xAC10;&#xB9C8; &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xB860; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xBD88;&#xAC00;&#xACB0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El oportunista protozoo Toxoplasma gondii es un pat&oacute;geno de Th1-inducir un inducir fuerte gamma interfer&oacute;n (IFN-gamma) cytokine respuestas que se requieren para sobrevivir a la infecci&oacute;n. STAT1 intermedio se&ntilde;alizaci&oacute;n intracelular media muchos efectos de IFN-gamma y est&aacute; implicada en la activaci&oacute;n del T-bet, un regulador principal de la diferenciaci&oacute;n de Th1. A continuaci&oacute;n, os mostramos que T. gondii-infectado ratones de STAT1 nulo no alza el IFN-gamma-dependent efectoras mol&eacute;culas &oacute;xido n&iacute;trico sintasa inducible (iNOS), vocal y LRG-47, que son necesarios para los ratones sobrevivir a la infecci&oacute;n. Ambos beta2 del receptor T-bet y la interleucina-12 (IL-12Rbeta2) se ha podido experimentar upregulation normal en respuesta a T. gondii. Desarrollo de los linfocitos productores de IFN-gamma CD4 y CD8 T fue severamente reducido en ausencia de STAT1, pero un nivel considerable de STAT1 independiente no-T-c&eacute;lula derivados de IFN-gamma fue inducido. Ausencia de STAT1 tambi&eacute;n result&oacute; en los marcadores de IL-4, Arg1, Ym1 y Fizz1, aumento de la activaci&oacute;n de macr&oacute;fagos de diferenciaci&oacute;n y alternativa de Th2. Juntos, los resultados muestran que T. gondii induce linfocitos T STAT1 dependientes e independientes del STAT1 c&eacute;lulas no T IFN-gamma producci&oacute;n, pero ese efector funciones de esta citoquina tipo 1 no pueden funcionar en ausencia de STAT1, dando por resultado la extrema susceptibilidad a la infecci&oacute;n aguda.

STAT1 es esencial para la funci&oacute;n efectora antimicrobiano pero prescindibles para la producci&oacute;n de interfer&oacute;n gamma durante la infecci&oacute;n de Toxoplasma gondii.

&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x5BA1;&#x95EE;&#x671F;&#x95F4;&#x957F;&#x671F;&#x4F4E;&#x6C27;&#x5E94;&#x6FC0;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3002;&#x96C7;&#x7528;&#x5173;&#x7CFB;&#x5230;&#x764C;&#x53D8;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF1A; &#x5B8C;&#x5168;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684; BJ &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x80BE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C; (786-0)&#x3002;&#x6162;&#x6027;&#x7F3A;&#x6C27;&#x65F6; AMPK &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x52A8;&#x6001;&#x53D8;&#x5316;&#x662F;&#x4E0E; prosurvival &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x76F8;&#x4E00;&#x81F4;&#x3002;&#x8FD9;&#x662F;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x652F;&#x6301; AMPK &#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x548C;&#x62EE;&#x6297;&#x5242; &#xFF08;AICAR &#x548C;&#x590D;&#x5408; C&#xFF09; &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x663E;&#x6027;&#x8D1F; AMPK alpha &#x5BFC;&#x81F4;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x4E09;&#x78F7;&#x9178;&#x817A;&#x82F7;&#x6C34;&#x5E73;&#x548C;&#x5927;&#x5927;&#x635F;&#x5BB3;&#x7F3A;&#x6C27;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#x7684;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027; prosurvival &#x5F71;&#x54CD;&#x7B26;&#x5408; mTOR &#x6291;&#x5236; AMPK &#x5173;&#x952E;&#x4E0B;&#x6E38;&#x8C03;&#x89E3;&#x5904;&#x4E8E;&#x6301;&#x7EED;&#x4F4E;&#x6C27;&#x3002;

&#x817A;&#x82F7;&#x9178;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x5728;&#x6162;&#x6027;&#x7F3A;&#x6C27;&#x662F;&#x751F;&#x5B58;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x3002;

This study was undertaken to interrogate cancer cell survival during long-term hypoxic stress. Two systems with relevance to carcinogenesis were employed: Fully transformed BJ cells and a renal carcinoma cell line (786-0). The dynamic of AMPK activity was consistent with a prosurvival role during chronic hypoxia. This was further supported by the effects of AMPK agonists and antagonists (AICAR and compound C). Expression of a dominant-negative AMPK alpha resulted in a decreased ATP level and significantly compromised survival in hypoxia. Dose-dependent prosurvival effects of rapamycin were consistent with mTOR inhibition being a critical downstream mediator of AMPK in persistent low oxygen.

AMP-activated protein kinase is essential for survival in chronic hypoxia.

Cette &eacute;tude a &eacute;t&eacute; entreprise pour interroger la survie des cellules du cancer au cours de stress hypoxique &agrave; long terme. Deux syst&egrave;mes pr&eacute;sentant de l&#39;int&eacute;r&ecirc;t &agrave; la carcinogen&egrave;se travaillaient : cellules BJ compl&egrave;tement transform&eacute;es et une cellule carcinome r&eacute;nal ligne (786-0). La dynamique de l&#39;activit&eacute; de l&#39;AMPK &eacute;tait compatible avec un r&ocirc;le apoptotique au cours de l&#39;hypoxie chronique. Cela a &eacute;t&eacute; &eacute;tay&eacute;e par les effets de l&#39;AMPK agonistes et antagonistes (AICAR et C compos&eacute;). Expression d&#39;un alpha AMPK dominant n&eacute;gatif a entra&icirc;n&eacute; un baisse du niveau ATP et sensiblement compromis survie &agrave; une hypoxie. Dose-d&eacute;pendante des effets apoptotique de la rapamycine concordaient avec inhibition de mTOR &eacute;tant un m&eacute;diateur critique en aval de l&#39;AMPK dans persistant pauvre en oxyg&egrave;ne.

AMP-activated protein kinase est essentielle &agrave; la survie en hypoxie chronique.

Diese Studie wurde durchgef&uuml;hrt, um Krebs Zelle &Uuml;berleben bei langfristigen Hypoxie Stress zu verh&ouml;ren. Zwei Systeme mit Relevanz f&uuml;r die Karzinogenese besch&auml;ftigt waren: vollst&auml;ndig transformierte BJ-Zellen und eine renale Karzinom-Zelle Linie (786-0). Die Dynamik der AMPK T&auml;tigkeit entsprach eine prosurvival Rolle bei chronischer Hypoxie. Dies wurde durch die Auswirkungen der AMPK Agonisten und Antagonisten (AICAR und zusammengesetzte C) weiter unterst&uuml;tzt. Ausdruck f&uuml;r eine Dominant-negativen AMPK Alpha f&uuml;hrte zu eine verminderte ATP-Ebene und erheblich gef&auml;hrdet &Uuml;berleben in Hypoxie. Dosisabh&auml;ngige prosurvival Wirkungen der angiomiolipomas entsprachen mTOR-Hemmung wird kritisch nachgeschaltete Vermittler AMPK in anhaltenden niedrigen Sauerstoffgehalt.

AMP-aktivierte Proteinkinase ist unerl&auml;sslich f&uuml;r das &Uuml;berleben f&uuml;r chronische Hypoxie.

Questo studio &egrave; stato intrapreso per interrogare la sopravvivenza delle cellule di cancro durante lo stress ipossico a lungo termine. Sono stati impiegati due sistemi con pertinenza di cancerogenesi: cellule completamente trasformate di BJ e un cell carcinoma renale linea (786-0). La dinamica dell&#39;attivit&agrave; AMPK era coerenza con un ruolo prosurvival durante l&#39;ipossia cronica. Questo &egrave; stato ulteriormente supportato dagli effetti della AMPK agonisti ed antagonisti (AICAR e composti C). Espressione di un alfa AMPK dominante-negativo ha provocato un diminuito livello di ATP e compromessa significativamente la sopravvivenza in ipossia. Prosurvival effetti dose-dipendente della rapamicina erano coerenti con l&#39;inibizione di mTOR essendo un mediatore critico a valle di AMPK nel persistente basso ossigeno.

Chinasi di proteina attivata da AMP &egrave; essenziale per la sopravvivenza in ipossia cronica.

&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x5C0B;&#x554F;&#x306E;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x9577;&#x671F;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x4E2D;&#x306B;&#x884C;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x767A;&#x304C;&#x3093;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x3068; 2 &#x3064;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x63A1;&#x7528;&#xFF1A; &#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x305F; BJ &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x814E;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3; &#xFF08;786-0&#xFF09;&#x3002;AMPK &#x6D3B;&#x6027;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30C3;&#x30AF;&#x6162;&#x6027;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x72B6;&#x614B;&#x306B; prosurvival &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B; AMPK &#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x53CA;&#x3073;&#x30A2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8; &#xFF08;&#x4E00;&#x65B9;&#x3068;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E; C&#xFF09; &#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30C9;&#x30DF;&#x30CA;&#x30F3;&#x30C8; &#x30CD;&#x30AC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; AMPK &alpha; &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F; ATP &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x75C7;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x304C;&#x5371;&#x967A;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x3002;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E; prosurvival &#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684; AMPK &#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x4E0B;&#x6D41;&#x8ABF;&#x505C;&#x306E;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x3055;&#x308C;&#x3066; mTOR &#x963B;&#x5BB3;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;

AMP &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6162;&#x6027;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xC7A5;&#xAE30; hypoxic &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xB3D9;&#xC548; &#xC2EC;&#xBB38;&#xC744; &#xCC29;&#xC218; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB450; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xBC1C;&#xC554; &#xAD00;&#xB828;&#xC131;&#xC744; &#xACE0;&#xC6A9; &#xD588;&#xB2E4;: &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; BJ &#xC140; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xC554; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; (786-0). AMPK &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xB3D9;&#xC801; &#xB9CC;&#xC131; &#xC800; &#xC0B0;&#xC18C; &#xC99D; &#xB3D9;&#xC548; prosurvival &#xC5ED;&#xD560;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xCD94;&#xAC00; AMPK agonists &#xBC0F; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; (AICAR&#xACFC; &#xBCF5;&#xD569; C)&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC758;&#xD574; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; AMPK &#xC54C;&#xD30C;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xAC10;&#xC18C; ATP &#xC218;&#xC900; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xACE0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD6FC;&#xC190; hypoxia&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC874;. Rapamycin&#xC758; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874; prosurvival &#xD6A8;&#xACFC; &#xC601;&#xAD6C; &#xB0AE;&#xC740; &#xC0B0;&#xC18C;&#xC5D0;&#xC11C; AMPK&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; &#xB418; mTOR &#xC800;&#xD574;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD588;&#xB2E4;.

AMP &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xB9CC;&#xC131; hypoxia&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;.

Este estudio fue emprendido para interrogar la supervivencia de la c&eacute;lula de c&aacute;ncer durante el estr&eacute;s hip&oacute;xico a largo plazo. Se utilizaron dos sistemas de relevancia a la carcinog&eacute;nesis: las c&eacute;lulas BJ completamente transformadas y una c&eacute;lula de carcinoma renal l&iacute;nea (786-0). La din&aacute;mica de la actividad de la AMPK era constante con un papel favorecen durante la hipoxia cr&oacute;nica. Esto fue apoyado por los efectos de la AMPK agonistas y antagonistas (AICAR y C compuesto). Expresi&oacute;n de un alfa AMPK dominante negativo result&oacute; en una disminuci&oacute;n del nivel ATP y comprometido significativamente la supervivencia en hipoxia. Efectos favorecen dosis-dependiente de la rapamicina eran constantes con inhibici&oacute;n de mTOR, siendo un mediador cr&iacute;tico aguas abajo de la AMPK en ox&iacute;geno bajo persistente.

Proteincinasa activada por AMP es esencial para la supervivencia en hipoxia cr&oacute;nica.

&#x7535;&#x5B50;&#x5B66;&#x5206;&#x5E03;&#x7684;&#x75C5;&#x539F;&#x76F8;&#x5173;&#x5206;&#x5B50;&#x6A21;&#x5F0F;&#x6240;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x5168;&#x8EAB;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x662F;&#x4E34;&#x5E8A;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x548C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x6B64;&#x5904;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x7684;&#x751F;&#x53D1;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x548C;&#x4EE5;&#x524D;&#x65E0;&#x6CD5;&#x8BC6;&#x522B;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x4F5C;&#x7528; &#xFF08;GCK&#xFF0C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x672F;&#x8BED;&#xFF1A; map4k2&#xFF09;&#xFF0C;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x4E0D;&#x80B2; 20 (STE20) orthologue&#xFF0C;&#x5728;&#x7389;&#x5170;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5168;&#x8EAB;&#x708E;&#x75C7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x6FC0;&#x9176;&#x4E2D;&#x65AD;&#x5F3A;&#x70C8;&#x635F;&#x5BB3; PAMP &#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x91CA;&#x653E;&#x548C;&#x5448;&#x73B0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6297;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6740;&#x4F24;&#x529B;&#x3002;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x79FB;&#x690D;&#x7814;&#x7A76;&#x663E;&#x793A;&#x9020;&#x8840;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x6FC0;&#x9176;&#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x5168;&#x8EAB;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;Gck &#x5E72;&#x6270;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x6625;&#x82B1;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x541B;-N-&#x672B;&#x7AEF;&#x6FC0;&#x9176; (JNK) &#x548C;&#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; p38 (MAPKs) &#x901A;&#x8FC7;&#x51CF;&#x5C11;&#x6FC0;&#x6D3B; MAPK &#x6FC0;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176; (MAP3Ks) &#x7684;&#x6DF7;&#x5408;&#x6CBF;&#x88AD;&#x6FC0;&#x9176; (MLKs)-2 &#x548C; 3 &#x53F7;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x6FC0;&#x9176; (ERK) &#x548C;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; kappaB (NF-&#x6D3B;&#x5316;&#xFF09; &#x6FC0;&#x6D3B;&#x662F;&#x57FA;&#x672C;&#x4E0A;&#x4E0D;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x6FC0;&#x9176;&#x662F;&#x8026;&#x5408; JNK &#x548C; p38&#xFF0C;&#x4F46; ERK &#x6216; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x5168;&#x8EAB;&#x708E;&#x75C7;&#x57FA;&#x672C; PAMP &#x6548;&#x5E94;&#x3002;

&#x8461;&#x8404;&#x7CD6;&#x6FC0;&#x9176;&#x662F;&#x5168;&#x8EAB;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x548C; JNK &#x548C; p38 &#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x6A21;&#x5F0F;&#x8BC6;&#x522B;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;

Systemic inflammation arising from the organismal distribution of pathogen-associated molecular patterns is a major cause of clinical morbidity and mortality. Herein we report a critical and previously unrecognized in vivo role for germinal center kinase (GCK, genome nomenclature: map4k2), a mammalian Sterile 20 (STE20) orthologue, in PAMP signaling, and systemic inflammation. We find that disruption of gck in mice strongly impairs PAMP-stimulated macrophage cytokine and chemokine release and renders mice resistant to endotoxin-mediated lethality. Bone marrow transplantation studies show that hematopoietic cell GCK signaling is essential to systemic inflammation. Disruption of gck substantially reduces PAMP activation of macrophage Jun-N-terminal kinase (JNK) and p38 mitogen-activated protein kinases (MAPKs) via reduced activation of the MAPK-kinase-kinases (MAP3Ks) mixed lineage kinases (MLKs)-2 and -3. Extracellular signal-regulated kinase (ERK) and nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) activation are largely unaffected. Thus, GCK is an essential PAMP effector coupling JNK and p38, but not ERK or NF-kappaB to systemic inflammation.

GCK is essential to systemic inflammation and pattern recognition receptor signaling to JNK and p38.

L&#x26;#39;inflammation syst&#xE9;mique d&#xE9;coulant de la distribution de l&#x26;#39;agent pathog&#xE8;ne organismique motifs mol&#xE9;culaires associ&#xE9;s est une cause majeure de morbidit&#xE9; et de mortalit&#xE9; clinique. Nous rapportons ici un r&#xF4;le essentiel et non comptabilis&#xE9; pr&#xE9;c&#xE9;demment in vivo pour kinase centre germinatif (GCK, g&#xE9;nome nomenclature: map4k2), de 20 mammif&#xE8;re st&#xE9;rile (STE20) orthologue, en PAMP signalisation, et de l&#x26;#39;inflammation syst&#xE9;mique. Nous trouvons que la perturbation de la GCK chez la souris atteinte fortement stimul&#xE9;e par des cytokines PAMP macrophages et la lib&#xE9;ration de chimiokines et rend les souris r&#xE9;sistantes &#xE0; l&#x26;#39;endotoxine &#xE0; m&#xE9;diation l&#xE9;talit&#xE9;. Os &#xE9;tudes de transplantation de moelle montrent que h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques GCK signalisation est essentielle &#xE0; l&#x26;#39;inflammation syst&#xE9;mique. Perturbation des GCK r&#xE9;duit consid&#xE9;rablement l&#x26;#39;activation des macrophages PAMP Jun-N-terminal kinase (JNK) et des kinases p38 mitogen-activated protein (MAPK) via l&#x26;#39;activation r&#xE9;duite des MAPK-kinase-kinases (MAP3Ks) kinases lign&#xE9;e mixtes (MLKs) -2 et -3. Extracellular signal-regulated kinase (ERK) et du facteur nucl&#xE9;aire kappa B (NF-kappa B) d&#x26;#39;activation ne sont gu&#xE8;re touch&#xE9;s. Ainsi, GCK est un &#xE9;l&#xE9;ment essentiel PAMP couplage effecteur JNK et p38, mais pas ERK ou NF-kappa B &#xE0; l&#x26;#39;inflammation syst&#xE9;mique.

GCK est essentielle &#xE0; l&#x26;#39;inflammation syst&#xE9;mique et le r&#xE9;cepteur Pattern Recognition de signalisation JNK et p38 &#xE0;

Systemische Entz&uuml;ndung infolge der organische Verteilungs der Pathogen-assoziierte Molekulare Muster ist eine der Hauptursachen f&uuml;r klinische Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t. Wir berichten hier eine kritische und zuvor nicht erkannte in-vivo-Rolle f&uuml;r germinal Center-Kinase (GCK, Genom-Nomenklatur: map4k2), ein S&auml;ugetier-steril 20 (STE20) Orthologue, PAMP Signalisierung und systemischen Entz&uuml;ndungen. Wir finden, dass die Unterbrechung der Gck in M&auml;use stark beeintr&auml;chtigt PAMP-stimuliert Makrophagen Cytokine und Chemokine Release und rendert M&auml;use resistent gegen Endotoxin-vermittelte Letalit&auml;t. Knochenmark-Transplantation-Studien zeigen, dass h&auml;matopoetischen Zellen GCK Signalisierung f&uuml;r systemische Entz&uuml;ndung unerl&auml;sslich ist. Unterbrechung der Gck reduziert erheblich PAMP Aktivierung von Makrophagen Jun-N-Terminal Kinase (JNK) und p38 Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPKs) durch die geringere Aktivierung des MAPK-Kinase-Kinase (MAP3Ks) Linie Kinasen (MLKs)-2 und-3 gemischt. Extrazellul&auml;re Signal-regulierte Kinase (ERK) und nuclear Factor-KappaB (NF-KappaB) Aktivierung sind weitgehend unber&uuml;hrt. GCK ist daher ein wesentlicher PAMP-Effektor Kupplung JNK und p38, aber nicht ERK oder NF-KappaB zu systemischen Entz&uuml;ndung.

GCK unbedingt systemische Entz&uuml;ndung und Muster-Anerkennung-Rezeptor Signalgebung JNK und p38.

Infiammazione sistemica derivanti dalla distribuzione di pathogen-associated molecular patterns organismal &egrave; delle principali cause di mortalit&agrave; e morbilit&agrave; cliniche. Qui riportiamo un ruolo critico e precedentemente non riconosciuto in vivo per la chinasi centro germinale (GCK, nomenclatura del genoma: map4k2), un mammifero orthologue Sterile 20 (STE20), nell&#39;infiammazione sistemica e segnalazione PAMP. Troviamo che interruzioni di gck nei topi fortemente altera il rilascio di citochine e chemochine macrofago stimolato PAMP ed esegue il rendering di topi resistente all&#39;endotossina-mediata letalit&agrave;. Gli studi di trapianto di midollo osseo dimostrano che cellule ematopoietiche GCK segnalazione &egrave; indispensabile all&#39;infiammazione sistemica. Interruzione di gck riduce sostanzialmente attivazione PAMP di macrofago giu-N-terminale chinasi (JNK) e la chinasi di proteina mitogene-attivata p38 (MAPKs) via ridotta attivazione di MAPK-chinasi-chinasi (MAP3Ks) miscelati chinasi lignaggio (MLK) -2 e -3. Chinasi segnale-regolata extracellulare (ERK) e l&#39;attivazione del fattore-kappaB nucleare (NF-kappaB) sono in gran parte inalterati. GCK &egrave; quindi un&#39;essenziale effettrici PAMP accoppiamento JNK e p38, ma non ERK o NF-kappaB di infiammazione sistemica.

GCK &egrave; essenziale per l&#39;infiammazione sistemica e recettori di riconoscimento modello di segnalazione di JNK e p38.

&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x5B50;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x4F53;&#x306E;&#x5206;&#x5E03;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x5168;&#x8EAB;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x306F;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7F79;&#x60A3;&#x7387;&#x3068;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; PAMP&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5168;&#x8EAB;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x3067;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x6EC5;&#x83CC;20&#xFF08;STE20&#xFF09;&#x30AA;&#x30EB;&#x30BD;&#x30ED;&#x30B0;&#x3001;&#xFF1A;&#x3053;&#x3053;&#x306B;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x80DA;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;GCK map4k2&#x3001;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x547D;&#x540D;&#xFF09;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D3;&#x30DC;&#x3067;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x3068;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;GCK&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x7834;&#x58CA;&#x304C;&#x5F37;&#x304F;PAMP&#x523A;&#x6FC0;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x3001;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30C8;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x5A92;&#x4ECB;&#x81F4;&#x6B7B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x8010;&#x6027;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x308B;&#x3002;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x79FB;&#x690D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x9020;&#x8840;&#x7D30;&#x80DE;GCK&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x5168;&#x8EAB;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; GCK&#x306E;&#x6DF7;&#x4E71;&#x306F;&#x3001;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x7684;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;MAPK-&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#xFF08;MAP3Ks&#xFF09;&#x6DF7;&#x5408;&#x7CFB;&#x7D71;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;MLKs&#xFF09;-2&#x3068;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;6&#x6708;N-&#x672B;&#x7AEF;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;JNK&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;p38&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;MAPK&#x306F;&#xFF09;&#x306E;PAMP&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;-3&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x5236;&#x5FA1;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;ERK&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1;B&#xFF08;NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1;B&#xFF09;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;GCK&#x306F;&#x3001;&#x5168;&#x8EAB;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;PAMP&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30AB;&#x30C3;&#x30D7;JNK&#x304A;&#x3088;&#x3073;p38&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;ERK&#x307E;&#x305F;&#x306F;NF-&#x3BA;B&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

GCK&#x306F;&#x3001;&#x5168;&#x8EAB;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x3068;JNK&#x304A;&#x3088;&#x3073;p38&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x8A8D;&#x8B58;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBD84;&#xC790; &#xD328;&#xD134;&#xC758; organismal &#xBD84;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC784;&#xC0C1; &#xBCD1; &#xC801; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC640; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xBCF8; &#xC6D0; &#xC13C;&#xD130; &#xB2C8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC778;&#xC2DD;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC5ED;&#xD560; (GCK, &#xAC8C;&#xB188; &#xBA85;&#xBA85;&#xBC95;: map4k2), PAMP &#xC2E0;&#xD638;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC0B4; &#xADE0; 20 (STE20) orthologue. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; gck &#xC911;&#xB2E8; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; PAMP &#xC790;&#xADF9; macrophage cytokine &#xBC0F; chemokine &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC190;&#xC0C1; &#xD558; &#xACE0; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; &#xC950; &#xC120;&#xCC98;&#xB9AC; &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xAC15;&#xD55C; &#xCE58; &#xC0AC; &#xC728; &#xCC3E;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACE8; &#xC218; &#xC774;&#xC2DD; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC870; &#xD608; &#xC138;&#xD3EC; GCK &#xC2E0;&#xD638; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Gck &#xC911;&#xB2E8; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; PAMP macrophage 6 &#xC6D4; N &#xB9E8;&#xB05D; &#xD0A4; (JNK) &#xBC0F; p38 MAPK &#xB2C8; kinases (MAP3Ks)&#xC758; &#xACC4;&#xBCF4; kinases (MLKs)-2 &#xBC0F;-3 &#xD63C;&#xD569; &#xAC10;&#xC18C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; kinases (MAPKs)&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;. &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xC81C; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (ERK) &#xBC0F; &#xD575; &#xC778;&#xC790;-kappaB (NF kappaB) &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, GCK ERK &#xB098; NF kappaB &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; JNK&#xC640; p38, &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC5D0; &#xCEE4;&#xD50C;&#xB9C1; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; PAMP &#xC774;&#xD399;&#xD130;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

GCK &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC5FC;&#xC99D;&#xACFC; JNK&#xC640; p38 &#xC2E0;&#xD638; &#xD328;&#xD134; &#xC778;&#xC2DD; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La inflamaci&#xF3;n sist&#xE9;mica derivada de la distribuci&#xF3;n de pat&#xF3;genos organismal patrones moleculares asociados es una causa importante de morbilidad cl&#xED;nica y la mortalidad. Aqu&#xED; nos presenta un papel in vivo cr&#xED;tico y no reconocida previamente en el centro germinal de cinasa (GCK, el genoma de la nomenclatura: map4k2), un 20 de mam&#xED;feros est&#xE9;ril (STE20) orthologue, en PAMP se&#xF1;alizaci&#xF3;n, y la inflamaci&#xF3;n sist&#xE9;mica. Encontramos que la interrupci&#xF3;n de gck en ratones afecta fuertemente estimulada por citoquinas PAMP los macr&#xF3;fagos y la liberaci&#xF3;n de quimiocinas y hace que los ratones resistentes a la endotoxina mediada letalidad. Los estudios de trasplante de m&#xE9;dula &#xF3;sea muestran que c&#xE9;lulas hematopoy&#xE9;ticas GCK se&#xF1;alizaci&#xF3;n es esencial para la inflamaci&#xF3;n sist&#xE9;mica. La interrupci&#xF3;n de gck reduce sustancialmente la activaci&#xF3;n de los macr&#xF3;fagos PAMP Jun-N-terminal quinasa (JNK) y p38 activadas por mit&#xF3;genos prote&#xED;na quinasas (MAPKs) a trav&#xE9;s de reducci&#xF3;n de la activaci&#xF3;n de las quinasas MAPK-quinasas (MAP3Ks) quinasas de linaje mixto (MLKs) -2 y -3. Regulada por se&#xF1;al extracelular quinasa (ERK) y el factor nuclear-kappaB (NF-kappaB) la activaci&#xF3;n no son afectadas. Por lo tanto, GCK es un elemento esencial PAMP efector acoplamiento JNK y p38, pero no de ERK y NF-kappaB a la inflamaci&#xF3;n sist&#xE9;mica.

GCK es esencial para la inflamaci&#xF3;n sist&#xE9;mica y del receptor de Reconocimiento de Patrones de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de JNK y p38

ABL1 &#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; (TKIs) ABL1 &#x6FC0;&#x9176;&#x57DF;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x7F51;&#x5173;&#x5B88;&#x536B;&#x7A81;&#x53D8; T315I&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x83B7;&#x5F97;&#x7684;&#x6297;&#x6027;&#x662F;&#x60A3;&#x8005;&#x6162;&#x6027;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (CML) &#x7684;&#x91CD;&#x5927;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x57FA;&#x4E8E;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x8BBE;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x5F00;&#x53D1;&#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x6B8B;&#x7559; &#xFF08;Arg386/Glu282) ABL1 &#x4F7F;&#x7528;&#x5904;&#x4E8E;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x548C;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x6784;&#x8C61;&#x4E4B;&#x95F4;&#x8FDB;&#x884C;&#x5207;&#x6362;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3002;&#x94C5;&quot;&#x5F00;&#x5173;&#x63A7;&#x5236;&quot;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;DCC-2036&#x5E74;&#x5148;&#x5929;&#x6291;&#x5236; unphosphorylated &#x548C;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; ABL1 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x578B;&#x6784;&#x8C61;&#x4E8C;&#x5904;&#x4E8E;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4FDD;&#x7559;&#x5BF9;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x4E34;&#x5E8A;&#x76F8;&#x5173;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6297;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; T315I &#x7597;&#x6548;&#x3002;DCC 2036 &#x6291;&#x5236; BCR ABL1 (T315I)-&#x8868;&#x793A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x884C;&#xFF0C;&#x5EF6;&#x957F;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684; T315I &#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x548C; B &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6291;&#x5236;&#x4E3B;&#x75C5;&#x4EBA;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE; T315I &#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x652F;&#x6301;&#x5176;&#x8010;&#x963F;&#x7EB3; Ph(+) &#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

&#x6784;&#x8C61;&#x63A7;&#x5236;&#x7684; BCR ABL1 &#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x7F51;&#x5173;&#x5B88;&#x536B; T315I &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x5F00;&#x5173;&#x63A7;&#x5236;&#x6291;&#x5236; DCC 2036 &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Acquired resistance to ABL1 tyrosine kinase inhibitors (TKIs) through ABL1 kinase domain mutations, particularly the gatekeeper mutant T315I, is a significant problem for patients with chronic myeloid leukemia (CML). Using structure-based drug design, we developed compounds that bind to residues (Arg386/Glu282) ABL1 uses to switch between inactive and active conformations. The lead "switch-control" inhibitor, DCC-2036, potently inhibits both unphosphorylated and phosphorylated ABL1 by inducing a type II inactive conformation, and retains efficacy against the majority of clinically relevant CML-resistance mutants, including T315I. DCC-2036 inhibits BCR-ABL1(T315I)-expressing cell lines, prolongs survival in mouse models of T315I mutant CML and B-lymphoblastic leukemia, and inhibits primary patient leukemia cells expressing T315I in vitro and in vivo, supporting its clinical development in TKI-resistant Ph(+) leukemia.

Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036.

La r&#xE9;sistance acquise &#xE0; ABL1 inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) gr&#xE2;ce &#xE0; ABL1 mutations du domaine kinase, en particulier le portier mutant T315I, est un probl&#xE8;me important pour les patients atteints de leuc&#xE9;mie my&#xE9;lo&#xEF;de chronique (LMC). Utilisation de la structure bas&#xE9;e sur la conception de m&#xE9;dicaments, nous avons d&#xE9;velopp&#xE9; des compos&#xE9;s qui se lient aux r&#xE9;sidus (Arg386/Glu282) ABL1 utilise pour basculer entre les conformations actives et inactives. Le chef de file &#x26;quot;Switch-Control&#x26;quot; inhibiteur de CDC-2036, un puissant inhibiteur de ABL1 fois non phosphoryl&#xE9;e et phosphoryl&#xE9;e en induisant une conformation inactive de type II, et conserve son efficacit&#xE9; contre la majorit&#xE9; des cliniquement pertinentes CML-r&#xE9;sistance des mutants, y compris T315I. DCC-2036 inhibe BCR-ABL1 (T315I)-des lign&#xE9;es cellulaires exprimant, prolonge la survie dans des mod&#xE8;les murins de LMC et T315I mutante B-leuc&#xE9;mie lymphoblastique, et inhibe les cellules leuc&#xE9;miques primaires des patients exprimant T315I in vitro et in vivo, en soutenant son d&#xE9;veloppement clinique dans TKI r&#xE9;sistant Ph (+) leuc&#xE9;mie.

L&#x26;#39;inhibition de contr&#xF4;le conformationnel de la BCR-ABL1 Tyrosine Kinase, y compris la Mutant Gatekeeper T315I, par l&#x26;#39;inhibiteur de commutateur de contr&#xF4;le de CDC-2036

Erworbene Resistenz gegen ABL1 Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKIs) durch ABL1 Mutationen der Kinase-Dom&auml;ne, besonders der Gatekeeper-Mutant T315I, ist ein erhebliches Problem f&uuml;r Patienten mit chronischer myeloischer Leuk&auml;mie (CML). Mit Strukturbasiertes Design, entwickelten wir Verbindungen, die R&uuml;ckst&auml;nde (Arg386/Glu282) ABL1 verwendet zwischen inaktiven und aktiven Konformationen wechseln zu binden. Der Blei-Inhibitor &quot;Switch-Control&quot;, DCC-2036, dabei wirksam hemmt sowohl die unphosphorylated als auch die phosphorylierte ABL1 durch induzieren einen Typ II inaktive Konformation und Wirksamkeit gegen die Mehrheit der klinisch relevanten CML-Widerstand-Mutanten, einschlie&szlig;lich T315I beh&auml;lt. DCC-2036 hemmt BCR-ABL1 (T315I)-Ausdruck Zelllinien, verl&auml;ngert das &Uuml;berleben bei Mausmodelle T315I mutant CML und B-lymphoblastische Leuk&auml;mie, und hemmt die prim&auml;re Patient Leuk&auml;mie-Zellen T315I in-vitro und in vivo zum Ausdruck zu bringen, unterst&uuml;tzen die klinische Entwicklung in TKI-resistente Ph(+) Leuk&auml;mie.

Konformations&auml;nderungen Steuerelement Hemmung der Tyrosinkinase BCR-ABL1, einschlie&szlig;lich der Gatekeeper T315I Mutant, durch den Switch-Steuerelement wird DCC-2036.

Resistenza acquisita a ABL1 inibitori tirosina chinasi (TKIs) attraverso mutazioni di ABL1 chinasi dominio, specialmente il mutante gatekeeper T315I, &egrave; un problema significativo per i pazienti con leucemia mieloide cronica (CML). Usando struttura-based drug design, abbiamo sviluppato i composti che si legano ai residui ABL1 (Arg386/Glu282) usi per passare tra conformazioni inattive e attive. L&#39;inibitore di piombo &quot;switch-control&quot;, DCC-2036, potentemente inibisce ABL1 unphosphorylated e fosforilata da indurre un tipo di conformazione inattiva II e conserva efficacia contro la maggior parte dei mutanti di CML-resistenza clinicamente rilevanti, tra cui T315I. DCC-2036 inibisce BCR-ABL1 (T315I)-esprimere linee cellulari, prolunga la sopravvivenza in modelli murini di T315I mutante CML e B-linfoblastico leucemia e inibisce le cellule della leucemia primaria paziente esprimendo T315I in vitro e in vivo, sostenendo il suo sviluppo clinico nella leucemia Ph(+) TKI-resistente.

Inibizione controllo conformazionale della chinasi della tirosina del BCR-ABL1, compreso il mutante gatekeeper T315I, l&#39;inibitore di interruttore-controllo DCC-2036.

&#x7279;&#x306B;ABL1&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8;&#x30AD;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x5909;&#x7570;T315I&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;ABL1&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#xFF08;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#xFF09;&#x306B;&#x8010;&#x6027;&#x3092;&#x7372;&#x5F97;&#x3057;&#x3001;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#xFF08;CML&#xFF09;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x554F;&#x984C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x69CB;&#x9020;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x85AC;&#x5264;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#xFF08;Arg386/Glu282&#xFF09;ABL1&#x304C;&#x975E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x5207;&#x308A;&#x66FF;&#x3048;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9; &#x26;quot;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x5236;&#x5FA1;&#x26;quot;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;DCC-2036&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;II&#x578B;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;ABL1&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x3001;T315I&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;CML&#x8010;&#x6027;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; DCC-2036&#x306F;&#x3001;BCR-ABL1&#xFF08;T315I&#xFF09;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x767A;&#x73FE;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306F;&#x3001;T315I&#x5909;&#x7570;CML&#x304A;&#x3088;&#x3073;B-&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x82BD;&#x7403;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x751F;&#x5B58;&#x671F;&#x9593;&#x3092;&#x5EF6;&#x9577;&#x3057;&#x3001;in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;T315I&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x4E3B;&#x306A;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x3001;TKI&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x652F;&#x63F4;&#x3059;&#x308B;&#x8010;PH&#xFF08;+&#xFF09;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x3002;

&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x5236;&#x5FA1;&#x5264;DCC-2036&#x3067;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8;&#x30AD;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;T315I&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x542B;&#x3080;BCR-ABL1&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x7ACB;&#x4F53;&#x914D;&#x5EA7;&#x5236;&#x5FA1;&#x6291;&#x5236;&#x3001;

ABL1 &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xC800; &#xD574;&#xC81C; (TKIs) ABL1 &#xD0A4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;, &#xAC8C;&#xC774;&#xD2B8; &#xD0A4;&#xD37C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; T315I, &#xD2B9;&#xD788; &#xD1B5;&#xD574; &#xD68D;&#xB4DD;&#xB41C; &#xC800;&#xD56D; &#xB9CC;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (CML) &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBB38;&#xC81C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAD6C;&#xC870; &#xAE30;&#xBC18; &#xC57D;&#xBB3C; &#xC124;&#xACC4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; (Arg386/Glu282) ABL1 &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131; &#xBC0F; &#xD65C;&#xC131; conformations &#xC0AC;&#xC774; &#xC804;&#xD658; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB9AC;&#xB4DC; &quot;&#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC81C;&#xC5B4;&quot; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; potently DCC-2036, &#xC720;&#xD615; II &#xBE44;&#xD65C;&#xC131; &#xD615;&#xD0DC;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xC5EC; unphosphorylated &#xBC0F; phosphorylated abl1&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; t315i&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC784;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; CML &#xC800;&#xD56D; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. BCR-ABL1 (T315I)&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; DCC-2036-&#xC140; &#xB77C;&#xC778;, &#xD45C;&#xD604; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; T315I &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; CML&#xC640; B-&#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0; T315I &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xD45C;&#xD604;, TKI &#xC800;&#xD56D; Ph(+) &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC9C0; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xC81C;&#xC5B4; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC81C;&#xC5B4; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; DCC-2036&#xC73C;&#xB85C; &#xAC8C;&#xC774;&#xD2B8; &#xD0A4;&#xD37C; T315I &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; BCR ABL1 tyrosine kinase&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;.

La resistencia adquirida a ABL1 inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) a trav&#xE9;s de mutaciones ABL1 cinasa de dominio, en particular el portero mutante T315I, es un problema significativo para los pacientes con leucemia mieloide cr&#xF3;nica (LMC). Usando la estructura basada en el dise&#xF1;o de f&#xE1;rmacos, hemos desarrollado compuestos que se unen a los residuos (Arg386/Glu282) ABL1 utiliza para cambiar entre las conformaciones inactivos y activos. El principal &#x26;quot;interruptor de control de&#x26;quot; inhibidor, DCC-2036, inhibe de forma potente ABL1 tanto no fosforilada y fosforilada mediante la inducci&#xF3;n de una conformaci&#xF3;n inactiva de tipo II, y conserva la eficacia contra la mayor&#xED;a de los cl&#xED;nicamente relevantes CML-mutantes de resistencia, incluyendo T315I. DCC-2036 inhibe la BCR-ABL1 (T315I)-expresi&#xF3;n de las l&#xED;neas celulares, prolonga la supervivencia en modelos de rat&#xF3;n de la mutante T315I de LMC y leucemia linfobl&#xE1;stica B-, e inhibe las c&#xE9;lulas leuc&#xE9;micas de pacientes primarias que expresan T315I in vitro e in vivo, el apoyo a su desarrollo cl&#xED;nico en el ITC resistente Ph (+) leucemia.

La inhibici&#xF3;n de control de conformaci&#xF3;n de la BCR-ABL1 tirosina quinasa, Incluyendo la mutante T315I Gatekeeper, por el inhibidor de interruptor de control DCC-2036

&#x8840;&#x6DB2;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x80BF;&#x7624;&#x3001; &#x6162;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (CML) &#x662F;&#x7CBE;&#x7F8E;&#x654F;&#x611F;&#x7684;&#x79FB;&#x690D;&#x7269;&#x6297;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; (GVL) &#x56E0;&#x4E3A;&#x5F02;&#x57FA;&#x56E0;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D; (alloHSCT) &#x672F;&#x540E;&#x590D;&#x53D1;&#x7684;&#x60A3;&#x8005;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6CBB;&#x6108;&#x6350;&#x52A9;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F93;&#x6CE8; &#xFF08;DLI&#xFF09; &#xFF1B;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x5206;&#x5F00; GVHD GVL &#x90FD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528; BCR ABL1 &#x8F6C;&#x5BFC;/&#x79FB;&#x690D;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x6765;&#x7814;&#x7A76; DLI &#x5728; MHC &#x5339;&#x914D;&#x3001; &#x6B21;&#x8981;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x76F8;&#x5BB9;&#x6027;&#x6297;&#x539F;&#x4E0D;&#x5F02;&#x57FA;&#x56E0;&#x5D4C;&#x5408;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6837;&#xFF0C;DLI &#x53EF;&#x4EE5;&#x5728;&#x79FB;&#x690D; &#xFF08;&#x63D0;&#x524D;&#xFF09; &#x6216;&#x4E4B;&#x540E; &#xFF08;&#x5EF6;&#x8FDF;&#xFF09; &#x7684;&#x9020;&#x8840;&#x529F;&#x80FD;&#x6062;&#x590D;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x7BA1;&#x7406;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x540E;&#x65E9;&#x671F; DLI&#xFF0C;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6837;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x90FD;&#x4E0D;&#x80FD;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x514D;&#x75AB;&#x6B21;&#x8981;&#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x53EA;&#x8981; 4 &#x5929;&#x540E;&#x4E3B;&#x8981;&#x5668;&#x5B98;&#x79FB;&#x690D;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x79CD; T &#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x963B;&#x6B62; BCR ABL1 &#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x690D;&#x5165;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x5728;&#x65E2;&#x5B9A;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6837;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x5F02;&#x57FA;&#x56E0;&#x5D4C;&#x5408;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x7684; DLI &#x4E0E;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x4F0A;&#x9A6C;&#x66FF;&#x5C3C;&#x8054;&#x5408;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x6839;&#x9664;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6700;&#x4F4E; gvhd&#x3002;GVL &#x6548;&#x5E94;&#x9488;&#x5BF9;&#x672A;&#x6210;&#x5E74;&#x5171;&#x4EAB;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x76F8;&#x5BB9;&#x6027;&#x6297;&#x539F;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x4ECB;&#x5BFC; CD8 + T &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6B21;&#x8981;&#x6350;&#x6B3E; CD5 &#x813E;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x81EA;&#x7136;&#x6740;&#x624B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x5B9A;&#x4E49;&#x751F;&#x7406;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x8FC7;&#x7EE7;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x5C06;&#x6709;&#x7528;&#x7684;&#x8C03;&#x67E5; GVL &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x4E0D;&#x540C;&#x79FB;&#x690D;&#x4E0E;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x6216;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x6350;&#x52A9;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6CE8;&#x5165;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6162;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Among hematologic neoplasms, chronic myeloid leukemia (CML) is exquisitely sensitive to graft-versus-leukemia (GVL) because patients relapsing after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (alloHSCT) can be cured by donor leukocyte infusion (DLI); however, the cellular mechanisms and strategies to separate GVL from GVHD are unclear. We used a BCR-ABL1 transduction/transplantation mouse model to study the mechanisms of DLI in MHC-matched, minor histocompatibility antigen-mismatched allogeneic chimeras with CML-like leukemia, in which DLI can be administered at the time of transplantation (early) or after recovery of hematopoiesis (delayed). After early DLI, CML-like leukemia cannot be transferred into immunocompetent secondary recipients as soon as 4 days after primary transplantation, demonstrating that cotransplantation of T lymphocytes blocks the engraftment of BCR-ABL1-transduced stem cells. In contrast, in allogeneic chimeras with established CML-like leukemia, combined treatment with delayed DLI and the kinase inhibitor imatinib eradicates leukemia with minimal GVHD. The GVL effect is directed against minor histocompatibility antigens shared by normal and leukemic stem cells, and is mediated predominantly by CD8+ T cells, with minor contributions from CD5- splenocytes, including natural killer cells. These results define a physiologic model of adoptive immunotherapy of CML that will be useful for investigating the cellular and molecular mechanisms of GVL.

Distinct graft-versus-leukemic stem cell effects of early or delayed donor leukocyte infusions in a mouse chronic myeloid leukemia model.

Parmi les tumeurs h&#xE9;matologiques, leuc&#xE9;mie my&#xE9;lo&#xEF;de chronique (LMC) est extr&#xEA;mement sensible aux r&#xE9;action du greffon contre la leuc&#xE9;mie (GVL) parce que les patients en rechute apr&#xE8;s allogreffe de cellules souches h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques de la transplantation (alloHSCT) peuvent &#xEA;tre gu&#xE9;ris par des bailleurs de fonds des leucocytes perfusion (IDD), mais le cellulaire m&#xE9;canismes et des strat&#xE9;gies pour s&#xE9;parer GVL &#xE0; partir de GVHD ne sont pas claires. Nous avons utilis&#xE9; un g&#xE8;ne BCR-ABL1 mod&#xE8;le de souris de transduction / transplantation d&#x26;#39;&#xE9;tudier les m&#xE9;canismes de l&#x26;#39;IDD en CMH-appari&#xE9;s, mineurs d&#x26;#39;histocompatibilit&#xE9; antig&#xE8;ne incompatibles chim&#xE8;res allog&#xE9;niques atteints de LMC-comme la leuc&#xE9;mie, dans lequel l&#x26;#39;IDD peut &#xEA;tre administr&#xE9; au moment de la transplantation (d&#xE9;but) ou apr&#xE8;s la r&#xE9;cup&#xE9;ration de l&#x26;#39;h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE8;se (retard&#xE9;). Apr&#xE8;s d&#xE9;but de l&#x26;#39;IDD, CML-comme la leuc&#xE9;mie ne peut pas &#xEA;tre transf&#xE9;r&#xE9; dans immunocomp&#xE9;tents b&#xE9;n&#xE9;ficiaires secondaires d&#xE8;s que 4 jours apr&#xE8;s la transplantation primaire, d&#xE9;montrant que cotransplantation de blocs de lymphocytes T de la prise de greffe de BCR-ABL1-transduites cellules souches. En revanche, dans les chim&#xE8;res allog&#xE9;niques avec &#xE9;tablie CML-comme la leuc&#xE9;mie, le traitement combin&#xE9; avec retard de l&#x26;#39;IDD et l&#x26;#39;imatinib inhibiteur de la kinase &#xE9;radique la leuc&#xE9;mie avec GVHD minime. L&#x26;#39;effet GVL est dirig&#xE9;e contre des antig&#xE8;nes mineurs d&#x26;#39;histocompatibilit&#xE9; partag&#xE9;es par les cellules souches normales et leuc&#xE9;miques, et est m&#xE9;di&#xE9;e principalement par les cellules T CD8 + de, avec des contributions mineures de CD5-spl&#xE9;nocytes, y compris les cellules tueuses naturelles. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;finissent un mod&#xE8;le physiologique de l&#x26;#39;immunoth&#xE9;rapie adoptive de la LMC qui sera utile pour &#xE9;tudier les m&#xE9;canismes cellulaires et mol&#xE9;culaires de la GVL.

Distinct Graft-versus-leuc&#xE9;miques Effets de cellules souches de pr&#xE9;coce ou retard&#xE9;e Infusions leucocytes bailleurs de fonds dans une souris mod&#xE8;le de leuc&#xE9;mie my&#xE9;lo&#xEF;de chronique

Unter h&auml;matologische Tumoren ist chronischer myeloischer Leuk&auml;mie (CML) vorz&uuml;glich empfindlich auf Graft-versus-Leuk&auml;mie (GVL), da Patienten nach allogener h&auml;matopoetischer Stammzellen-Transplantation (AlloHSCT) schubf&ouml;rmig Spender Leukozyten Infusion (DLI); geheilt werden k&ouml;nnen die zellul&auml;ren Mechanismen und Strategien, GVL von GVHD zu trennen sind jedoch unklar. Wir verwendeten ein BCR-ABL1 Transduktion/Transplantation-Maus-Modell, um die Mechanismen des DLI in MHC abgestimmt, minor Histocompatibility-Antigen nicht &uuml;bereinstimmende allogene Chim&auml;ren mit CML-wie Leuk&auml;mie, zu studieren, in denen DLI kann, zum Zeitpunkt der Transplantation (fr&uuml;h) oder nach der Wiederherstellung der Blutbildung verabreicht werden (verz&ouml;gert). Nach fr&uuml;hen DLI, CML-wie Leuk&auml;mie nicht in immunkompetenten sekund&auml;ren Empf&auml;nger &uuml;bertragen werden, sobald 4 Tage nach der prim&auml;ren Transplantation, demonstrieren, dass Cotransplantation von T-Lymphozyten die Verteilung von Stammzellen BCR-ABL1-transduzierten blockiert. Im Gegensatz dazu rottet Kombinationsbehandlung mit verz&ouml;gerten DLI und die Kinase Inhibitor Imatinib in allogene Chim&auml;ren mit etablierten CML-wie Leuk&auml;mie, Leuk&auml;mie mit minimalen GVHD. Der GVL-Effekt richtet sich gegen minor Histocompatibility Antigene von normalen und leuk&auml;mischen Stammzellen geteilt und wird &uuml;berwiegend durch CD8 + T-Zellen, mit kleinen Beitr&auml;gen von CD5-Splenocytes, einschlie&szlig;lich nat&uuml;rliche Killerzellen vermittelt. Diese Ergebnisse definieren ein physiologisches Modell der Adoptive Immuntherapie der CML, die n&uuml;tzlich f&uuml;r die Erforschung der zellul&auml;ren und molekularen Mechanismen der GVL.

Unterschiedliche Transplantat-gegen-leuk&auml;mischen Stammzelle Auswirkungen der fr&uuml;hen oder sp&auml;teren Spender-Leukozyten-Infusionen in einem Mausmodell der chronisch myeloischen Leuk&auml;mie.

Tra le neoplasie ematologiche, leucemia mieloide cronica (LMC) &egrave; squisitamente sensibile a graft-versus-leukemia (GVL) perch&eacute; i pazienti recidivante dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche (alloHSCT) possono essere curati con infusione di leucociti donatore (DLI); Tuttavia, i meccanismi cellulari e le strategie per separare GVL da GVHD sono poco chiare. Abbiamo utilizzato un modello murino di trasduzione/trapianto BCR-ABL1 per studiare i meccanismi della DLI in corrispondenza MHC, minori non corrispondenti antigeni istocompatibilit&agrave; allogenici chimere con CML-come la leucemia, in cui DLI possono essere somministrati al momento del trapianto (precoce) o dopo il ripristino dell&#39;emopoiesi (ritardato). Dopo primi DLI, CML-come la leucemia non pu&ograve; essere trasferita in immunitarie destinatari secondari appena 4 giorni dopo il trapianto primario, dimostrando che cotransplantation dei linfociti T blocca l&#39;attecchimento delle cellule staminali BCR-ABL1-transduced. In contrasto, in chimere allogeniche con leucemie CML-come stabilita, il trattamento combinato con DLI ritardata e l&#39;imatinib inibitore della chinasi sradica leucemia con GVHD minimal. L&#39;effetto GVL &egrave; diretto contro gli antigeni minori di istocompatibilit&agrave; condivisi da cellule staminali normali e leucemiche ed &egrave; mediata prevalentemente da cellule T CD8 +, con contributi minori da CD5-splenocytes, comprese le cellule natural killer. Questi risultati definiscono un modello fisiologico di immunoterapia adoptive di CML che sar&agrave; utile per indagare i meccanismi cellulari e molecolari della GVL.

Effetti distinte cellule staminali graft-versus-leucemici di infusioni di leucociti donatore precoce o ritardata in un modello di leucemia mieloide cronica del mouse.

&#x60A3;&#x8005;&#x304C;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x8F38;&#x6CE8;&#xFF08;DLI&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x786C;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x540C;&#x7A2E;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#xFF08;alloHSCT&#xFF09;&#x306E;&#x5F8C;&#x306B;&#x518D;&#x767A;&#x3057;&#x305F;&#x305F;&#x3081;&#x8840;&#x6DB2;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#xFF08;CML&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x5BFE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#xFF08;GVL&#xFF09;&#x306B;&#x7D76;&#x5999;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;GVHD&#x304B;&#x3089;GVL&#x3092;&#x5206;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x6226;&#x7565;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;MHC-&#x30DE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3067;DLI&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;BCR-ABL1&#x4F1D;&#x9054;/&#x79FB;&#x690D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;CML&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30DE;&#x30A4;&#x30CA;&#x30FC;&#x7D44;&#x7E54;&#x9069;&#x5408;&#x6297;&#x539F;&#x4E0D;&#x4E00;&#x81F4;&#x540C;&#x7A2E;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3067;DLI&#x306F;&#x79FB;&#x690D;&#x6642;&#x306B;&#x6295;&#x4E0E;&#x3057;&#x305F;&#xFF08;&#x521D;&#x671F;&#xFF09;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x5F8C;&#x306E;&#x9020;&#x8840;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#xFF08;&#x9045;&#x5EF6;&#xFF09;&#x3002;&#x65E9;&#x671F;DLI&#x5F8C;&#x3001;CML&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306F;T&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;BCR-ABL1&#x5F62;&#x8CEA;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x7740;&#x306E;&#x305D;&#x306E;cotransplantation&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x3001;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3060;&#x3051;&#x65E9;&#x304F;&#x3001;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x79FB;&#x690D;4&#x65E5;&#x5F8C;&#x306A;&#x3069;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x30BB;&#x30AB;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x53D7;&#x4FE1;&#x8005;&#x306B;&#x8EE2;&#x9001;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;CML&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306E;&#x540C;&#x7A2E;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9045;&#x5EF6;DLI&#x3068;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30A4;&#x30DE;&#x30C1;&#x30CB;&#x30D6;&#x4F75;&#x7528;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;GVHD&#x3068;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x3092;&#x6839;&#x7D76;&#x3002; GVL&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x6B63;&#x5E38;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x5171;&#x6709;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30DE;&#x30A4;&#x30CA;&#x30FC;&#x7D44;&#x7E54;&#x9069;&#x5408;&#x6027;&#x6297;&#x539F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x6307;&#x5411;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x30CA;&#x30C1;&#x30E5;&#x30E9;&#x30EB;&#x30AD;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x542B;&#x3080;CD5-&#x813E;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30CA;&#x30FC;&#x306A;&#x8CA2;&#x732E;&#x3068;CD8 + T&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4E3B;&#x306B;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;GVL&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6709;&#x7528;&#x3067;&#x3042;&#x308B;CML&#x306E;&#x990A;&#x5B50;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x306A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x9045;&#x5EF6;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x6CE8;&#x5165;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x5BFE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;

&#xD608;&#xC561;&#xD559; neoplasms &#xAC00;&#xC6B4;&#xB370; &#xB9CC;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (CML)&#xC740; &#xC815;&#xAD50; &#xD558; &#xAC8C; &#xC774;&#xC2DD; &#xB300; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (GVL)&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xC8FC;&#xC785; (DLI); allogeneic &#xC870; &#xD608; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xC774;&#xC2DD; (alloHSCT) &#xD6C4; &#xB3CC;&#xC544;&#xAC00;&#xB294; &#xD658;&#xC790; &#xC644; &#xCE58; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBC0F; GVHD GVL &#xBD84;&#xB9AC; &#xC804;&#xB7B5; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; MHC, &#xBD80; &#xC870;&#xC9C1; &#xC801;&#xD569;&#xC131; &#xD56D; &#xC6D0; &#xBD88;&#xC77C;&#xCE58; allogeneic &#xD0A4;&#xBA54;&#xB77C; CML &#xAC19;&#xC740; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;, &#xC774;&#xC2DD; (&#xC77C;&#xCC0D;) &#xC774;&#xB098; &#xC870; (&#xC9C0;&#xC5F0;)&#xC758; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xD6C4; &#xB2F9;&#xC2DC; DLI &#xAD00;&#xB9AC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; DLI&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC5F0;&#xAD6C; BCR ABL1 &#xBCC0;&#xD658;/&#xC774;&#xC2DD; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD08;&#xAE30; DLI &#xD6C4; CML &#xAC19;&#xC740; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; immunocompetent &#xBCF4;&#xC870; &#xBC1B;&#xB294; &#xC0AC;&#xB78C;&#xC5D0; &#xAC8C;&#xB85C; &#xC804;&#xC1A1;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xCD5C;&#xB300;&#xD55C; &#xBE68;&#xB9AC; 1 &#xCC28; &#xC774;&#xC2DD; &#xD6C4; 4 &#xC77C; BCR ABL1 &#xBD88;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; engraftment &#xCC28;&#xB2E8; &#xC2DC;&#xC5F0; T &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; cotransplantation. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC124;&#xB9BD;&#xB41C; CML &#xAC19;&#xC740; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC73C;&#xB85C; allogeneic &#xD0A4;&#xBA54;&#xB77C; kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; imatinib &#xC9C0;&#xC5F0;&#xB41C; DLI&#xC640; &#xACB0;&#xD569; &#xD558; &#xC5EC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xCD5C;&#xC18C; GVHD eradicates. GVL &#xD6A8;&#xACFC; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; leukemic &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACF5;&#xC720; &#xBD80; &#xC870;&#xC9C1; &#xC801;&#xD569;&#xC131; &#xD56D; &#xC6D0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC10;&#xB3C5;&#xACFC; CD8 + T &#xC138;&#xD3EC; CD5-splenocytes, &#xC790;&#xC5F0; &#xD0AC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xB4F1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC791;&#xC740; &#xAE30;&#xC5EC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC911;&#xC7AC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; GVL&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8;&#xC774; &#xACE0; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC720;&#xC6A9; &#xC788;&#xC744; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; CML&#xC758; &#xC785;&#xC591; immunotherapy&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801;&#xC778; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC815;&#xC758;.

&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB9CC;&#xC131; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xCD08;&#xAE30; &#xB610;&#xB294; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xC2DC;&#xB2EC;&#xB838;&#xB2E4;&#xC758; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC774;&#xC2DD; &#xB300; leukemic &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xD6A8;&#xACFC;.

Entre las neoplasias hematol&#xF3;gicas, leucemia mieloide cr&#xF3;nica (LMC) es exquisitamente sensible a la reacci&#xF3;n del injerto contra leucemia (GVL) ya que los pacientes con reca&#xED;das despu&#xE9;s del trasplante alog&#xE9;nico de c&#xE9;lulas madre hematopoy&#xE9;ticas de trasplante (alloHSCT) se puede curar con infusi&#xF3;n de leucocitos de los donantes (DLI), sin embargo, el celular mecanismos y estrategias para separar GVL de la EICH no est&#xE1;n claros. Se utiliz&#xF3; un BCR-ABL1 transducci&#xF3;n / trasplante modelo de rat&#xF3;n para estudiar los mecanismos de DLI en el MHC-emparejado, menores de histocompatibilidad que no coinciden ant&#xED;geno quimeras alog&#xE9;nicos con LMC-como la leucemia, en el que DLI se puede administrar en el momento del trasplante (temprano) o despu&#xE9;s de la recuperaci&#xF3;n de la hematopoyesis (en diferido). Despu&#xE9;s de principios de DLI, CML-como la leucemia no puede ser transferido a inmunocompetentes destinatarios secundarios tan pronto como 4 d&#xED;as despu&#xE9;s del trasplante primario, lo que demuestra que cotransplantation de los bloques de los linfocitos T del injerto de BCR-ABL1-transduced c&#xE9;lulas madre. En cambio, en quimeras alog&#xE9;nicos con LMC-establecida como la leucemia, el tratamiento combinado con retraso DLI y el inhibidor de la cinasa de imatinib erradica la leucemia con la EICH m&#xED;nimo. El efecto GVL est&#xE1; dirigido contra los ant&#xED;genos de histocompatibilidad menores comunes de las c&#xE9;lulas madre normales y leuc&#xE9;micas, y est&#xE1; mediada principalmente por las c&#xE9;lulas CD8 + T, con contribuciones menores de CD5 esplenocitos, incluyendo las c&#xE9;lulas asesinas naturales. Estos resultados definen un modelo fisiol&#xF3;gico de la inmunoterapia adoptiva de la LMC que ser&#xE1; de utilidad para la investigaci&#xF3;n de los mecanismos celulares y moleculares de la GVL.

Distintos injerto contra leucemia Efectos de c&#xE9;lulas madre de infusiones de leucocitos precoz o retardada de los donantes en un rat&#xF3;n modelo de la leucemia mieloide cr&#xF3;nica

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x589E;&#x751F;&#x5F02;&#x5E38;&#x75BE;&#x75C5;&#x662F;&#x5E38;&#x89C1;&#x8840;&#x6DB2;&#x75C5;&#x7684;&#x6210;&#x719F;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x65E0;&#x6027;&#x7CFB;&#x751F;&#x4EA7;&#x8FC7;&#x5269;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x6216;&#x7CFB;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5F80;&#x5F80;&#x5F15;&#x8D77;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x6C34;&#x5E73;&#x53CA;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176; (TK) &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x53EF;&#x4EE5;&#x51C6;&#x786E;&#x5730;&#x5EFA;&#x6A21;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x9006;&#x8F6C;&#x5F55;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; TK &#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x5165;&#x5C0F;&#x9F20;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x3001; &#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8DDF;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x5230;&#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x6536;&#x76CA;&#x7387;&#x6A21;&#x578B;&#x5206;&#x6790;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x75C5;&#x7406;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6761;&#x4EF6;&#x548C;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7597;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x5206;&#x5B50;&#x9776;&#x65B0;&#x5316;&#x5B66;&#x5B9E;&#x4F53; (&#x7ADE;&#x4E89;&#x6027;&#xFF09; &#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5E73;&#x53F0;&#x3002;&#x672C;&#x5355;&#x5143;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x534F;&#x8BAE;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86;&#x5C0F;&#x9F20;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51C6;&#x5907;&#x5C06;&#x5B83;&#x4EEC;&#x79FB;&#x690D;&#x5230;&#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x5C0F;&#x9F20;&#x524D;&#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x5907;&#x7528;&#x534F;&#x8BAE;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86;&#x4E00;&#x79CD;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x6280;&#x672F;&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x7279;&#x5B9A;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x751F;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E00;&#x4E9B; TKs.Support &#x7684;&#x534F;&#x8BAE;&#xFF0C;&#x7528;&#x4E8E;&#x751F;&#x6210;&#x548C;&#x6279;&#x91CF;&#x53CD;&#x8F6C;&#x5F55;&#x75C5;&#x6BD2;&#x80A1;&#x7968;&#x4E5F;&#x5305;&#x62EC;&#x5728;&#x5185;&#x3002;&#x56FA;&#x6001;&#x7EE7;&#x7535;&#x5668;&#x3002;Protoc&#x3002;&#x836F;&#x6548;&#x5B66;&#x3002;43:14.10.1-14.10.28.&copy; 2008 &#x5E74;&#x7531;&#x7EA6;&#x7FF0; &middot; &#x5A01;&#x5229; &amp; Inc.&#x7684;&#x513F;&#x5B50;&#xFF0C;

&#x53CD;&#x8F6C;&#x5F55;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5C0F;&#x9F20;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x79FB;&#x690D;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x589E;&#x6B96;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

Human myeloproliferative diseases are common hematologic disorders characterized by clonal overproduction of maturing myeloid or erythroid cells, often caused by expression of a mutant, dysregulated tyrosine kinase (TK). These diseases can be accurately modeled in laboratory mice by the retroviral transfer of a mutant TK gene into murine hematopoietic stem and progenitor cells, followed by transplantation of these cells into irradiated recipient mice. This yields a model system for analyzing the molecular pathophysiology of these conditions and provides a platform for testing therapies, particularly molecularly targeted new chemical entities (NCEs). The Basic Protocol in this unit describes the preparation of mouse bone marrow cells to express the relevant human oncogene before transplanting them into irradiated recipient mice. An alternate protocol describes a similar technique that allows specific induction of lymphoproliferative disease by some TKs. Support protocols for generating and titering retroviral stocks are also included. Curr. Protoc. Pharmacol. 43:14.10.1-14.10.28. Â© 2008 by John Wiley & Sons, Inc.

Murine retroviral bone marrow transplantation models for the study of human myeloproliferative disorders.

L&#x26;#39;homme my&#xE9;loprolif&#xE9;ratifs sont communs troubles h&#xE9;matologiques caract&#xE9;ris&#xE9;es par une surproduction clonale de maturation des cellules my&#xE9;lo&#xEF;des ou &#xE9;rythro&#xEF;des, souvent caus&#xE9;es par l&#x26;#39;expression d&#x26;#39;un mutant, la tyrosine kinase d&#xE9;r&#xE9;gul&#xE9;e (TK). Ces maladies peuvent &#xEA;tre mod&#xE9;lis&#xE9;s avec pr&#xE9;cision dans des souris de laboratoire par le transfert r&#xE9;troviral d&#x26;#39;un g&#xE8;ne mutant TK en cellules souches h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques murines et des cellules prog&#xE9;nitrices, suivie d&#x26;#39;une greffe de ces cellules dans des souris irradi&#xE9;es b&#xE9;n&#xE9;ficiaires. On obtient ainsi un syst&#xE8;me mod&#xE8;le pour l&#x26;#39;analyse de la physiopathologie mol&#xE9;culaire de ces conditions et fournit une plate-forme de test pour les th&#xE9;rapies cibl&#xE9;es, en particulier mol&#xE9;culairement de nouvelles entit&#xE9;s chimiques (NEC). Le protocole de base dans cette unit&#xE9; d&#xE9;crit la pr&#xE9;paration de cellules de moelle osseuse de souris pour exprimer l&#x26;#39;oncog&#xE8;ne humaine concern&#xE9;e avant de les transplanter dans les souris receveuses irradi&#xE9;es. Un autre protocole d&#xE9;crit une technique similaire qui permet une induction sp&#xE9;cifique de la maladie lymphoprolif&#xE9;rative par certains TKS. Protocoles de soutien pour la production et les stocks de titrage r&#xE9;troviraux sont &#xE9;galement inclus. Curr. Protocole. Pharmacol. 43:14.10.1-14.10.28. &#xA9; 2008 par John Wiley &#x26;amp; Sons, Inc

Murins r&#xE9;troviraux mod&#xE8;les greffe de moelle osseuse pour l&#x26;#39;&#xE9;tude de l&#x26;#39;homme des troubles my&#xE9;loprolif&#xE9;ratifs

Menschliche myeloproliferative Erkrankungen sind h&auml;ufige h&auml;matologische Erkrankungen mit klonaler &Uuml;berproduktion von Reifung myeloische oder Erythroid Zellen, oft verursacht durch Ausdruck einer mutierten, defekten Tyrosin-Kinase (TK). Diese Krankheiten k&ouml;nnen durch die retrovirale &Uuml;bertragung eines mutierten TK-Gens in murine h&auml;matopoetische Stamm- und Vorl&auml;uferzellen Zellen, gefolgt von Transplantation dieser Zellen in bestrahlten Empf&auml;nger M&auml;use genau in Laborm&auml;usen modelliert werden. Dies ergibt ein Modellsystem zur Analyse der molekularen Pathophysiologie dieser Bedingungen und bietet eine Plattform f&uuml;r Therapien, insbesondere molekular gezielte neue chemische Wirkstoffe (NCEs) testen. Das Basis-Protokoll in diese Einheit beschreibt die Vorbereitung von Knochenmarkzellen Maus die relevante menschliche Onkogen Ausdr&uuml;cken vor dem Topfen sie in bestrahlten Empf&auml;nger M&auml;use. Eine Alternative Protokoll beschreibt eine &auml;hnliche Technik, die spezifischen Induktion einer Lymphoproliferative Krankheit durch einige TKs. Unterst&uuml;tzung Protokolle generieren zul&auml;sst und Titrierung retrovirale Best&auml;nde sind ebenfalls enthalten. Curr. Protoc. Pharmacol. 43:14.10.1-14.10.28. &copy; 2008 von John Wiley &amp; Sons, Inc.

Murine retrovirale Knochenmark Transplantation Modelle f&uuml;r die Erforschung der menschlichen myeloproliferativen Erkrankungen.

Malattie mieloproliferative umane sono comuni malattie ematologiche caratterizzate da sovrapproduzione clonale di maturazione mieloide o cellule eritroidi, spesso causate da espressione di una mutante, tirosina chinasi (TK). Queste malattie possono essere accuratamente modellate in topi di laboratorio dal trasferimento di un gene mutante TK retrovirale in murine cellule staminali e progenitrici ematopoietiche, seguita da trapianto di queste cellule in topi irradiati destinatari. Questo produce un sistema modello per analizzare la patofisiologia molecolare di queste condizioni e fornisce una piattaforma per la sperimentazione di terapie, particolarmente molecolarmente mirate nuove entit&agrave; chimiche (NCEs). Il protocollo di base in questa unit&agrave; descrive la preparazione di cellule del midollo osseo di topo per esprimere l&#39;oncogene umano pertinente prima del trapianto li in topi irradiati destinatari. Un protocollo alternativo descrive una tecnica simile che consente specifici induzione della malattia linfoproliferativa di qualche supporto TKS protocolli per la generazione e sono incluse anche le scorte retrovirale titolazione. Curr. Protoc. Pharmacol. 43:14.10.1-14.10.28. &copy; 2008 by John Wiley &amp; Sons, Inc.

Modelli di trapianto murino retrovirale del midollo osseo per lo studio delle malattie mieloproliferative umane.

&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x5897;&#x6B96;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3001;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;TK&#xFF09;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6210;&#x719F;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x3084;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x7523;&#x751F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x8840;&#x6DB2;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x6B63;&#x78BA;&#x306B;&#x7167;&#x5C04;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30EC;&#x30B7;&#x30D4;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x79FB;&#x690D;&#x306B;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5909;&#x7570;TK&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30EC;&#x30C8;&#x30ED;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x8EE2;&#x9001;&#x3067;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7528;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x75C5;&#x614B;&#x3092;&#x89E3;&#x6790;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x7642;&#x6CD5;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x5206;&#x5B50;&#x6A19;&#x7684;&#x65B0;&#x898F;&#x5316;&#x5B66;&#x7269;&#x8CEA;&#xFF08;NCES&#xFF09;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30B3;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x7167;&#x5C04;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30EC;&#x30B7;&#x30D4;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x79FB;&#x690D;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x306B;&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8ABF;&#x88FD;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE3;&#x66FF;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30B3;&#x30EB;&#x304C;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;TKS&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x5897;&#x6B96;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306A;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x624B;&#x6CD5;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EC;&#x30C8;&#x30ED;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x682A;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3001;&#x30BF;&#x30A4;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30B3;&#x30EB;&#x3082;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; CURR&#x3002;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x5B9F;&#x88C5;&#x3002;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x3002; 43:14.10.1-14.10.28&#x3002;&#x30B8;&#x30E7;&#x30F3;&#x30EF;&#x30A4;&#x30EA;&#x30FC;&#xFF06;&#x30B5;&#x30F3;&#x30BA;&#x793E;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#xA9;2008

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&#xC778;&#xAC04;&#xC758; myeloproliferative &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC740; &#xACE8;&#xC218;&#xC131; &#xC131;&#xC219;&#xC758; &#xD074;&#xB860; &#xACFC;&#xC789;&#xC774; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xD608;&#xC561; &#xC7A5;&#xC560; &#xB610;&#xB294; erythroid &#xC140;, &#xC218;&#xC2DC;&#xB85C; &#xAE30;&#xC778;&#xD55C; &#xB2E4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;, dysregulated tyrosine kinase (TK)&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC870;&#xC0AC; &#xBC1B;&#xB294; &#xC950;&#xB85C;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC774;&#xC2DD; &#xB4A4; murine &#xC870; &#xD608; &#xC904;&#xAE30;&#xC640; &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; TK &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; retroviral &#xC804;&#xC1A1; &#xD558; &#xC5EC; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC2E4; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC870;&#xAC74;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC774;&#xC0C1; &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558; &#xACE0; &#xCE58;&#xB8CC;, &#xD2B9;&#xD788; &#xBD84;&#xC790;&#xB85C; &#xD45C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD654;&#xD559; &#xC5D4;&#xD2F0;&#xD2F0; (NCEs) &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC7A5;&#xCE58;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xD504;&#xB85C;&#xD1A0;&#xCF5C; &#xC870;&#xC0AC; &#xBC1B;&#xB294; &#xC0AC;&#xB78C; &#xC950;&#xC5D0; &#xC774;&#xC2DD; &#xD558;&#xAE30; &#xC804;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; oncogene &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xACE8; &#xC218; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC900;&#xBE44;&#xB97C; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xCCB4; &#xD504;&#xB85C;&#xD1A0;&#xCF5C;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xC77C;&#xBD80; TKs. &#xC9C0;&#xC6D0;&#xC73C;&#xB85C; lymphoproliferative &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC720;&#xB3C4; &#xD504;&#xB85C;&#xD1A0;&#xCF5C;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD558; &#xACE0; titering retroviral &#xC8FC;&#xC2DD;&#xB3C4; &#xD3EC;&#xD568; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Curr&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Protoc&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Pharmacol&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. 43:14.10.1-14.10.28. &copy; 2008 &#xC874;&#xC640; &#xC77C;&#xB9AC; &amp; &#xC544;&#xB4E4;, &#xC8FC;&#xC2DD; &#xD68C;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574;

Murine retroviral &#xACE8; &#xC218; &#xC774;&#xC2DD; &#xBAA8;&#xB378; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; myeloproliferative &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;.

Humanos enfermedades mieloproliferativas son comunes los trastornos hematol&#xF3;gicos que se caracterizan por la sobreproducci&#xF3;n clonal de las c&#xE9;lulas mieloides o de maduraci&#xF3;n eritroide, a menudo causada por la expresi&#xF3;n de una quinasa mutante, tirosina desregulaci&#xF3;n (TK). Estas enfermedades pueden ser modelados con precisi&#xF3;n en ratones de laboratorio mediante la transferencia retroviral de un mutante gen TK en tallo hematopoy&#xE9;tico murino y c&#xE9;lulas progenitoras, seguido por el trasplante de estas c&#xE9;lulas en ratones receptores irradiados. Esto proporciona un sistema modelo para el an&#xE1;lisis de la fisiopatolog&#xED;a molecular de estas enfermedades y proporciona una plataforma para las terapias de pruebas, en particular dirigidos molecularmente nuevas entidades qu&#xED;micas (NCE). El protocolo b&#xE1;sico en esta unidad se describe la preparaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas de m&#xE9;dula &#xF3;sea de rat&#xF3;n para expresar el oncog&#xE9;n humano correspondiente antes del trasplante en ratones receptores irradiados. Un protocolo alternativo describe una t&#xE9;cnica similar que permite una inducci&#xF3;n espec&#xED;fica de la enfermedad linfoproliferativa por algunos TKS. Protocolos de apoyo para la generaci&#xF3;n y titulaci&#xF3;n de las poblaciones de retrovirales tambi&#xE9;n est&#xE1;n incluidos. Curr. Protoc. Pharmacol. 43:14.10.1-14.10.28. &#xA9; 2008 por John Wiley &#x26;amp; Sons, Inc.

Article	Year
Interleukin-12 p40- and Fas ligand-dependent apoptotic pathways involving STAT-1 phosphorylation are triggered during infection with a virulent strain of Toxoplasma gondii. Infection and immunity\| PubMed ID: 12704131	2003
Apoptosis and the balance of homeostatic and pathologic responses to protozoan infection. Infection and immunity\| PubMed ID: 14573625	2003
STAT1 is essential for antimicrobial effector function but dispensable for gamma interferon production during Toxoplasma gondii infection. Infection and immunity\| PubMed ID: 14977926	2004
AMP-activated protein kinase is essential for survival in chronic hypoxia. Biochemical and biophysical research communications\| PubMed ID: 18359290	2008
GCK is essential to systemic inflammation and pattern recognition receptor signaling to JNK and p38. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 19246396	2009
Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer cell\| PubMed ID: 21481795	2011
Distinct graft-versus-leukemic stem cell effects of early or delayed donor leukocyte infusions in a mouse chronic myeloid leukemia model. Blood\| PubMed ID: 22072555	2012
Murine retroviral bone marrow transplantation models for the study of human myeloproliferative disorders. Current protocols in pharmacology / editorial board, S.J. Enna (editor-in-chief) ... [et al.]\| PubMed ID: 22294220	2008

L Cristina Gavrilescu

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