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Preparation of Acute Hippocampal Slices from Rats and Transgenic Mice for the Study of Synaptic Alterations during Aging and Amyloid Pathology

The rodent hippocampal slice preparation is perhaps the most broadly used tool for investigating mammalian synaptic function and plasticity. The ...

University of Kentucky College of Public Health

&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-1beta &#xFF08;IL 1beta&#xFF09; &#x548C; Ca(2+)/&#x9499;&#x8C03;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#xFF0C;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#xFF0C;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x5DF2;&#x663E;&#x793A;&#x5728; neuroinflammation &#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x662F;&#x5426;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x4EE5;&#x534F;&#x8C03;&#x514D;&#x75AB;&#x708E;&#x75C7;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x6CA1;&#x6709;&#x53D7;&#x5230;&#x8C03;&#x67E5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x7684; IL 1beta &#x5916;&#x6E90;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F; &#xFF08;10 ng/ml&#xFF09; &#x62DB;&#x52DF;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;/NFAT (&#x6FC0;&#x6D3B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;) &#x5BCC;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x539F;&#x4EE3;&#x57F9;&#x517B;&#x5728;&#x51E0;&#x5206;&#x949F;&#x4E4B;&#x5185;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x6D89;&#x53CA;&#x767D;&#x4ECB;&#x7D20;-1 &#x53D7;&#x4F53;&#x548C; L-&#x578B;&#x7ECF;&#x6E20;&#x9053;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4ECB;&#x5BFC; NFAT &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;VIVIT&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-1beta-&#x4F9D;&#x8D56;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x51E0;&#x79CD;&#x708E;&#x75C7;&#x4ECB;&#x8D28;&#x548C;/&#x6216;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; &#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;/&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x96C6;&#x843D;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; &#x548C;&#x6CE2;&#x5F62;&#x86CB;&#x767D;&#x6807;&#x8BB0;&#x3002;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x4E00;&#x5957;&#x6587;&#x5316;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x5F62;&#x5F0F;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E5F;&#x89E6;&#x53D1;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x8FDB;&#x800C;&#x523A;&#x6FC0;&#x4E86;&quot;&#x5929;&#x771F;&quot;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x96C6; NFAT &#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x88AB;&#x963B;&#x6B62;&#x65F6;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x8868;&#x793A;&#x6587;&#x5316; co-expressed VIVIT&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;/NFAT &#x901A;&#x8DEF;&#x5750;&#x6807;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x53CD;&#x9988;&#x3002;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;48 h &#x4EA4;&#x4ED8;&#x7684; IL 1beta &#x662F;&#x4E0E;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5174;&#x594B;&#x6BD2;&#x6027;&#x6548;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; NMDA &#x53D7;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3001; &#x9AD8;&#x67B6;&#x7684;&#x80DE;&#x5916;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x548C; hyperexcitable &#x7A81;&#x89E6;&#x6D3B;&#x52A8;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F71;&#x54CD;&#x88AB;&#x63A8;&#x7FFB;&#x6216;&#x6539;&#x5584; VIVIT &#x7684;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x5730;&#x5F00;&#x5C55;&#x3002;IL 1beta &#x4E5F;&#x9020;&#x6210; NFAT &#x4F9D;&#x8D56;&#x51CF;&#x5C11;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x4ECB;&#x5BFC; IL 1beta &#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x7ED3;&#x679C;&#x6709;&#x7684;&#x7E41;&#x6B96;&#x548C; neuroinflammatory &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4E0E;&#x8BB8;&#x591A;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x6761;&#x4EF6;&#x548C;&#x75BE;&#x75C5;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x7EF4;&#x62A4;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x610F;&#x4E49;&#x3002;

&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-1beta &#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93;&#x5173;&#x952E;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x661F;&#x5F62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;/NFAT &#x6D3B;&#x6027;&#x3002;

Interleukin-1beta (IL-1beta) and the Ca(2+)/calmodulin-dependent protein phosphatase, calcineurin, have each been shown to play an important role in neuroinflammation. However, whether these signaling molecules interact to coordinate immune/inflammatory processes and neurodegeneration has not been investigated. Here, we show that exogenous application of IL-1beta (10 ng/ml) recruited calcineurin/NFAT (nuclear factor of activated T cells) activation in primary astrocyte-enriched cultures within minutes, through a pathway involving IL-1 receptors and L-type Ca(2+) channels. Adenovirus-mediated delivery of the NFAT inhibitor, VIVIT, suppressed the IL-1beta-dependent induction of several inflammatory mediators and/or markers of astrocyte activation, including tumor necrosis factor alpha, granulocyte/macrophage colony-stimulating factor, and vimentin. Expression of an activated form of calcineurin in one set of astrocyte cultures also triggered the release of factors that, in turn, stimulated NFAT activity in a second set of "naive" astrocytes. This effect was prevented when calcineurin-expressing cultures co-expressed VIVIT, suggesting that the calcineurin/NFAT pathway coordinates positive feedback signaling between astrocytes. In the presence of astrocytes and neurons, 48-h delivery of IL-1beta was associated with several excitotoxic effects, including NMDA receptor-dependent neuronal death, elevated extracellular glutamate, and hyperexcitable synaptic activity. Each of these effects were reversed or ameliorated by targeted delivery of VIVIT to astrocytes. IL-1beta also caused an NFAT-dependent reduction in excitatory amino acid transporter levels, indicating a possible mechanism for IL-1beta-mediated excitotoxicity. Taken together, the results have potentially important implications for the propagation and maintenance of neuroinflammatory signaling processes associated with many neurodegenerative conditions and diseases.

Interleukin-1beta-dependent signaling between astrocytes and neurons depends critically on astrocytic calcineurin/NFAT activity.

L&#x26;#39;interleukine-1beta (IL-1beta) et le Ca (2 +) / prot&#xE9;ine phosphatase calmoduline-d&#xE9;pendante, calcineurine, ont chacun &#xE9;t&#xE9; montr&#xE9; &#xE0; jouer un r&#xF4;le important dans la neuroinflammation. Toutefois, si ces mol&#xE9;cules de signalisation interagissent pour coordonner les processus immunitaires / inflammatoires et neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; &#xE9;tudi&#xE9;e. Ici, nous montrons que l&#x26;#39;application exog&#xE8;ne d&#x26;#39;IL-1beta (10 ng / ml) recrut&#xE9;s calcineurine / NFAT (facteur nucl&#xE9;aire des lymphocytes T activ&#xE9;s) d&#x26;#39;activation dans le primaire astrocytes cultures enrichies en quelques minutes, par une voie impliquant des r&#xE9;cepteurs IL-1 et L- Type de Ca (2 +) des canaux. Ad&#xE9;novirus livraison de l&#x26;#39;inhibiteur de NFAT, VIVIT, supprim&#xE9;es l&#x26;#39;induction de IL-1b&#xEA;ta-d&#xE9;pendante de plusieurs m&#xE9;diateurs inflammatoires et / ou des marqueurs d&#x26;#39;activation des astrocytes, notamment le facteur de n&#xE9;crose tumorale alpha, de granulocytes / macrophages facteur stimulant les colonies, et la vimentine. Expression d&#x26;#39;une forme activ&#xE9;e de la calcineurine dans un ensemble de cultures d&#x26;#39;astrocytes &#xE9;galement d&#xE9;clench&#xE9; la lib&#xE9;ration de facteurs qui, &#xE0; son tour, a stimul&#xE9; l&#x26;#39;activit&#xE9; du NFAT dans une deuxi&#xE8;me s&#xE9;rie de &#xAB;na&#xEF;f&#xBB; astrocytes. Cet effet a &#xE9;t&#xE9; emp&#xEA;ch&#xE9;e lorsque la calcineurine exprimant cultures co-exprim&#xE9; VIVIT, sugg&#xE9;rant que la voie calcineurine / NFAT coordonne des commentaires positifs de signalisation entre les astrocytes. En pr&#xE9;sence d&#x26;#39;astrocytes et les neurones, 48 &#x200B;&#x200B;h-livraison de l&#x26;#39;IL-1beta a &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;e &#xE0; plusieurs effets excitotoxiques, y compris les r&#xE9;cepteurs NMDA-d&#xE9;pendante la mort neuronale, &#xE9;lev&#xE9;e de glutamate extracellulaire, et hyperexcitable l&#x26;#39;activit&#xE9; synaptique. Chacun de ces effets ont &#xE9;t&#xE9; invers&#xE9;s ou am&#xE9;lior&#xE9;s par l&#x26;#39;administration cibl&#xE9;e de VIVIT aux astrocytes. IL-1beta a &#xE9;galement entra&#xEE;n&#xE9; une r&#xE9;duction de NFAT-d&#xE9;pendante amin&#xE9;s excitateurs niveaux transporteur d&#x26;#39;acides, ce qui indique un m&#xE9;canisme possible pour l&#x26;#39;IL-1beta m&#xE9;di&#xE9;e par excitotoxicit&#xE9;. Pris dans leur ensemble, les r&#xE9;sultats ont des implications potentiellement importantes pour la propagation et l&#x26;#39;entretien des processus de signalisation neuroinflammatoires associ&#xE9;s &#xE0; de nombreuses affections neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives et les maladies.

L&#x26;#39;interleukine-1beta signalisation d&#xE9;pendante entre les astrocytes et les neurones d&#xE9;pend de fa&#xE7;on critique sur astrocytaire calcineurine / NFAT activit&#xE9;

Interleukin-1beta (IL-1beta) und die Ca(2+)/Calmodulin-abh&auml;ngige Protein Phosphatase, Calcineurin, haben jeweils eine wichtige Rolle in Neuroinflammation gezeigt. Aber ob diese Signalisierung Molek&uuml;len interagieren, um Immunsystem/entz&uuml;ndliche Prozesse zu koordinieren und Neurodegeneration wurde nicht untersucht. Hier zeigen wir eine exogene Anwendung des IL-1beta (10 ng/ml) rekrutiert Calcineurin/NFAT (nuclear Faktor von aktivierten T-Zellen) Aktivierung im Astrozyt angereicherten Prim&auml;rkulturen innerhalb von Minuten durch einen Weg mit IL-1-Rezeptoren und L-Typ-Ca(2+)-Kan&auml;le. Adenovirus-vermittelte Lieferung der NFAT-Inhibitor, VIVIT, unterdr&uuml;ckt die IL-1beta-abh&auml;ngigen Induktion von mehreren entz&uuml;ndlichen Mediatoren und/oder Marker der Gliazelle Aktivierung, Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha Granulozyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor und Vimentin. Ausdruck einer aktivierten Form von Calcineurin in einem Set Gliazelle Kulturen ausgel&ouml;st auch die Freisetzung von Faktoren, die wiederum NFAT-Aktivit&auml;t in einem zweiten Satz von &quot;naiv&quot; Astrozyten stimuliert. Dieser Effekt wurde verhindert, wenn Kulturen Calcineurin-Ausdruck VIVIT Co-expressed, was darauf hindeutet, dass die Calcineurin/NFAT-Pathway positives Feedback, die Signalisierung zwischen Astrozyten koordiniert. In Anwesenheit von Astrozyten und Neuronen war 48-h-Lieferung von IL-1beta mehrere excitotoxischem-Effekte, einschlie&szlig;lich NMDA-Rezeptor-abh&auml;ngige neuronalen Tod, erh&ouml;hte extrazellul&auml;re Glutamat und Hyperexcitable synaptische Aktivit&auml;t zugeordnet. Jeder dieser Effekte wurden r&uuml;ckg&auml;ngig gemacht oder durch gezielte Bereitstellung von VIVIT f&uuml;r Astrozyten einged&auml;mmt. IL-1beta verursachte auch eine Verringerung der NFAT-abh&auml;ngige exzitatorischen Aminos&auml;ure Transporter Ebenen angibt, einen m&ouml;glichen Mechanismus zur IL-1beta-vermittelter Exzitotoxit&auml;t. Zusammengenommen haben die Ergebnisse potenziell wichtige Implikationen f&uuml;r die Vermehrung und Pflege von neuroinflammatorische Prozess verbunden mit vielen neurodegenerativen Erkrankungen und Krankheiten zu signalisieren.

Interleukin-1beta-abh&auml;ngigen Signalisierung zwischen Astrozyten und Neuronen, h&auml;ngt entscheidend von astrozytische Calcineurin/NFAT-Aktivit&auml;t.

Interleuchina-1beta (IL-1beta) e il Ca(2+)/calmodulina-dipendente della proteina fosfatasi, calcineurina, hanno ciascuno dimostrati di giocare un ruolo importante nel neuroinflammation. Tuttavia, se queste molecole di segnalazione interagiscono per coordinare i processi immunitario/infiammatorio e neurodegenerazione non &egrave; stata studiata. Qui, vi mostriamo quella applicazione esogena di IL-1beta (10 ng/ml) reclutato attivazione calcineurina/NFAT (fattore nucleare delle cellule T attivate) in colture primarie di astrociti arricchito in pochi minuti, attraverso un percorso che coinvolge i recettori IL-1 e canali di tipo L Ca(2+). Consegna dell&#39;adenovirus-mediata dell&#39;inibitore NFAT, VIVIT, soppresso l&#39;induzione IL-1beta-dipendente di vari Mediatori infiammatori e/o marcatori di attivazione Astrocita, fattore di necrosi tumorale alfa, fattore/del granulocyte colony-stimulating e vimentina. Espressione di una forma attivata della calcineurina in una serie di culture Astrocita attivato anche il rilascio di fattori che, a sua volta, ha stimolato attivit&agrave; NFAT in un secondo set di astrociti &quot;ingenui&quot;. Questo effetto &egrave; stato evitato quando calcineurina-esprimere culture co-expressed VIVIT, suggerendo che il percorso della calcineurina/NFAT coordina un feedback positivo di segnalazione tra gli astrociti. In presenza di astrociti e neuroni, consegna 48 h di IL-1beta &egrave; stata associata a diversi effetti excitotoxic, tra cui morte neuronale NMDA receptor-dipendente, elevato di glutammato extracellulare e hyperexcitable attivit&agrave; sinaptica. Ciascuno di questi effetti sono stati invertiti o migliorata da consegna mirata di VIVIT di astrociti. IL-1beta causato anche una riduzione di NFAT-dipendente in aminoacidi eccitatori livelli del trasportatore, che indica un possibile meccanismo per eccitotossicit&agrave; mediata da IL-1beta. Presi insieme, i risultati hanno implicazioni potenzialmente importanti per la propagazione e la manutenzione di neuroinflammatory associati a molte malattie e condizioni neurodegenerative processi di segnalazione.

Interleuchina-1beta-dipendente di segnalazione tra astrociti e neuroni dipende criticamente astrocitari calcineurina/NFAT attivit&agrave;.

&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;-1&#x3B2;&#xFF08;IL-1&#x3B2;&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;/&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x5404;&#x795E;&#x7D4C;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x5206;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;/&#x708E;&#x75C7;&#x904E;&#x7A0B;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;IL-1&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;L-&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;IL-1&#x3B2;&#x306E;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#xFF08;10 ng / ml&#xFF09;&#x3092;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;/ NFAT&#xFF08;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF09;&#x6570;&#x5206;&#x4EE5;&#x5185;&#x306B;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x30FC;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x6FC3;&#x7E2E;&#x57F9;&#x990A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6D3B;&#x6027;&#x52DF;&#x96C6;&#x3092;&#x898B;&#x305B;&#x308B;&#x578B;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3002; NFAT&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5A92;&#x4ECB;&#x9001;&#x9054;&#x3001;&#x30F4;&#x30A3;&#x30F4;&#x30A3;&#x30C3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3B1;&#x3001;&#x9846;&#x7C92;&#x7403;/&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D3;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;IL-1&#x3B2;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x6587;&#x5316;&#x306E;1&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x578B;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x9806;&#x756A;&#x200B;&#x200B;&#x306B;&#x3001; &#x26;quot;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;&#x26;quot;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;2&#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;NFAT&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE;&#x6587;&#x5316;&#x30F4;&#x30A3;&#x30F4;&#x30A3;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;/ NFAT&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x9593;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x6B63;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x963B;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3068;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x3001;IL-1&#x3B2;&#x306E;48&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x306F;&#x3001;NMDA&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3001;&#x9AD8;&#x67B6;&#x5916;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3001;hyperexcitable&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306A;&#x3069;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x8208;&#x596E;&#x6BD2;&#x6027;&#x52B9;&#x679C;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x9006;&#x5411;&#x304D;&#x3084;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3078;&#x30F4;&#x30A3;&#x30F4;&#x30A3;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x5316;&#x9001;&#x9054;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; IL-1&#x3B2;&#x3082;IL-1&#x3B2;&#x4ECB;&#x5728;&#x8208;&#x596E;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;NFAT&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x795E;&#x200B;&#x200B;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3084;&#x75C5;&#x6C17;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x708E;&#x75C7;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x4F1D;&#x64AD;&#x3068;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x610F;&#x5473;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3068;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x9593;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;-1&#x3B2;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;/ NFAT&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x304F;&#x4F9D;&#x5B58;

&#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-1beta (IL 1beta)&#xC640; Ca(2+)/calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C;, calcineurin, &#xAC01; neuroinflammation&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC918; &#xC654;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC5EC;&#xBD80;&#xC640; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790; &#xBA74;&#xC5ED;/&#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC870;&#xC815; &#xC791;&#xC6A9; neurodegeneration &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xC9C0;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; IL 1beta&#xC758; &#xC138; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; (10 ng/ml) &#xBAA8;&#xC9D1; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBC0F; L &#xD615; Ca(2+) &#xCC44;&#xB110; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBD84; &#xC774;&#xB0B4; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xB18D;&#xCD95; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; calcineurin/NFAT (&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD575; &#xC694;&#xC18C;) &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. VIVIT, NFAT &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC911;&#xC7AC; &#xBC30;&#xB2EC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xC758; IL 1beta &#xC885;&#xC18D; &#xC720;&#xB3C4; &#xB610;&#xB294; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;, &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC694;&#xC778; &#xC54C;&#xD30C;, granulocyte/&#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xCF5C;&#xB85C; &#xB2C8; &#xC790;&#xADF9; &#xC778;&#xC790;, vimentin &#xB4F1;&#xC758; &#xD45C;&#xC2DC;&#xAC00; &#xC5B5;&#xC81C;. &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBB38;&#xD654;&#xC758; &#xD55C; &#xC138;&#xD2B8; calcineurin&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xB610;&#xD55C; &#xCC28;&#xB840;&#xB85C; &quot;&#xC21C;&#xC9C4;&#xD55C;&quot; &#xC774;&#xB2E4;&#xC758; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC138;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; NFAT &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xAC00; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; calcineurin &#xD45C;&#xD604; &#xBB38;&#xD654; co-expressed VIVIT calcineurin/NFAT &#xACBD;&#xB85C; &#xC870;&#xC815; &#xC774;&#xB2E4; &#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB2E4;&#xC640; &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; IL 1beta&#xC758; 48 h &#xBC30;&#xB2EC; NMDA &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;, &#xC0C1;&#xC2B9; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; glutamate&#xC640; hyperexcitable &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5EC;&#xB7EC; excitotoxic &#xD6A8;&#xACFC;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xAC01; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xBC18;&#xC804; &#xC774;&#xB098; ameliorated VIVIT &#xC774;&#xB2E4; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; &#xBC30;&#xB2EC; &#xD558; &#xC5EC;. IL 1beta &#xB610;&#xD55C; &#xBC1C;&#xC0DD; NFAT &#xC885;&#xC18D; &#xAC10;&#xC18C; &#xD765;&#xBD84; &#xC131;&#xC758; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC1A1; &#xC218;&#xC900; excitotoxicity IL 1beta &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740; &#xACB0;&#xACFC; &#xC804;&#xD30C; &#xBC0F; neuroinflammatory &#xC2E0;&#xD638; &#xB9CE;&#xC740; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC870;&#xAC74;&#xACFC; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC758;&#xBBF8;&#xB97C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;.

&#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8; 1beta &#xC885;&#xC18D; &#xC774;&#xB2E4;&#xC640; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; astrocytic calcineurin/NFAT &#xD65C;&#xB3D9; &#xBE44;&#xD310;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2EC;&#xB824; &#xC788;&#xB2E4;.

La interleucina-1 beta (IL-1 beta) y Ca (2 +) / calmodulina dependiente de la prote&#xED;na fosfatasa, la calcineurina, que cada uno ha demostrado que desempe&#xF1;an un papel importante en la neuroinflamaci&#xF3;n. Sin embargo, si estas mol&#xE9;culas de se&#xF1;alizaci&#xF3;n interact&#xFA;an para coordinar los procesos inmunes / inflamatorias y la neurodegeneraci&#xF3;n no se ha investigado. En este sentido, muestran que la aplicaci&#xF3;n ex&#xF3;gena de IL-1 beta (10 ng / ml) reclut&#xF3; a la calcineurina / NFAT (factor nuclear de c&#xE9;lulas T activadas) la activaci&#xF3;n de astrocitos en la ense&#xF1;anza primaria cultivos enriquecidos en cuesti&#xF3;n de minutos, a trav&#xE9;s de una v&#xED;a de participaci&#xF3;n de los receptores de IL-1 y L- Tipo de Ca (2 +) canales. Adenovirus mediada por la entrega del inhibidor de NFAT, VIVIT, suprimi&#xF3; la inducci&#xF3;n de IL-1 beta-dependiente de varios mediadores inflamatorios y / o marcadores de la activaci&#xF3;n de astrocitos, incluyendo el factor de necrosis tumoral alfa, granulocitos / macr&#xF3;fagos factor estimulante de colonias, y vimentina. Expresi&#xF3;n de una forma activada de la calcineurina en un conjunto de cultivos de astrocitos tambi&#xE9;n ha disparado la liberaci&#xF3;n de factores que, a su vez, estimulaba la actividad NFAT en un segundo conjunto de &#x26;quot;naive&#x26;quot; astrocitos. Este efecto fue prevenido cuando la calcineurina que expresan las culturas co-expresados &#x200B;&#x200B;VIVIT, lo que sugiere que la v&#xED;a de la calcineurina / NFAT coordina la retroalimentaci&#xF3;n positiva de se&#xF1;alizaci&#xF3;n entre astrocitos. En presencia de astrocitos y neuronas, 48-h entrega de IL-1 beta se asoci&#xF3; con varios efectos excitot&#xF3;xicos, incluyendo los receptores de NMDA dependiente muerte neuronal, el glutamato extracelular elevada, y la actividad sin&#xE1;ptica hiperexcitable. Cada uno de estos efectos se revirtieron o mejoraron con la entrega selectiva de VIVIT a los astrocitos. La IL-1 beta tambi&#xE9;n caus&#xF3; una reducci&#xF3;n NFAT-dependiente en los niveles de amino&#xE1;cidos excitatorios transportador, lo que indica un posible mecanismo para la IL-1 beta mediada por excitotoxicidad. En conjunto, los resultados tienen implicaciones potencialmente importantes para la propagaci&#xF3;n y mantenimiento de los procesos de se&#xF1;alizaci&#xF3;n neuroinflamatorios asociados con muchas enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades.

La interleucina-1 beta-dependiente de se&#xF1;alizaci&#xF3;n entre astrocitos y neuronas depende cr&#xED;ticamente de astroc&#xED;ticos calcineurina / NFAT Actividad

&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B; T &#x7EC6;&#x80DE; (NFAT) &#x7684;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; translocates &#x5411;&#x6838;&#x548C;&#x6307;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x5206;&#x5B50;&#x53C2;&#x4E0E;&#x708E;&#x75C7;&#x548C;&#x7ECF;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x8005;&#x90FD;&#x662F;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;NFAT &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728; AD &#x4E2D;&#x4ECD;&#x7136;&#x76F8;&#x5BF9;&#x633A;&#x8EAB;&#x800C;&#x51FA;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x4ECE;&#x5FEB;&#x901F;&#x5C38;&#x68C0;&#x4EBA;&#x8111;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7F16;&#x5199;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5; NFATs 1 &#x548C; 3 &#x8F6C;&#x53D8;&#x6210;&#x6838;&#x8F66;&#x53A2;&#x6D77;&#x9A6C;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x548C;&#x8BA4;&#x77E5;&#x80FD;&#x529B;&#x8870;&#x9000;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x540C;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x5B64;&#x7ACB;&#x6E38;&#x79BB;&#x548C;&#x6838;&#x5206;&#x6570;&#xFF0C;&#x800C; NFAT2 &#x5219;&#x7EF4;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#x3002;NFAT1 &#x5C55;&#x51FA;&#x8F7B;&#x5EA6;&#x8BA4;&#x77E5;&#x969C;&#x788D; (MCI) &#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x9694;&#x79BB;&#x6838;&#x5206;&#x6570;&#x66F4;&#x591A;&#x534F;&#x4F1A;&#xFF0C;&#x800C; NFAT3 &#x8868;&#x660E;&#x6838;&#x504F;&#x91CD;&#x4E25;&#x91CD;&#x75F4;&#x5446;&#x548C; AD &#x60A3;&#x8005;&#x3002;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E; NFAT1&#xFF0C;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178; Aalpha &#x8FD8;&#x5C55;&#x51FA;&#x6838;&#x7684;&#x504F;&#x89C1;&#x5728;&#x8BA4;&#x77E5;&#x80FD;&#x529B;&#x8870;&#x9000;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x4E0E; NFAT1 &#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E; NFAT3&#xFF0C;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x7684;&#x6838;&#x504F;&#x91CF;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8BA4;&#x77E5;&#x6076;&#x5316;&#x53D8;&#x5F97;&#x66F4;&#x52A0;&#x660E;&#x663E;&#x3002;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;/NFAT3 &#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x662F;&#x76F4;&#x63A5;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;-&beta; (Abeta((1-42))) &#x4E8B;&#x540E;&#x6D77;&#x9A6C;&#x548C;&#x5BE1;&#x805A; Abeta&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#xFF0C;&#x539F;&#x5927;&#x9F20;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5F3A;&#x52B2;&#x523A;&#x6FC0; NFAT &#x6FC0;&#x6D3B;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x5BE1;&#x805A; Abeta &#x4E5F;&#x9020;&#x6210;&#x5927;&#x5E45;&#x5EA6;&#x51CF;&#x5C11;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D; 2 (EAAT2) &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x5728;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6587;&#x5316;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x7531;&#x4E8E; NFAT &#x6291;&#x5236;&#x800C;&#x53D7;&#x963B;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5728;&#x6DF7;&#x5408;&#x57F9;&#x517B;&#x7684;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE; NFAT &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x6539;&#x5584; Abeta &#x4F9D;&#x8D56;&#x6D77;&#x62D4;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; NFAT &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728; AD &#x4E2D;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x6539;&#x53D8;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5728;&#x9A7E;&#x9A76; Abeta &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;

&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x8BA4;&#x77E5;&#x80FD;&#x529B;&#x8870;&#x9000;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x66F4;&#x6539;&#x4E2D;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;/NFAT &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

Upon activation by calcineurin, the nuclear factor of activated T-cells (NFAT) translocates to the nucleus and guides the transcription of numerous molecules involved in inflammation and Ca(2+) dysregulation, both of which are prominent features of Alzheimer's disease (AD). However, NFAT signaling in AD remains relatively uninvestigated. Using isolated cytosolic and nuclear fractions prepared from rapid-autopsy postmortem human brain tissue, we show that NFATs 1 and 3 shifted to nuclear compartments in the hippocampus at different stages of neuropathology and cognitive decline, whereas NFAT2 remained unchanged. NFAT1 exhibited greater association with isolated nuclear fractions in subjects with mild cognitive impairment (MCI), whereas NFAT3 showed a strong nuclear bias in subjects with severe dementia and AD. Similar to NFAT1, calcineurin-Aalpha also exhibited a nuclear bias in the early stages of cognitive decline. But, unlike NFAT1 and similar to NFAT3, the nuclear bias for calcineurin became more pronounced as cognition worsened. Changes in calcineurin/NFAT3 were directly correlated to soluble amyloid-beta (Abeta((1-42))) levels in postmortem hippocampus, and oligomeric Abeta, in particular, robustly stimulated NFAT activation in primary rat astrocyte cultures. Oligomeric Abeta also caused a significant reduction in excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2) protein levels in astrocyte cultures, which was blocked by NFAT inhibition. Moreover, inhibition of astrocytic NFAT activity in mixed cultures ameliorated Abeta-dependent elevations in glutamate and neuronal death. The results suggest that NFAT signaling is selectively altered in AD and may play an important role in driving Abeta-mediated neurodegeneration.

Cognitive decline in Alzheimer's disease is associated with selective changes in calcineurin/NFAT signaling.

Lors de l&#x26;#39;activation par la calcineurine, le facteur nucl&#xE9;aire de cellules T activ&#xE9;es (NFAT) translocation vers le noyau et les guides de la transcription de nombreuses mol&#xE9;cules impliqu&#xE9;es dans l&#x26;#39;inflammation et Ca (2 +) d&#xE9;r&#xE9;gulation, qui sont tous deux traits saillants de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD) . Toutefois, la signalisation NFAT dans la MA reste relativement inexplor&#xE9;. Utilisation isol&#xE9;s fractions cytosoliques et nucl&#xE9;aires pr&#xE9;par&#xE9;s &#xE0; partir de rapide autopsie post-mortem du tissu c&#xE9;r&#xE9;bral humain, nous montrons que NFATs 1 et 3 d&#xE9;plac&#xE9; vers les compartiments nucl&#xE9;aires dans l&#x26;#39;hippocampe &#xE0; des stades diff&#xE9;rents de neuropathologie et le d&#xE9;clin cognitif, tandis que NFAT2 est rest&#xE9; inchang&#xE9;. NFAT1 montr&#xE9; une plus grande association avec isol&#xE9;es fractions nucl&#xE9;aires chez les sujets atteints de d&#xE9;ficience cognitive l&#xE9;g&#xE8;re (DCL), tandis que NFAT3 a montr&#xE9; un biais nucl&#xE9;aire forte chez les sujets atteints de d&#xE9;mence grave et AD. Semblable &#xE0; NFAT1, la calcineurine Aalpha &#xE9;galement montr&#xE9; un biais nucl&#xE9;aire dans les premiers stades du d&#xE9;clin cognitif. Mais, contrairement &#xE0; NFAT1 et semblable &#xE0; NFAT3, le biais nucl&#xE9;aire de la calcineurine est devenue plus prononc&#xE9;e que la cognition empir&#xE9;. Les changements dans calcineurin/NFAT3 ont &#xE9;t&#xE9; directement corr&#xE9;l&#xE9;e &#xE0; la forme soluble de b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de (Abeta ((1-42))) les niveaux de l&#x26;#39;hippocampe post-mortem, et oligom&#xE8;res Abeta, en particulier, l&#x26;#39;activation NFAT robuste stimul&#xE9;e dans les cultures primaires de rat astrocytes. Oligom&#xE9;rique Abeta a &#xE9;galement entra&#xEE;n&#xE9; une r&#xE9;duction significative de transporteur d&#x26;#39;acides amin&#xE9;s excitateurs 2 (EAAT2) la teneur en prot&#xE9;ines dans les cultures d&#x26;#39;astrocytes, qui a &#xE9;t&#xE9; bloqu&#xE9;e par l&#x26;#39;inhibition de NFAT. En outre, l&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;activit&#xE9; du NFAT astrocytaire dans les cultures mixtes am&#xE9;lior&#xE9; Abeta-d&#xE9;pendantes des &#xE9;l&#xE9;vations de la mort neuronale et de glutamate. Les r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que la signalisation NFAT est s&#xE9;lectivement modifi&#xE9; dans la MA et peut jouer un r&#xF4;le important dans la conduite Abeta m&#xE9;di&#xE9;e par la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence.

D&#xE9;clin cognitif dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer est associ&#xE9;e &#xE0; des changements s&#xE9;lectifs dans la calcineurine / NFAT signalisation

Nach der Aktivierung von Calcineurin der nukleare Faktor der aktivierten T-Zellen (NFAT) zeigten zum Kern und leitet die Transkription von Entz&uuml;ndung und Ca(2+) Dysregulation, beteiligt sind zahlreiche Molek&uuml;le, die beide herausragende Merkmale der Alzheimer-Krankheit (AD sind). NFAT signalisieren in AD bleibt jedoch relativ ungekl&auml;rt. Verwenden isolierte Zytosolische und nuklearen Br&uuml;che aus Rapid-Autopsie Post mortem menschlichen Hirngewebe, wir zeigen, dass NFATs 1 und 3 zu nuklearen verschobene F&auml;cher im Hippocampus in den verschiedenen Phasen der Neuropathologie und kognitive Abnahme vorbereitet, w&auml;hrend NFAT2 unver&auml;ndert geblieben. NFAT1 ausgestellt gr&ouml;&szlig;ere Vereinigung mit isolierten nukleare Br&uuml;chen bei Patienten mit milden kognitiven Beeintr&auml;chtigung (MCI), w&auml;hrend die NFAT3 zeigte eine starke nukleare Voreingenommenheit bei Patienten mit schwerer Demenz und AD. &Auml;hnlich wie NFAT1, stellte Calcineurin-Aalpha einen nuklearen Bias in den fr&uuml;hen Stadien der kognitiven Abbau. Aber im Gegensatz zu NFAT1 NFAT3 &auml;hnlich, die nukleare Voreingenommenheit f&uuml;r Calcineurin wurde deutlicher als Kognition verschlechtert. &Auml;nderungen im Calcineurin/NFAT3 wurden direkt korreliert zu l&ouml;slichen Amyloid-Beta (Abeta((1-42))) Stufen in Post-mortem Hippocampus und Oligomeren Abeta, besonders robust stimulierte NFAT-Aktivierung im prim&auml;ren Ratte Gliazelle Kulturen. Oligomere Abeta verursachte auch eine signifikante Reduktion in exzitatorischen Aminos&auml;ure-Transporter 2 (EAAT2) Protein-Ebene in Gliazelle Kulturen, die durch Hemmung der NFAT blockiert wurde. Dar&uuml;ber hinaus verbessert Hemmung der astrozytische NFAT-Aktivit&auml;t in Mischkulturen Abeta-abh&auml;ngige Erhebungen Glutamat und neuronalen Tod. Die Ergebnisse deuten, dass selektiv in AD ver&auml;ndert und eine wichtige Rolle kann in Fahrt Abeta-vermittelte Neurodegeneration NFAT signalisieren.

Kognitive R&uuml;ckgang der Alzheimer-Krankheit ist in Calcineurin/NFAT Signalisierung selektive &Auml;nderungen zugeordnet.

All&#39;attivazione di calcineurina, il fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT) trasloca al nucleo e guide la trascrizione di numerose molecole coinvolte nell&#39;infiammazione e disregolazione Ca(2+), entrambi i quali sono importanti caratteristiche del morbo di Alzheimer (AD). Tuttavia, NFAT segnalazione in annuncio rimane relativamente oggetto di indagini. Utilizzando frazioni citosoliche e nucleari isolate preparate dal tessuto cerebrale umano post-mortem rapid-autopsia, mostriamo che NFATs 1 e 3 scomparti spostati al nucleare nell&#39;ippocampo in diverse fasi di neuropatologia e declino cognitivo, mentre NFAT2 &egrave; rimasto invariato. NFAT1 esposto associazione maggiore con le frazioni nucleari isolate in soggetti con mild cognitive impairment (MCI), mentre NFAT3 ha mostrato una forte polarizzazione nucleare in soggetti con demenza grave e annuncio. Simile a NFAT1, calcineurina-al&#39;alfa anche esposto un bias nucleare nelle prime fasi di declino cognitivo. Ma, a differenza di NFAT1 e simile al NFAT3, il bias del nucleare per calcineurina divenne pi&ugrave; pronunciato come cognizione peggiorato. Cambiamenti di calcineurina/NFAT3 erano direttamente correlate a beta-amiloide solubile (livelli Abeta((1-42))) nel post-mortem ippocampo e oligomerici Abeta, in particolare, robustamente stimolata l&#39;attivazione NFAT in culture Astrocita primario ratto. Abeta oligomerici anche causato una significativa riduzione nel trasportatore di aminoacidi eccitatori 2 livelli di proteina (EAAT2) in colture di astrociti, che &egrave; stato bloccato da inibizione NFAT. Inoltre, l&#39;inibizione dell&#39;attivit&agrave; NFAT astrocitari in colture miste migliorata elevazioni Abeta-dipendente in glutammato e morte neuronale. I risultati suggeriscono che NFAT segnalazione viene alterata in modo selettivo in annunci e pu&ograve; giocare un ruolo importante nella guida neurodegenerazione Abeta-mediata.

Declino cognitivo nella malattia di Alzheimer &egrave; associato con cambiamenti selettive nella segnalazione della calcineurina/NFAT.

&#x6838;&#x3068;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x3078;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;NFAT&#xFF09;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x8EE2;&#x306E;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3068;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306E;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4E0D;&#x5168;&#x3001; &#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;AD&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;NFAT&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x672A;&#x8ABF;&#x67FB;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6025;&#x901F;&#x5256;&#x691C;&#x4F8B;&#x306E;&#x5256;&#x691C;&#x30D2;&#x30C8;&#x8133;&#x7D44;&#x7E54;&#x304B;&#x3089;&#x8ABF;&#x88FD;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5B64;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x3068;&#x6838;&#x5206;&#x753B;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;NFAT2&#x306F;&#x5909;&#x308F;&#x3089;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;NFATs 1&#x3068;3&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x3068;&#x8A8D;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x6838;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x30B7;&#x30D5;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; NFAT3&#x306F;&#x3001;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x304A;&#x3088;&#x3073;AD&#x306E;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x3067;&#x5F37;&#x3044;&#x6838;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30A2;&#x30B9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;NFAT1&#x306F;&#x3001;&#x8EFD;&#x5EA6;&#x8A8D;&#x77E5;&#x969C;&#x5BB3;&#xFF08;MCI&#xFF09;&#x306E;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x3067;&#x5B64;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x6838;&#x753B;&#x5206;&#x3068;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x95A2;&#x9023;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; NFAT1&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;Aalpha&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x8A8D;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x6838;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30A2;&#x30B9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8A8D;&#x77E5;&#x304C;&#x60AA;&#x5316;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;NFAT1&#x3068;NFAT3&#x306B;&#x4F3C;&#x3066;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x6838;&#x30D0;&#x30A4;&#x30A2;&#x30B9;&#x306F;&#x3088;&#x308A;&#x9855;&#x8457;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; calcineurin/NFAT3&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;-&#x3B2;&#xFF08;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#xFF08;&#xFF08;1-42&#xFF09;&#xFF09;&#xFF09;&#x6B7B;&#x5F8C;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306B;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x3001;&#x78BA;&#x5B9F;&#x306B;&#x521D;&#x4EE3;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x57F9;&#x990A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;NFAT&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;2&#xFF08;EAAT2&#xFF09;NFAT&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x57F9;&#x990A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6DF7;&#x5408;&#x57F9;&#x990A;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;NFAT&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x4F9D;&#x5B58;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;NFAT&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x304C;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;AD&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x4ECB;&#x5728;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x63A8;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8A8D;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;/ NFAT&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x5909;&#x66F4;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;

Calcineurin&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;, &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; T &#xC138;&#xD3EC; (NFAT) &#xD575; &#xC778;&#xC790; &#xD575; translocates &#xACE0; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC0F; Ca(2+) dysregulation &#xCC38;&#xC5EC;&#xB294; &#xBAA8;&#xB450; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC758; &#xB450;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC9C4; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; uninvestigated &#xB0A8;&#xC544; NFAT &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;. NFAT2 &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; 3 &#xD575;&#xC744; &#xC774;&#xB3D9;&#xD55C; &#xAD6C;&#xD68D;&#xACFC; NFATs 1&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD574; &#xB9C8; neuropathology &#xC778;&#xC9C0; &#xAC10;&#xC18C;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xBD80;&#xAC80; &#xC0AC;&#xD6C4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB1CC; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC900;&#xBE44;&#xD55C; &#xACA9;&#xB9AC; &#xB41C; cytosolic&#xC640; &#xD575; &#xBD84;&#xC218;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. NFAT1 NFAT3 &#xC2EC;&#xD55C; &#xCE58; &#xB9E4;&#xC640; &#xAD11;&#xACE0; &#xACFC;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC15;&#xD55C; &#xD575; &#xBC14;&#xC774;&#xC5B4;&#xC2A4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xBC18;&#xBA74; &#xAC00;&#xBCBC;&#xC6B4; &#xC778;&#xC9C0; &#xC7A5;&#xC560; (MCI) &#xACFC;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACA9;&#xB9AC; &#xB41C; &#xD575; &#xBD84;&#xC218;&#xC640; &#xD070; &#xD611;&#xD68C; &#xC804;&#xC2DC;. Nfat1&#xC640; &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; calcineurin &#xC54C;&#xD30C;&#xB3C4; &#xC778;&#xC9C0; &#xAC10;&#xC18C;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD55C; &#xD575; &#xBC14;&#xC774;&#xC5B4;&#xC2A4; &#xC804;&#xC2DC;. &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD575; &#xBC14;&#xC774;&#xC5B4;&#xC2A4; calcineurin &#xC545;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xB354; &#xBC1C;&#xC74C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; nfat1&#xC640;&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC;&#xC640; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; NFAT3. Calcineurin/nfat3&#xC758; &#xBCC0;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xAC00; &#xC9C1;&#xC811; &#xC131; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;-&#xBCA0;&#xD0C0; (&#xC0AC;&#xD6C4; &#xD574; &#xB9C8; &#xBC0F; oligomeric Abeta, &#xD2B9;&#xD788; &#xC8FC; &#xC950; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xACAC;&#xACE0; &#xD558; &#xAC8C; &#xC790;&#xADF9;&#xB41C; NFAT &#xD65C;&#xC131;&#xD654; Abeta((1-42))) &#xC218;&#xC900;. Oligomeric Abeta &#xB610;&#xD55C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xB300;&#xD3ED; &#xAC10;&#xC18C; &#xD765;&#xBD84; &#xC131;&#xC758; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xC6B4;&#xC1A1;&#xC5C5; &#xC790;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; 2 (EAAT2) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900; NFAT &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xD63C;&#xD569; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; astrocytic NFAT &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800;&#xD574; ameliorated &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xC640; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; Abeta &#xC885;&#xC18D; &#xAD8C;&#xD55C; &#xC0C1;&#xC2B9;. &#xACB0;&#xACFC; NFAT &#xC2E0;&#xD638; &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558; &#xACE0; Abeta &#xC911;&#xC7AC; neurodegeneration &#xC6B4;&#xC804;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xC57D;&#xD654; calcineurin/NFAT &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xBCC0;&#xD654;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Tras la activaci&#xF3;n de la calcineurina, el factor nuclear de c&#xE9;lulas T activadas (NFAT) se transloca al n&#xFA;cleo y las gu&#xED;as de la transcripci&#xF3;n de numerosas mol&#xE9;culas implicadas en la inflamaci&#xF3;n y Ca (2 +) la desregulaci&#xF3;n, los cuales son rasgos caracter&#xED;sticos de la enfermedad de Alzheimer (EA) . Sin embargo, la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de NFAT en el a&#xF1;o se mantiene relativamente sin investigar. Usando aisladas fracciones citos&#xF3;licas y nucleares preparados a partir de tejidos de r&#xE1;pida autopsia cerebral post-mortem humana, nos muestran que los NFAT 1 y 3 desplazado a los compartimentos nucleares en el hipocampo en las diferentes etapas de neuropatolog&#xED;a y el deterioro cognitivo, mientras que NFAT2 se mantuvo sin cambios. NFAT1 mostraron una mayor asociaci&#xF3;n con fracciones aisladas nucleares en sujetos con deterioro cognitivo leve (MCI), mientras que NFAT3 mostr&#xF3; un fuerte sesgo nuclear en pacientes con demencia severa y Alzheimer. Al igual que NFAT1, la calcineurina Aalpha tambi&#xE9;n mostraron un sesgo nuclear en las primeras etapas de deterioro cognitivo. Pero, a diferencia de NFAT1 y similar a la NFAT3, el sesgo nuclear para la calcineurina se hizo m&#xE1;s pronunciada, como la cognici&#xF3;n empeorado. Los cambios en calcineurin/NFAT3 se correlaciona directamente con la beta-amiloide soluble (Abeta ((1-42))) en el hipocampo los niveles post-mortem, y Abeta oligom&#xE9;rica, en particular, la activaci&#xF3;n de NFAT con firmeza estimulada en cultivos de astrocitos de rata primaria. Oligom&#xE9;rica Abeta tambi&#xE9;n caus&#xF3; una reducci&#xF3;n significativa en transportador de amino&#xE1;cidos excitatorios 2 (EAAT2) niveles de prote&#xED;na en cultivos de astrocitos, que fue bloqueado por la inhibici&#xF3;n NFAT. Por otra parte, la inhibici&#xF3;n de la actividad de los astrocitos NFAT en cultivos mixtos mejorado Abeta que dependen de las elevaciones en la muerte de glutamato y neuronal. Los resultados sugieren que la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de NFAT est&#xE1; selectivamente alterada en la EA y puede jugar un papel importante en la conducci&#xF3;n de Abeta mediada por la neurodegeneraci&#xF3;n.

Deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer se asocia con cambios selectivos en la calcineurina / NFAT

&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE; (NFAT) &#x662F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x6DB2;&#x4ECE; translocates &#x5230; Ca(2+)/&#x9499;&#x8C03;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x78F7;&#x9178; (CN) &#x540E;&#x8131;&#x6C2E;&#x9664;&#x78F7;&#x7684;&#x6838;&#x5FC3;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5F02;&#x5E38; CN &#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x5730;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x7279;&#x5F81;&#x4E0E;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD)&#x3001; &#x5173;&#x8054;&#x5305;&#x62EC;&#x7A81;&#x89E6;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x3001; &#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x79CD;&#x8054;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x6B7B;&#x540E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6D77;&#x9A6C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x589E;&#x52A0;&#x6838;&#x79EF;&#x7D2F;&#x9009;&#x62E9; NFAT &#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x5E7F;&#x544A;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D;&#x4E00;&#x4E9B;&#x66F4;&#x6539;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x6216;&#x5E73;&#x884C;&#x51CF;&#x5C11;&#x8BA4;&#x77E5;&#x72B6;&#x51B5;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x539F;&#x4EE3;&#x57F9;&#x517B;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE; NFAT &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x6291;&#x5236;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x542B;&#x91CF;&#x548C;&#x51CF;&#x8F7B;&#x5BF9;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D; &beta; &#x80BD;&#x53CD;&#x5E94;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x548C;&#x6269;&#x5927;&#x53EF;&#x80FD;&#x9F3B;&#x606F;&#x8089;&#x5177;&#x4F53;&#x8D21;&#x732E;&#x7684; NFATs AD &#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x8003;&#x8651;&#x4F7F;&#x7528; NFAT &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597; AD &#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x597D;&#x5904;&#x3002;

NFATs &#x548C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x3002;

Nuclear factor of activated T cells (NFAT) is a transcription factor that translocates from cytosol to nucleus following dephosphorylation by the Ca(2+)/calmodulin dependent protein phosphatase calcineurin (CN). In nervous tissue, aberrant CN signaling is increasingly linked to a variety of pathologic features associated with Alzheimer's disease (AD), including synaptic dysfunction, glial activation, and neuronal death. Consistent with this linkage, our recent work on postmortem human hippocampal tissue discovered increased nuclear accumulation of select NFAT isoforms at different stages of AD. Some of these changes occurred at the early stages of the disease process and/or paralleled diminishing cognitive status. In addition, inhibition of astrocytic NFAT activity in primary cultures of neurons and glia dampened glutamate levels and alleviated neuronal death in response to pathogenic amyloid-Î² peptides. In this article, we discuss our recent findings and expand upon the possible isoform specific contributions of NFATs to the progression of AD. We also consider the possible benefits of using NFAT inhibitors to treat AD and other neurodegenerative disorders, as well.

NFATs and Alzheimer's Disease.

Le facteur nucl&#xE9;aire des lymphocytes T activ&#xE9;s (NFAT) est un facteur de transcription qui se diffuse &#xE0; partir du cytosol vers le noyau suivant la d&#xE9;phosphorylation par le Ca (2 +) / calmoduline d&#xE9;pendante prot&#xE9;ine phosphatase calcineurine (CN). Dans le tissu nerveux, la signalisation aberrante CN est de plus en plus li&#xE9;e &#xE0; une vari&#xE9;t&#xE9; de caract&#xE9;ristiques pathologiques associ&#xE9;s &#xE0; la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD), y compris dysfonctionnement synaptique, l&#x26;#39;activation gliale, et la mort neuronale. Conform&#xE9;ment &#xE0; ce lien, notre r&#xE9;cent travail sur post-mortem du tissu hippocampique humain d&#xE9;couvert augment&#xE9; accumulation nucl&#xE9;aire des isoformes NFAT s&#xE9;lectionnez &#xE0; diff&#xE9;rents stades de la MA. Certains de ces changements ont eu lieu d&#xE8;s les premiers stades du processus de la maladie et / ou en parall&#xE8;le le statut cognitif diminue. En outre, l&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;activit&#xE9; du NFAT astrocytaire dans des cultures primaires de neurones et cellules gliales imbib&#xE9; taux de glutamate et d&#x26;#39;all&#xE9;ger la mort neuronale en r&#xE9;ponse &#xE0; pathog&#xE8;nes amylo&#xEF;de-&#xDF; peptides. Dans cet article, nous discutons de nos r&#xE9;sultats r&#xE9;cents et d&#x26;#39;&#xE9;largir les contributions possibles des isoformes sp&#xE9;cifiques de NFATs &#xE0; la progression de la MA. Nous consid&#xE9;rons &#xE9;galement les avantages possibles de l&#x26;#39;utilisation des inhibiteurs de NFAT &#xE0; traiter la MA et d&#x26;#39;autres maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives, ainsi.

NFATs et maladie d&#x26;#39;Alzheimer

Nuklearer Faktor der aktivierten T-Zellen (NFAT) ist ein Transkriptionsfaktor, der aus dem Zytosol zu Kern nach Dephosphorylierung durch die Ca(2+)/Calmodulin-abh&auml;ngige Protein Phosphatase Calcineurin (CN) zeigten. Im Nervengewebe ist die aberrante CN Signalisierung zunehmend zu einer Vielzahl von pathologischen Merkmale Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit (AD), synaptische Dysfunktion Gliazellen Aktivierung und neuronalen Tod verbunden. In &Uuml;bereinstimmung mit dieser Bindung, erh&ouml;ht unsere j&uuml;ngsten Arbeiten auf Post mortem hippocampal Humangewebe entdeckt nukleare Anreicherung von w&auml;hlen Sie NFAT-Isoformen in verschiedenen Phasen des AD. Einige dieser &Auml;nderungen in den fr&uuml;hen Stadien des Prozesses Krankheit aufgetreten und/oder parallel abnehmender kognitiver Status. Zus&auml;tzlich Hemmung des astrozytische NFAT-Aktivit&auml;t in Prim&auml;rkulturen von Neuronen und Glia ged&auml;mpft Glutamat-Ebenen und vermindert neuronalen Tod in Reaktion auf pathogene Amyloid-&beta;-Peptide. In diesem Artikel wir unsere j&uuml;ngsten Erkenntnisse zu diskutieren und auf die spezifischen Beitr&auml;ge m&ouml;glich Isoform NFATs auf das Fortschreiten der AD erweitern. Au&szlig;erdem halten wir die m&ouml;glichen Vorteile der Verwendung von NFAT-Inhibitoren zu behandeln AD und andere Neurodegenerative Erkrankungen, als auch.

NFATs und Alzheimer-Krankheit.

Fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT) &egrave; un fattore di trascrizione che trasloca dal citosol al nucleo seguendo la defosforilazione del Ca(2+)/calmodulina dipendente dalla proteina fosfatasi calcineurina (CN). Nel tessuto nervoso, aberrante CN segnalazione &egrave; sempre pi&ugrave; legata a una variet&agrave; di caratteristiche patologiche associate con la malattia di Alzheimer (AD), disfunzione sinaptica, attivazione gliale e morte neuronale. Coerentemente con questo collegamento, nostro recente lavoro sul post-mortem tessuto ippocampale umano scoperto aumentato accumulo nucleare di selezionare NFAT isoforme nelle diverse fasi dell&#39;annuncio. Alcuni di questi cambiamenti si sono verificati nelle prime fasi del processo di malattia e/o parallelo diminuendo lo stato cognitivo. Inoltre, l&#39;inibizione dell&#39;attivit&agrave; NFAT astrocitari in colture primarie di neuroni e glia inumidito livelli di glutammato e alleviato la morte neuronale in risposta a peptidi &beta;-amiloide patogeni. In questo articolo, noi discutere i nostri risultati recenti ed espandermi isoforma possibili specifici contributi di NFATs per la progressione di annuncio. Consideriamo anche i possibili benefici dell&#39;utilizzo di inibitori NFAT da trattare AD e altre patologie neurodegenerative, come pure.

NFATs e malattia di Alzheimer.

&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;NFAT&#xFF09;&#x306F;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x305D;&#x306E;CA&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x304B;&#x3089;&#x6838;&#x3078;&#x79FB;&#x884C;&#x3057;&#x3001;&#x6B21;&#x306E;&#x8131;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#xFF08;2 +&#xFF09;/&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;CN&#xFF09;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;CN&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x307E;&#x3059;&#x307E;&#x3059;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x3001;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4;&#x3001;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x6B7B;&#x5F8C;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x7D44;&#x7E54;&#x4E0A;&#x306E;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;AD&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x9078;&#x629E;NFAT&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x6838;&#x5185;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E26;&#x5217;&#x6E1B;&#x5C11;&#x8A8D;&#x77E5;&#x72B6;&#x614B;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x521D;&#x4EE3;&#x57F9;&#x990A;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;NFAT&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6E7F;&#x3089;&#x305B;&#x3001;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;-&#x3B2;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8A18;&#x4E8B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x3092;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3057;&#x3001;AD&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306B;NFATs&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306A;&#x8CA2;&#x732E;&#x306B;&#x5C55;&#x958B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;AD&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4ED6;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;NFAT&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x5229;&#x70B9;&#x3092;&#x8003;&#x616E;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;

NFATs&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;

&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; T &#xC138;&#xD3EC; (NFAT)&#xC758; &#xD575; &#xC694;&#xC18C; dephosphorylation Ca(2+)/calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; calcineurin (CN)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB2E4;&#xC74C;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xD575; cytosol&#xC5D0;&#xC11C; translocates &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xAC00;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0C8; &#xC120; CN &#xC2E0;&#xD638; &#xC810;&#xC810; pathologic &#xAE30;&#xB2A5; &#xC54C;&#xCE20;&#xD558;&#xC774;&#xBA38;&#xBCD1; (AD)&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;, &#xAD50; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB4F1;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9C1;&#xD06C;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, &#xC0AC;&#xD6C4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; hippocampal &#xC870;&#xC9C1; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC791;&#xD488; &#xAD11;&#xACE0;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD; NFAT isoforms &#xD575; &#xCD95;&#xC801; &#xC99D;&#xAC00;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCC0;&#xD654;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xACFC;&#xC815;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; paralleled &#xC778;&#xC9C0; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xBA85;&#xACFC;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBB38;&#xD654; astrocytic NFAT &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC57D;&#xD654; &#xBC0F; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &beta; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC644;&#xD654;. &#xC774; &#xBB38;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB300;&#xD574; &#xACE0; &#xAD11;&#xACE0; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; Nfats&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; isoform &#xD2B9;&#xC815; &#xAE30;&#xC5EC;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD655;&#xC7A5;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAD11;&#xACE0;&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;, &#xB610;&#xD55C; NFAT &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xD61C;&#xD0DD;&#xC744; &#xACE0;&#xB824; &#xD558;&#xC2ED;&#xC2DC;&#xC624;.

Nfats&#xC640; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Factor nuclear de c&#xE9;lulas T activadas (NFAT) es un factor de transcripci&#xF3;n que se transloca desde el citosol a la desfosforilaci&#xF3;n n&#xFA;cleo siguiente de la Ca (2 +) / calmodulina dependiente de la prote&#xED;na fosfatasa calcineurina (CN). En el tejido nervioso, de se&#xF1;alizaci&#xF3;n CN aberrante es cada vez m&#xE1;s vinculado a una variedad de caracter&#xED;sticas patol&#xF3;gicas asociadas con la enfermedad de Alzheimer (EA), incluyendo la disfunci&#xF3;n sin&#xE1;ptica, la activaci&#xF3;n glial, y la muerte neuronal. De acuerdo con esta vinculaci&#xF3;n, nuestro &#xFA;ltimo trabajo sobre el tejido humano post-mortem del hipocampo descubri&#xF3; aumento de la acumulaci&#xF3;n nuclear de las isoformas de NFAT seleccionados en las diferentes etapas de la EA. Algunos de estos cambios se produjo en las primeras etapas del proceso de la enfermedad y / o en paralelo estado disminuyendo cognitiva. Adem&#xE1;s, la inhibici&#xF3;n de la actividad NFAT astroc&#xED;tico en cultivos primarios de neuronas y gl&#xED;a humedecido niveles de glutamato y alivia la muerte neuronal en respuesta a pat&#xF3;genos beta-amiloide p&#xE9;ptidos. En este art&#xED;culo, discutimos los hallazgos recientes y ampliar las posibles contribuciones espec&#xED;ficas de las isoformas de NFAT a la progresi&#xF3;n de la EA. Tambi&#xE9;n consideramos que los posibles beneficios de la utilizaci&#xF3;n de inhibidores de NFAT para el tratamiento de la EA y otras enfermedades neurodegenerativas, as&#xED;.

Article	Year
Interleukin-1beta-dependent signaling between astrocytes and neurons depends critically on astrocytic calcineurin/NFAT activity. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 18541537	2008
Cognitive decline in Alzheimer's disease is associated with selective changes in calcineurin/NFAT signaling. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 19828810	2009
NFATs and Alzheimer's Disease. Molecular and cellular pharmacology\| PubMed ID: 20401186	2010

Diana M. Mathis

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