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Optic Nerve Transection: A Model of Adult Neuron Apoptosis in the Central Nervous System

Retinal ganglion cells (RGCs) are CNS neurons that output visual information from the retina to the brain, via the optic nerve. 
The optic nerve can be ...

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Methods for Experimental Manipulations after Optic Nerve Transection in the Mammalian CNS

Retinal ganglion cells (RGCs) are CNS neurons that output visual information from the retina to the brain, via the optic nerve. The optic nerve can be ...

University of Toronto

&#x5728;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50; (GDNF) &#x53CA;&#x5176;&#x9AD8;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B;&#x53D7;&#x4F53;&#x5728;&#x5927;&#x9F20;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C; GDNF (GFRalpha-1&#xFF09;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x5BF9;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x5207;&#x65AD;&#x540E;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x667A;&#x4E50;) &#x548C; GDNF &#x548C;&#x8111;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50; (BDNF) &#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x6BD4;&#x8F83;&#x7684; neurturin &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x6551;&#x63F4;&#x7684;&#x751F;&#x5B58; neurturin &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x56E0;&#x7D20;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x673A;&#x5236;&#x62EF;&#x6551;&#x667A;&#x4E50;&#x7BA1;&#x7406;&#x4E0E; BDNF &#x6216; GDNF neurturin &#x8054;&#x5408;&#x7684;&#x6CE8;&#x5C04;&#x3002;GDNF &#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x88AB;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x4E3A;&#x667A;&#x4E50;&#x3001; &#x611F;&#x5149;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x8272;&#x7D20;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;GFRalpha-1 &#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x88AB;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x4E3A;&#x667A;&#x4E50;&#xFF0C;M&uuml;ller &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x611F;&#x5149;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x63A7;&#x5236;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x4ECE;&#x539F;&#x59CB;&#x503C;&#x7684; + /-121 (RGCs/mm(2) + /-&#x7279;&#x522B;&#x6CD5;&#x4EE4;) 2481&#x5E74;&#x4E0B;&#x964D;&#x81F3; 347 + /-100 &#x5728; 14 &#x5929;&#x540E;&#x5207;&#x65AD;&#x3002;Neurturin &#x6CBB;&#x7597;&#x5927;&#x5E45;&#x589E;&#x52A0;&#x540E;&#x5207;&#x65AD; (745 + /-94) &#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E; GDNF (+ /-110 868) &#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x5B58;&#x6D3B; (+ /-156 1109) &#x9AD8;&#x4E8E; neurturin &#x6216; GDNF&#x3002;Neurturin bdnf &#x8054;&#x5408;&#x7684;&#x7BA1;&#x7406;&#x4E86;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x667A;&#x4E50; &#xFF08;+ /-282 1962 &#x5E74;&#xFF09;&#xFF0C;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x8054;&#x5408;&#x7BA1;&#x7406;&#x7684; GDNF &#x548C; BDNF (+ /-269 1825) &#x6DFB;&#x52A0;&#x5242;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8054;&#x5408;&#x7684;&#x7528;&#x836F;&#x7684; neurturin &#x548C; GDNF (1265 + /-178) &#x5DF2;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x6548;&#x5E94;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; neurturin&#x3001; GDNF &#x548C; BDNF &#x5BF9;&#x6551;&#x63F4;&#x53D7;&#x4F24;&#x667A;&#x4E50;&#x72EC;&#x7ACB;&#x884C;&#x4E8B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8FD8;&#x8868;&#x660E;&#x667A;&#x4E50;&#x548C;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C; M&uuml;ller &#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x54CD;&#x5E94; GDNF &#x56E0;&#x4E3A;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x90FD;&#x8868;&#x793A; GFRalpha-1&#x3002;&#x672C;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x5DF2;&#x6551;&#x51FA;&#x53D7;&#x4F24;&#x7684;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5176;&#x4ED6;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x80FD;&#x591F;&#x6EE1;&#x8DB3; neurturin&#xFF0C;GDNF &#x548C; BDNF&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x4E2D;&#x8111;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Neurturin &#x589E;&#x5F3A;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x5207;&#x65AD;&#x540E;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5185;&#x751F;&#x5B58;&#xFF1A; &#x7ED3;&#x5408;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x8111;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

In the present study we localized glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), and the high affinity receptor for GDNF (GFRalpha-1) in the rat retina. We also examined the effects of neurturin on the survival of axotomized retinal ganglion cells (RGCs) and compared neurturin-mediated RGC rescue to GDNF and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) neuroprotection. We administered combined injections of neurturin with BDNF or GDNF in order to determine if these factors rescue RGCs by different mechanisms. GDNF immunoreactivity was localized to RGCs, photoreceptors, and retinal pigment epithelial cells. GFRalpha-1 immunoreactivity was localized to RGCs, MÃ¼ller cells, and photoreceptors. RGC densities in control retinas decreased from the original value of 2481+/-121 (RGCs/mm(2)+/-S.D.) to 347+/-100 at 14 days post-axotomy. Neurturin treatment significantly increased RGC survival after axotomy (745+/-94) similar to GDNF (868+/-110). BDNF treatment resulted in higher RGC survival (1109+/-156) than either neurturin or GDNF. Combined administration of neurturin with BDNF had additive effects on the survival of axotomized RGCs (1962+/-282), similar to combined administration of GDNF and BDNF (1825+/-269). Combined administration of neurturin and GDNF (1265+/-178) had an enhanced effect on RGC survival. These results suggest that neurturin, GDNF, and BDNF act independently to rescue injured RGCs. Our results also suggest that RGCs and retinal MÃ¼ller cells may be responsive to GDNF because they both express GFRalpha-1. The present findings have implications for the rescue of injured retinal ganglion cells, as well as other CNS neurons that are responsive to neurturin, GDNF, and BDNF, including midbrain dopaminergic neurons and motor neurons.

Neurturin enhances the survival of axotomized retinal ganglion cells in vivo: combined effects with glial cell line-derived neurotrophic factor and brain-derived neurotrophic factor.

Dans la pr&#xE9;sente &#xE9;tude nous avons localis&#xE9; lign&#xE9;es de cellules gliales facteur neurotrophique d&#xE9;riv&#xE9; (GDNF), et le r&#xE9;cepteur de haute affinit&#xE9; pour le GDNF (GFRalpha-1) dans la r&#xE9;tine de rat. Nous avons &#xE9;galement examin&#xE9; les effets de la neurturine sur la survie des cellules ganglionnaires de la r&#xE9;tine axotomis&#xE9;s (CGR) et par rapport neurturine m&#xE9;di&#xE9;e sauvetage RGC au GDNF et le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) neuroprotection. Nous avons administr&#xE9; des injections combin&#xE9;es de neurturine avec du BDNF ou le GDNF dans le but de d&#xE9;terminer si ces facteurs de sauvetage CGR par des m&#xE9;canismes diff&#xE9;rents. Immunor&#xE9;activit&#xE9; GDNF a &#xE9;t&#xE9; localis&#xE9; &#xE0; CGR, les photor&#xE9;cepteurs et des cellules de l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium pigmentaire. GFRalpha-1 immunor&#xE9;activit&#xE9; a &#xE9;t&#xE9; localis&#xE9; &#xE0; CGR, les cellules de M&#xFC;ller et les photor&#xE9;cepteurs. Densit&#xE9;s du CJR dans les r&#xE9;tines de contr&#xF4;le a diminu&#xE9; de la valeur originale de 2481 + / -121 (CGR / mm (2) + /-SD) &#xE0; 347 + / -100 &#xE0; 14 jours post-axotomie. Neurturin traitement augment&#xE9; de fa&#xE7;on significative la survie RGC apr&#xE8;s axotomie (745 + / -94) similaire &#xE0; GDNF (868 + / -110). Traitement BDNF abouti &#xE0; la survie RGC sup&#xE9;rieur (1109 + / -156) que soit neurturine ou GDNF. L&#x26;#39;administration combin&#xE9;e de neurturine avec le BDNF a eu des effets additifs sur la survie des CGR axotomis&#xE9;s (1962 + / -282), semblables &#xE0; l&#x26;#39;administration combin&#xE9;e de GDNF et le BDNF (1825 + / -269). L&#x26;#39;administration combin&#xE9;e de neurturine et GDNF (1265 + / -178) avait un effet accru sur la survie du CJR. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que la neurturine, le GDNF, BDNF et agir de fa&#xE7;on ind&#xE9;pendante pour sauver CGR bless&#xE9;s. Nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent &#xE9;galement que RGC et les cellules de M&#xFC;ller r&#xE9;tiniennes peut &#xEA;tre sensible &#xE0; la fois parce qu&#x26;#39;ils GDNF expresse GFRalpha-1. Les pr&#xE9;sents r&#xE9;sultats ont des implications pour le sauvetage des bless&#xE9;s, des cellules ganglionnaires de la r&#xE9;tine ainsi que d&#x26;#39;autres neurones du syst&#xE8;me nerveux central qui sont sensibles &#xE0; la neurturine, le GDNF, BDNF et, y compris les neurones dopaminergiques du m&#xE9;senc&#xE9;phale et des motoneurones.

Neurturin am&#xE9;liore la survie des cellules ganglionnaires r&#xE9;tiniennes axotomis&#xE9;s in vivo: Effets combin&#xE9;s avec Cell Factor neurotrophique d&#xE9;riv&#xE9; de lign&#xE9;e gliale et le facteur neurotrophique d&#xE9;riv&#xE9; du cerveau

Neurturin verbessert das &#xDC;berleben von retinalen Ganglienzellen axotomierten in vivo: Zusammenwirken mit einer Gliazelllinie stammenden neurotrophen Faktor und dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor.

Nel presente studio abbiamo localizzato fattore neurotrophic riga-derivato di cellule gliali (GDNF) e il recettore ad alta affinit&agrave; per il GDNF (GFRalpha-1) nella retina di ratto. Abbiamo anche esaminato gli effetti della neurturin sulla sopravvivenza delle cellule gangliari della retina di regenerativo (RGCs) e neurturin-mediata rispetto RGC salvataggio di GDNF e brain-derived neurotrophic factor (BDNF) neuroprotezione. Abbiamo somministrato combinati iniezioni di neurturin con BDNF o GDNF al fine di determinare se questi fattori salvataggio RGCs da meccanismi differenti. Immunoreattivit&agrave; GDNF &egrave; stato localizzato a RGCs, fotorecettori e cellule epiteliali del pigmento retinico. GFRalpha-1 immunoreattivit&agrave; era localizzata a RGCs, le cellule di M&uuml;ller e fotorecettori. Densit&agrave; RGC in retine controllo diminuite dal valore originale di 2481 + 121 (RGCs/mm(2) + /-S.D.) al 347 + 100 in 14 giorni post-axotomy. Neurturin trattamento significativamente aumentata sopravvivenza RGC dopo axotomy (745 + 94) simili a GDNF (868 + /-110). Trattamento di BDNF ha portato maggiore sopravvivenza RGC (1109 + 156) rispetto a neurturin o GDNF. Somministrazione combinata di neurturin con BDNF aveva effetti additivi sulla sopravvivenza di regenerativo RGCs (1962 + /-282), simile alla somministrazione combinata di GDNF e BDNF (1825 + 269). Somministrazione combinata di neurturin e GDNF (1265 + 178) ha avuto un effetto maggiore sulla sopravvivenza RGC. Questi risultati suggeriscono che la neurturin, GDNF e BDNF agire autonomamente per soccorso ferito RGCs. Anche i nostri risultati suggeriscono che RGCs e cellule di M&uuml;ller retiniche possono essere reattive di GDNF perch&eacute; esprimono GFRalpha-1. I risultati attuali hanno implicazioni per il salvataggio delle cellule gangliari della retina feriti, come pure altri neuroni CNS che sono sensibili a neurturin, GDNF e BDNF, compresi i neuroni dopaminergici mesencefalo e neuroni motori.

Neurturin migliora la sopravvivenza del regenerativo cellule gangliari della retina in vivo: combinati effetti con fattore neurotrophic derivato linea delle cellule gliali e fattore neurotrophic cervello-derivato.

&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x7531;&#x6765;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;GDNF&#xFF09;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x7DB2;&#x819C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;GDNF&#x306E;&#x9AD8;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;GFRalpha-1&#xFF09;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30BA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;axotomized&#x7DB2;&#x819C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;RGC&#xFF09;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;neurturin&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x3001;GDNF&#x3068;&#x8133;&#x7531;&#x6765;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;BDNF&#xFF09;&#x795E;&#x7D4C;&#x306B;neurturin&#x5A92;&#x4ECB;RGC&#x6551;&#x52A9;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x306F;&#x5225;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3067;&#x306E;RGC&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;BDNF&#x3084;GDNF&#x3068;neurturin&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306E;&#x6CE8;&#x5C04;&#x3092;&#x6295;&#x4E0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; GDNF&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x306F;RGC&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5149;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;&#x53CA;&#x3073;&#x7DB2;&#x819C;&#x8272;&#x7D20;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002; GFRalpha-1&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x306F;RGC&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x5149;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5236;&#x5FA1;&#x7DB2;&#x819C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;RGC&#x5BC6;&#x5EA6;&#x306F;14&#x65E5;&#x5F8C;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x5207;&#x65AD;&#x6642;&#x306B;2481&#x5143;&#x306E;&#x5024;+ 347 + / -100 / -121&#xFF08;&#x306E;RGC / MM&#xFF08;2&#xFF09;+ /-SD&#xFF09;&#x304B;&#x3089;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002; Neurturin&#x6CBB;&#x7642;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;GDNF&#xFF08;868 + / -110&#xFF09;&#x306B;&#x4F3C;&#x3066;&#x8EF8;&#x7D22;&#x5207;&#x65AD;&#xFF08;745 + / -94&#xFF09;&#x306E;&#x5F8C;&#x306B;RGC&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002; BDNF&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;neurturin&#x307E;&#x305F;&#x306F;GDNF&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x9AD8;&#x3044;RGC&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#xFF08;1109 + / -156&#xFF09;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; BDNF&#x3068;neurturin&#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x6295;&#x4E0E;&#x3067;&#x306F;&#x3001;GDNF&#x3068;BDNF&#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x6295;&#x4E0E;&#xFF08;1825 + / -269&#xFF09;&#x306B;&#x4F3C;axotomized RGC&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x6DFB;&#x52A0;&#x5264;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#xFF08;1962 + / -282&#xFF09;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002; neurturin&#x3068;GDNF&#xFF08;1265 + / -178&#xFF09;&#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x6295;&#x4E0E;&#x306F;&#x3001;RGC&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;neurturin&#x3001;GDNF&#x3001;BDNF&#x3068;&#x8CA0;&#x50B7;&#x8005;&#x306E;RGC&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x884C;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x7406;&#x7531;&#x304C;&#x660E;&#x793A;GFRalpha-1&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;RGC&#x3068;&#x7DB2;&#x819C;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;GDNF&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x7DB2;&#x819C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6551;&#x52A9;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x542B;&#x610F;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x4E2D;&#x8133;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;neurturin&#x3001;GDNF&#x3001;BDNF&#x3068;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3059;&#x308B;&#x4ED6;&#x306E;CNS&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x7531;&#x6765;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x8133;&#x7531;&#x6765;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x52B9;&#x679C;&#xFF1A;Neurturin&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;Axotomized&#x7DB2;&#x819C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;

&#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAD50; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD55C; neurotrophic &#xC694;&#xC778; (GDNF) &#xBC0F; &#xB192;&#xC740; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC950; &#xB9DD;&#xB9C9;&#xC5D0;&#xC11C; GDNF (GFRalpha-1)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; neurturin axotomized &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC138;&#xD3EC; (RGCs)&#xACFC; &#xBE44;&#xD574; GDNF&#xB97C; &#xB450;&#xB1CC; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD55C; neurotrophic &#xC694;&#xC778; (BDNF) neuroprotection RGC &#xAD6C;&#xC870; neurturin &#xC911;&#xC7AC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC694;&#xC778; &#xB2E4;&#xB978; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Rgcs&#xB97C; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;&#xB97C; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; BDNF &#xB610;&#xB294; GDNF neurturin&#xC758; &#xACB0;&#xD569; &#xB41C; &#xC8FC;&#xC0AC; &#xAD00;&#xB9AC;. RGCs, &#xB300;&#xB1CC;, &#xBC0F; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC0C9;&#xC18C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; GDNF immunoreactivity &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xB294;. GFRalpha-1 immunoreactivity RGCs, &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140;, &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xB294; &#xB300;&#xB1CC;&#xC640;. 14 &#xC77C; &#xAC8C;&#xC2DC;&#xBB3C; axotomy&#xC5D0;&#xC11C; 100 + 347 121 (&#xC0AC; &#xC6B0; &#xC2A4; &#xB2E4;&#xCF54;&#xD0C0; + RGCs/mm(2)) /-2481 &#xC6D0;&#xB798; &#xAC12;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB9DD;&#xB9C9;&#xC5D0; RGC &#xBC00;&#xB3C4;. Neurturin &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; axotomy (94 + 745) &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; GDNF (110 + 868) &#xD6C4; RGC &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. BDNF &#xCE58;&#xB8CC; neurturin &#xB610;&#xB294; GDNF &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB192;&#xC740; RGC &#xC0DD;&#xC874; (156 /-1109) &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. BDNF&#xC640; &#xD568;&#xAED8; neurturin&#xC758; &#xACB0;&#xD569;&#xB41C; &#xAD00;&#xB9AC; axotomized RGCs 282 + (1962 &#xB144;), GDNF&#xC640; BDNF (269 /-1825)&#xC758; &#xD1B5;&#xD569;&#xB41C; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC640; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xCCA8;&#xAC00;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD588;&#xB2E4;. Neurturin &#xBC0F; GDNF (178 /-1265)&#xC758; &#xD1B5;&#xD569;&#xB41C; &#xAD00;&#xB9AC; RGC &#xC0DD;&#xC874; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; neurturin, GDNF, &#xBC0F; BDNF &#xD589;&#xB3D9; &#xD558;&#xC9C0; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD80;&#xC0C1; &#xAD6C;&#xC870; Rgcs&#xC5D0; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xB610;&#xD55C; &#xADF8; RGCs &#xBC0F; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xC751;&#xB2F5; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; GDNF&#xB97C; GFRalpha-1&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xB458; &#xB2E4; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB2E4;&#xB978; CNS &#xB274;&#xB7F0; neurturin, &#xBC18;&#xC751; GDNF, &#xBC0F; BDNF midbrain dopaminergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB4F1;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD80;&#xC0C1;&#xB41C; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC554;&#xC2DC;&#xB97C; &#xAC00;&#xC9C4;&#xB2E4;.

Neurturin in vivo axotomized &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1;: glial &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD55C; neurotrophic &#xC694;&#xC778; &#xBC0F; &#xB450;&#xB1CC; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD55C; neurotrophic &#xC694;&#xC778; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8;.

En el presente estudio se localiza la l&#xED;nea celular glial factor neurotr&#xF3;fico derivado (GDNF), y el receptor de alta afinidad para GDNF (GFRalpha-1) en la retina de la rata. Tambi&#xE9;n se examinaron los efectos de la neurturina en la supervivencia de las c&#xE9;lulas ganglionares de la retina axotomized (CGR) y se compar&#xF3; neurturina mediada rescate RGC al GDNF y derivado del cerebro neuroprotecci&#xF3;n factor neurotr&#xF3;fico (BDNF). Se administraron inyecciones combinadas de neurturina con BDNF o GDNF con el fin de determinar si estos factores rescatar a CGR por diferentes mecanismos. Inmunorreactividad de GDNF fue localizado a CGR, fotorreceptores y las c&#xE9;lulas del epitelio pigmentario de la retina. GFRalpha-1 inmunoreactividad se localiza en la CGR, las c&#xE9;lulas de M&#xFC;ller, y los fotorreceptores. La densidad de CGR en las retinas de control disminuci&#xF3;n del valor original de 2481 + / -121 (CGR / mm (2) + /-SD) a 347 + / -100 a los 14 d&#xED;as despu&#xE9;s de axotom&#xED;a. Neurturina el tratamiento aument&#xF3; significativamente la supervivencia despu&#xE9;s de axotom&#xED;a RGC (745 + / -94) similar a la del GDNF (868 + / -110). Tratamiento de BDNF result&#xF3; en una mayor supervivencia de las CGR (1109 + / -156) que cualquiera de neurturina o GDNF. La administraci&#xF3;n combinada de neurturina con BDNF ten&#xED;an efectos aditivos sobre la supervivencia de las CGR axotomized (1962 + / -282), similar a la administraci&#xF3;n combinada de GDNF y el BDNF (1825 + / -269). La administraci&#xF3;n combinada de neurturina y GDNF (1265 + / -178) tuvo un efecto mayor sobre la supervivencia de las CGR. Estos resultados sugieren que la neurturina, GDNF y el BDNF actuar de forma independiente para rescatar heridos CGR. Nuestros resultados tambi&#xE9;n sugieren que las c&#xE9;lulas y c&#xE9;lulas de la retina M&#xFC;ller pueden ser sensibles a GDNF, ya que ambos expresan GFRalpha-1. Los presentes hallazgos tienen implicaciones para el rescate de heridos c&#xE9;lulas ganglionares de la retina, as&#xED; como las neuronas del SNC que responden a la neurturina, GDNF y el BDNF, incluyendo las neuronas dopamin&#xE9;rgicas del cerebro medio y neuronas motoras.

Neurturina mejora la supervivencia de las c&#xE9;lulas ganglionares retinianas axotomized en Vivo: Efectos combinados con factor neurotr&#xF3;fico de c&#xE9;lulas gliales derivado de la l&#xED;nea y el cerebro factor neurotr&#xF3;fico derivado del

&#x6709;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x548C;&#x9A71;&#x907F;&#x5242;&#x63D0;&#x793A;&#x6240;&#x9700;&#x53D1;&#x5C55;&#x795E;&#x7ECF;&#x8F74;&#x7A81;&#x6307;&#x5357;&#x53CA;&#x5176;&#x5728;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x6307;&#x5BFC;&#x6027;&#x5206;&#x5B50;&#x5728;&#x5927;&#x8111;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC; semaphorins&#x3001; &#x89E3;&#x5256;&#x79D1;&#x5B66;&#x3001; &#x72ED;&#x7F1D;&#x548C; ephrins&#x3002;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8BB8;&#x591A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5206;&#x5B50;&#x53CA;&#x5176;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6210;&#x4EBA;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF; (CNS) &#x4E2D;&#xFF0C;&#x800C;&#x8BE5;&#x635F;&#x4F24;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6539;&#x53D8;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x914D;&#x4F53;/&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x5F00;&#x59CB;&#x9610;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6210;&#x5E74;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x548C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5BF9;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x518D;&#x751F;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x53D7;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#x5730;&#x5740;&#x6211;&#x4EEC;&#x76EE;&#x524D;&#x6240;&#x77E5;&#x5173;&#x4E8E;&#x6210;&#x4EBA;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5BF9;&#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x8F74;&#x7D22;&#x635F;&#x4F24;&#x3001; &#x63D0;&#x9AD8;&#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x53D7;&#x635F;&#x4F24;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x518D;&#x751F;&#x7684;&#x5E72;&#x9884;&#x63AA;&#x65BD;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x548C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x53D1;&#x80B2;&#x8F74;&#x7A81;&#x6307;&#x5BFC;&#x7EBF;&#x7D22;&#x7684;&#x53D7;&#x4F24;&#x6210;&#x719F;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x5177;&#x4F53;&#x91CD;&#x70B9;&#x653E;&#x5728;&#x548C;&#x89C6;&#x9EC4;&#x9187;&#x9876;&#x76D6;&#x7684;&#x6295;&#x5F71;&#x3002;

&#x4E3A;&#x518D;&#x751F;&#x8F74;&#x7A81;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x6307;&#x5BFC;&#x63D0;&#x793A;&#xFF1A; &#x4ED6;&#x4EEC;&#x53BB;&#x54EA;&#x91CC;&#x4E86;&#xFF1F;

Both attractive and repellent cues are required to guide developing axons to their targets in the central nervous system. Critical guidance molecules in the developing brain include the semaphorins, netrins, slits, and ephrins. Current research indicates that many of these molecules and their receptors are expressed in the adult central nervous system (CNS), and that injury can alter the levels of these ligands/receptors. Recent studies have begun the process of elucidating the functions of these receptors in adult mammals, and the effects that they have on the regeneration of adult neurons. This review addresses our current knowledge with respect to the response of adult CNS neurons to axonal injury, interventions for enhancing the survival and regeneration of injured neurons, and the expression of developmental axon guidance cues in the injured mature CNS, with specific focus on the retino-tectal projection.

Growth and guidance cues for regenerating axons: where have they gone?

Les deux indices attractives et r&#xE9;pulsives sont n&#xE9;cessaires pour guider les axones en d&#xE9;veloppement &#xE0; leurs objectifs dans le syst&#xE8;me nerveux central. Mol&#xE9;cules de guidage critiques dans le d&#xE9;veloppement du cerveau comprennent les s&#xE9;maphorines, les n&#xE9;trines, des fentes, et &#xE9;phrines. La recherche actuelle indique que beaucoup de ces mol&#xE9;cules et leurs r&#xE9;cepteurs sont exprim&#xE9;s dans le syst&#xE8;me nerveux central adulte (CNS), et que le pr&#xE9;judice peut modifier les niveaux de ces ligands / r&#xE9;cepteurs. Des &#xE9;tudes r&#xE9;centes ont commenc&#xE9; le processus d&#x26;#39;&#xE9;lucider les fonctions de ces r&#xE9;cepteurs chez les mammif&#xE8;res adultes, et les effets qu&#x26;#39;ils ont sur la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration des neurones adultes. Cet examen porte sur nos connaissances actuelles en ce qui concerne la r&#xE9;ponse des neurones du SNC adulte &#xE0; des l&#xE9;sions axonales, les interventions pour am&#xE9;liorer la survie et la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration des neurones l&#xE9;s&#xE9;s, et l&#x26;#39;expression de d&#xE9;veloppement des signaux de guidage axonal dans les CNS bless&#xE9;s matures, avec un accent particulier sur la r&#xE9;tino -tectale projection.

Indices de croissance et de l&#x26;#39;orientation pour R&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rant axones: O&#xF9; sont-ils?

Wachstum und F&#xFC;hrung Hinweise zur Regeneration von Axonen: Wo sind sie hin?

Attraente e repellente stecche sono tenuti a guida sviluppo assoni ai loro bersagli del sistema nervoso centrale. Molecole di orientamento critico nel cervello in via di sviluppo includono il semaphorins, netrins, feritoie ed ephrins. Ricerca corrente indica che molte di queste molecole e loro recettori sono espressi nel sistema nervoso centrale adulto (CNS), e tale pregiudizio pu&ograve; alterare i livelli di questi leganti/recettori. Studi recenti hanno iniziato il processo di chiarimento le funzioni di questi recettori nei mammiferi adulti e gli effetti che essi hanno sulla rigenerazione dei neuroni adulti. Questa recensione si rivolge la nostra attuale conoscenza per quanto riguarda la risposta dei neuroni adulti di CNS al danno assonale, interventi per migliorare la sopravvivenza e la rigenerazione dei neuroni feriti, e l&#39;espressione dell&#39;orientamento dello sviluppo assone spunti nel SNC maturo feriti, con focus specifico sulla proiezione retino-tectal.

Spunti di crescita e di orientamento per la rigenerazione di assoni: dove sono andati?

&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x64A5;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x624B;&#x304C;&#x304B;&#x308A;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3078;&#x306E;&#x767A;&#x5C55;&#x8EF8;&#x7D22;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8133;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C0;&#x30F3;&#x30B9;&#x5206;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x30BB;&#x30DE;&#x30D5;&#x30A9;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;&#x30CD;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;&#x30B9;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C8;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A8;&#x30D5;&#x30EA;&#x30F3;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x6210;&#x4F53;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#xFF08;CNS&#xFF09;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;/&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x304C;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x89E3;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;retino&#x4E0A;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x3066;&#x3001;&#x8EF8;&#x7D22;&#x640D;&#x50B7;&#x3001;&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x518D;&#x751F;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4ECB;&#x5165;&#x3001;&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x6210;&#x719F;&#x3057;&#x305F;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x8EF8;&#x7D22;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C0;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x624B;&#x304C;&#x304B;&#x308A;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x6210;&#x4F53;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x77E5;&#x8B58;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3059;&#x308B;&#x6295;&#x5F71;&#x84CB;&#x3002;

&#x30EA;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C0;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x624B;&#x304C;&#x304B;&#x308A;&#xFF1A;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x53BB;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x304B;&#xFF1F;

&#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xAD6C; &#xCDA9; &#xC81C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xC911;&#xC559; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xCD95; &#xC0AD;&#xC744; &#xC548;&#xB0B4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC9C0;&#xCE68; &#xBD84;&#xC790;&#xB294; semaphorins, netrins, &#xC2AC;&#xB9BF;, &#xBC0F; ephrins &#xD3EC;&#xD568;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xAC00; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBD84;&#xC790;&#xC640; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; &#xC131;&#xC778; &#xC911;&#xC559; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; (CNS)&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xB418;&#xB294; &#xADF8; &#xBD80;&#xC0C1; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; ligands/&#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xB808;&#xBCA8;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB974;&#xBA74; elucidating &#xC131;&#xC778; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC640; &#xC131;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC5D0;&#xC774; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD558;&#xB294; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0; axonal &#xBD80;&#xC0C1; &#xC131;&#xC778; &#xC911;&#xCD94; &#xC2E0;&#xACBD;, &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; &#xBD80;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xAC1C;&#xC785;&#xC758; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xB300;&#xD574; &#xD604;&#xC7AC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xAE30;&#xC220; &#xD558; &#xACE0; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xCD95; &#xC0AD; &#xC9C0;&#xCE68; &#xC2DD; retino tectal &#xD504;&#xB85C;&#xC81D;&#xC158; &#xD2B9;&#xC815; &#xCD08;&#xC810; &#xBD80;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC131;&#xC219;&#xD55C; CNS&#xC5D0; &#xB2E8;&#xC11C;.

&#xCD95; &#xC0AD; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC131;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xC9C0;&#xCE68; &#xB2E8;&#xC11C;: &#xC5B4;&#xB514; &#xAC14;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740;?

Se&#xF1;ales atractivo y repelente es necesario para guiar a los axones en desarrollo a sus objetivos en el sistema nervioso central. Mol&#xE9;culas de Cr&#xED;ticos de orientaci&#xF3;n en el cerebro en desarrollo incluyen las semaforinas y netrinas, ranuras y efrinas. Las investigaciones actuales indican que muchas de estas mol&#xE9;culas y sus receptores se expresan en los adultos, sistema nervioso central (SNC), y que el da&#xF1;o puede alterar los niveles de estos ligandos y receptores. Estudios recientes han comenzado el proceso de aclaraci&#xF3;n de las funciones de estos receptores en los mam&#xED;feros adultos, y los efectos que tienen sobre la regeneraci&#xF3;n de las neuronas adultas. Esta revisi&#xF3;n se refiere a nuestro conocimiento actual con respecto a la respuesta de las neuronas del sistema nervioso central adulto a una lesi&#xF3;n axonal, las intervenciones para mejorar la supervivencia y regeneraci&#xF3;n de las neuronas lesionadas, y la expresi&#xF3;n de las claves del desarrollo gu&#xED;a de axones en el SNC maduro lesionados, con especial &#xE9;nfasis en la retinopat&#xED;a -tectal proyecci&#xF3;n.

Se&#xF1;ales de crecimiento y orientaci&#xF3;n para la Regeneraci&#xF3;n de axones: &#xBF;D&#xF3;nde han ido?

&#x8111;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x75BE;&#x75C5;&#x6D89;&#x53CA;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6709;&#x6CA1;&#x6709;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x80FD;&#x6709;&#x6548;&#x9488;&#x5BF9;&#x5176;&#x6709;&#x5BB3;&#x7684;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x76EE;&#x524D;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5C0F;&#x7535;&#x5BFC; Ca2 + &#x9499;&#x8C03;&#x7D20;&#x6FC0;&#x6D3B; K + &#x901A;&#x9053; KCNN4 / KCa3.1/SK4/IK1 &#x9AD8;&#x8868;&#x8FBE;&#x5728;&#x5927;&#x9F20;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x662F;&#x6CBB;&#x7597;&#x6025;&#x6027;&#x8111;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528; Transwell &#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x5B83;&#x5141;&#x8BB8;&#x5355;&#x72EC;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6216;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x548C;&#x8FD9;&#x663E;&#x8457;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x6CBB;&#x7597;&#x53EA;&#x4E0E;&#x4E00;&#x79CD;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x5242; KCa3.1 &#x901A;&#x9053;&#x4E09;&#x82B3;&#x7532;&#x70F7;&#x578B;-34 (&#x7535;&#x8F66;-34&#xFF09; &#x4E2D;&#x7684;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x8BC4;&#x4F30; KCa3.1 &#x901A;&#x9053;&#x5728;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x5316;&#x548C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5229;&#x7528;&#x51E0;&#x4E2A;&#x8367;&#x5149;&#x677F;&#x57FA;&#x4E8E;&#x8BFB;&#x8005;&#x7684;&#x68C0;&#x6D4B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;KCa3.1 &#x901A;&#x9053;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x5316;&#x3001; &#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x5408;&#x9176;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0A;&#x8C03;&#x3001; &#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x548C;&#x8FC7;&#x6C27;&#x4E9A;&#x785D;&#x9178;&#x76D0;&#xFF0C;&#x751F;&#x4EA7;&#x548C;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x3001; &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x785D;&#x5316;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 3 &#x76EE;&#x6807;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x53C2;&#x4E0E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF; p38 &#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (MAPK) &#x548C;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; kappaB (NF-&#x6D3B;&#x5316;&#xFF09;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x65E0;&#x6570;&#x708E;&#x6027;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0A;&#x8C03;&#xFF0C;&#x548C; KCa3.1 &#x901A;&#x9053;&#x529F;&#x80FD;&#x6302;&#x94A9;&#x6FC0;&#x6D3B; p38 MAPK&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; NF &#x6D3B;&#x5316;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4F53;&#x5916;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8F6C;&#x5316;&#x4E3A;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x53D8;&#x540E;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x5207;&#x65AD;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x773C;&#x5185;&#x6CE8;&#x5C04;&#x7684;&#x7535;&#x8F66; 34&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x8BC1;&#x636E; KCa3.1 &#x901A;&#x9053;&#x6784;&#x6210;&#x7684;&#x9776;&#x70B9;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x6B64; K + &#x901A;&#x9053;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D7;&#x76CA;&#x6025;&#x6027;&#x548C;&#x6162;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x662F;&#x5F15;&#x8D77;&#x6216;&#x708E;&#x75C7;&#x52A0;&#x5267;&#x3002;

Ca2 +-KCNN4/KCa3.1 &#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684; K + &#x901A;&#x9053;&#x3002;

Brain damage and disease involve activation of microglia and production of potentially neurotoxic molecules, but there are no treatments that effectively target their harmful properties. We present evidence that the small-conductance Ca2+/calmodulin-activated K+ channel KCNN4/ KCa3.1/SK4/IK1 is highly expressed in rat microglia and is a potential therapeutic target for acute brain damage. Using a Transwell cell-culture system that allows separate treatment of the microglia or neurons, we show that activated microglia killed neurons, and this was markedly reduced by treating only the microglia with a selective inhibitor of KCa3.1 channels, triarylmethane-34 (TRAM-34). To assess the role of KCa3.1 channels in microglia activation and key signaling pathways involved, we exploited several fluorescence plate-reader-based assays. KCa3.1 channels contributed to microglia activation, inducible nitric oxide synthase upregulation, production of nitric oxide and peroxynitrite, and to consequent neurotoxicity, protein tyrosine nitration, and caspase 3 activation in the target neurons. Microglia activation involved the signaling pathways p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) and nuclear factor kappaB (NF-kappaB), which are important for upregulation of numerous proinflammatory molecules, and the KCa3.1 channels were functionally linked to activation of p38 MAPK but not NF-kappaB. These in vitro findings translated into in vivo neuroprotection, because we found that degeneration of retinal ganglion cells after optic nerve transection was reduced by intraocular injection of TRAM-34. This study provides evidence that KCa3.1 channels constitute a therapeutic target in the CNS and that inhibiting this K+ channel might benefit acute and chronic neurodegenerative disorders that are caused by or exacerbated by inflammation.

The Ca2+-activated K+ channel KCNN4/KCa3.1 contributes to microglia activation and nitric oxide-dependent neurodegeneration.

Les l&#xE9;sions c&#xE9;r&#xE9;brales et les maladies impliquent l&#x26;#39;activation de la microglie et la production de mol&#xE9;cules potentiellement neurotoxiques, mais il n&#x26;#39;existe aucun traitement qui ciblent efficacement leurs propri&#xE9;t&#xE9;s nocives. Nous pr&#xE9;sentons la preuve que la conductance petite-Ca2 + / calmoduline-K + activ&#xE9; par le canal KCNN4 / KCa3.1/SK4/IK1 est fortement exprim&#xE9;e chez le rat et la microglie est une cible th&#xE9;rapeutique potentielle pour les dommages graves au cerveau. L&#x26;#39;utilisation d&#x26;#39;un Transwell syst&#xE8;me de culture cellulaire qui permet un traitement distinct de la microglie ou neurones, nous montrons que les microglies activ&#xE9;es tu&#xE9; neurones, et cela a &#xE9;t&#xE9; consid&#xE9;rablement r&#xE9;duite par le traitement que la microglie avec un inhibiteur s&#xE9;lectif de la KCa3.1 canaux, triarylm&#xE9;thane-34 (TRAM -34). Pour &#xE9;valuer le r&#xF4;le des canaux dans KCa3.1 activation de la microglie et les voies de signalisation cl&#xE9;s impliqu&#xE9;s, nous avons exploit&#xE9; plusieurs tests de fluorescence plaque-lecteur bas&#xE9; sur. KCa3.1 canaux contribu&#xE9; &#xE0; activation de la microglie, inductible r&#xE9;gulation &#xE0; la hausse l&#x26;#39;oxyde nitrique synthase, la production d&#x26;#39;oxyde nitrique et de peroxynitrite, et &#xE0; la neurotoxicit&#xE9; cons&#xE9;cutive, la nitration prot&#xE9;ine tyrosine, et l&#x26;#39;activation des caspases 3 dans les neurones cibles. Activation de la microglie participe de la p38 voies de signalisation prot&#xE9;ine kinase activ&#xE9;e par (MAPK) et le facteur nucl&#xE9;aire kappa B (NF-kappa B), qui sont importants pour la r&#xE9;gulation positive de mol&#xE9;cules pro-inflammatoires de nombreuses, et les canaux ont &#xE9;t&#xE9; KCa3.1 fonctionnellement li&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;activation de la MAPK p38, mais pas NF-kappaB. Ces r&#xE9;sultats in vitro traduit en dans la neuroprotection in vivo, car nous avons constat&#xE9; que la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence des cellules ganglionnaires de la r&#xE9;tine apr&#xE8;s section du nerf optique a &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;duite par injection intraoculaire de TRAM-34. Cette &#xE9;tude fournit la preuve que KCa3.1 canaux constituent une cible th&#xE9;rapeutique dans le SNC et que l&#x26;#39;inhibition de ce canal K + pourrait b&#xE9;n&#xE9;ficier aigu&#xEB;s et chroniques des troubles neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratifs qui sont caus&#xE9;s ou exacerb&#xE9;s par l&#x26;#39;inflammation.

Le Ca2 +-K + activ&#xE9; par Canal KCNN4/KCa3.1 Contribue &#xE0; activation de la microglie et l&#x26;#39;oxyde nitrique-d&#xE9;pendante neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence

Hirnsch&auml;den und Krankheit einzubeziehen Mikroglia-Aktivierung und Produktion von potenziell neurotoxische Molek&uuml;le, aber es gibt keine Behandlungen, die effektiv ihre sch&auml;dlichen Eigenschaften abzielen. Pr&auml;sentieren wir daf&uuml;r, dass der kleine-Leitwert Ca2 + / Calmodulin aktiviert K + Kanal KCNN4 / KCa3.1/SK4/IK1 wird hoch in Ratte Mikroglia ausgedr&uuml;ckt und ist ein potenzielles therapeutisches Ziel f&uuml;r akuten Hirnsch&auml;den. Anhand einer Transwell Zellkultur System, dass getrennten Behandlung der Mikroglia oder Neuronen zeigen wir, dass aktivierte Mikroglia Neuronen get&ouml;tet, und dies deutlich reduziert war, indem man behandelt nur die Mikroglia mit ein selektiver Inhibitor der KCa3.1 Kan&auml;le, Triarylmethane-34 (TRAM-34). Um die Rolle der KCa3.1 Kan&auml;le in Mikroglia-Aktivierung und Schl&uuml;ssel Signalisierung Wege Beteiligten zu beurteilen, ausgenutzt wir mehrere Fluoreszenzassays Platte-Leser-basierte. KCa3.1 Kan&auml;le trug Mikroglia-Aktivierung, die durch Induktion erh&auml;ltlichen Stickstoffoxid Synthase Hochregulation, die Produktion von Stickstoffmonoxid und Peroxynitrite und konsequente Neurotoxizit&auml;t, Protein-Tyrosin-Nitrierung und Caspase 3 Aktivierung in den Ziel-Neuronen. Mikroglia-Aktivierung der signalisierende Bahnen p38 Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) und nuclear Factor-KappaB (NF-KappaB), die f&uuml;r Hochregulation von zahlreichen Proinflammatory Molek&uuml;len wichtig sind, und die KCa3.1-Kan&auml;le wurden funktional verbunden um die Aktivierung des p38 MAPK aber nicht NF-KappaB. Diese in-vitro-Ergebnisse in in-vivo Nervenschutz, &uuml;bersetzt, weil wir fanden, dass Degeneration der retinalen Ganglienzellen nach Sehnerv Transection von intraokularen Injektion von Stra&szlig;enbahn-34 reduziert wurde. Diese Studie nachweist, dass die KCa3.1 Kan&auml;le bilden ein therapeutisches Ziel im ZNS und Hemmung dieser K +-Kanal kann akute und chronische Neurodegenerative Erkrankungen, die durch verursacht oder versch&auml;rft durch eine Entz&uuml;ndung.

Die Ca2 +-aktivierte K + Kanal KCNN4/KCa3.1 zur Mikroglia-Aktivierung und Stickstoffmonoxid-abh&auml;ngige Neurodegeneration tr&auml;gt.

Danno cerebrale e la malattia comportano attivazione della microglia e la produzione di molecole potenzialmente neurotossici, ma ci sono trattamenti effettivamente destinate a loro propriet&agrave; nocive. Vi presentiamo la prova che il piccolo-conduttanza Ca2 + calmodulina-attivata di canale K + KCNN4 / KCa3.1/SK4/IK1 &egrave; altamente espressa nel ratto microglia ed &egrave; un potenziale bersaglio terapeutico per danno cerebrale acuta. Utilizzando un sistema di coltura cellulare Transwell che permette il trattamento separato della microglia o neuroni, mostriamo che le microglia attivate ucciso i neuroni, e questo era nettamente ridotto trattando solo la microglia con un inibitore selettivo dei canali KCa3.1, triarylmethane-34 (TRAM-34). Per valutare il ruolo dei canali KCa3.1 in attivazione della microglia e chiave signaling pathways coinvolti, abbiamo sfruttato diversi dosaggi di piastra-lettore-basato fluorescenza. KCa3.1 canali ha contribuito all&#39;attivazione della microglia, inducibile ossido nitrico sintasi upregulation, produzione di ossido nitrico e di perossinitrito e alla conseguente neurotossicit&agrave;, nitrazione di proteina tirosina e attivazione di caspase 3 nei neuroni bersaglio. Attivazione della microglia coinvolto la chinasi di proteina mitogene-attivata di signaling pathways p38 (MAPK) e il fattore nucleare kappaB (NF-kappaB), che sono importanti per la sovraregolazione di numerose molecole proinfiammatorie, e i canali KCa3.1 erano funzionalmente collegati all&#39;attivazione di p38 MAPK ma non NF-kappaB. Questi risultati in vitro tradotto in neuroprotezione in vivo, perch&eacute; abbiamo trovato che la degenerazione delle cellule gangliari della retina dopo transezione del nervo ottico &egrave; stato ridotto da iniezione intraoculare di TRAM-34. Questo studio fornisce la prova che KCa3.1 canali costituiscono un obiettivo terapeutico nel SNC e che inibendo questo canale K + potrebbe beneficiare acuta e cronica neurodegenerativa che disturbi sono causati da o esacerbate dall&#39;infiammazione.

Il Ca2 +-canale attivato del K + KCNN4/KCa3.1 contribuisce all&#39;attivazione della microglia e neurodegenerazione ossido nitrico-dipendente.

&#x8133;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x3084;&#x75C5;&#x6C17;&#x306F;&#x3001;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x3068;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x304C;&#x3001;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x7684;&#x306B;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6709;&#x5BB3;&#x306A;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x306A;&#x3044;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x304C;+ /&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;K +&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;KCNN4 / KCa3.1/SK4/IK1&#x304C;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x6025;&#x6027;&#x8133;&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A7;&#x30EB;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A;&#x7CFB;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x304C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6BBA;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x8457;&#x3057;&#x304F;KCa3.1&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A2;&#x30EA;&#x30FC;&#x30EB;&#x30E1;&#x30BF;&#x30F3;-34&#xFF08;TRAM&#x3067;&#x306E;&#x307F;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x3092;&#x51E6;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;-34&#xFF09;&#x3002;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3059;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;KCa3.1&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30D7;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C0;&#x30FC;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x86CD;&#x5149;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x305F;&#x3002; KCa3.1&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x8A98;&#x5C0E;&#x578B;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x4E0A;&#x6607;&#x3001;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x3068;&#x30DA;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30CA;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30CB;&#x30C8;&#x30ED;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;3&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;p38&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;MAPK&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1;B&#xFF08;NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1;B&#xFF09;&#x304C;&#x3001;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;KCa3.1&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;p38 MAPK&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3044;&#x306A;&#x3044;NF-&#x3BA;B&#x306E;&#x3002;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x5207;&#x65AD;&#x306F;&#x3001;TRAM-34&#x306E;&#x773C;&#x5185;&#x6CE8;&#x5C04;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7DB2;&#x819C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;in vitro&#x306E;&#x6240;&#x898B;&#x306F;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x306B;&#x306B;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;KCa3.1&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x69CB;&#x6210;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3068;&#x305D;&#x308C;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x306E;K&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;+&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x60AA;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x6025;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6162;&#x6027;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x5229;&#x76CA;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3059;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x306E;Ca2 +&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;K +&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;KCNN4/KCa3.1&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;

&#xB1CC; &#xC190;&#xC0C1;&#xACFC; &#xC9C8;&#xBCD1; microglia&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAC70;&#xAE30;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC720;&#xD574;&#xD55C; &#xC18D;&#xC131;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xC544;&#xBB34; &#xCE58;&#xB8CC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC81C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC791;&#xC740; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4; Ca2 + KCNN4 calmodulin &#xD65C;&#xC131; K + &#xCC44;&#xB110; / KCa3.1/SK4/IK1 &#xC950; microglia &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xB192;&#xC740; &#xAE09;&#xC131; &#xB1CC; &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Microglia &#xB610;&#xB294; &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xBCC4;&#xB3C4; &#xCE58;&#xB8CC; Transwell &#xC138;&#xD3EC; &#xBC30;&#xC591; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF4;&#xACA0;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; microglia &#xB274;&#xB7F0;, &#xC8FD;&#xACE0;&#xC774; microglia triarylmethane-34 (&#xD2B8;&#xB7A8;-34) KCa3.1 &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558; &#xC5EC; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. Microglia &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D; &#xBC0F; &#xD0A4; &#xACBD;&#xB85C; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xC2E0;&#xD638; KCa3.1 &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD615;&#xAD11; &#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB9AC;&#xB354; &#xAE30;&#xBC18; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC744; &#xC545;&#xC6A9;. KCa3.1 &#xCC44;&#xB110; microglia &#xD65C;&#xC131;&#xD654;, &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC9C8;&#xC18C; &#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C; synthase upregulation peroxynitrite, &#xC0B0;&#xD654; &#xC9C8;&#xC18C;&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xB530;&#xB974;&#xB294; neurotoxicity, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; nitration &#xBC0F; caspase 3 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB300;&#xC0C1; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;. Microglia &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xAD00;&#xB828; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; proinflammatory &#xBD84;&#xC790;&#xC758; upregulation&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; p38 &#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; (MAPK) &#xBC0F; &#xD575; &#xC694;&#xC18C; kappaB (NF kappaB)&#xC640; MAPK &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; NF kappaB KCa3.1 &#xCC44;&#xB110; p38&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xCCB4; &#xC678; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; transection &#xD2B8;&#xB7A8;-34&#xC758; &#xC548; &#xAD6C;&#xB0B4; &#xC8FC;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; &#xD6C4; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xADF8; &#xBCC0;&#xC131; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; in vivo neuroprotection&#xB85C; &#xBC88;&#xC5ED;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; KCa3.1 &#xCC44;&#xB110; &#xAD6C;&#xC131; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1; CNS&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xAE09;&#xC131; &#xD61C;&#xD0DD;&#xC774; K + &#xCC44;&#xB110;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xB9CC;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560;&#xB294; &#xAE30;&#xC778;&#xD55C; &#xB610;&#xB294; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC545;&#xD654;.

Ca2 +-&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; K + &#xCC44;&#xB110; KCNN4/KCa3.1 microglia &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC9C8;&#xC18C; &#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C; &#xC885;&#xC18D; neurodegeneration&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;.

El da&#xF1;o cerebral y la enfermedad implica la activaci&#xF3;n de la microglia y la producci&#xF3;n de mol&#xE9;culas potencialmente neurot&#xF3;xicos, pero no existen tratamientos que efectivamente se dirigen a sus propiedades nocivas. Presentamos evidencia de que la conductancia peque&#xF1;a Ca2 + / calmodulina activada por canal de K + KCNN4 / KCa3.1/SK4/IK1 es altamente expresado en la rata microglia y es una posible diana terap&#xE9;utica para el da&#xF1;o cerebral agudo. El uso de un Transwell de cultivo de c&#xE9;lulas del sistema que permite el tratamiento por separado de la microglia o neuronas, nos muestran que microglia activada matado neuronas, cifra que se redujo notablemente por el tratamiento s&#xF3;lo la microglia con un inhibidor selectivo de la KCa3.1 canales, triarilmetano-34 (TRAM -34). Para evaluar el papel de KCa3.1 canales en la activaci&#xF3;n de la microgl&#xED;a y las principales v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n implicadas, que explota varios ensayos de fluorescencia lector de placas base. KCa3.1 canales contribuido a la activaci&#xF3;n de la microgl&#xED;a, n&#xED;trico inducible upregulation la sintetasa del &#xF3;xido, la producci&#xF3;n de &#xF3;xido n&#xED;trico y peroxinitrito, y como consecuencia a la neurotoxicidad, la nitraci&#xF3;n prote&#xED;na tirosina y la activaci&#xF3;n de la caspasa 3 en las neuronas. Activaci&#xF3;n de la microgl&#xED;a implic&#xF3; la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de las v&#xED;as de p38 activada por mit&#xF3;genos prote&#xED;na quinasa (MAPK) y del factor nuclear kappa B (NF-kappaB), que son importantes para la regulaci&#xF3;n al alza de numerosas mol&#xE9;culas proinflamatorias, y los canales de KCa3.1 estaban vinculados funcionalmente a la activaci&#xF3;n de p38 MAPK, pero No NF-kappaB. Estos hallazgos in vitro traducido en vivo en la neuroprotecci&#xF3;n, porque nos dimos cuenta de que la degeneraci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas ganglionares de la retina despu&#xE9;s de la transecci&#xF3;n del nervio &#xF3;ptico se redujo por la inyecci&#xF3;n intraocular de TRAM-34. Este estudio proporciona evidencia de que KCa3.1 canales constituye una diana terap&#xE9;utica en el sistema nervioso central y que la inhibici&#xF3;n de esta K + canal podr&#xED;a beneficiar a enfermedades neurodegenerativas agudas y cr&#xF3;nicas que son causadas o exacerbadas por la inflamaci&#xF3;n.

El Ca2 +-K + activado por Canal KCNN4/KCa3.1 Contribuye a la activaci&#xF3;n de la microgl&#xED;a y la neurodegeneraci&#xF3;n de &#xF3;xido n&#xED;trico-dependiente

&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;) &#x53D8;&#x6027;&#x662F;&#x89C6;&#x529B;&#x6709;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x548C;&#x7ED3;&#x679C;&#x90E8;&#x5206;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x8BB8;&#x591A;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x7814;&#x7A76;&#x4FA7;&#x91CD;&#x4E8E;&#x786E;&#x5B9A;&#x836F;&#x7269;&#x9776;&#x70B9;&#x6765;&#x62EF;&#x6551;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x8868;&#x660E; K (V) 1.1 &#x548C; 1.3 K (V) &#x6E20;&#x9053;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x6210;&#x5E74;&#x5927;&#x9F20;&#x667A;&#x4E50;&#x7684; siRNA &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4EFB;&#x4E00;&#x901A;&#x9053;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x5207;&#x65AD;&#x540E;&#x7684;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x8F83;&#x65E9;&#x524D;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; K (V) 1.3 &#x6E20;&#x9053;&#x8FD8;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027; &#xFF1B;&#x63D0;&#x9AD8;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6E20;&#x9053;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x901A;&#x8FC7;&#x76F4;&#x63A5;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728;&#x667A;&#x4E50;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86; 1.1 K (V) &#x548C; K (V) 1.3 &#x4E2D;&#x667A;&#x4E50;&#xFF0C;&#x7ED3;&#x5408;&#x4ECB;&#x5BFC; siRNA &#x2477; &#x4F46;&#x751F;&#x5B58;&#x66F4;&#x5927;&#x65F6;&#x6572;&#x4EFB;&#x4E00;&#x901A;&#x9053;&#x7ED3;&#x5408;&#x773C;&#x5185;&#x6CE8;&#x5C04; K (V) 1.3 &#x901A;&#x9053;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242; (agitoxin-2 &#x6216; margatoxin&#xFF09;&#x3002;&#x5207;&#x65AD;&#x540E;, &#x51E0;&#x79CD;&#x708E;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173;&#x5206;&#x5B50;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x4E4B;&#x524D;&#xFF0C;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x635F;&#x5931;&#x548C;&#x7B26;&#x5408;&#x53CC;&#x91CD;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x5176;&#x8868;&#x8FBE;&#x5DEE;&#x5F02;&#x53D7;&#x5230;&#x65F6;&#x5728;&#x667A;&#x4E50;&#x901A;&#x9053;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x7ED3;&#x5408; K (V) 1.3 &#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x6CE8;&#x5C04;&#x3002;K (V) 1.3 &#x53D7;&#x4F53;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x51CF;&#x5C11;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x6CBF;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x8F74;&#x7A81;&#x5206;&#x518C;&#x540E;&#x5207;&#x65AD;&#xFF0C;&#x5176;&#x7D27;&#x5B54;&#x9053;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5E76;&#x4E0D;&#x59A8;&#x788D;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7684;&#x5185;&#x5728;&#x8513;&#x72B6;&#x4ECE;&#x5230;&#x635F;&#x574F;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5C42;&#x3002;&#x51E0;&#x79CD;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x540E;&#x5207;&#x65AD; &#xFF1B;&#x5E76;&#x518D;&#x6B21;&#xFF0C;&#x6709;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x7684;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x6CE8;&#x5C04;&#x76F8;&#x6BD4;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x901A;&#x9053;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x8BC1;&#x660E; K (V) 1.3 &#x6E20;&#x9053;&#x901A;&#x8FC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x4E3B;&#x673A;&#x5236;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x901A;&#x9053;&#x548C;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x975E;&#x81EA;&#x6CBB;&#x673A;&#x5236;&#x5728;&#x6210;&#x4EBA;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1;&#x53D8;&#x6027;&#x626E;&#x6F14;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;

&#x9488;&#x5BF9; K(V) &#x6E20;&#x9053;&#x8425;&#x6551;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x76F4;&#x63A5;&#x548C;&#x901A;&#x8FC7;&#x51CF;&#x5C11;&#x708E;&#x75C7;&#x3002;

Retinal ganglion cell (RGC) degeneration is an important cause of visual impairment, and results in part from microglia-mediated inflammation. Numerous experimental studies have focused on identifying drug targets to rescue these neurons. We recently showed that K(V)1.1 and K(V)1.3 channels are expressed in adult rat RGCs and that siRNA-mediated knockdown of either channel reduces RGC death after optic nerve transection. Earlier we found that K(V)1.3 channels also contribute to microglial activation and neurotoxicity; raising the possibility that these channels contribute to neurodegeneration through direct roles in RGCs and through inflammatory mechanisms. Here, RGC survival was increased by combined siRNA-mediated knockdown of K(V)1.1 and K(V)1.3 in RGCs, but survival was much greater when knockdown of either channel was combined with intraocular injection of a K(V)1.3 channel blocker (agitoxin-2 or margatoxin). After axotomy, increased expression of several inflammation-related molecules preceded RGC loss and, consistent with a dual mechanism, their expression was differentially affected when channel knockdown in RGCs was combined with K(V)1.3 blocker injection. K(V)1.3 blockers reduced activation of retinal microglia and their tight apposition along RGC axon fascicles after axotomy, but did not prevent their migration from the inner plexiform to the damaged ganglion cell layer. Expression of several growth factors increased after axotomy; and again, there were differences following blocker injection compared with RGC-selective channel knockdown. These results provide evidence that K(V)1.3 channels play important roles in apoptotic degeneration of adult RGCs through cell-autonomous mechanisms mediated by channels in the neurons, and nonautonomous mechanisms mediated by microglia and inflammation.

Targeting K(V) channels rescues retinal ganglion cells in vivo directly and by reducing inflammation.

R&#xE9;tinienne des cellules ganglionnaires (RGC) de la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence est une cause importante de d&#xE9;ficience visuelle, et les r&#xE9;sultats dans le cadre de la microglie m&#xE9;di&#xE9;e par l&#x26;#39;inflammation. De nombreuses &#xE9;tudes exp&#xE9;rimentales ont mis l&#x26;#39;accent sur l&#x26;#39;identification des cibles m&#xE9;dicamenteuses pour sauver ces neurones. Nous avons r&#xE9;cemment montr&#xE9; que K (V) 1.1 et K (V) 1.3 canaux sont exprim&#xE9;s en CGR de rats adultes et que knockdown siARN m&#xE9;diation de l&#x26;#39;un des canaux r&#xE9;duit la mortalit&#xE9; RGC apr&#xE8;s section du nerf optique. Pr&#xE9;c&#xE9;demment, nous avons constat&#xE9; que K (V) 1.3 canaux contribuent &#xE9;galement &#xE0; l&#x26;#39;activation de la microglie et neurotoxicit&#xE9;; qui soul&#xE8;ve la possibilit&#xE9; que ces canaux contribuent &#xE0; la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence gr&#xE2;ce &#xE0; un r&#xF4;le direct dans les CGR et &#xE0; travers des m&#xE9;canismes inflammatoires. Ici, la survie RGC a &#xE9;t&#xE9; augment&#xE9; de combin&#xE9; siARN m&#xE9;diation knockdown de K (V) 1.1 et K (V) 1.3 dans RGC, mais la survie est beaucoup plus grand quand inactivation de l&#x26;#39;un des canaux a &#xE9;t&#xE9; combin&#xE9;e avec l&#x26;#39;injection intra-oculaire d&#x26;#39;un K (V) 1.3 canaux bloqueur (agitoxin-2 ou margatoxin). Apr&#xE8;s axotomie, augmentation de l&#x26;#39;expression de plusieurs mol&#xE9;cules li&#xE9;es &#xE0; l&#x26;#39;inflammation ont pr&#xE9;c&#xE9;d&#xE9; la perte de RGC et, conform&#xE9;ment &#xE0; un double m&#xE9;canisme, leur expression a &#xE9;t&#xE9; diff&#xE9;remment affect&#xE9;e lorsque knockdown canal dans RGC a &#xE9;t&#xE9; combin&#xE9;e avec K (V) 1.3 injection bloquant. K (V) 1.3 bloquants r&#xE9;duit l&#x26;#39;activation de la microglie r&#xE9;tinienne et leur apposition serr&#xE9; le long des axones RGC fascicules apr&#xE8;s axotomie, mais n&#x26;#39;a pas emp&#xEA;ch&#xE9; leur migration de la plexiforme interne de la couche des cellules ganglionnaires endommag&#xE9;. L&#x26;#39;expression de plusieurs facteurs de croissance ont augment&#xE9; apr&#xE8;s axotomie, et encore une fois, il y avait des diff&#xE9;rences suivant l&#x26;#39;injection bloquant par rapport &#xE0; knockdown canal RGC-s&#xE9;lective. Ces r&#xE9;sultats fournissent des preuves que K (V) 1.3 canaux jouent un r&#xF4;le important dans la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence apoptotique de RGC adultes &#xE0; travers la cellule-autonomes m&#xE9;canismes m&#xE9;di&#xE9;s par des canaux dans les neurones, et des m&#xE9;canismes non autonomes m&#xE9;di&#xE9;s par la microglie et l&#x26;#39;inflammation.

Ciblage K (V) Canaux Rescues cellules ganglionnaires r&#xE9;tiniennes in vivo, directement et en r&#xE9;duisant l&#x26;#39;inflammation

Retinalen Ganglienzellen Zelle (RGC) Degeneration ist eine wichtige Ursache f&uuml;r Sehbehinderung, und teilweise aus Mikroglia-vermittelte Entz&uuml;ndung resultiert. Zahlreiche experimentelle Studien konzentrierten sich auf die Ermittlung der Droge-Ziele, diese Neuronen zu retten. Wir haben k&uuml;rzlich gezeigt, dass K (V) 1.1 und K (V) 1.3 Kan&auml;le bei Erwachsenen Ratte Routinggruppenconnectors ausgedr&uuml;ckt werden und die SiRNA-vermittelte Niederschlag entweder Kanal RGC Tod nach Sehnerv Transection verringert. Fr&uuml;her fanden wir, dass K (V) 1.3 Kan&auml;le auch Microglial Aktivierung und Neurotoxizit&auml;t beitragen; heben die M&ouml;glichkeit, die diese Kan&auml;le zu Neurodegeneration durch direkte Rollen in Routinggruppenconnectors und durch entz&uuml;ndliche Mechanismen beitragen. Hier kombinierte SiRNA-vermittelte Niederschlag von K (V) 1.1 und K V 1.3 in Routinggruppenconnectors RGC &uuml;berleben erh&ouml;ht, jedoch &uuml;berleben war viel gr&ouml;&szlig;er, als Niederschlag entweder Kanal mit intraokularen Injektion von einer K (V) 1.3-Kanal-Blocker (Agitoxin-2 oder Margatoxin) kombiniert wurde. Nach Axotomie erh&ouml;hte Expression von mehreren Entz&uuml;ndung-&auml;hnliche Molek&uuml;le vorangestellt RGC Verlust und, in &Uuml;bereinstimmung mit einem dualen Mechanismus, ihren Ausdruck war differentiell betroffen als Kanal Niederschlag in Routinggruppenconnectors mit K (V) 1.3 Blocker Einspritzung kombiniert wurde. K (V) 1.3-Blocker Aktivierung von retinalen Mikroglia und ihre enge Apposition entlang RGC-Axon Faszikeln nach Axotomie reduziert, aber hinderte nicht, ihre Migration von die innere plexiforme auf die besch&auml;digten Ganglion-Zellschicht. Ausdruck mehrere Wachstumsfaktoren nach Axotomie erh&ouml;ht; und wieder gab es folgende Blocker-Injektion mit RGC-selektive Kanal Niederschlag im Vergleich. Diese Ergebnisse belegen, die K (V) 1.3 Kan&auml;le eine wichtige Rolle in Apoptotic Degeneration der Erwachsenen Routinggruppenconnectors durch Zelle-autonome Mechanismen vermittelt durch Kan&auml;le in den Neuronen und die Mechanismen von Mikroglia und Entz&uuml;ndungen vermittelt spielen.

Zielgruppenadressierung K(V) Kan&auml;le rettet retinalen Ganglienzellen in-vivo, direkt und durch Verringerung der Entz&uuml;ndung.

Degenerazione (RGC) cellule gangliari della retina &egrave; un&#39;importante causa di minorazione visiva e deriva in parte dall&#39;infiammazione microglia-mediata. Numerosi studi sperimentali si sono concentrati sull&#39;identificazione di obiettivi farmacologici per salvare questi neuroni. Abbiamo recentemente mostrato che K (V) 1.1 e K (V) 1.3 canali sono espressi nel ratto adulto RGCs e quello siRNA-mediata atterramento di o canale riduce la morte RGC dopo transezione del nervo ottico. All&#39;inizio abbiamo trovato che canali K (V) 1.3 contribuiscono alla attivazione della microglia e la neurotossicit&agrave;; aumentare la possibilit&agrave; che questi canali contribuiscono alla neurodegenerazione attraverso ruoli diretti in RGCs e meccanismi infiammatori. Qui, sopravvivenza RGC &egrave; stato aumentato da combinato siRNA-mediata atterramento di K (V) 1.1 e K V 1.3 in RGCs, ma la sopravvivenza era molto maggiore quando l&#39;atterramento di o canale &egrave; stato combinato con iniezione intraoculare di un antagonista K (V) 1.3 (2-agitoxin o margatoxin). Dopo axotomy, aumentata espressione di diverse molecole legate infiammazione preceduto perdita RGC e coerente con un duplice meccanismo, loro espressione era differenzialmente colpiti quando atterramento di canale in RGCs &egrave; stato combinato con iniezione stampo K (V) 1.3. Bloccanti K (V) 1.3 ridotta attivazione della microglia retinica e loro apposizione stretto lungo aghiformi assone RGC dopo axotomy, ma non impedisce la migrazione dall&#39;interno plessiforme verso lo strato di cellule gangliari danneggiati. L&#39;espressione di diversi fattori di crescita aumenta dopo axotomy; e ancora, ci sono state differenze nell&#39;iniezione stampo confrontato con atterramento di canale RGC-selettivo. Questi risultati forniscono prove che canali K (V) 1.3 giocano un ruolo importante nella degenerazione apoptotic di RGCs adulti attraverso meccanismi autonomi cell mediati da canali nei neuroni e meccanismi mediati da microglia e infiammazione.

K(V) canali di targeting salv&ograve; le cellule gangliari della retina in vivo direttamente e riducendo l&#39;infiammazione.

&#x7DB2;&#x819C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;RGC&#xFF09;&#x306E;&#x5909;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x8996;&#x899A;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x5A92;&#x4ECB;&#x708E;&#x75C7;&#x304B;&#x3089;&#x4E00;&#x90E8;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x6570;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5275;&#x85AC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x7126;&#x70B9;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;K&#xFF08;V&#xFF09;1.1&#x304A;&#x3088;&#x3073;K&#xFF08;V&#xFF09;1.3&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x6210;&#x4F53;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;RGC&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x305D;&#x306E;siRNA&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x5207;&#x65AD;&#x5F8C;&#x306E;RGC&#x6B7B;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;K&#xFF08;V&#xFF09;1.3&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3082;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;RGC&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;RGC&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;RGC&#x306E;K&#xFF08;V&#xFF09;1.1&#x304A;&#x3088;&#x3073;K&#xFF08;V&#xFF09;1.3&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;siRNA&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;K&#xFF08;V&#xFF09;1.3&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x773C;&#x5185;&#x6CE8;&#x5C04;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x304C;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#xFF08;agitoxin-2&#x307E;&#x305F;&#x306F;margatoxin&#xFF09;&#x3002;&#x8EF8;&#x7D22;&#x5207;&#x65AD;&#x306F;&#x3001;RGC&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x5148;&#x884C;&#x3057;&#x3001;&#x4E8C;&#x91CD;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x95A2;&#x9023;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x5F8C;&#x306E;RGC&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30F3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;K&#xFF08;V&#xFF09;1.3&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x6CE8;&#x5165;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x5DEE;&#x52D5;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; K&#xFF08;V&#xFF09;1.3&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x7DB2;&#x819C;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x8EF8;&#x7D22;&#x5207;&#x65AD;&#x5F8C;&#x306E;RGC&#x8EF8;&#x7D22;&#x675F;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x305F;&#x30BF;&#x30A4;&#x30C8;&#x306A;&#x540C;&#x683C;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x640D;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x5C64;&#x306B;&#x5185;&#x5074;&#x306E;&#x7DB2;&#x72B6;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x8EF8;&#x7D22;&#x5207;&#x65AD;&#x5F8C;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x3057;&#x3066;&#x518D;&#x3073;&#x3001;RGC-&#x9078;&#x629E;&#x6027;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x6CE8;&#x5C04;&#x3092;&#x6B21;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x9055;&#x3044;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;K&#xFF08;V&#xFF09;1.3&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x3068;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x81EA;&#x5F8B;&#x7684;&#x306A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x975E;&#x81EA;&#x5F8B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x305F;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;RGC&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

K&#xFF08;V&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x7DB2;&#x819C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6551;&#x52A9;&#x3057;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x6291;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;

&#xB9DD;&#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC138;&#xD3EC; (RGC) &#xBCC0;&#xC131; &#xC2DC;&#xAC01; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xACE0; microglia &#xC911;&#xC7AC; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBD80; &#xACB0;&#xACFC;. &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB274;&#xB7F0; &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xC57D;&#xBB3C; &#xD45C;&#xC801; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC5D0; &#xC9D1;&#xC911; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC; K (V&#xB97C; 1.1)&#xC640; K (V) 1.3 &#xCC44;&#xB110; &#xC131;&#xC778; &#xC950; RGCs &#xD45C;&#xD604; &#xBC0F; &#xC5B4;&#xB290; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; siRNA &#xC911;&#xC7AC; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xADF8; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; transection &#xD6C4; RGC &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC55E;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; K (V) 1.3 &#xCC44;&#xB110; &#xB610;&#xD55C; microglial &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; neurotoxicity;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xBC1C;&#xACAC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xCC44;&#xB110; neurodegeneration Rgcs&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xC120; &#xB3D9;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xAE30;. &#xC5EC;&#xAE30;, RGC &#xC0DD;&#xC874; &#xACB0;&#xD569; &#xB41C; siRNA &#xC911;&#xC7AC; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; K (V) 1.1&#xC640; K (V) 1.3 RGCs&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5B4;&#xB290; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xCD5C;&#xC800;&#xB294; K (V) 1.3 &#xCC44;&#xB110; &#xBE14; &#xB85C;&#xCEE4; (agitoxin &#xB610;&#xB294; margatoxin)&#xC758; &#xC548; &#xAD6C;&#xB0B4; &#xC8FC;&#xC0AC;&#xB97C; &#xD568;&#xAED8; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xBA74; &#xC0DD;&#xC874; &#xD6E8;&#xC52C; &#xCEF8;&#xB2E4;. Axotomy, &#xD6C4; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC5FC;&#xC99D; &#xAD00;&#xB828; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DD; &#xC55E; RGC &#xC190;&#xC2E4; &#xD558; &#xACE0; &#xB4C0;&#xC5BC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC2DD; &#xCC28;&#xB3D9; &#xC601;&#xD5A5; Rgcs&#xC5D0; &#xCC44;&#xB110; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; K (V) 1.3 &#xCC28;&#xB2E8; &#xC8FC;&#xC0AC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xACB0;&#xD569; &#xD588;&#xB2E4;. K (V) 1.3 &#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C; &#xB9DD;&#xB9C9; microglia &#xBC0F; axotomy, &#xD6C4; RGC &#xCD95; &#xC0AD; fascicles &#xB530;&#xB77C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAF49; apposition&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC190;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE35;&#xC73C;&#xB85C; plexiform &#xB0B4;&#xBD80;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. Axotomy; &#xD6C4;&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC2DD; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB2E4;&#xC2DC;, &#xB2E4;&#xC74C; &#xCC28;&#xB2E8; &#xC8FC;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; RGC &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xCC44;&#xB110; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; K (V) 1.3 &#xCC44;&#xB110; &#xC140; &#xC790;&#xC728; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC44;&#xB110; &#xC911;&#xC7AC; &#xBC0F; &#xC911;&#xC7AC; microglia&#xC640; &#xC5FC;&#xC99D; nonautonomous &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC131;&#xC778; RGCs apoptotic &#xBCC0;&#xC131;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xD560; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

K(V) &#xCC44;&#xB110;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C1;&#xC811; &#xD558; &#xACE0; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xCF1C; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC138;&#xD3EC; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD6C;&#xCD9C;.

C&#xE9;lulas ganglionares de la retina (CGR), la degeneraci&#xF3;n es una causa importante de discapacidad visual, y resulta en parte de la inflamaci&#xF3;n mediada por la microglia. Numerosos estudios experimentales se han centrado en la identificaci&#xF3;n de objetivos farmacol&#xF3;gicos para rescatar a estas neuronas. Recientemente, hemos demostrado que K (V) y K (1.1 V) 1.3 canales se expresan en CGR de ratas adultas y que siRNA desmontables mediado por cualquiera de los canales reduce la muerte de las CGR despu&#xE9;s de la transecci&#xF3;n del nervio &#xF3;ptico. Anteriormente hemos encontrado que k (V) 1.3 canales tambi&#xE9;n contribuyen a la activaci&#xF3;n microglial y la neurotoxicidad, aumentando la posibilidad de que estos canales contribuye a la neurodegeneraci&#xF3;n a trav&#xE9;s de roles directos en las c&#xE9;lulas y por medio de mecanismos inflamatorios. Aqu&#xED;, la supervivencia de las CGR se increment&#xF3; en un combinado de siRNA mediada desmontables de K (V) 1,1 y K (V) 1,3 en la CGR, pero la supervivencia es mucho mayor cuando la ca&#xED;da de cualquiera de los canales se combin&#xF3; con la inyecci&#xF3;n intraocular de un K (V) 1.3 canales bloqueador (agitoxin-2 o margatoxin). Despu&#xE9;s de axotom&#xED;a, el aumento de expresi&#xF3;n de varias mol&#xE9;culas relacionadas con la inflamaci&#xF3;n precedieron a una p&#xE9;rdida de CGR, y, en consonancia con un doble mecanismo, su expresi&#xF3;n se vio afectada diferencialmente al derribo del canal en la CGR se combin&#xF3; con K (V) de la inyecci&#xF3;n bloqueador de 1,3. K (V) 1.3 bloqueadores reduce la activaci&#xF3;n de la microgl&#xED;a de la retina y su aposici&#xF3;n estrecha a lo largo de los axones de CGR fasc&#xED;culos despu&#xE9;s de axotom&#xED;a, pero no impidi&#xF3; que su migraci&#xF3;n desde la plexiforme interna a la capa de c&#xE9;lulas ganglionares de la da&#xF1;ada. La expresi&#xF3;n de varios factores de crecimiento mayor despu&#xE9;s de axotom&#xED;a, y una vez m&#xE1;s, hubo diferencias despu&#xE9;s de la inyecci&#xF3;n en comparaci&#xF3;n con el bloqueador de canal de ca&#xED;da RGC-selectivo. Estos resultados proporcionan evidencia de que K (V) 1.3 canales juegan un papel importante en la degeneraci&#xF3;n de la apoptosis de la CGR para adultos a trav&#xE9;s de c&#xE9;lulas aut&#xF3;nomas mecanismos mediados por los canales en las neuronas y los mecanismos no aut&#xF3;nomos mediada por la microglia y la inflamaci&#xF3;n.

Objetivo K (V) Canales rescata las c&#xE9;lulas ganglionares de la retina en forma directa e in vivo mediante la reducci&#xF3;n de la inflamaci&#xF3;n

&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x667A;&#x4E50;) &#x662F;&#x4F20;&#x8F93;&#x89C6;&#x89C9;&#x4FE1;&#x606F;&#x4ECE;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x5230;&#x5927;&#x8111;&#x7684;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF; (CNS) &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x53D8;&#x6027;&#x539F;&#x56E0;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7531;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x5EFA;&#x6A21;&#x7684;&#x89C6;&#x529B;&#x635F;&#x5BB3;&#x3002;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E5F;&#x662F;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x521B;&#x4F24;&#x3001; &#x7F3A;&#x8840; &#xFF08;&#x7B14;&#x5212;&#xFF09; &#x548C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x6C0F;&#x75C7;&#x7B49;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3001; &#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x3001; &#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#xFF0C;&#x548C;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x663E;&#x8457;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x51CB;&#x4EA1; &sim; 70%&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x7B2C; 14 &#x5929;&#x5185;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6A21;&#x578B;&#x662F;&#x7814;&#x7A76;&#x6210;&#x4EBA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x65F6;&#x7A0B;&#x5386;&#x53F2;&#x60A0;&#x4E45;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x540C;&#x65F6;&#x8BA1;&#x7B97;&#x5185;&#x6709;&#x9AD3;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x7684;&#x8F74;&#x7A81;&#x518D;&#x751F;&#x7279;&#x522B;&#x6709;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6267;&#x884C;&#x5927;&#x578B; iTRAQ &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7EC4;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x548C;&#x91CF;&#x5316;&#x86CB;&#x767D; 1&#x3001; 3&#x3001; 4&#x3001; 7&#x3001; 14&#x3001; &#x5728;&#x5927;&#x9F20;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x548C;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x7684; 21 &#x5929;&#x3002;&#x5171;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86; 337 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x548C; 110 &#x5DEE;&#x5F02;&#x89C4;&#x7BA1;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D;&#x6709; 58 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x662F;&#x4E0A;&#x8C03; (&gt; 1.3 &times;&#xFF09;&#xFF0C;46 &#x88AB;&#x7F16;&#x7801; &#xFF08;&lt; 0.7 &times;)&#xFF0C;&#x548C;&#x79EF;&#x6781;&#x548C;&#x6D88;&#x6781;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x663E;&#x793A;&#x8D85;&#x8FC7; 21 &#x5929;&#xFF0C;&#x76F8;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x6B63;&#x5E38;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x7684; 6&#x3002;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x80F8;&#x817A;&#x80BD; &beta;4 &#x5C55;&#x793A; 3 &#x5929;&#xFF0C;&#x65F6;&#x95F4;&#x70B9;&#x4E4B;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x65E9;&#x671F;&#x7684;&#x4E0A;&#x8C03;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A2;&#x8BA8;&#x4E86;&#x5916;&#x6E90;&#x80F8;&#x817A;&#x80BD; &beta;4 &#x653F;&#x5E9C;&#x5BF9;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x773C;&#x5185;&#x7684;&#x6CE8;&#x5C04;&#x80F8;&#x817A;&#x80BD; &beta;4 &#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x52A0;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x751F;&#x5B58; &sim; 3-fold &#x76F8;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x63A7;&#x4EF6;&#x548C;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x8F74;&#x7A81;&#x518D;&#x751F;&#x540E;&#x538B;&#x788E;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; CNS &#x4FAE;&#x8FB1;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;&#x603B;&#x4F53;&#x800C;&#x8A00;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x73B0;&#x8BB8;&#x591A;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x53D7;&#x89C4;&#x7BA1;&#x5728;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x5939;&#x4F24;&#x548C;&#x5176;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x5206;&#x5E03;&#x5982;&#x4F55;&#x5E76;&#x884C;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x540E;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x70B9;&#x3002;&#x6B64;&#x6570;&#x636E;&#x5C06;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5728;&#x672A;&#x6765;&#x65B0;&#x578B;&#x7597;&#x6CD5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x518D;&#x751F;&#x7684;&#x6210;&#x4EBA;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D8;&#x6027;&#x5B9A;&#x91CF; iTRAQ &#x5206;&#x6790;&#x3002;

Retinal ganglion cells (RGCs) are central nervous system (CNS) neurons that transmit visual information from the retina to the brain. Apoptotic RGC degeneration causes visual impairment that can be modeled by optic nerve crush. Neuronal apoptosis is also a salient feature of CNS trauma, ischemia (stroke), and diseases of the CNS such as Alzheimer's, Parkinson's, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis. Optic nerve crush induces the apoptotic cell death of âˆ¼ 70% of RGCs within the first 14 days after injury. This model is particularly attractive for studying adult neuron apoptosis because the time-course of RGC death is well established and axon regeneration within the myelinated optic nerve can be concurrently evaluated. Here, we performed a large scale iTRAQ proteomic study to identify and quantify proteins of the rat retina at 1, 3, 4, 7, 14, and 21 days after optic nerve crush. In total, 337 proteins were identified, and 110 were differentially regulated after injury. Of these, 58 proteins were upregulated (>1.3 Ã—), 46 were downregulated (<0.7 Ã—), and 6 showed both positive and negative regulation over 21 days, relative to normal retinas. Among the differentially expressed proteins, Thymosin-Î²4 showed an early upregulation at 3 days, the time-point that immediately precedes the induction of RGC apoptosis after injury. We examined the effect of exogenous Thymosin-Î²4 administration on RGC death after optic nerve injury. Intraocular injections of Thymosin-Î²4 significantly increased RGC survival by âˆ¼ 3-fold compared to controls and enhanced axon regeneration after crush, demonstrating therapeutic potential for CNS insults. Overall, our study identified numerous proteins that are differentially regulated at key time-points after optic nerve crush, and how the temporal profiles of their expression parallel RGC death. This data will aid in the future development of novel therapeutics to promote neuronal survival and regeneration in the adult CNS.

Quantitative iTRAQ analysis of retinal ganglion cell degeneration after optic nerve crush.

Les cellules ganglionnaires r&#xE9;tiniennes (CGR) sont le syst&#xE8;me nerveux central (SNC) des neurones qui transmettent l&#x26;#39;information visuelle de la r&#xE9;tine au cerveau. Apoptotique d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence RGC provoque une d&#xE9;ficience visuelle qui peut &#xEA;tre mod&#xE9;lis&#xE9; par &#xE9;crasement du nerf optique. L&#x26;#39;apoptose neuronale est &#xE9;galement un trait saillant de traumatisme du SNC, de l&#x26;#39;isch&#xE9;mie (accident vasculaire c&#xE9;r&#xE9;bral), et les maladies du syst&#xE8;me nerveux central telles que la maladie d&#x26;#39;Alzheimer, de Parkinson, la scl&#xE9;rose en plaques, et la scl&#xE9;rose lat&#xE9;rale amyotrophique. &#xC9;crasement du nerf optique induit la mort cellulaire par apoptose des ~ 70% des CGR dans les 14 premiers jours apr&#xE8;s la l&#xE9;sion. Ce mod&#xE8;le est particuli&#xE8;rement int&#xE9;ressant pour l&#x26;#39;&#xE9;tude de l&#x26;#39;apoptose des neurones adultes parce que le temps-mort cours de RGC est bien &#xE9;tablie et la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration des axones dans le nerf optique peut &#xEA;tre my&#xE9;linis&#xE9; simultan&#xE9;ment &#xE9;valu&#xE9;. Ici, nous avons r&#xE9;alis&#xE9; une grande &#xE9;chelle iTRAQ prot&#xE9;omique &#xE9;tude pour identifier et quantifier les prot&#xE9;ines de la r&#xE9;tine chez le rat &#xE0; 1, 3, 4, 7, 14 et 21 jours apr&#xE8;s &#xE9;crasement du nerf optique. Au total, 337 prot&#xE9;ines ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;es, et 110 ont &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;gul&#xE9;s diff&#xE9;remment apr&#xE8;s une blessure. Parmi ceux-ci, 58 &#xE9;taient r&#xE9;gul&#xE9;s &#xE0; la hausse des prot&#xE9;ines (&#x26;gt; 1,3 &#xD7;), 46 &#xE9;taient r&#xE9;gul&#xE9;s &#xE0; la baisse (&#x26;lt;0,7 &#xD7;), et 6 ont montr&#xE9; &#xE0; la fois une r&#xE9;gulation positive et n&#xE9;gative de plus de 21 jours, par rapport &#xE0; la r&#xE9;tine normale. Parmi les prot&#xE9;ines diff&#xE9;rentiellement exprim&#xE9;s, thymosine-&#x3B2;4 a montr&#xE9; une r&#xE9;gulation &#xE0; la hausse anticip&#xE9;e &#xE0; 3 jours, le temps du point qui pr&#xE9;c&#xE8;de imm&#xE9;diatement le d&#xE9;clenchement de l&#x26;#39;apoptose RGC apr&#xE8;s une blessure. Nous avons examin&#xE9; l&#x26;#39;effet de facteurs exog&#xE8;nes thymosine &#x3B2;4-administration en cas de d&#xE9;c&#xE8;s RGC apr&#xE8;s l&#xE9;sion du nerf optique. Injections intraoculaires de thymosine &#x3B2;4-augment&#xE9; de fa&#xE7;on significative la survie RGC par environ 3 fois par rapport &#xE0; des contr&#xF4;les et la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration axonale renforc&#xE9;e apr&#xE8;s l&#x26;#39;&#xE9;crasement, d&#xE9;montrant le potentiel th&#xE9;rapeutique pour les insultes du SNC. Dans l&#x26;#39;ensemble, notre &#xE9;tude a identifi&#xE9; de nombreuses prot&#xE9;ines qui sont diff&#xE9;rentiellement r&#xE9;gul&#xE9;s dans les principaux points de temps apr&#xE8;s &#xE9;crasement du nerf optique, et la fa&#xE7;on dont les profils temporels de leur expression parall&#xE8;le la mort RGC. Ces donn&#xE9;es aideront dans le d&#xE9;veloppement futur de nouveaux produits th&#xE9;rapeutiques pour favoriser la survie neuronale et la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration dans le SNC adulte.

Analyse quantitative iTRAQ de la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence des cellules ganglionnaires r&#xE9;tiniennes Apr&#xE8;s &#xE9;crasement du nerf optique

Retinalen Ganglienzellen (Routinggruppenconnectors) sind zentrale Nervensystem (ZNS) Neuronen, die visuelle Informationen aus der Netzhaut an das Gehirn &uuml;bertragen. Apoptotic RGC Degeneration verursacht Sehst&ouml;rungen, die durch den Sehnerv Zerstampfung modelliert werden kann. Neuronale Apoptose ist auch eine auffallende Merkmal der CNS Trauma, Isch&auml;mie (Hub) und Erkrankungen des ZNS wie Alzheimer, Parkinson mehrere Sklerose und Amyotrophische Lateralsklerose. Sehnerv-Zerstampfung induziert den Apoptotic Zelle Tod Routinggruppenconnectors &sim; 70 % innerhalb der ersten 14 Tage nach Verletzung. Dieses Modell ist besonders attraktiv f&uuml;r Neurons Apoptose zu studieren, weil Zeitverlaufes RGC Tod gut etabliert ist und Axon Regenerierung in Markhaltige Sehnerv gleichzeitig ausgewertet werden kann. Hier f&uuml;hrten wir eine gro&szlig; angelegte iTRAQ Proteomic Studie zur Identifizierung und Quantifizierung der Proteine von der Ratte Netzhaut bei 1, 3, 4, 7, 14 und 21 Tage nach der Sehnerv Zerstampfung. Insgesamt 337 Proteine wurden identifiziert und 110 wurden nach Verletzung differentiell reguliert. Davon waren 58 Proteine herraufreguliert (&gt; 1,3 &times;), 46 wurden Downregulated (&lt; 0,7 &times;), und 6 zeigte sowohl positive als auch negative Verordnung innerhalb von 21 Tagen relativ normale Netzhaut. Unter den differentiell exprimierten Proteinen zeigte Thymosine-&beta;4 eine fr&uuml;he Hochregulation auf 3 Tage, der Zeit-Punkt, der die Induktion von Apoptose RGC nach Verletzung unmittelbar vorausgeht. Wir untersuchten den Effekt der exogenen Thymosine-&beta;4-Administration auf RGC Tod nach Verletzung der Sehnerven. Intraokulare Injektionen von Thymosine-&beta;4 deutlich erh&ouml;ht RGC &Uuml;berleben von &sim; 3-fach im Vergleich zu Kontrollen und verbesserte Axon Regeneration nach zu vernichten, therapeutisches Potenzial f&uuml;r CNS Beleidigungen. Unsere Studie wurden insgesamt zahlreiche Proteine, die bei differentiell reguliert werden wichtige Zeit-Punkte nach Sehnerv Crush, und wie die zeitliche Profile von ihren Ausdruck RGC Tod parallel. Diese Daten werden in Zukunft Entwicklung neuartiger Therapeutika zur F&ouml;rderung der neuronalen &uuml;berleben und Regeneration im ZNS Erwachsene Hilfe.

Quantitative iTRAQ Analyse der retinalen Ganglienzellen Zelle Degeneration nach Sehnerv Gedr&auml;nge.

Cellule gangliari della retina (RGCs) sono i neuroni del sistema nervoso centrale (SNC) che trasmettono le informazioni visive dalla retina al cervello. Degenerazione Apoptotic RGC provoca disabilit&agrave; visiva che pu&ograve; essere modellato da schiacciamento del nervo ottico. Apoptosi neuronale sono anche una caratteristica saliente del CNS traumi, ischemia (ictus) e le malattie del SNC come il morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, sclerosi multiple e sclerosi laterale amiotrofica. Schiacciamento del nervo ottico induce la morte delle cellule apoptotic &sim; 70% di RGCs entro i primi 14 giorni dopo l&#39;infortunio. Questo modello &egrave; particolarmente interessante per lo studio adulto neurone apoptosis perch&eacute; il decorso della morte RGC &egrave; ben consolidata e rigenerazione di assoni nel nervo ottico mielinizzato pu&ograve; essere valutati contemporaneamente. Qui, abbiamo effettuato uno studio di proteomic iTRAQ su larga scala per identificare e quantificare le proteine della retina di ratto a 1, 3, 4, 7, 14 e 21 giorni dopo schiacciamento del nervo ottico. In totale, 337 proteine sono state identificate e 110 differenzialmente erano regolati dopo l&#39;infortunio. Di questi, 58 proteine erano sovraregolati (&amp;gt; 1,3 &times;), 46 erano downregolata (&lt; &times; 0,7), e 6 hanno mostrato regolamento sia positivo che negativo per 21 giorni, rispetto alla retina normale. Tra le proteine differenzialmente espressione, Timosina-&beta;4 ha mostrato un upregulation inizio a 3 giorni, il punto di tempo che precede immediatamente l&#39;induzione di apoptosi RGC dopo l&#39;infortunio. Abbiamo esaminato l&#39;effetto della somministrazione esogena di Timosina-&beta;4 morte RGC dopo lesione del nervo ottico. Iniezioni intraoculari di Timosina-&beta;4 significativamente aumentata sopravvivenza RGC &sim; 3 volte rispetto ai controlli e assone enhanced rigenerazione dopo cotta, dimostrando un potenziale terapeutico per CNS insulti. Nel complesso, il nostro studio ha identificato numerose proteine differenzialmente regolamentati a tempo-punti chiave dopo schiacciamento del nervo ottico, e come i profili temporali della loro espressione parallela morte RGC. Questa data sar&agrave; di aiuto in futuro lo sviluppo di nuove terapie per promuovere la sopravvivenza neuronale e rigenerazione nel sistema nervoso centrale adulto.

Analisi quantitativa iTRAQ della degenerazione delle cellule gangliari della retina dopo schiacciamento del nervo ottico.

&#x7DB2;&#x819C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;RGC&#xFF09;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#xFF08;CNS&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x8133;&#x3078;&#x7DB2;&#x819C;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8996;&#x899A;&#x60C5;&#x5831;&#x3092;&#x4F1D;&#x3048;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;RGC&#x5909;&#x6027;&#x3001;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x30AF;&#x30E9;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x8996;&#x899A;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;CNS&#x306E;&#x5916;&#x50B7;&#x3001;&#x865A;&#x8840;&#xFF08;&#x8133;&#x5352;&#x4E2D;&#xFF09;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x3001;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x3001;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x6027;&#x5074;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x3068;&#x304D;&#x3081;&#x304D;&#x306F;&#x3001;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;14&#x65E5;&#x4EE5;&#x5185;&#x306B;RGC&#x306E;&#x301C;70&#xFF05;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;RGC&#x6B7B;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x7D4C;&#x904E;&#x304C;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x9AC4;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x5185;&#x306E;&#x8EF8;&#x7D22;&#x518D;&#x751F;&#x3092;&#x540C;&#x6642;&#x306B;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7279;&#x306B;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x30AF;&#x30E9;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x306B;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;iTRAQ&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;1&#x3067;&#x3001;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x7DB2;&#x819C;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5B9A;&#x91CF;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3001;3&#x3001;4&#x3001;7&#x3001;14&#x3001;21&#x65E5;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x5408;&#x8A08;&#x3067;&#x3001;337&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x3068;110&#x306F;&#x5DEE;&#x52D5;&#x3067;&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x306B;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x3001;58&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#xFF08;&#x26;gt; 1.3&#x500D;&#xFF09;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3001;46&#xFF08;&#x26;lt;0.7&#xD7;&#xFF09;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x305F;&#x3001;6&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x7DB2;&#x819C;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x3001;21&#x65E5;&#x9593;&#x306E;&#x6B63;&#x3068;&#x8CA0;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x793A;&#x5DEE;&#x7684;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x3046;&#x3061;&#x3001;&#x30C1;&#x30E2;&#x30B7;&#x30F3;-&#x3B2;4&#x306F;3&#x65E5;&#x3067;&#x65E9;&#x671F;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x4E0A;&#x6607;&#x306F;&#x3001;&#x76F4;&#x3061;&#x306B;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306E;RGC&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x5148;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306E;RGC&#x6B7B;&#x306B;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x30C1;&#x30E2;&#x30B7;&#x30F3;-&#x3B2;4&#x6295;&#x4E0E;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30C1;&#x30E2;&#x30B7;&#x30F3;-&#x3B2;4&#x306E;&#x773C;&#x5185;&#x6CE8;&#x5C04;&#x306F;&#x301C;3&#x500D;&#x306B;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;RGC&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x50B7;&#x5BB3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x3001;&#x7C89;&#x7815;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8EF8;&#x7D22;&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x3002;&#x5168;&#x4F53;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5DEE;&#x52D5;&#x6642;&#x9593;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x30AF;&#x30E9;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x5F8C;&#x306E;&#x30AD;&#x30FC;&#x3067;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x304C;&#x4E26;&#x5217;RGC&#x6B7B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x518D;&#x751F;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x306E;&#x5C06;&#x6765;&#x306E;&#x767A;&#x5C55;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3061;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x30AF;&#x30E9;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x5F8C;&#x306E;&#x7DB2;&#x819C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x5B9A;&#x91CF;&#x7684;&#x306A;&#x5206;&#x6790;ITRAQ

&#xB9DD;&#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC138;&#xD3EC; (RGCs)&#xB294; &#xC911;&#xC559; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; (CNS) &#xB274;&#xB7F0; &#xB1CC; &#xB9DD;&#xB9C9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC;&#xAC01; &#xC815;&#xBCF4;&#xB97C; &#xC804;&#xC1A1; &#xD558;&#xB294;. Apoptotic RGC &#xBCC0;&#xC131; &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD638;&#xAC10;&#xC73C;&#xB85C; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC2DC;&#xAC01; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;. &#xC2E0;&#xACBD; apoptosis CNS &#xC678;&#xC0C1;, &#xAD6D; &#xC18C; &#xBE48; &#xD608; (&#xC120;), &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xB4F1; CNS, &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;, &#xC5EC;&#xB7EC; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xD604;&#xC800;&#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC774;&#xAE30;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD638;&#xAC10; &#xBD80;&#xC0C1; &#xD6C4; &#xCCAB; 14 &#xC77C; &#xC774;&#xB0B4; RGCs &sim; 70%&#xC758; apoptotic &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC740; &#xD2B9;&#xD788; &#xC131;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; apoptosis RGC &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xC2DC;&#xAC04; &#xACFC;&#xC815;&#xC740; &#xC798; &#xC124;&#xB9BD; &#xBC0F; myelinated &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB0B4; &#xCD95; &#xC0AD; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC744; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xD3C9;&#xAC00;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xACF5;&#xBD80;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB9E4;&#xB825;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; 1, 3, 4, 7, 14&#xC5D0; &#xC950; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xBC0F; &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD638;&#xAC10; &#xD6C4; 21 &#xC77C;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC815;&#xB7C9; &#xB300;&#xADDC;&#xBAA8; iTRAQ proteomic &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC218;&#xD589;. &#xCD1D;&#xC5D0;&#xC11C; 337 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558; &#xACE0; 110 &#xCC28;&#xB3D9; &#xBD80;&#xC0C1; &#xC774;&#xD6C4; &#xADDC;&#xC81C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB4E4; &#xC911; 58 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD588;&#xB2E4; upregulated (&amp;gt; 1.3 &times;), 46 &#xD588;&#xB2E4; downregulated (&lt; 0.7 &times;), 6 &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB9DD;&#xB9C9;&#xC744; &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; 21 &#xC77C; &#xB3D9;&#xC548; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158; &#xD588;&#xB2E4;. &#xCC28;&#xB3D9; &#xD45C;&#xD604;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC00;&#xC6B4;&#xB370; Thymosin &beta;4 3 &#xC77C;, &#xBC14;&#xB85C; &#xC55E;&#xC5D0; &#xBD80;&#xC0C1; &#xD6C4; RGC apoptosis &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC2DC;&#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD08;&#xAE30; upregulation&#xC744; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1; &#xD6C4; RGC &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; exogenous Thymosin &beta;4 &#xAD00;&#xB9AC;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0;. Thymosin &beta;4&#xC758; &#xC548; &#xAD6C;&#xB0B4; &#xC8FC;&#xC0AC; RGC &#xC0DD;&#xC874; &sim; 3-fold &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xBC0F; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xCD95; &#xC0AD; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xD638;&#xAC10;, CNS &#xBAA8;&#xC695;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xD6C4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00;. &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADDC;&#xC81C; &#xCC28;&#xB3D9; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD638;&#xAC10;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC2DD;&#xC758; &#xC784;&#xC2DC; &#xD504;&#xB85C;&#xD544; &#xBCD1;&#xB82C; RGC &#xC8FD;&#xC74C; &#xD6C4; &#xC8FC;&#xC694; &#xC2DC;&#xAC04; &#xD3EC;&#xC778;&#xD2B8;. &#xC774; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xB098;&#xC911;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; &#xC131;&#xC778; CNS&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD638;&#xAC10; &#xD6C4; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCC0;&#xC131;&#xC758; &#xC591;&#xC801; iTRAQ &#xBD84;&#xC11D;.

Las c&#xE9;lulas ganglionares de la retina (CGR) son el sistema nervioso central (SNC), las neuronas que transmiten la informaci&#xF3;n visual desde la retina hasta el cerebro. La degeneraci&#xF3;n de las CGR por apoptosis causa un deterioro visual que puede ser modelado por aplastamiento del nervio &#xF3;ptico. Apoptosis neuronal es tambi&#xE9;n una caracter&#xED;stica sobresaliente de trauma del SNC, la isquemia (infarto cerebral), y las enfermedades del sistema nervioso central como el Alzheimer, el Parkinson, la esclerosis m&#xFA;ltiple y esclerosis lateral amiotr&#xF3;fica. Aplastamiento del nervio &#xF3;ptico induce la muerte celular por apoptosis de ~ 70% de la CGR dentro de los primeros 14 d&#xED;as despu&#xE9;s de la lesi&#xF3;n. Este modelo es particularmente atractivo para el estudio de la apoptosis neuronal adulta, porque el tiempo-luego de la muerte de las CGR est&#xE1; bien establecida y la regeneraci&#xF3;n de axones en el nervio &#xF3;ptico mielinizadas pueda evaluarse simult&#xE1;neamente. Aqu&#xED;, se realiz&#xF3; un estudio a gran escala iTRAQ prote&#xF3;mica para identificar y cuantificar las prote&#xED;nas de la retina de la rata a 1, 3, 4, 7, 14, y 21 d&#xED;as despu&#xE9;s de aplastamiento del nervio &#xF3;ptico. En total, 337 se identificaron las prote&#xED;nas, y 110 fueron regulados diferencialmente despu&#xE9;s de la lesi&#xF3;n. De &#xE9;stos, 58 prote&#xED;nas eran upregulated (&#x26;gt; 1,3 x), 46 fueron regulados a la baja (&#x26;lt;0,7 x), y 6 mostraron tanto la regulaci&#xF3;n positiva y negativa durante 21 d&#xED;as, en relaci&#xF3;n con retinas normales. Entre las prote&#xED;nas expresadas diferencialmente, timosina &#x3B2;4-mostr&#xF3; una regulaci&#xF3;n al alza temprano en 3 d&#xED;as, el punto de tiempo que precede inmediatamente a la inducci&#xF3;n de apoptosis RGC despu&#xE9;s de la lesi&#xF3;n. Se examin&#xF3; el efecto de factores ex&#xF3;genos-timosina &#x3B2;4 la administraci&#xF3;n sobre la muerte de las CGR tras la lesi&#xF3;n del nervio &#xF3;ptico. Inyecciones intraoculares de timosina-&#x3B2;4 aument&#xF3; significativamente la supervivencia de CGR by ~ 3 veces en comparaci&#xF3;n con los controles y mejorar la regeneraci&#xF3;n de los axones despu&#xE9;s de aplastar, lo que demuestra un potencial terap&#xE9;utico para los insultos del sistema nervioso central. En general, nuestro estudio ha identificado varias prote&#xED;nas que son regulados diferencialmente en la clave de los puntos de tiempo despu&#xE9;s del aplastamiento del nervio &#xF3;ptico, y c&#xF3;mo los perfiles temporales de su expresi&#xF3;n en paralelo la muerte de las CGR. Estos datos ayudar&#xE1;n en el futuro desarrollo de nuevas terapias para promover la supervivencia y regeneraci&#xF3;n neuronal en el SNC adulto.

An&#xE1;lisis Cuantitativo iTRAQ de la degeneraci&#xF3;n de c&#xE9;lulas ganglionares retinianas Despu&#xE9;s de aplastamiento del nervio &#xF3;ptico

&#x4E3A;&#x4E86;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x6062;&#x590D;&#xFF0C;&#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x662F;&#x5236;&#x5B9A;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x589E;&#x5F3A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x518D;&#x751F;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-6 &#x662F;&#x4E0A;&#x8C03;&#x4E2D;&#x53D7;&#x4F24;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5176;&#x6291;&#x5236;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6210;&#x4EBA;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x518D;&#x751F;&#x3002;&#x5927;&#x9F20;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x6574;&#x4E2A;&#x88C5;&#x88F1;&#x7528; Z-VEID-&#x9A6C;&#x514B;&#xFF0C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-6&#xFF0C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x52A0;&#x5F3A;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x5916;&#x690D;&#x4F53;&#x6CBB;&#x7597;&#x5EF6;&#x957F;&#x5BF9;&#x9AD3;&#x9798; neurites &#x8FD9;&#x79CD;&#x836F;&#x7269;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-6 &#x6291;&#x5236;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6539;&#x8FDB;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x6210;&#x5E74;&#x5927;&#x9F20;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x7684;&#x9C81;&#x68D2;&#x8F74;&#x7A81;&#x518D;&#x751F;&#x3002;Z-VEID-&#x82AC;&#x5170;&#x9A6C;&#x514B;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x662F;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x5176;&#x4ED6;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x80BD;&#x5305;&#x62EC; Z-LEHD-&#x82AC;&#x5170;&#x9A6C;&#x514B;&#x548C; Z-VAD-&#x82AC;&#x5170;&#x9A6C;&#x514B;&#x3002;&#x5728;&#x641C;&#x7D22;&#x4E2D;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-6 &#x4E0B;&#x6E38;&#x6548;&#x5E94;&#x5668;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-8&#xFF0C;&#x5176;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x6A21;&#x5F0F;&#x76F8;&#x4F3C;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-6 &#x4E2D;&#x53D7;&#x4F24;&#x7684;&#x773C;&#x775B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7136;&#x540E;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-8 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684;&#x53D7;&#x5BB3;&#x6210;&#x4EBA;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x4E2D;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-6&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-8 &#x5728;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x518D;&#x751F;&#x5931;&#x8D25;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684; Z-IETD-&#x82AC;&#x5170;&#x9A6C;&#x514B;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-8 &#x6291;&#x5236;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x5728;&#x67D0;&#x79CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x4E0E;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-6 &#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x800C;&#x83B7;&#x5F97;&#x518D;&#x751F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-6 &#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-8 &#x662F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#xFF0C;&#x9632;&#x6B62;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5B58;&#x6D3B;&#x548C;&#x518D;&#x751F;&#x5728;&#x6210;&#x5E74;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;

&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-6 &#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-8 &#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x53CA;&#x635F;&#x4F24;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x518D;&#x751F;&#x5931;&#x8D25;&#x7684;&#x53C2;&#x4E0E;&#x3002;

To promote functional recovery after CNS injuries, it is crucial to develop strategies that enhance both neuronal survival and regeneration. Here, we report that caspase-6 is upregulated in injured retinal ganglion cells and that its inhibition promotes both survival and regeneration in these adult CNS neurons. Treatment of rat retinal whole mounts with Z-VEID-FMK, a selective inhibitor of caspase-6, enhanced ganglion cell survival. Moreover, retinal explants treated with this drug extended neurites on myelin. We also show that caspase-6 inhibition resulted in improved ganglion cell survival and robust axonal regeneration following optic nerve injury in adult rats. The effects of Z-VEID-FMK were similar to other caspase inhibitory peptides including Z-LEHD-FMK and Z-VAD-FMK. In searching for downstream effectors for caspase-6, we identified caspase-8, whose expression pattern resembled that of caspase-6 in the injured eye. We then showed that caspase-8 is activated downstream of caspase-6 in the injured adult retina. Furthermore, we investigated the role of caspase-8 in RGC apoptosis and regenerative failure both in vitro and in vivo. We observed that caspase-8 inhibition by Z-IETD-FMK promoted survival and regeneration to an extent similar to that obtained with caspase-6 inhibition. Our results indicate that caspase-6 and caspase-8 are components of a cellular pathway that prevents neuronal survival and regeneration in the adult mammalian CNS.

Involvement of caspase-6 and caspase-8 in neuronal apoptosis and the regenerative failure of injured retinal ganglion cells.

Pour favoriser la r&#xE9;cup&#xE9;ration fonctionnelle apr&#xE8;s l&#xE9;sions du SNC, il est crucial d&#x26;#39;&#xE9;laborer des strat&#xE9;gies qui am&#xE9;liorent &#xE0; la fois la survie neuronale et la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration. Ici, nous rapportons que la caspase-6 est augment&#xE9;e dans les cellules ganglionnaires de la r&#xE9;tine bless&#xE9;s et que son inhibition favorise &#xE0; la fois la survie et la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration dans ces neurones du syst&#xE8;me nerveux central adulte. Traitement des rats r&#xE9;tiniennes montures enti&#xE8;res avec Z-VEID-FMK, un inhibiteur s&#xE9;lectif de la caspase-6, le renforcement de la survie des cellules ganglionnaires. En outre, les explants r&#xE9;tiniens trait&#xE9;s avec ce m&#xE9;dicament &#xE9;tendu neurites sur la my&#xE9;line. Nous montrons &#xE9;galement que l&#x26;#39;inhibition de la caspase-6 conduit &#xE0; la survie des cellules ganglionnaires am&#xE9;lioration et robuste r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration axonale apr&#xE8;s une l&#xE9;sion du nerf optique chez le rat adulte. Les effets de la Z-VEID-FMK &#xE9;taient semblables &#xE0; d&#x26;#39;autres peptides inhibiteurs de caspases, y compris Z-LEHD-FMK et Z-VAD-FMK. Dans la recherche d&#x26;#39;effecteurs en aval de la caspase-6, nous avons identifi&#xE9; la caspase-8, dont le mod&#xE8;le d&#x26;#39;expression ressemblait &#xE0; celle de la caspase-6 dans l&#x26;#39;&#x153;il bless&#xE9;. Nous avons ensuite montr&#xE9; que la caspase-8 est activ&#xE9; en aval de la caspase-6 dans la r&#xE9;tine adulte bless&#xE9;. En outre, nous avons &#xE9;tudi&#xE9; le r&#xF4;le de la caspase-8 dans l&#x26;#39;apoptose RGC et le d&#xE9;faut de r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration &#xE0; la fois in vitro et in vivo. Nous avons observ&#xE9; que l&#x26;#39;inhibition de la caspase-8 par Z-IETD-FMK promu la survie et la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration dans une mesure comparable &#xE0; celle obtenue avec l&#x26;#39;inhibition de la caspase-6. Nos r&#xE9;sultats indiquent que la caspase-6 et de la caspase-8 sont des composants d&#x26;#39;une voie cellulaire qui emp&#xEA;che la survie neuronale et la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration dans le SNC adulte des mammif&#xE8;res.

Participation de la caspase-6 et de la caspase-8 dans l&#x26;#39;apoptose neuronale et le d&#xE9;faut de r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration des cellules ganglionnaires r&#xE9;tiniennes bless&#xE9;s

Zur F&ouml;rderung der funktionellen Erholung nach CNS Verletzungen ist es wichtig, Strategien zu entwickeln, die die neuronale &uuml;berleben und Regeneration zu verbessern. Hier berichten wir, dass Caspase-6 ist herraufreguliert verletzt retinalen Ganglienzellen und dass seine Hemmung &uuml;berleben und Wiederbelebung dieser Erwachsenen CNS-Neuronen f&ouml;rdert. Behandlung von Ratte retinale ganze Halterungen mit Z-VEID-FMK, ein selektiver Inhibitor der Caspase-6, verbesserte Ganglion Zelle &uuml;berleben. Dar&uuml;ber hinaus behandelt retinale Explantaten mit diesem Medikament verl&auml;ngert Neurites auf Myelin. Wir zeigen auch, dass die Caspase-6 Hemmung verbesserte Ganglion Zelle &uuml;berleben und robuste axonale Regeneration nach Verletzung der Sehnerven bei Erwachsenen Ratten gef&uuml;hrt. Die Auswirkungen der Z-VEID-FMK waren &auml;hnlich wie andere Caspase-hemmenden Peptide einschlie&szlig;lich Z-LEHD-FMK und Z-VAD-FMK. Bei der Suche nach nachgeschalteten Effektoren f&uuml;r Caspase-6, identifizierten wir Caspase-8, deren Muster des Ausdrucks der Caspase-6 in das verletzte Auge glich. Wir haben dann gezeigt, dass Caspase-8 wird aktiviert Caspase-6 in der verletzten Erwachsenen Netzhaut nachgeschalteten. Dar&uuml;ber hinaus untersuchten wir die Rolle der Caspase-8 im RGC Apoptosis und regenerative Scheitern in vitro und in vivo. Wir beobachteten, dass die Caspase-8 Hemmung von Z-IETD-FMK &uuml;berleben und Regeneration abgerufenes mit Caspase-6 Hemmung &auml;hnlich stark gef&ouml;rdert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Caspase-6 und Caspase-8 sind Bestandteile der zellul&auml;ren Weg, der neuronale &uuml;berleben und Regeneration im Erwachsenen S&auml;ugetier-ZNS verhindert.

Einbeziehung der Caspase-6 und Caspase-8 in neuronalen Apoptose und das regenerative Scheitern des verletzten retinalen Ganglienzellen.

Per promuovere il recupero funzionale dopo lesioni del CNS, &egrave; fondamentale per sviluppare strategie che migliorano la sopravvivenza neuronale e rigenerazione. Qui, segnaliamo che caspase-6 &egrave; sovraregolati nella ferita cellule gangliari della retina e la sua inibizione promuove la sopravvivenza e la rigenerazione di questi neuroni adulti CNS. Trattamento di supporti tutta retiniche di ratto con Z-VEID-FMK, un inibitore selettivo di caspase-6, migliorato la sopravvivenza delle cellule gangliari. Inoltre, retiniche espianti trattati con questo farmaco esteso neuriti sulla mielina. Ci mostra anche che l&#39;inibizione di caspase-6 ha portato la sopravvivenza delle cellule gangliari migliorata e robusto rigenerazione assonale dopo lesione del nervo ottico in ratti adulti. Gli effetti di Z-VEID-FMK erano simili ad altri peptidi inibitori caspase Z-LEHD-FMK e Z-VAD-FMK. Nella ricerca di effettori a valle per caspase-6, abbiamo identificato caspase-8, il cui modello di espressione ha assomigliato a quello di caspase-6 nell&#39;occhio infortunato. Abbiamo quindi mostrato che caspasi-8 &egrave; attivata a valle della caspasi-6 nella retina adulti ferita. Inoltre, abbiamo studiato il ruolo della caspasi-8 in RGC apoptosi e rigenerativa fallimento sia in vitro che in vivo. Abbiamo osservato che l&#39;inibizione della caspasi-8 da Z-IETD-FMK promosso sopravvivenza e la rigenerazione di una misura simile a quello ottenuto con l&#39;inibizione di caspase-6. I nostri risultati indicano che caspase-6 e caspasi-8 sono componenti di un pathway cellulari che impedisce la sopravvivenza neuronale e rigenerazione nel SNC dei mammiferi adulti.

Coinvolgimento di caspase-6 e caspasi-8 in apoptosi neuronale e il fallimento rigenerativo delle cellule gangliari della retina feriti.

CNS&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x518D;&#x751F;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x7DB2;&#x819C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x9AD8;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6210;&#x4F53;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x518D;&#x751F;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;-6&#x3068;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; Z-VEID-FMK&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;6&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x7DB2;&#x819C;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x85AC;&#x3067;&#x6CBB;&#x7642;&#x7DB2;&#x819C;&#x306E;&#x5916;&#x690D;&#x7247;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30A8;&#x30EA;&#x30F3;&#x4E0A;&#x306B;&#x7A81;&#x8D77;&#x3092;&#x4F38;&#x3070;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;6&#x963B;&#x5BB3;&#x304C;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6210;&#x4F53;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306E;&#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x8EF8;&#x7D22;&#x518D;&#x751F;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; Z-VEID-FMK&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;Z-LEHD-FMK&#x3068;Z-VAD-FMK&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x4ED6;&#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3068;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;6&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x63A2;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x304C;&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x76EE;&#x3067;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;6&#x306E;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x4F3C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;-8&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6B21;&#x306B;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;8&#x304C;&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x7DB2;&#x819C;&#x306B;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;6&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;RGC&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x518D;&#x751F;&#x4E0D;&#x5168;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;-8&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;Z-IETD-FMK&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;8&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;6&#x963B;&#x5BB3;&#x3067;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x540C;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x306B;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x518D;&#x751F;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;6&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;8&#x306F;&#x3001;&#x6210;&#x4F53;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x518D;&#x751F;&#x3092;&#x9632;&#x304E;&#x7D30;&#x80DE;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x69CB;&#x6210;&#x8981;&#x7D20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x8CA0;&#x50B7;&#x3057;&#x305F;&#x7DB2;&#x819C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x969C;&#x5BB3;&#x3067;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;6&#x3001;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;8&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;

CNS &#xBD80;&#xC0C1; &#xD6C4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD68C;&#xBCF5;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC774; &#xACB0;&#xC815;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xB294; caspase-6&#xC740; upregulated&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC131;&#xC778; &#xC911;&#xCD94; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xCD09;&#xC9C4; &#xBD80;&#xC0C1;. Z-VEID-&#xC8FC;, caspase 6&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; &#xC950; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC804;&#xCCB4; &#xB9C8;&#xC6B4;&#xD2B8;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB9DD;&#xB9C9; explants myelin&#xC5D0; neurites&#xB97C; &#xD655;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294;&#xC774; &#xC57D;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; caspase 6 &#xC800;&#xD574; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; &#xC131;&#xC778; &#xC950;&#xC5D0; &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; axonal &#xC911;&#xC0DD;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xD45C;&#xC2DC;. Z-VEID-&#xC8FC; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB2E4;&#xB978; caspase &#xAE08;&#xC9C0; &#xB4DC; &#xC8FC;-LEHD-Z &#xBC0F; Z-VAD-&#xC8FC;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC720;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. Caspase-6&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC774;&#xD399;&#xD130;&#xB97C; &#xCC3E;&#xACE0; caspase-8, &#xB204;&#xAD6C;&#xC758; &#xC2DD; &#xD328;&#xD134; &#xB2EE;&#xC740; caspase-6 &#xBD80;&#xC0C1; &#xB208;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xD30C;&#xC545;. &#xADF8; caspase 8 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E4;&#xC74C; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF8; caspase-6 &#xBD80;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC131;&#xC778; &#xB9DD;&#xB9C9;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; RGC apoptosis&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC2E4;&#xD328; caspase-8&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. Z-IETD-&#xC8FC; &#xC5EC; caspase 8 &#xC800;&#xD574; &#xC2B9;&#xC9C4; &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; caspase 6 &#xC800;&#xD574;&#xC640; &#xC5BB;&#xC740; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC815;&#xB3C4;&#xB85C; &#xC911;&#xC0DD;&#xC744; &#xAD00;&#xCC30; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; caspase 6 &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xACE0; caspase 8 &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0DD;&#xC874;&#xACFC; &#xC131;&#xC778; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; CNS&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC131;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB294;.

Caspase 6 &#xBC0F; caspase-8 &#xC2E0;&#xACBD; apoptosis &#xBC0F; &#xC190;&#xC0C1;&#xB41C; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xC2E4;&#xD328;&#xC5D0;&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;.

Para promover la recuperaci&#xF3;n funcional despu&#xE9;s de lesiones del sistema nervioso central, es crucial para desarrollar estrategias que mejoren tanto la supervivencia neuronal y la regeneraci&#xF3;n. En este caso, nos informan de que la caspasa-6 est&#xE1; incrementada en los lesionados c&#xE9;lulas ganglionares de la retina y que su inhibici&#xF3;n promueve la supervivencia y la regeneraci&#xF3;n de estas neuronas del sistema nervioso central adulto. El tratamiento de la retina de la rata se monta con toda la Z-VEID-FMK, un inhibidor selectivo de la caspasa-6, una mayor supervivencia de las c&#xE9;lulas ganglionares. Adem&#xE1;s, los explantes de retina tratados con este f&#xE1;rmaco extendi&#xF3; neuritas en la mielina. Tambi&#xE9;n muestran que la inhibici&#xF3;n de la caspasa-6 result&#xF3; en mejor&#xED;a de la supervivencia de las c&#xE9;lulas ganglionares y la regeneraci&#xF3;n axonal robusta despu&#xE9;s de lesi&#xF3;n del nervio &#xF3;ptico en ratas adultas. Los efectos de la Z-VEID-FMK fueron similares a otros p&#xE9;ptidos inhibidores de caspasas incluyendo Z-LEHD-FMK y Z-VAD-FMK. En la b&#xFA;squeda de los efectores de la caspasa-6, se identific&#xF3; la caspasa-8, cuyo patr&#xF3;n de expresi&#xF3;n semejante a la de la caspasa-6 en el ojo lesionado. A continuaci&#xF3;n, puso de manifiesto que la caspasa-8 se activa la caspasa-aguas abajo de las 6 de la retina adulta lesionada. Adem&#xE1;s, se investig&#xF3; el papel de la caspasa-8 en la apoptosis de CGR y la falta de regeneraci&#xF3;n in vitro e in vivo. Hemos observado que la caspasa-8 inhibici&#xF3;n por Z-IETD-FMK promovido la supervivencia y la regeneraci&#xF3;n en una medida similar a la obtenida con la caspasa-6 inhibici&#xF3;n. Nuestros resultados indican que la caspasa-6 y la caspasa 8-son componentes de una v&#xED;a celular que impide la supervivencia neuronal y la regeneraci&#xF3;n en el sistema nervioso central de mam&#xED;feros adultos.

La participaci&#xF3;n de la caspasa-6 y la caspasa 8 en la apoptosis neuronal y el fracaso regenerativo de las c&#xE9;lulas ganglionares retinianas lesionados

&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x5728;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF; (CNS) &#x4E2D;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (VEGF) &#x7684;&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;VEGF &#x6CBB;&#x7597;&#x53D7;&#x5230;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x8840;&#x7BA1;&#x901A;&#x900F;&#x6027;&#x3001; &#x6C34;&#x80BF;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x7684;&#x503E;&#x5411;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x950C;&#x6307;&#x86CB;&#x767D; (ZFPs)&#xFF0C;&#x957F;&#x671F;&#x5236;&#x5B9A;&#x4E86;&#x591A;&#x79CD;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684; VEGF &#x5728;&#x5176;&#x81EA;&#x7136;&#x751F;&#x7269;&#x7684;&#x6BD4;&#x7387;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x514B;&#x670D;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8D1F;&#x9762;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x521B;&#x4F24;&#x3001; &#x7F3A;&#x8840;&#x6A21;&#x578B;&#x548C;&#x76AE;&#x8D28;&#x8F6F;&#x8111;&#x819C;&#x5730;&#x5E26;&#x7F3A;&#x8840;&#x6A21;&#x578B;&#x6765;&#x786E;&#x5B9A;&#x5982;&#x679C; VEGF &#x690D; ZFPs &#x6210;&#x4EBA;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x5207;&#x65AD;&#x548C;&#x773C;&#x52A8;&#x8109;&#x7ED3;&#x624E;&#x5BFC;&#x81F4;&#x51CB;&#x4EA1;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x667A;&#x4E50;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5206;&#x522B;&#x7528;&#x4E8E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x521B;&#x4F24;&#x6216;&#x7F3A;&#x4E24;&#x4E2A;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x53EF;&#x91CD;&#x73B0;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x5411;&#x91CF; &#xFF08;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;) &#x5411;&#x91CF;&#x7F16;&#x7801; VEGF-ZFPs (&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;-VEGF-ZFP) &#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x52A0;&#x7814;&#x8D44;&#x5C40;&#x751F;&#x5B58;&#x7684; &sim;twofold &#x5728; 14 &#x5929;&#x89C6;&#x795E;&#x7ECF;&#x5207;&#x65AD;&#x6216;&#x773C;&#x52A8;&#x8109;&#x7ED3;&#x624E;&#x540E;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;-VEGF-ZFP &#x589E;&#x5F3A;&#x77B3;&#x5B54;&#x5BF9;&#x5149;&#x53CD;&#x5C04;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x3002;RECA-1 &#x6807;&#x672C;&#x8868;&#x660E;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;-VEGF-ZFP &#x4E0E;&#x63A7;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;-VEGF-ZFP &#x6CBB;&#x7597;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x8840;&#x7BA1;&#x6CBB;&#x7597;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x4E4B;&#x95F4;&#x6CA1;&#x6709;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x8F6F;&#x8111;&#x819C;&#x5265;&#x79BB;&#x7684;&#x524D;&#x80A2;&#x8FD0;&#x52A8;&#x76AE;&#x5C42;&#x3001; &#x5927;&#x8111;&#x4E0E;&#x7F16;&#x7801;&#x663E;&#x793A;&#x8F83;&#x9AD8;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5B58;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x52A0;&#x901F;&#x7684; ZFPs VEGF (AdV ZFP) &#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6CBB;&#x7597;&#x521B;&#x9762;&#x6536;&#x7F29;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x75C5;&#x53D8;&#x4E4B;&#x95F4; 1 &#x5377;&#x548C;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x7684; 6 &#x5468;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x6CB9;&#x7F38;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x5782;&#x76F4;&#x52D8;&#x63A2;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x8868;&#x660E; AdV-VEGF-ZFP &#x6CBB;&#x7597;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x7684;&#x524D; 2 &#x5468;&#x5185;&#x52A0;&#x5F3A;&#x4E86;&#x5BF9;&#x4FA7;&#x524D;&#x80A2;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; VEGF ZFP &#x6CBB;&#x7597;&#x5916;&#x4F24;&#x6216;&#x8111;&#x5352;&#x4E2D;&#x6210;&#x5E74;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x540E;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x57FA;&#x56E0;&#x7597;&#x6CD5;&#x6CBB;&#x7597;&#x5916;&#x4F24;&#x6027;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x63CF;&#x8FB9;&#x4F7F;&#x7528;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x7684;&#x950C;&#x6307;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x4E0A;&#x8C03; VEGF A.

Recent studies have identified anti-apoptotic functions for vascular endothelial growth factor (VEGF) in the central nervous system (CNS). However, VEGF therapy has been hampered by a tendency to promote vascular permeability, edema, and inflammation. Recently, engineered zinc finger proteins (ZFPs) that upregulate multiple forms of VEGF in their natural biological ratios, have been developed to overcome these negative side effects. We used retinal trauma and ischemia models, and a cortical pial strip ischemia model to determine if VEGF upregulating ZFPs are neuroprotective in the adult CNS. Optic nerve transection and ophthalmic artery ligation lead to the apoptotic degeneration of retinal ganglion cells (RGCs) and are, respectively, two highly reproducible models for CNS trauma or ischemia. Adeno-associated vectors (AAV) vectors encoding VEGF-ZFPs (AAV-VEGF-ZFP) significantly increased RGC survival by âˆ¼twofold at 14 days after optic nerve transection or ophthalmic artery ligation. Furthermore, AAV-VEGF-ZFP enhanced recovery of the pupillary light reflex. RECA-1 immunostaining demonstrated no appreciable differences between retinas treated with AAV-VEGF-ZFP and controls, suggesting that AAV-VEGF-ZFP treatment did not affect retinal vasculature. Following pial strip of the forelimb motor cortex, brains treated with an adenovirus encoding VEGF ZFPs (AdV-ZFP) showed higher neuronal survival, accelerated wound contraction, and reduced lesion volume between 1 and 6 weeks after injury. Behavioral testing using the cylinder test for vertical exploration showed that AdV-VEGF-ZFP treatment enhanced contralateral forelimb function within the first 2 weeks after injury. Our results indicate that VEGF ZFP therapy is neuroprotective following traumatic injury or stroke in the adult mammalian CNS.

Gene therapy for traumatic central nervous system injury and stroke using an engineered zinc finger protein that upregulates VEGF-A.

Des &#xE9;tudes r&#xE9;centes ont identifi&#xE9; des fonctions anti-apoptotiques pour le facteur de croissance endoth&#xE9;lial vasculaire (VEGF) dans le syst&#xE8;me nerveux central (SNC). Cependant, la th&#xE9;rapie du VEGF a &#xE9;t&#xE9; entrav&#xE9;e par une tendance &#xE0; promouvoir la perm&#xE9;abilit&#xE9; vasculaire, un &#x153;d&#xE8;me et l&#x26;#39;inflammation. R&#xE9;cemment, d&#x26;#39;ing&#xE9;nierie des prot&#xE9;ines &#xE0; doigts de zinc (PDZ) qui r&#xE9;gulation positive de multiples formes de VEGF dans leurs rapports naturels biologiques, ont &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;velopp&#xE9;es pour surmonter ces effets secondaires n&#xE9;gatifs. Nous avons utilis&#xE9; un traumatisme de la r&#xE9;tine et des mod&#xE8;les d&#x26;#39;isch&#xE9;mie, et un mod&#xE8;le cortical pial isch&#xE9;mie bande afin de d&#xE9;terminer si PDZ VEGF-r&#xE9;guler sont neuroprotecteurs dans le SNC adulte. Section du nerf optique et le plomb ligature art&#xE8;re ophtalmique &#xE0; la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence apoptotique des cellules ganglionnaires de la r&#xE9;tine (CGR) et sont, respectivement, deux mod&#xE8;les sont hautement reproductibles pour un traumatisme du SNC ou d&#x26;#39;une isch&#xE9;mie. Vecteurs ad&#xE9;no-associ&#xE9;s (AAV) des vecteurs codant pour le VEGF-PDZ (AAV-VEGF-PDZ) a significativement augment&#xE9; la survie par RGC ~ double moins 14 jours apr&#xE8;s section du nerf optique ou ligature de l&#x26;#39;art&#xE8;re ophtalmique. En outre, l&#x26;#39;AAV-VEGF-PDZ r&#xE9;cup&#xE9;ration assist&#xE9;e du r&#xE9;flexe pupillaire &#xE0; la lumi&#xE8;re. RECA-1 immunomarquage d&#xE9;montr&#xE9; aucune diff&#xE9;rence appr&#xE9;ciable entre les r&#xE9;tines trait&#xE9;es avec AAV-VEGF-PDZ et les contr&#xF4;les, ce qui sugg&#xE8;re que l&#x26;#39;AAV-VEGF-PDZ traitement n&#x26;#39;a pas d&#x26;#39;incidence sur le syst&#xE8;me vasculaire r&#xE9;tinien. Apr&#xE8;s la bande pial du cortex moteur du membre ant&#xE9;rieur, le cerveau trait&#xE9;s avec un ad&#xE9;novirus codant pour le VEGF ZFP (AdV-PDZ) montrent une augmentation de la survie neuronale, contraction de la plaie acc&#xE9;l&#xE9;r&#xE9;e, et volume de la l&#xE9;sion r&#xE9;duite entre 1 et 6 semaines apr&#xE8;s la l&#xE9;sion. Tests comportementaux &#xE0; l&#x26;#39;aide du test du cylindre pour l&#x26;#39;exploration verticale a montr&#xE9; que le VEGF-ADV-PDZ traitement am&#xE9;lior&#xE9; la fonction du membre ant&#xE9;rieur controlat&#xE9;ral dans les 2 premi&#xE8;res semaines apr&#xE8;s une blessure. Nos r&#xE9;sultats indiquent que le VEGF ZFP th&#xE9;rapie est neuroprotecteur apr&#xE8;s une l&#xE9;sion traumatique ou d&#x26;#39;un AVC dans le SNC adulte des mammif&#xE8;res.

Th&#xE9;rapie g&#xE9;nique pour les l&#xE9;sions de syst&#xE8;me nerveux central et des maladies utiliser une prot&#xE9;ine de zinc d&#x26;#39;ing&#xE9;nierie doigt qui r&#xE9;gule &#xE0; la hausse du VEGF-A

J&uuml;ngste Studien haben Anti-Apoptotic Funktionen f&uuml;r den vaskul&auml;ren endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) in das Zentralnervensystem (ZNS) identifiziert. Jedoch hat VEGF-Therapie durch eine Tendenz zur F&ouml;rderung der vaskul&auml;ren Permeabilit&auml;t, &Ouml;deme und Entz&uuml;ndungen behindert. Vor kurzem, Zink-Finger-Proteinen (ZFPs) entwickelt das Upregulate mehrere Formen des VEGF in ihrer nat&uuml;rlichen biologischen Verh&auml;ltnisse wurden entwickelt, um diese negativen Nebenwirkungen zu &uuml;berwinden. Wir benutzt retinale Trauma und Isch&auml;mie-Modelle und eine kortikale ist Streifen-Isch&auml;mie-Modell, um festzustellen, ob VEGF Heraufregulierung ZFPs neuroprotektive im Erwachsenen CNS. Sehnerv Transection und Arteria ophthalmica Verbindung f&uuml;hren zur Apoptotic Entartung der retinalen Ganglienzellen (Routinggruppenconnectors) und sind, beziehungsweise, zwei hoch reproduzierbare Modelle f&uuml;r CNS-Trauma oder Isch&auml;mie. Adeno-assoziierter Vektoren (AAV) Vektoren Codierung VEGF-ZFPs erh&ouml;ht (AAV-VEGF-ZFP) deutlich RGC &Uuml;berleben von &sim;twofold 14 Tage nach der Sehnerv Transection oder Arteria ophthalmica Ligaturen. Dar&uuml;ber hinaus verbessert die AAV-VEGF-ZFP Wiederherstellung der pupillary Licht-Reflex. RECA-1 Paraffinschnitten zeigten keine nennenswerten Unterschiede zwischen Netzhaut mit AAV-VEGF-ZFP und Kontrollen, was darauf hindeutet, dass AAV-VEGF-ZFP-Behandlung nicht retinale Gef&auml;&szlig;e beeinflussten behandelt. Folgendes ist Streifen aus dem Vorderbein motorischen Kortex, Gehirne mit ein Adenovirus Codierung VEGF ZFPs (AdV-ZFP) zeigten h&ouml;here neuronale &uuml;berleben, beschleunigt behandelt Wunde Zusammenziehung und reduziert L&auml;sion Volumen zwischen 1 und 6 Wochen nach der Verletzung. Verhaltens Testen mit dem Zylinder-Test f&uuml;r vertikale Erkundung ergab, dass AdV-VEGF-ZFP-Behandlung innerhalb der ersten 2 Wochen nach Verletzung kontralateralen Vorderbein-Funktion verbessert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass VEGF ZFP-Therapie nach traumatischen Verletzungen oder Schlaganfall im Erwachsenen S&auml;ugetier-ZNS neuroprotektive ist.

Gentherapie f&uuml;r traumatische ZNS-Sch&auml;digung und Strich mit einer ver&auml;nderter Zink finger Protein, dass Upregulates VEGF-A.

Recenti studi hanno identificato le funzioni anti-apoptotic per fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) nel sistema nervoso centrale (SNC). Tuttavia, la terapia VEGF &egrave; stata ostacolata da una tendenza a promuovere l&#39;infiammazione, edema e permeabilit&agrave; vascolare. Recentemente, engineered zinco dito proteine (ZFPs) che potenziamento molteplici forme di VEGF nei loro rapporti biologici naturali, sono stati sviluppati per superare questi effetti collaterali negativi. Abbiamo usato il trauma della retina e modelli di ischemia e un modello di ischemia corticale pial striscia per determinare se il VEGF upregulating ZFPs sono neuroprotective nel SNC adulto. Legatura arteria oftalmica e nervo ottico transezione condurre alla degenerazione apoptotic delle cellule gangliari della retina (RGCs) e sono, rispettivamente, due modelli altamente riproducibile per trauma CNS o ischemia. Vettori vettori adeno-associati (AAV) codifica VEGF-ZFPs (AAV-VEGF-ZFP) significativamente aumentata sopravvivenza RGC di &sim;twofold a 14 giorni dopo transezione del nervo ottico o legatura dell&#39;arteria oftalmica. Inoltre, AAV-VEGF-ZFP enhanced recovery del riflesso pupillare alla luce. RECA-1 immunostaining non dimostrato apprezzabili differenze tra retine trattate con AAV-VEGF-ZFP e controlli, suggerendo che trattamento AAV-VEGF-ZFP non influisce sulla vascolarizzazione della retina. Seguenti pial striscia della corteccia motoria degli arti anteriori, cervello trattato con un adenovirus codifica ZFPs VEGF (AdV-ZFP) ha mostrato maggiore sopravvivenza neuronale, accelerato contrazione della ferita e ridotto volume lesione tra 1 e 6 settimane dopo l&#39;infortunio. Test comportamentale utilizzando il test del cilindro per esplorazione verticale, ha mostrato che trattamento AdV-VEGF-ZFP migliorato la funzione arto controlaterale entro le prime 2 settimane dopo l&#39;infortunio. I nostri risultati indicano che la terapia di VEGF ZFP &egrave; neuroprotective dopo lesione traumatica o ictus nel SNC dei mammiferi adulti.

Terapia genica per lesioni traumatiche del sistema nervoso centrale e tratto tramite un&#39;ingegneria zinco dito della proteina che sopraregola le VEGF-A.

&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#xFF08;CNS&#xFF09;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;VEGF&#xFF09;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;VEGF&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x8840;&#x7BA1;&#x900F;&#x904E;&#x6027;&#x3001;&#x6D6E;&#x816B;&#x3001;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x50BE;&#x5411;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x59A8;&#x3052;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x81EA;&#x7136;&#x306A;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x306A;&#x6BD4;&#x7387;&#x3067;VEGF&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x4E9C;&#x925B;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;ZFPs&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x514B;&#x670D;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7DB2;&#x819C;&#x306E;&#x5916;&#x50B7;&#x3084;&#x865A;&#x8840;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;VEGF&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;ZFPs&#x306F;&#x6210;&#x4EBA;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x8EDF;&#x819C;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x865A;&#x8840;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x5207;&#x65AD;&#x3068;&#x773C;&#x52D5;&#x8108;&#x7D50;&#x7D2E;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x3001;CNS&#x306E;&#x5916;&#x50B7;&#x3084;&#x865A;&#x8840;&#x306E;2&#x3064;&#x306E;&#x518D;&#x73FE;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x7DB2;&#x819C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x5909;&#x6027;&#xFF08;RGC&#xFF09;&#x306E;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3068;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002; VEGF-ZFPs&#xFF08;AAV-VEGF-ZFP&#xFF09;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x968F;&#x4F34;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#xFF08;AAV&#xFF09;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x8996;&#x795E;&#x7D4C;&#x5207;&#x65AD;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x773C;&#x52D5;&#x8108;&#x7D50;&#x7D2E;&#x5F8C;14&#x65E5;&#x76EE;&#x301C;&#x4E8C;&#x91CD;&#x3067;RGC&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x77B3;&#x5B54;&#x5BFE;&#x5149;&#x53CD;&#x5C04;&#x306E;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;AAV-VEGF-ZFP&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3002; RECA-1&#x514D;&#x75AB;&#x67D3;&#x8272;&#x3067;&#x306F;&#x3001;AAV-VEGF-ZFP&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x7DB2;&#x819C;&#x8840;&#x7BA1;&#x7CFB;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;AAV-VEGF-ZFP&#x3068;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7DB2;&#x819C;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x306F;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x5DEE;&#x3092;&#x793A;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x524D;&#x80A2;&#x904B;&#x52D5;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x8EDF;&#x819C;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x306B;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;VEGF&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;ZFPs&#xFF08;ADV-ZFP&#xFF09;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x8133;&#x306F;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x3044;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3001;&#x52A0;&#x901F;&#x5275;&#x50B7;&#x53CE;&#x7E2E;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;1&#x301C;6&#x9031;&#x9593;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306E;&#x75C5;&#x5909;&#x4F53;&#x7A4D;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x5782;&#x76F4;&#x63A2;&#x67FB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30B7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30C0;&#x30FC;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x6700;&#x521D;&#x306E;2&#x9031;&#x9593;&#x4EE5;&#x5185;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;ADV-VEGF-ZFP&#x6CBB;&#x7642;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x53CD;&#x5BFE;&#x5074;&#x306E;&#x524D;&#x80A2;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;VEGF ZFP&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x6210;&#x4EBA;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x5916;&#x50B7;&#x3084;&#x8133;&#x5352;&#x4E2D;&#x5F8C;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

VEGF-&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x305F;&#x30B8;&#x30F3;&#x30AF;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x5916;&#x50B7;&#x6027;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x640D;&#x50B7;&#x3084;&#x8133;&#x5352;&#x4E2D;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;

&#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB974;&#xBA74; &#xC911;&#xC559; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; (CNS)&#xC5D0;&#xC11C; &#xD608;&#xAD00; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (VEGF)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC548;&#xD2F0;-apoptotic &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, VEGF &#xCE58;&#xB8CC; &#xD608;&#xAD00; &#xCE68;&#xD22C;&#xC131;, &#xBD80; &#xC885;, &#xC5FC;&#xC99D;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC29;&#xD574; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;, &#xC124;&#xACC4; &#xC544;&#xC5F0; &#xC190;&#xAC00;&#xB77D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (ZFPs)&#xB294; upregulate &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC790;&#xC5F0;&#xC801;&#xC778; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xBE44;&#xC728;&#xC5D0;&#xC11C; VEGF &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xADF9;&#xBCF5; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. VEGF upregulating ZFPs &#xC131;&#xC778; CNS&#xC5D0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xB418;&#xB294;&#xC9C0; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC678;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xD5C8; &#xD608; &#xBAA8;&#xB378; &#xBC0F; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; pial &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BD; &#xD5C8; &#xD608; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; transection &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC548;&#xACFC; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACB0; &#xCC30; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; apoptotic &#xBCC0;&#xC131; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC808; &#xC138;&#xD3EC; (RGCs)&#xC640;, &#xAC01;&#xAC01;, CNS &#xC678;&#xC0C1; &#xB610;&#xB294; &#xD5C8; &#xD608;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC7AC;&#xD604;&#xC131; &#xBAA8;&#xB378;. VEGF ZFPs &#xC778;&#xCF54;&#xB529; Adeno &#xC81C;&#xD734;&#xD574; &#xBCA1;&#xD130; (AAV) &#xBCA1;&#xD130; (AAV VEGF ZFP) &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; RGC &#xC0DD;&#xC874; &sim;twofold 14 &#xC77C;&#xC5D0; &#xC2DC; &#xC2E0;&#xACBD; transection &#xB610;&#xB294; &#xC548;&#xACFC; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACB0; &#xCC30; &#xD6C4;. &#xB610;&#xD55C;, AAV VEGF ZFP &#xB3D9; &#xACF5; &#xBE5B; &#xBC18;&#xC0AC;&#xC758; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xD5A5;&#xC0C1;. RECA 1 immunostaining &#xC2DC;&#xC5F0; &#xAC10;&#xC9C0;&#xD560; &#xC218; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xCE58;&#xB8CC; AAV VEGF ZFP&#xC640; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;, AAV VEGF ZFP &#xCE58;&#xB8CC; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xD608;&#xAD00;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC74C; pial &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BD;&#xC758; forelimb &#xBAA8;&#xD130; &#xD53C; &#xC9C8;, &#xB450;&#xB1CC; VEGF ZFPs (&#xC804;&#xC9C4; ZFP) &#xAC00;&#xC18D; &#xB192;&#xC740; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0DD;&#xC874; &#xD588;&#xB2E4; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC218;&#xCD95;, &#xC0C1;&#xCC98;&#xC640; 1 &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xBCFC;&#xB968; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; 6 &#xC8FC; &#xBD80;&#xC0C1; &#xD6C4;. &#xC2E4;&#xB9B0;&#xB354; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC218;&#xC9C1; &#xD0D0;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC804;&#xC9C4; VEGF ZFP &#xCE58;&#xB8CC; &#xBD80;&#xC0C1; &#xD6C4; &#xCCAB; 2 &#xC8FC; &#xC774;&#xB0B4; contralateral forelimb &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC15;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; VEGF ZFP &#xCE58;&#xB8CC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC678;&#xC0C1; &#xC131; &#xBD80;&#xC0C1; &#xB610;&#xB294; &#xC131;&#xC778; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; CNS&#xC5D0; &#xC120; &#xB2E4;&#xC74C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC911;&#xC559; &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4; &#xC678;&#xC0C1; &#xC131; &#xBD80;&#xC0C1;&#xACFC; &#xC870;&#xC791;&#xB41C; &#xC544;&#xC5F0;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xD06C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC190;&#xAC00;&#xB77D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; upregulates VEGF-.

Estudios recientes han identificado las funciones de anti-apopt&#xF3;ticos de factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, la terapia de VEGF se ha visto obstaculizada por una tendencia a promover la permeabilidad vascular, el edema y la inflamaci&#xF3;n. Recientemente, la ingenier&#xED;a de prote&#xED;nas dedo de zinc (ZFPs) que upregulate m&#xFA;ltiples formas de VEGF en sus relaciones biol&#xF3;gicas naturales, han sido desarrollados para superar estos efectos secundarios negativos. Se utiliz&#xF3; un trauma retina y modelos de isquemia, y un modelo cortical Pial isquemia tira para determinar si ZFPs VEGF upregulating son neuroprotector en el SNC adulto. Transecci&#xF3;n del nervio &#xF3;ptico y la arteria oft&#xE1;lmica plomo ligadura a la degeneraci&#xF3;n de apoptosis de las c&#xE9;lulas ganglionares de la retina (CGR) y son, respectivamente, dos modelos altamente reproducibles para trauma del SNC o isquemia. Vectores adeno-asociados (AAV) vectores que codifican VEGF-ZFPs (AAV-VEGF-ZFP) aument&#xF3; significativamente la supervivencia de CGR by ~ doble a los 14 d&#xED;as despu&#xE9;s de la transecci&#xF3;n del nervio &#xF3;ptico o la ligadura de la arteria oft&#xE1;lmica. Adem&#xE1;s, AAV-VEGF-ZFP mayor recuperaci&#xF3;n del reflejo pupilar a la luz. RECA-1 inmunoticci&#xF3;n demostr&#xF3; que no hubo diferencias apreciables entre la retina tratados con AAV-VEGF-ZFP y los controles, lo que sugiere que el AAV-VEGF-ZFP tratamiento no afect&#xF3; vasculatura de la retina. Despu&#xE9;s de la tira pial de la corteza pata delantera del motor, los cerebros tratados con un adenovirus que codifica ZFPs de VEGF (AdV-ZFP) mostraron una mayor supervivencia neuronal, acelerada contracci&#xF3;n de la herida, y reducido volumen de la lesi&#xF3;n entre 1 y 6 semanas despu&#xE9;s de la lesi&#xF3;n. Las pruebas de comportamiento mediante la prueba de cilindros para la exploraci&#xF3;n vertical, demostr&#xF3; que AdV-VEGF-ZFP tratamiento de mejor&#xED;a de la funci&#xF3;n miembro anterior contralateral dentro de las primeras 2 semanas despu&#xE9;s de la lesi&#xF3;n. Nuestros resultados indican que el VEGF ZFP terapia neuroprotectora despu&#xE9;s de una lesi&#xF3;n traum&#xE1;tica o un derrame cerebral en el SNC de los mam&#xED;feros adultos.

Terapia g&#xE9;nica para lesiones traum&#xE1;ticas del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares El uso de un dedo de zinc de prote&#xED;nas por ingenier&#xED;a gen&#xE9;tica que regula por incremento de VEGF-A

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Paulo D. Koeberle

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