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Preparation of Acute Hippocampal Slices from Rats and Transgenic Mice for the Study of Synaptic Alterations during Aging and Amyloid Pathology

The rodent hippocampal slice preparation is perhaps the most broadly used tool for investigating mammalian synaptic function and plasticity. The ...

University of Kentucky College of Medicine

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&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x89E6;&#x53D1;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x65E0;&#x529F;/&#x708E;&#x75C7;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x8870;&#x8001;&#x548C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x6C0F;&#x75C7;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x589E;&#x9AD8;&#x3002;

Astrocyte reactivity (i.e., activation) and associated neuroinflammation are increasingly thought to contribute to neurodegenerative disease. However, the mechanisms that trigger astrocyte activation are poorly understood. Here, we studied the Ca2+-dependent phosphatase calcineurin, which regulates inflammatory signaling pathways in immune cells, for a role in astrogliosis and brain neuroinflammation. Adenoviral transfer of activated calcineurin to primary rat hippocampal cultures resulted in pronounced thickening of astrocyte somata and processes compared with uninfected or virus control cultures, closely mimicking the activated hypertrophic phenotype. This effect was blocked by the calcineurin inhibitor cyclosporin A. Parallel microarray studies, validated by extensive statistical analyses, showed that calcineurin overexpression also induced genes and cellular pathways representing most major markers associated with astrocyte activation and recapitulated numerous changes in gene expression found previously in the hippocampus of normally aging rats or in Alzheimer's disease (AD). No genomic or morphologic evidence of apoptosis or damage to neurons was seen, indicating that the calcineurin effect was mediated by direct actions on astrocytes. Moreover, immunocytochemical studies of the hippocampus/neocortex in normal aging and AD model mice revealed intense calcineurin immunostaining that was highly selective for activated astrocytes. Together, these studies show that calcineurin overexpression is sufficient to trigger essentially the full genomic and phenotypic profiles associated with astrocyte activation and that hypertrophic astrocytes in aging and AD models exhibit dramatic upregulation of calcineurin. Thus, the data identify calcineurin upregulation in astrocytes as a novel candidate for an intracellular trigger of astrogliosis, particularly in aging and AD brain.

Calcineurin triggers reactive/inflammatory processes in astrocytes and is upregulated in aging and Alzheimer's models.

La r&#xE9;activit&#xE9; des astrocytes (c.-&#xE0;-activation) et neuroinflammation associ&#xE9; sont de plus en plus pens&#xE9; &#xE0; contribuer &#xE0; la maladie neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative. Cependant, les m&#xE9;canismes qui d&#xE9;clenchent l&#x26;#39;activation des astrocytes sont mal comprises. Ici, nous avons &#xE9;tudi&#xE9; la Ca2 +-d&#xE9;pendante phosphatase calcineurine, qui r&#xE9;glemente inflammatoires des voies de signalisation dans les cellules immunitaires, pour un r&#xF4;le dans astrogliose et neuroinflammation cerveau. Transfert ad&#xE9;noviral de la calcineurine activ&#xE9;e &#xE0; des cultures primaires de rat hippocampe conduit &#xE0; un &#xE9;paississement marqu&#xE9; de la soma astrocytes et des processus par rapport aux cultures t&#xE9;moins non infect&#xE9;es ou d&#x26;#39;un virus, en &#xE9;troite collaboration imitant le ph&#xE9;notype hypertrophique activ&#xE9;. Cet effet a &#xE9;t&#xE9; bloqu&#xE9; par les &#xE9;tudes inhibiteur de la calcineurine cyclosporine A. biopuces parall&#xE8;les, valid&#xE9;s par des analyses approfondies des statistiques, ont montr&#xE9; que la surexpression de la calcineurine g&#xE8;nes induits et aussi les voies cellulaires repr&#xE9;sentant la plupart des marqueurs majeurs associ&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;activation des astrocytes et r&#xE9;capitul&#xE9; de nombreux changements dans l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes trouv&#xE9;s pr&#xE9;c&#xE9;demment dans le l&#x26;#39;hippocampe de rats vieillissants normalement ou dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD). Aucune preuve g&#xE9;nomique ou morphologique de l&#x26;#39;apoptose ou des dommages aux neurones a &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;e, indiquant que l&#x26;#39;effet calcineurine a &#xE9;t&#xE9; m&#xE9;diatis&#xE9; par des actions directes sur les astrocytes. En outre, des &#xE9;tudes immunocytochimiques de l&#x26;#39;hippocampe / n&#xE9;ocortex dans le vieillissement normal et la souris mod&#xE8;le ad r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; immunomarquage calcineurine intense qui a &#xE9;t&#xE9; tr&#xE8;s s&#xE9;lective des astrocytes activ&#xE9;s. Ensemble, ces &#xE9;tudes montrent que la surexpression de la calcineurine est suffisante pour d&#xE9;clencher essentiellement la g&#xE9;nomique compl&#xE8;te et les profils ph&#xE9;notypiques li&#xE9;es &#xE0; l&#x26;#39;activation des astrocytes et que les astrocytes hypertrophiques au cours du vieillissement et des mod&#xE8;les de r&#xE9;gulation &#xE0; la hausse spectaculaire AD pr&#xE9;sentent de la calcineurine. Ainsi, les donn&#xE9;es d&#x26;#39;identifier r&#xE9;gulation &#xE0; la hausse la calcineurine dans les astrocytes en tant que nouveau candidat pour un d&#xE9;clenchement intracellulaire de astrogliose, en particulier dans le vieillissement et le cerveau AD.

Calcineurine d&#xE9;clenche des processus r&#xE9;actifs / inflammatoire dans les astrocytes et est r&#xE9;gul&#xE9;e positivement dans le vieillissement et les mod&#xE8;les d&#x26;#39;Alzheimer

Calcineurin l&#xF6;st reaktive / entz&#xFC;ndliche Prozesse in Astrozyten und wird im Altern und Alzheimer-Modelle hochreguliert.

Astrocita reattivit&agrave; (cio&egrave;, attivazione) e neuroinflammation associati sono sempre pi&ugrave; pensati di contribuire alla malattia neurodegenerativa. Tuttavia, i meccanismi che si innescano attivazione Astrocita sono capiti male. Qui, abbiamo studiato il Ca2 +-dipendente fosfatasi calcineurina, che regolamenta i percorsi di segnalazione infiammatorie in cellule del sistema immunitario, per un ruolo in neuroinflammation astrogliosis e cervello. Adenovirale trasferimento della calcineurina attivata a primaria rat hippocampal culture ha portato nel marcato ispessimento della somata astrociti e processi rispetto ai non infetti o colture di controllo del virus, strettamente mimando il fenotipo attivato ipertrofica. Questo effetto &egrave; stato bloccato dalla ciclosporina inibitore della calcineurina A. parallelo microarray studies, convalidato da ampie analisi statistiche, hanno mostrato che calcineurina overexpression indotto anche geni e vie cellulari che rappresentano la maggior parte dei principali marcatori associati con l&#39;attivazione di astrociti e ricapitolate numerosi cambiamenti nell&#39;espressione del gene trovato in precedenza nell&#39;ippocampo dei topi normalmente da invecchiamento o nella malattia di Alzheimer (AD). &Egrave; stato visto nessuna prova genomic o morfologica dell&#39;apoptosi o danni ai neuroni, che indica che l&#39;effetto della calcineurina &egrave; stato mediato da azioni dirette su astrociti. Inoltre, gli studi di immunocitochimica della neocorteccia/ippocampo nell&#39;invecchiamento normale e topi modello annuncio rivelato immunostaining calcineurina intenso che era altamente selettiva per gli astrociti attivati. Insieme, questi studi mostrano che sovraespressione della calcineurina &egrave; sufficiente a far scattare essenzialmente il pieno genomic e fenotipiche profili associati con l&#39;attivazione di astrociti e che astrociti ipertrofica nell&#39;invecchiamento e modelli AD esibiscono upregulation drammatica della calcineurina. Cos&igrave;, i dati di identificano calcineurina upregulation negli astrociti come un candidato per un trigger intracellulare di astrogliosis romanzo, specialmente nell&#39;invecchiamento e cervello AD.

Calcineurina &egrave; sovraregolati nei modelli di Alzheimer e invecchiamento e innesca processi reattivi/infiammatori negli astrociti.

&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#xFF08;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#xFF09;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x708E;&#x75C7;&#x306F;&#x307E;&#x3059;&#x307E;&#x3059;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x89E3;&#x660E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3068;&#x8133;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;Ca 2 +&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x521D;&#x4EE3;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x6D77;&#x99AC;&#x57F9;&#x990A;&#x3078;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x8EE2;&#x9001;&#x306F;&#x3001;&#x5BC6;&#x63A5;&#x306B;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x80A5;&#x5927;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3057;&#x3001;&#x611F;&#x67D3;&#x3084;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5BFE;&#x7167;&#x57F9;&#x990A;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x4F53;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x80A5;&#x539A;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x7D71;&#x8A08;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x691C;&#x8A3C;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30DD;&#x30EA;&#x30F3;A&#x30D1;&#x30E9;&#x30EC;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3082;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x7D30;&#x80DE;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x305D;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3092;recapitulated&#x3067;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x901A;&#x5E38;&#x3001;&#x52A0;&#x9F62;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3084;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x3067;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x3002;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5F62;&#x614B;&#x5B66;&#x7684;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x661F;&#x72B6;&#x81A0;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x8001;&#x5316;&#x3068;AD&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6D77;&#x99AC;/&#x5927;&#x8133;&#x65B0;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x5F37;&#x70C8;&#x306A;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x67D3;&#x8272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306B;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x8001;&#x5316;&#x3068;AD&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x5287;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x305D;&#x306E;&#x80A5;&#x5927;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x8001;&#x5316;&#x3068;AD&#x8133;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x5019;&#x88DC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;/&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x3057;&#x3001;&#x8001;&#x5316;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;

&#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBC18;&#xC751; (&#xC608;: &#xD65C;&#xC131;&#xD654;) &#xBC0F; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; neuroinflammation &#xC810;&#xC810; &#xB354; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC0DD;&#xAC01; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xC11C; &#xD22C;&#xB974; &#xAC8C; &#xC774;&#xD574; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xACF5;&#xBD80; Ca2 +-&#xC885;&#xC18D; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; calcineurin &#xB450;&#xB1CC;&#xC640; astrogliosis neuroinflammation&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xD1B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294;. Adenoviral &#xC804;&#xC1A1; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC950; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; somata&#xC758; &#xBC1C;&#xC74C;&#xB41C; &#xB450;&#xAECD;&#xAC8C; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4; &#xBB38;&#xD654; &#xBC0F; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; hippocampal&#xC5D0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; calcineurin &#xB610;&#xB294; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xBB38;&#xD654; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; hypertrophic phenotype &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; &#xD749;&#xB0B4; &#xB0B8;. &#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; &#xCC28;&#xB2E8; calcineurin &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; cyclosporin A. &#xBCD1;&#xB82C; &#xD558; &#xC5EC; microarray &#xC5F0;&#xAD6C;, &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xD1B5;&#xACC4; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558; &#xC5EC; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131;&#xC744; &#xAC80;&#xC0AC;&#xD560; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4; calcineurin overexpression &#xB610;&#xD55C; &#xC720;&#xBC1C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xACBD;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBC0F; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB178;&#xD654; &#xC950;&#xC758; &#xD574; &#xB9C8; &#xB098; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC5D0; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; recapitulated. Apoptosis &#xB610;&#xB294; &#xC190;&#xC0C1; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAC8C;&#xB188; &#xB610;&#xB294; &#xD615;&#xD0DC; &#xB860; &#xC801; &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; calcineurin &#xD6A8;&#xACFC; &#xC774;&#xB2E4;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xD589;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xB294; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB178;&#xD654;&#xC640; &#xAD11;&#xACE0; &#xBAA8;&#xB378; &#xC950;&#xC758; &#xD574; &#xB9C8;/&#xD14D;&#xC758; immunocytochemical &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC774;&#xB2E4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC15;&#xB82C;&#xD55C; calcineurin immunostaining&#xC744; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; calcineurin overexpression &#xAE30;&#xBCF8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC804;&#xCCB4; &#xAC8C;&#xB188;&#xC744; &#xC2E4;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC774;&#xBA70; phenotypic &#xD504;&#xB85C;&#xD544; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB178;&#xB839;&#xD654;&#xC640; &#xAD11;&#xACE0; &#xBAA8;&#xB378; hypertrophic &#xC774;&#xB2E4; calcineurin&#xC758; &#xADF9;&#xC801;&#xC778; upregulation &#xC804;&#xC2DC; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC2DD;&#xBCC4; calcineurin upregulation astrogliosis&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xC758; &#xC18C;&#xC124; &#xD6C4;&#xBCF4;&#xB85C; &#xC774;&#xB2E4;, &#xD2B9;&#xD788; &#xB178;&#xD654; &#xBC0F; &#xAD11;&#xACE0; &#xB450;&#xB1CC;.

Calcineurin &#xC774;&#xB2E4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC18;&#xC751;/&#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB178;&#xD654; &#xBC0F; &#xCE58; &#xB9E4; &#xBAA8;&#xB378; upregulated&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La reactividad de los astrocitos (es decir, la activaci&#xF3;n) y de la neuroinflamaci&#xF3;n asociada cada vez m&#xE1;s cree que contribuyen a la enfermedad neurodegenerativa. Sin embargo, los mecanismos que desencadenan la activaci&#xF3;n de astrocitos son poco conocidos. En este caso, se estudi&#xF3; la Ca2 +-dependiente de la fosfatasa calcineurina, que regula las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n inflamatorias en las c&#xE9;lulas inmunes, para un papel en astrogliosis y la neuroinflamaci&#xF3;n cerebro. Transferencia adenoviral de la calcineurina activa a las culturas primarias de hipocampo de rata como resultado un engrosamiento pronunciado de somata astrocitos y los procesos en comparaci&#xF3;n con los cultivos de control no infectados o virus, estrechamente, imitando el fenotipo hipertr&#xF3;fico activado. Este efecto fue bloqueado por los estudios de inhibidor de la calcineurina ciclosporina A. microarrays paralelas, validados por extensos an&#xE1;lisis estad&#xED;sticos, mostr&#xF3; que la sobreexpresi&#xF3;n de calcineurina genes tambi&#xE9;n inducidas y v&#xED;as celulares que representan la mayor&#xED;a de los marcadores m&#xE1;s importantes asociados con la activaci&#xF3;n de astrocitos y recapitulado numerosos cambios en la expresi&#xF3;n de genes encontrados previamente en el hipocampo de ratas de edad avanzada normalmente o en la enfermedad de Alzheimer (EA). No hay evidencia gen&#xF3;mico o morfol&#xF3;gico de la apoptosis o da&#xF1;o a las neuronas se ve, lo que indica que el efecto calcineurina estaba mediada por acci&#xF3;n directa sobre los astrocitos. Por otra parte, los estudios inmunocitoqu&#xED;micos del hipocampo / neoc&#xF3;rtex en el envejecimiento normal y los ratones modelo AD revel&#xF3; inmunotinci&#xF3;n calcineurina intensa que era altamente selectivo para los astrocitos activados. En conjunto, estos estudios demuestran que la sobreexpresi&#xF3;n de calcineurina es suficiente para desencadenar esencialmente la gen&#xF3;mica completa y los perfiles fenot&#xED;picos asociados con la activaci&#xF3;n de astrocitos y que los astrocitos hipertr&#xF3;ficos en el envejecimiento y los modelos AD presentan regulaci&#xF3;n al alza dram&#xE1;tica de la calcineurina. As&#xED;, los datos identifican upregulation calcineurina en astrocitos como un candidato para un nuevo disparo intracelular de astrogliosis, particularmente en el envejecimiento y el cerebro de AD.

Calcineurina desencadena procesos reactivos / inflamatorios en los astrocitos y est&#xE1; regulada en el envejecimiento y los modelos de la enfermedad de Alzheimer

&#x867D;&#x7136;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; Ca(2+) &#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x7ECF;&#x6765;&#x6E90;&#x5C1A;&#x672A;&#x5B8C;&#x5168;&#x4E86;&#x89E3;&#x3002;&#x7ECF;&#x8868;&#x9762;&#x819C;&#x7ECF;&#x6E20;&#x9053;&#x6D8C;&#x5165;&#x53EF;&#x80FD;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8DEF;&#x5F84;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x901A;&#x9053;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A; L &#x578B;&#x7ECF;&#x6210;&#x4EBA;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C; Ca(V) 1.1 &#x548C; 1.2 Ca(V)&#xFF0C;&#x4E0E;&#x897F;&#x65B9;&#x7684;&#x6C61;&#x70B9;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5316;&#x5B66;&#x68C0;&#x6D4B;&#x9F3B;&#x606F;&#x8089;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x6297;&#x4F53;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x4E86;&#x5927;&#x91CF;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; Ca(V) 1.1 &#x9650;&#x4E8E;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x8868;&#x793A;&#x5728; T-&#x80BE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x3002;Ca(V) 1.2 &#x4E5F;&#x662F;&#x6211;&#x548C;&#x56FD;&#x9645;&#x6295;&#x8D44;&#x534F;&#x5B9A; myofibers &#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x819C;&#x7684;&#x7C7B;&#x578B;&#x8868;&#x793A;&#x3002;&#x8FD0;&#x52A8;&#x6027;&#x808C;&#x8089;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x4F1A;&#x968F;&#x4E4B;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E24;&#x4E2A; Ca(V) 1.2 &#x7684;&#x6570;&#x76EE;&#x548C;&#x7C7B;&#x578B; IIa &#x9633;&#x6027;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; Ca(V) 1.2 &#x7ECF;&#x901A;&#x9053;&#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x6210;&#x4EBA;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4FDD;&#x6301;&#x6C27;&#x5316;&#x808C;&#x8868;&#x578B;&#x3002;

Ca(V) 1.2 &#x7ECF;&#x901A;&#x9053;&#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x819C;&#x7684; I &#x578B;&#x548C;&#x6210;&#x4EBA;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x7684; IIa myofibers&#x3002;

Although Ca(2+)-dependent signaling pathways are important for skeletal muscle plasticity, the sources of Ca(2+) that activate these signaling pathways are not completely understood. Influx of Ca(2+) through surface membrane Ca(2+) channels may activate these pathways. We examined expression of two L-type Ca(2+) channels in adult skeletal muscle, the Ca(V) 1.1 and Ca(V) 1.2, with isoform-specific antibodies in Western blots and immunocytochemistry assays. Consistent with a large body of work, expression of the Ca(V) 1.1 was restricted to skeletal muscle where it was expressed in T-tubules. Ca(V) 1.2 was also expressed in skeletal muscle, in the sarcolemma of type I and IIa myofibers. Exercise-induced alterations in muscle fiber types cause a concomitant increase in the number of both Ca(V) 1.2 and type IIa-positive fibers. Taken together, these data suggest that the Ca(V) 1.2 Ca(2+) channel is expressed in adult skeletal muscle in a fiber type-specific manner, which may help to maintain oxidative muscle phenotype.

The Ca(V) 1.2 Ca(2+) channel is expressed in sarcolemma of type I and IIa myofibers of adult skeletal muscle.

Bien que Ca (2 +) d&#xE9;pendant des voies de signalisation sont importants pour la plasticit&#xE9; du muscle squelettique, les sources de Ca (2 +) qui activent ces voies de signalisation ne sont pas compl&#xE8;tement compris. Afflux de Ca (2 +) &#xE0; travers la membrane de surface Ca (2 +) des canaux peut activer ces voies. Nous avons examin&#xE9; l&#x26;#39;expression de deux de type L de Ca (2 +) des canaux dans le muscle squelettique adulte, le Ca (V) 1.1 et Ca (V) 1.2, avec isoforme d&#x26;#39;anticorps sp&#xE9;cifiques dans les Western blots et tests d&#x26;#39;immunocytochimie. Conform&#xE9;ment &#xE0; un grand corps de travail, l&#x26;#39;expression de la Ca (V) 1.1 a &#xE9;t&#xE9; limit&#xE9;e dans le muscle squelettique o&#xF9; il a &#xE9;t&#xE9; exprim&#xE9;e en T-tubules. Ca (V) 1.2 a &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; exprim&#xE9; dans le muscle squelettique, dans le sarcolemme des fibres musculaires de type I et IIa. Induits par l&#x26;#39;exercice des alt&#xE9;rations de types de fibres musculaires entra&#xEE;ner une augmentation concomitante du nombre de fois Ca (V) 1.2 et de type IIa positifs fibres. Pris ensemble, ces donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent que le Ca (V) 1.2 Ca (2 +) du canal est exprim&#xE9;e dans le muscle squelettique adulte dans une fibre de type mani&#xE8;re sp&#xE9;cifique, ce qui peut contribuer &#xE0; maintenir le ph&#xE9;notype oxydatif musculaire.

Le Ca (V) 1.2 Ca (2 +) Manche est exprim&#xE9;e en sarcolemme des fibres musculaires de type I et IIa du muscle squelettique adulte

Obwohl Ca(2+)-abh&auml;ngige Signalwege f&uuml;r Skelettmuskulatur Plastizit&auml;t wichtig sind, sind die Quellen der Ca(2+), die diese Signalwege aktivieren nicht vollst&auml;ndig verstanden. Zustrom von Ca(2+) durch Oberfl&auml;che Membran Ca(2+) Kan&auml;le kann diese Pfade aktivieren. Wir untersuchten Ausdruck von zwei L-f&ouml;rmige Ca(2+) Kan&auml;le in Erwachsenen Skelettmuskulatur, die Ca(V) 1.1 und 1.2 Ca(V), Isoform-spezifische Antik&ouml;rper in Western Blot und Immunzytochemie Assays. In &Uuml;bereinstimmung mit einem gro&szlig;en K&ouml;rper der Arbeit, war Ausdruck der Ca(V) 1.1 auf Skelettmuskulatur beschr&auml;nkt, wo es dr&uuml;ckte in T-Tubuli. Ca(V) 1.2 wurde auch ausgedr&uuml;ckt in der Skelettmuskulatur, in dem Sarkolemm vom Typ I und IIa Myofibers. Aus&Atilde;&frac14;bung-induzierten Ver&auml;nderungen in Muskelfaser-Typen verursachen eine damit einhergehende Zunahme der Zahl der beiden Ca(V) 1.2 und IIa-positivem Fasern geben. Zusammen genommen diese Daten deuten darauf hin, dass der Ca(V) 1.2 Ca(2+)-Kanal im Erwachsenen Skelettmuskel Faser typspezifische Weise ausgedr&uuml;ckt wird die oxidative Muskel Ph&auml;notyp weiterhin helfen kann.

Die Ca(V) 1.2 Ca(2+), den Kanal in Sarkolemm von ausgedr&uuml;ckt ist Typ I und IIa Myofibers der Erwachsenen Skelettmuskulatur.

Sebbene signaling pathways Ca(2+)-dipendenti sono importanti per la plasticit&agrave; del muscolo scheletrico, le fonti di Ca(2+) che attivare questi percorsi di segnalazione non sono completamente chiari. Afflusso di Ca(2+) attraverso canali Ca(2+) membrana superficiale pu&ograve; attivare questi percorsi. Abbiamo esaminato l&#39;espressione di due Ca(2+) L-tipo canali nel muscolo scheletrico adulto, il Ca(V) 1.1 e 1.2 Ca(V), con anticorpi specifici isoforma in Western Blot e analisi immunocitochimica. Coerente con un grande corpo di lavoro, espressione del Ca(V) 1.1 era limitato al muscolo scheletrico dove si era espressa nei tubuli T. CA(V) 1.2 &egrave; stato anche espresso nel muscolo scheletrico, nel sarcolemma di tipo I e IIa myofibers. Esercitazione-indotto alterazioni dei tipi di fibre muscolari causano un concomitante aumento del numero di entrambi 1.2 Ca(V) e tipo fibre IIa-positivo. Presi insieme, questi dati suggeriscono che il canale di Ca(V) 1.2 Ca(2+) &egrave; espressa nel muscolo scheletrico adulto in un modo specifico del tipo fibra, che pu&ograve; aiutare a mantenere il fenotipo muscolare ossidativo.

Il Ca(V) 1.2 Ca(2+) canale &egrave; espresso nel sarcolemma di tipo I e IIa myofibers del muscolo scheletrico adulto.

&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x306E;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E;&#x4F9B;&#x7D66;&#x6E90;&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x8868;&#x9762;&#x819C;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;Ca&#x306E;&#x6D41;&#x5165;&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x5316;&#x5B66;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x6297;&#x4F53;&#x306F;1.1&#x3068;Ca&#xFF08;V&#xFF09;1.2&#x3001;&#x6210;&#x4EBA;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;2&#x3064;&#x306E;L&#x578B;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;Ca&#xFF08;V&#xFF09;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x4F53;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3001;Ca&#x306E;&#x5F0F;&#xFF08;V&#xFF09;1.1&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;T-&#x7D30;&#x7BA1;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x306B;&#x9650;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; Ca&#x306F;&#xFF08;V&#xFF09;1.2&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;I&#x304A;&#x3088;&#x3073;IIa&#x7B4B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x306E;&#x7B4B;&#x9798;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x7B4B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x3001;Ca&#xFF08;V&#xFF09;1.2&#x304A;&#x3088;&#x3073;IIa&#x578B;&#x967D;&#x6027;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x6570;&#x306E;&#x540C;&#x6642;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x3068;&#x3081;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;Ca&#xFF08;V&#xFF09;1.2&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x9178;&#x5316;&#x7B4B;&#x8089;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x52A9;&#x3051;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x578B;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x6210;&#x4EBA;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x306E;Ca&#xFF08;V&#xFF09;1.2&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x6210;&#x4EBA;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;I&#x304A;&#x3088;&#x3073;IIa&#x7B4B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x306E;&#x7B4B;&#x9798;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x308B;

Ca(2+) &#xC885;&#xC18D; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721;&#xC774; &#xC18C;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; ca(2+)&#xC758; &#xC18C;&#xC2A4;&#xB294; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xC774;&#xD574; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD45C;&#xBA74; &#xB9C9; Ca(2+) &#xCC44;&#xB110;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; ca(2+)&#xC758; &#xC720;&#xC785;&#xC740; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACBD;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; L &#xD615; Ca(2+) &#xCC44;&#xB110;&#xC774; &#xC131;&#xC778; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721; Ca(V) 1.1 &#xBC0F; Ca(V) 1.2 &#xC11C;&#xCABD; &#xC624; &#xC810; &#xBC0F; immunocytochemistry &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; isoform &#xD2B9;&#xC815; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xAC80;&#xC0AC;. &#xC791;&#xD488;&#xC758; &#xD070; &#xC2DC;&#xCCB4;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, Ca(V) 1.1 &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xC81C;&#xD55C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC5D0;&#xB294; T tubules&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB418;&#xB294;. Ca(V) 1.2&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xB098;&#xC640; IIa myofibers &#xC720;&#xD615; sarcolemma&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604;. &#xADFC;&#xC721; &#xC12C;&#xC720; &#xC885;&#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC720;&#xBC1C; &#xB450; Ca(V) 1.2 &#xC218;&#xC5D0; &#xC218; &#xBC18;&#xD558;&#xB294; &#xC99D;&#xAC00; &#xC6D0;&#xC778; &#xBC0F; IIa &#xC591;&#xC131; &#xC12C;&#xC720;&#xB97C; &#xC785;&#xB825;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; Ca(V) 1.2 Ca(2+) &#xCC44;&#xB110; &#xC0B0;&#xD654; &#xADFC;&#xC721; &#xD615;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xC12C;&#xC720; &#xC720;&#xD615;&#xBCC4; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC131;&#xC778; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721; &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xCC44;&#xB110;&#xC758; sarcolemma &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; Ca(V) 1.2 Ca(2+) &#xD0C0;&#xC785; I&#xACFC; &#xC131;&#xC778; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721;&#xC758; IIa myofibers.

A pesar de Ca (2 +)-dependiente de las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n son importantes para la plasticidad del m&#xFA;sculo esquel&#xE9;tico, las fuentes de Ca (2 +) que activan estas v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n no se entienden completamente. El influjo de Ca (2 +) a trav&#xE9;s de la membrana superficial de Ca (2 +) pueden activar los canales de estas v&#xED;as. Se examin&#xF3; la expresi&#xF3;n de dos de tipo L de Ca (2 +) canales en el m&#xFA;sculo esquel&#xE9;tico de adultos, el Ca (V) 1,1 y Ca (V) 1,2, con isoforma anticuerpos espec&#xED;ficos en las transferencias Western y ensayos de inmunocitoqu&#xED;mica. De acuerdo con un gran cuerpo de trabajo, expresi&#xF3;n de la Ca (V) 1.1 se limita a los m&#xFA;sculos esquel&#xE9;ticos en el que se expresa en los t&#xFA;bulos T-. Ca (V) 1,2 Tambi&#xE9;n se expres&#xF3; en el m&#xFA;sculo esquel&#xE9;tico, en el sarcolema de las fibras musculares tipo I y IIa. Inducidas por el ejercicio alteraciones en los tipos de fibras musculares causar un incremento concomitante en el n&#xFA;mero de ambos, Ca (V) 1,2 y fibras de tipo IIa-positivas. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que el Ca (V) 1,2 Ca (2 +) de canal se expresa en el m&#xFA;sculo esquel&#xE9;tico adulto en una fibra de tipo de manera espec&#xED;fica, que puede ayudar a mantener fenotipo muscular oxidativo.

El Ca (V) 1,2 Ca (2 +) del canal se expresa en el sarcolema de Tipo I y IIa miofibrillas del m&#xFA;sculo esquel&#xE9;tico de Adultos

&#x4EE5;&#x5F80;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236; Ca(2+)-/ &#x9499;&#x8C03;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x78F7;&#x9178; (CN) &#x5757; L &#x578B;&#x7535;&#x538B;&#x654F;&#x611F;&#x7ECF;&#x901A;&#x9053; &#xFF08;L VSCC&#xFF09; &#x6D3B;&#x52A8; &#xFF08;&#x4E8C;&#x4EE3;&#x57F9;&#x517B;&#x6D77;&#x9A6C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4E0D;&#x662F;&#x77E5;&#x9053;&#x662F;&#x5426; CN &#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x589E;&#x52A0;&#x6D77;&#x9A6C;&#x4E2D;&#x81F3;&#x5C11;&#x4E00;&#x4E9B;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7269;&#x79CD;&#x7684;&#x8001;&#x5316;&#x4E0E;&#x53D1;&#x751F;&#x7684; L VSCC &#x6D3B;&#x52A8;&#x4E2D;&#x3002;CN &#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;VSCC &#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x53EA;&#x662F;&#x7EB5;&#x5BB9;&#x8FD8;&#x662F;&#x76F4;&#x63A5;&#x63D0;&#x9AD8;&#x8FD8;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x89E3;&#x51B3;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x90E8;&#x5206;&#x6E38;&#x79BB;&#x6D77;&#x9A6C;&quot;&#x62C9;&#x94FE;&quot;&#x5207;&#x7247;&#x8FDB;&#x884C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x8FDE;&#x63A5;&#x4FEE;&#x8865;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x5F55;&#x5236;&#x548C;&#x9006;&#x8F6C;&#x5F55;-&#x805A;&#x5408;&#x9176;&#x94FE;&#x53CD;&#x5E94;&#x5BF9;&#x5E74;&#x8F7B;&#x6210;&#x5E74;&#xFF0C;&#x4E2D;&#x8001;&#x5E74;&#x4EBA;&#x7FA4;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#x5355;&#x4E00;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x5C81;&#x9F20;&#x3002;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5; CN &#x589E;&#x5F3A;&#x7684; L VSCCs &#x4E0E; CN &#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7A97;&#x4F53;&#x4E00;&#x8D77;&#x4F7F;&#x7528;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5F0F;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#xFF0C;L VSCC &#x6D3B;&#x52A8;&#x88AB;&#x63D0;&#x5347;&#x4E0E;&#x5E74;&#x8F7B;&#x6210;&#x4EBA;&#x4E2D;&#x3001; &#x8001;&#x5E74;&#x5927;&#x9F20; CA1 &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;CN &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;FK 506 &#xFF08;5muM&#xFF09; &#x5B8C;&#x5168;&#x963B;&#x6B62;&#x4E0E;&#x8870;&#x8001;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x589E;&#x52A0; VSCC &#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x8001;&#x5E74;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684;&#x5E74;&#x8F7B;&#x5927;&#x9F20;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8001;&#x5316;&#x4E0D;&#x662F;&#x589E;&#x52A0;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684; CN mRNA &#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5173;&#x8054;&#x4E5F; CN &#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E; VSCC &#x6D3B;&#x52A8;&#x76F8;&#x5173;&#x3002;&#x6FC0;&#x6D3B; CN &#x4E3B;&#x6D77;&#x9A6C;&#x6587;&#x5316;&#x4F20;&#x9012;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; L VSCC &#x6D3B;&#x52A8;&#x6709;&#x6240;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x4E0D;&#x63D0;&#x5347; L VSCC &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x4F9B; CN &#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x589E;&#x52A0;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x548C;&#x5FC5;&#x8981;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0E;&#x8870;&#x8001;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x5347;&#x5E45;&#xFF0C;&#x53EF;&#x7528; L-VSCCs&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x76F4;&#x63A5;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x6307;&#x5411;&#x6539;&#x53D8; CN &#x51FD;&#x6570;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5C0F;&#x8BF4;&#x548C;&#x8001;&#x5316;&#x76F8;&#x5173;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7ECF;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x5173;&#x952E;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;

&#x6D77;&#x9A6C;&#x62C9;&#x94FE;&#x5207;&#x7247;&#x7814;&#x7A76;&#x63ED;&#x793A;&#x51FA;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x8001;&#x5316;&#x4E0E; L &#x578B;&#x7ECF;&#x6E20;&#x9053;&#x589E;&#x52A0;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x53D1;&#x6325;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Previous studies have shown that inhibition of the Ca(2+)-/calmodulin-dependent protein phosphatase calcineurin (CN) blocks L-type voltage sensitive Ca(2+) channel (L-VSCC) activity in cultured hippocampal neurons. However, it is not known whether CN contributes to the increase in hippocampal L-VSCC activity that occurs with aging in at least some mammalian species. It is also unclear whether CN's necessary role in VSCC activity is simply permissive or is directly enhancing. To resolve these questions, we used partially dissociated hippocampal "zipper" slices to conduct cell-attached patch recording and RT-PCR on largely intact single neurons from young-adult, mid-aged, and aged rats. Further, we tested for direct CN enhancement of L-VSCCs using virally mediated infection of cultured neurons with an activated form of CN. Similar to previous work, L-VSCC activity was elevated in CA1 neurons of mid-aged and aged rats relative to young adults. The CN inhibitor, FK-506 (5muM) completely blocked the aging-related increase in VSCC activity, reducing the activity level in aged rat neurons to that in younger rat neurons. However, aging was not associated with an increase in neuronal CN mRNA expression, nor was CN expression correlated with VSCC activity. Delivery of activated CN to primary hippocampal cultures induced an increase in neuronal L-VSCC activity but did not elevate L-VSCC protein levels. Together, the results provide the first evidence that CN activity, but not increased expression, plays a selective and necessary role in the aging-related increase in available L-VSCCs, possibly by direct activation. Thus, these studies point to altered CN function as a novel and potentially key factor in aging-dependent neuronal Ca(2+) dysregulation.

Hippocampal 'zipper' slice studies reveal a necessary role for calcineurin in the increased activity of L-type Ca(2+) channels with aging.

Des &#xE9;tudes ant&#xE9;rieures ont montr&#xE9; que l&#x26;#39;inhibition de la Ca (2 +) -/calmodulin-dependent prot&#xE9;ine phosphatase calcineurine (CN) des blocs de type L sensibles &#xE0; la tension Ca (2 +) canal (L-CSECC) l&#x26;#39;activit&#xE9; dans les cultures de neurones de l&#x26;#39;hippocampe. Cependant, on ne sait pas si le CN contribue &#xE0; l&#x26;#39;augmentation de l&#x26;#39;hippocampe L-CSECC activit&#xE9; qui se produit avec le vieillissement, au moins dans certaines esp&#xE8;ces de mammif&#xE8;res. Il est &#xE9;galement difficile de savoir si le r&#xF4;le n&#xE9;cessaire du CN dans l&#x26;#39;activit&#xE9; CSECC est tout simplement permissif ou est directement am&#xE9;lioration. Pour r&#xE9;soudre ces questions, nous avons utilis&#xE9; partiellement dissoci&#xE9;es hippocampe &#x26;quot;fermeture &#xE9;clair&#x26;quot; tranches pour effectuer un enregistrement correctif cellule attach&#xE9;e et RT-PCR sur pratiquement intacts neurones isol&#xE9;s de jeunes adultes, les rats d&#x26;#39;&#xE2;ge moyen, et les personnes &#xE2;g&#xE9;es. En outre, nous avons test&#xE9; pour l&#x26;#39;am&#xE9;lioration du CN directe de L-VSCCs utilisant l&#x26;#39;infection virale m&#xE9;di&#xE9;e par des neurones en culture avec une forme activ&#xE9;e du CN. Semblable &#xE0; des travaux ant&#xE9;rieurs, L-CSECC activit&#xE9; a &#xE9;t&#xE9; &#xE9;lev&#xE9; dans les neurones CA1 de rats d&#x26;#39;&#xE2;ge moyen et les personnes &#xE2;g&#xE9;es par rapport aux jeunes adultes. L&#x26;#39;inhibiteur du CN, le FK-506 (5muM) a compl&#xE8;tement bloqu&#xE9; l&#x26;#39;augmentation li&#xE9;e au vieillissement de l&#x26;#39;activit&#xE9; CSECC, r&#xE9;duire le niveau d&#x26;#39;activit&#xE9; dans les neurones de rat &#xE2;ge &#xE0; celle des neurones de rat jeunes. Cependant, le vieillissement n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;e &#xE0; une augmentation de l&#x26;#39;expression d&#x26;#39;ARNm CN neuronale, ni l&#x26;#39;expression du CN en corr&#xE9;lation avec l&#x26;#39;activit&#xE9; CSECC. Livraison du CN activ&#xE9; pour les cultures primaires d&#x26;#39;hippocampe induit une augmentation de neuronale L-CSECC activit&#xE9;, mais n&#x26;#39;a pas &#xE9;lever les niveaux de prot&#xE9;ine L-CSECC. Ensemble, les r&#xE9;sultats fournissent la premi&#xE8;re preuve que l&#x26;#39;activit&#xE9; du CN, mais pas augmentation de l&#x26;#39;expression, joue un r&#xF4;le s&#xE9;lectif et n&#xE9;cessaire &#xE0; l&#x26;#39;augmentation li&#xE9;e au vieillissement disponibles L-VSCCs, peut-&#xEA;tre par une activation directe. Ainsi, ces &#xE9;tudes &#xE0; la fonction CN modifi&#xE9; comme un roman et un facteur potentiellement cl&#xE9; dans le vieillissement neuronal d&#xE9;pendant Ca (2 +) d&#xE9;r&#xE9;gulation.

Hippocampique &#xE9;tudes Slice &#xAB;fermeture &#xE9;clair&#xBB; R&#xE9;v&#xE9;ler un r&#xF4;le n&#xE9;cessaire de la calcineurine dans l&#x26;#39;activit&#xE9; croissante de la L-type Ca (2 +) Canaux avec le vieillissement

Fr&uuml;here Studien haben gezeigt, dass Hemmung des Ca(2+)- / Calmodulin-abh&auml;ngige Protein Phosphatase Calcineurin (CN) blockiert L-Typ Spannung empfindlich Ca(2+) Kanal (L-VSCC) Aktivit&auml;t in kultivierten Neuronen. Allerdings ist nicht bekannt, ob CN zur Steigerung in hippocampal L-VSCC Aktivit&auml;t tr&auml;gt, die mit dem Altern in zumindest einige Arten von S&auml;ugetieren auftritt. Es ist auch unklar, ob CNs notwendige Rolle in VSCC Aktivit&auml;t einfach permissive oder ist direkt verbessern. Um diese Fragen zu kl&auml;ren, wir wird teilweise getrennten hippocampal &quot;Zipper&quot; Scheiben zum Patch Zelle verbundene Aufnahme und RT-PCR in weitgehend intakten einzelner Neuronen aus Jugendbuch, Mid-aged durchf&uuml;hren sowie im Alter von Ratten. Dar&uuml;ber hinaus haben wir f&uuml;r direkte CN-Verbesserung von L-VSCCs mit Viral vermittelte Infektion der kultivierten Neuronen mit eine aktivierte Form der CN getestet. &Auml;hnlich wie bei der bisherigen Arbeit war L-VSCC in CA1 Neuronen des mid-aged und veralteter Ratten relativ jungen Erwachsenen erh&ouml;ht. Der CN-Inhibitor blockiert FK-506 (5muM) vollst&auml;ndig die Alterung-bezogenen Erh&ouml;hung VSCC Aktivit&auml;t, Verminderung der Aktivit&auml;t im Alter Ratte Neuronen zu, die in j&uuml;ngeren Ratte Neuronen. Jedoch Altern war nicht verbunden mit einer Erh&ouml;hung der neuronalen CN mRNA Ausdruck, noch wurde CN Ausdruck mit VSCC Aktivit&auml;t korreliert. Lieferung von aktivierten CN an hippocampalen Prim&auml;rkulturen induziert eine Steigerung in neuronale Aktivit&auml;t in L-VSCC aber nicht L-VSCC Protein-Ebene zu erheben. Die Ergebnisse bilden zusammen den ersten Beweis, dass CN Aktivit&auml;t, aber nicht erh&ouml;hte Expression, selektive und notwendige eine Rolle in der Alterung-bezogene Anstieg der verf&uuml;gbaren L-VSCCs, m&ouml;glicherweise durch direkte Aktivierung spielt. So zeigen diese Studien auf ver&auml;nderte CN-Funktion als neuartige, potenziell Schl&uuml;sselfaktor Altern-abh&auml;ngige neuronale Ca(2+) Dysregulation.

Hippocampal &#39;RV&#39; Scheibe Studien zeigen eine notwendige Rolle f&uuml;r Calcineurin die erh&ouml;hte Aktivit&auml;t der L-Typ-Ca(2+)-Kan&auml;le mit dem &Auml;lterwerden.

Studi precedenti hanno mostrato che l&#39;inibizione della Ca(2+)- / calmodulin-dependent protein fosfatasi calcineurina (CN) blocchi L-tipo tensione sensibile Ca(2+) canale (L-VSCC) attivit&agrave; in neuroni ippocampali colti. Tuttavia, non &egrave; noto se CN contribuisce all&#39;aumento di attivit&agrave; L-VSCC ippocampale che si verifica con l&#39;invecchiamento in almeno alcune specie di mammiferi. Non &egrave; inoltre chiaro se necessario ruolo di CN in attivit&agrave; VSCC &egrave; semplicemente permissiva o &egrave; direttamente migliorando. Per risolvere queste domande, abbiamo utilizzato parzialmente dissociato ippocampale &quot;cerniera&quot; fette di condurre registrazione collegato cell patch e RT-PCR su neuroni singoli in gran parte intatti da giovane-adulto, mid-aged e ratti di et&agrave;. Inoltre, abbiamo testato per valorizzazione CN diretto di L-VSCCs con infezione virale mediata dei neuroni coltivati con una forma attivata di CN. Simile al precedente lavoro, attivit&agrave; L-VSCC fu elevata in neuroni CA1 di ratti intermedia e invecchiati rispetto a giovani adulti. L&#39;inibitore CN, FK-506 (5muM) completamente bloccato l&#39;aumento di invecchiamento-relative in attivit&agrave; VSCC, riducendo il livello di attivit&agrave; nei neuroni di ratto invecchiato a quello nei neuroni di ratto giovani. Tuttavia, invecchiamento non &egrave; stata associata con un aumento di espressione di mRNA CN neuronale, n&eacute; &egrave; stata espressione CN correlata con attivit&agrave; VSCC. Consegna del CN attivato per colture primarie dell&#39;ippocampo indotta da un aumento nell&#39;attivit&agrave; neuronale L-VSCC ma non ha fatto elevare i livelli di proteina L-VSCC. Insieme, i risultati forniscono la prima prova che CN attivit&agrave;, ma non aumentata espressione, gioca un ruolo selettivo e necessario all&#39;aumento di invecchiamento in disponibile L-VSCCs, possibilmente da attivazione diretta. Cos&igrave;, questi studi indicano alterata funzione CN come un romanzo e un fattore potenzialmente chiave nell&#39;invecchiamento-dipendente neuronale Ca(2+) disregolazione.

Hippocampal &#39;cerniera&#39; fetta studi rivelano un ruolo necessario per calcineurina nella maggiore attivit&agrave; dei canali di tipo L Ca(2+) con l&#39;invecchiamento.

&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x57F9;&#x990A;&#x6D77;&#x99AC;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;-/calmodulin-dependent&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;CN&#xFF09;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;L&#x578B;&#x96FB;&#x4F4D;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#xFF08;L-VSCC&#xFF09;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x963B;&#x5BB3;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;CN&#x306F;&#x3001;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x7A2E;&#x3067;&#x306F;&#x52A0;&#x9F62;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;L-VSCC&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306F;VSCC&#x6D3B;&#x6027;&#x304C;CN&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x5358;&#x306B;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3082;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7591;&#x554F;&#x3092;&#x89E3;&#x6C7A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30E4;&#x30F3;&#x30B0;&#x30A2;&#x30C0;&#x30EB;&#x30C8;&#x3001;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C9;&#x9AD8;&#x9F62;&#x8005;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8001;&#x9F62;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x7121;&#x50B7;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x306B;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D1;&#x30C3;&#x30C1;&#x8A18;&#x9332;&#x304A;&#x3088;&#x3073;RT-PCR&#x3092;&#x5B9F;&#x65BD;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x89E3;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E; &#x26;quot;&#x30B8;&#x30C3;&#x30D1;&#x30FC;&#x26;quot;&#x306E;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;CN&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3067;&#x57F9;&#x990A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x611F;&#x67D3;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;L-VSCCs&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;CN&#x5411;&#x4E0A;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x524D;&#x4F5C;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;L-VSCC&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x82E5;&#x3044;&#x6210;&#x4EBA;&#x306B;&#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x306A;&#x4E2D;&#x671F;&#x9AD8;&#x9F62;&#x8005;&#x3084;&#x9AD8;&#x9F62;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;CA1&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x305F;&#x3002; CN&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;FK-506&#xFF08;5muM&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x82E5;&#x3044;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x9AD8;&#x9F62;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x3001;VSCC&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x52A0;&#x9F62;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x963B;&#x6B62;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x9AD8;&#x9F62;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;CN mRNA&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;VSCC&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;CN&#x5F0F;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E3B;&#x306A;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x57F9;&#x990A;&#x306B;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;CN&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;L-VSCC&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;L-VSCC&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6607;&#x683C;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;CN&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x306A;&#x3044;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x76F4;&#x63A5;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5229;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;L-VSCCs&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x52A0;&#x9F62;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x3001;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x4F9D;&#x5B58;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x3001;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8981;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5909;&#x66F4;CN&#x95A2;&#x6570;&#x3078;&#x3002;

&#x6D77;&#x99AC; &#x26;#39;&#x30B8;&#x30C3;&#x30D1;&#x30FC;&#x26;#39;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x52A0;&#x9F62;&#x306B;&#x4F34;&#x3063;&#x3066;L&#x578B;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;

&#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; Ca(2+)-calmodulin-&#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; calcineurin (CN) L &#xD615;, &#xC804;&#xC555; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; Ca(2+) &#xCC44;&#xB110; (L-VSCC) &#xD65C;&#xB3D9; &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; hippocampal &#xC2E0;&#xACBD; &#xCC28;&#xB2E8; /. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; CN &#xC77C;&#xBD80; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC885;&#xC5D0;&#xB294; &#xB178;&#xD654;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xB098;&#xD0C0;&#xB098;&#xB294; hippocampal L VSCC &#xD65C;&#xB3D9; &#xC99D;&#xAC00;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xAC83;&#xB3C4; &#xBD84;&#xBA85; CN&#xC758; VSCC &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xB2E8;&#xC21C;&#xD788; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xC5EC;&#xBD80; &#xC9C1;&#xC811; &#xAC15;&#xD654;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC744; &#xD574;&#xACB0; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB04A;&#xB41C; hippocampal &quot;&#xC9C0;&#xD37C;&quot; &#xBD84;&#xD560; &#xC601;&#xC5ED;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC80A;&#xC740; &#xC131;&#xC778; mid-aged&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; &#xC140; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD328;&#xCE58; &#xAE30;&#xB85D;&#xACFC; RT-PCR&#xC744; &#xC218;&#xD589; &#xD558; &#xACE0; &#xC950; &#xC138;. &#xB610;&#xD55C;, L-VSCCs CN&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC640; &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xC911;&#xC7AC; virally &#xAC10;&#xC5FC;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC9C1;&#xC811; CN &#xD5A5;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;. &#xC774;&#xC804; &#xC791;&#xC5C5; &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; L VSCC &#xD65C;&#xB3D9; &#xC80A;&#xC740; &#xC131;&#xC778;&#xC744; &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xB144;&#xACFC; &#xB098;&#xC774; &#xB4E0; &#xC950;&#xC758; &#xB274;&#xB7F0; CA1 &#xB192;&#xC740; &#xD588;&#xB2E4;. CN &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; FK-506 (5muM) &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB178;&#xD654; &#xAD00;&#xB828; &#xC99D;&#xAC00; VSCC &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xB294; &#xC80A;&#xC740; &#xC950;&#xC758; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; &#xC138; &#xC950; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9; &#xB808;&#xBCA8;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB178;&#xD654; &#xC2DD;, CN mRNA &#xC2E0;&#xACBD;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00;&#xC640; &#xAD00;&#xB828;&#xC774; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;&#xB3C4; CN &#xC2DD; VSCC &#xD65C;&#xB3D9;&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xBCF8; hippocampal &#xBB38;&#xD654; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; CN&#xC758; &#xBC30;&#xB2EC; &#xC2E0;&#xACBD; L VSCC &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; L VSCC &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB808;&#xBCA8;&#xC740; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xACB0;&#xACFC; &#xCD5C;&#xCD08;&#xC758; &#xC99D;&#xAC70;&#xB294; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DD; CN &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xBC0F; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; L-VSCCs, &#xB178;&#xD654; &#xAD00;&#xB828; &#xC99D;&#xAC00; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC9C1;&#xC811; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xC81C;&#xACF5;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC18C;&#xC124;&#xACFC; &#xB178;&#xD654;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; Ca(2+) dysregulation&#xC5D0; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC694;&#xC18C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; CN &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xAC00;&#xB9AC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Hippocampal &#39;&#xC9C0;&#xD37C;&#39; &#xC2AC;&#xB77C;&#xC774;&#xC2A4; &#xD559;&#xBB38; calcineurin &#xB178;&#xD654;&#xC640; L &#xD615; Ca(2+) &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xD55C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xACC4;&#xC2DC; &#xD55C;&#xB2E4;.

Estudios anteriores han demostrado que la inhibici&#xF3;n de la Ca (2 +) -/calmodulin-dependent prote&#xED;na fosfatasa calcineurina (CN) bloques de tipo L sensibles al voltaje de Ca (2 +) del canal (L-VSCC) la actividad en cultivos de neuronas del hipocampo. Sin embargo, no se sabe si NC contribuye al aumento en el hipocampo de L-VSCC actividad que se produce con el envejecimiento en al menos algunas especies de mam&#xED;feros. Tampoco est&#xE1; claro si el papel necesario de CN en la actividad VSCC es simplemente permisiva o es directamente la mejora. Para resolver estas preguntas, se utiliz&#xF3; parcialmente disociadas del hipocampo &#x26;quot;cremallera&#x26;quot; para llevar a cabo cortes celular conectado a la grabaci&#xF3;n de parches y RT-PCR en las neuronas individuales en gran parte intactas de j&#xF3;venes y adultos, las ratas de mediana edad y ancianos. Adem&#xE1;s, se prob&#xF3; para la mejora de NC directa de L-VSCCs utilizando infecci&#xF3;n viral mediada de neuronas cultivadas con una forma activada de NC. Al igual que en trabajos anteriores, la L-VSCC actividad fue elevada en las neuronas CA1 de las ratas de mediana edad y ancianos que en los adultos j&#xF3;venes. El inhibidor de la CN, FK-506 (5muM) bloque&#xF3; completamente el aumento relacionado con el envejecimiento de la actividad VSCC, lo que reduce el nivel de actividad en las neuronas de ratas de edad a la de las neuronas de ratas m&#xE1;s j&#xF3;venes. Sin embargo, el envejecimiento no se asoci&#xF3; con un aumento en la expresi&#xF3;n de ARNm neuronal CN, ni la expresi&#xF3;n de NC correlaciona con la actividad VSCC. La entrega de NC activado para cultivos primarios de hipocampo inducida por un aumento en la L-neuronal VSCC la actividad, pero no elevar la L-VSCC los niveles de prote&#xED;na. En conjunto, los resultados proporcionan la primera evidencia de que la actividad de CN, pero no el aumento de expresi&#xF3;n, juega un papel selectivo y necesario en el aumento relacionado con el envejecimiento en la L-VSCCs disponibles, posiblemente por la activaci&#xF3;n directa. Por lo tanto, estos estudios apuntan a la funci&#xF3;n NC alterado como una novela y un factor potencialmente importante en el envejecimiento neuronal dependiente de Ca (2 +) la desregulaci&#xF3;n.

Estudios del hipocampo &#x26;#39;cremallera&#x26;#39; Slice revelan un papel necesario para la calcineurina en el aumento de actividad de tipo L de Ca (2 +) Los canales con el envejecimiento

&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-1beta &#xFF08;IL 1beta&#xFF09; &#x548C; Ca(2+)/&#x9499;&#x8C03;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#xFF0C;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#xFF0C;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x5DF2;&#x663E;&#x793A;&#x5728; neuroinflammation &#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x662F;&#x5426;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x4EE5;&#x534F;&#x8C03;&#x514D;&#x75AB;&#x708E;&#x75C7;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x6CA1;&#x6709;&#x53D7;&#x5230;&#x8C03;&#x67E5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x7684; IL 1beta &#x5916;&#x6E90;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F; &#xFF08;10 ng/ml&#xFF09; &#x62DB;&#x52DF;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;/NFAT (&#x6FC0;&#x6D3B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;) &#x5BCC;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x539F;&#x4EE3;&#x57F9;&#x517B;&#x5728;&#x51E0;&#x5206;&#x949F;&#x4E4B;&#x5185;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x6D89;&#x53CA;&#x767D;&#x4ECB;&#x7D20;-1 &#x53D7;&#x4F53;&#x548C; L-&#x578B;&#x7ECF;&#x6E20;&#x9053;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4ECB;&#x5BFC; NFAT &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;VIVIT&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-1beta-&#x4F9D;&#x8D56;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x51E0;&#x79CD;&#x708E;&#x75C7;&#x4ECB;&#x8D28;&#x548C;/&#x6216;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; &#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;/&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x96C6;&#x843D;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; &#x548C;&#x6CE2;&#x5F62;&#x86CB;&#x767D;&#x6807;&#x8BB0;&#x3002;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x4E00;&#x5957;&#x6587;&#x5316;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x5F62;&#x5F0F;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E5F;&#x89E6;&#x53D1;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x8FDB;&#x800C;&#x523A;&#x6FC0;&#x4E86;&quot;&#x5929;&#x771F;&quot;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x96C6; NFAT &#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6548;&#x679C;&#x88AB;&#x963B;&#x6B62;&#x65F6;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x8868;&#x793A;&#x6587;&#x5316; co-expressed VIVIT&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;/NFAT &#x901A;&#x8DEF;&#x5750;&#x6807;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x53CD;&#x9988;&#x3002;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;48 h &#x4EA4;&#x4ED8;&#x7684; IL 1beta &#x662F;&#x4E0E;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5174;&#x594B;&#x6BD2;&#x6027;&#x6548;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; NMDA &#x53D7;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3001; &#x9AD8;&#x67B6;&#x7684;&#x80DE;&#x5916;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x548C; hyperexcitable &#x7A81;&#x89E6;&#x6D3B;&#x52A8;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F71;&#x54CD;&#x88AB;&#x63A8;&#x7FFB;&#x6216;&#x6539;&#x5584; VIVIT &#x7684;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x5730;&#x5F00;&#x5C55;&#x3002;IL 1beta &#x4E5F;&#x9020;&#x6210; NFAT &#x4F9D;&#x8D56;&#x51CF;&#x5C11;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x4ECB;&#x5BFC; IL 1beta &#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x7ED3;&#x679C;&#x6709;&#x7684;&#x7E41;&#x6B96;&#x548C; neuroinflammatory &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4E0E;&#x8BB8;&#x591A;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x6761;&#x4EF6;&#x548C;&#x75BE;&#x75C5;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x7EF4;&#x62A4;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x610F;&#x4E49;&#x3002;

&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-1beta &#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93;&#x5173;&#x952E;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x661F;&#x5F62;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;/NFAT &#x6D3B;&#x6027;&#x3002;

Interleukin-1beta (IL-1beta) and the Ca(2+)/calmodulin-dependent protein phosphatase, calcineurin, have each been shown to play an important role in neuroinflammation. However, whether these signaling molecules interact to coordinate immune/inflammatory processes and neurodegeneration has not been investigated. Here, we show that exogenous application of IL-1beta (10 ng/ml) recruited calcineurin/NFAT (nuclear factor of activated T cells) activation in primary astrocyte-enriched cultures within minutes, through a pathway involving IL-1 receptors and L-type Ca(2+) channels. Adenovirus-mediated delivery of the NFAT inhibitor, VIVIT, suppressed the IL-1beta-dependent induction of several inflammatory mediators and/or markers of astrocyte activation, including tumor necrosis factor alpha, granulocyte/macrophage colony-stimulating factor, and vimentin. Expression of an activated form of calcineurin in one set of astrocyte cultures also triggered the release of factors that, in turn, stimulated NFAT activity in a second set of "naive" astrocytes. This effect was prevented when calcineurin-expressing cultures co-expressed VIVIT, suggesting that the calcineurin/NFAT pathway coordinates positive feedback signaling between astrocytes. In the presence of astrocytes and neurons, 48-h delivery of IL-1beta was associated with several excitotoxic effects, including NMDA receptor-dependent neuronal death, elevated extracellular glutamate, and hyperexcitable synaptic activity. Each of these effects were reversed or ameliorated by targeted delivery of VIVIT to astrocytes. IL-1beta also caused an NFAT-dependent reduction in excitatory amino acid transporter levels, indicating a possible mechanism for IL-1beta-mediated excitotoxicity. Taken together, the results have potentially important implications for the propagation and maintenance of neuroinflammatory signaling processes associated with many neurodegenerative conditions and diseases.

Interleukin-1beta-dependent signaling between astrocytes and neurons depends critically on astrocytic calcineurin/NFAT activity.

L&#x26;#39;interleukine-1beta (IL-1beta) et le Ca (2 +) / prot&#xE9;ine phosphatase calmoduline-d&#xE9;pendante, calcineurine, ont chacun &#xE9;t&#xE9; montr&#xE9; &#xE0; jouer un r&#xF4;le important dans la neuroinflammation. Toutefois, si ces mol&#xE9;cules de signalisation interagissent pour coordonner les processus immunitaires / inflammatoires et neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; &#xE9;tudi&#xE9;e. Ici, nous montrons que l&#x26;#39;application exog&#xE8;ne d&#x26;#39;IL-1beta (10 ng / ml) recrut&#xE9;s calcineurine / NFAT (facteur nucl&#xE9;aire des lymphocytes T activ&#xE9;s) d&#x26;#39;activation dans le primaire astrocytes cultures enrichies en quelques minutes, par une voie impliquant des r&#xE9;cepteurs IL-1 et L- Type de Ca (2 +) des canaux. Ad&#xE9;novirus livraison de l&#x26;#39;inhibiteur de NFAT, VIVIT, supprim&#xE9;es l&#x26;#39;induction de IL-1b&#xEA;ta-d&#xE9;pendante de plusieurs m&#xE9;diateurs inflammatoires et / ou des marqueurs d&#x26;#39;activation des astrocytes, notamment le facteur de n&#xE9;crose tumorale alpha, de granulocytes / macrophages facteur stimulant les colonies, et la vimentine. Expression d&#x26;#39;une forme activ&#xE9;e de la calcineurine dans un ensemble de cultures d&#x26;#39;astrocytes &#xE9;galement d&#xE9;clench&#xE9; la lib&#xE9;ration de facteurs qui, &#xE0; son tour, a stimul&#xE9; l&#x26;#39;activit&#xE9; du NFAT dans une deuxi&#xE8;me s&#xE9;rie de &#xAB;na&#xEF;f&#xBB; astrocytes. Cet effet a &#xE9;t&#xE9; emp&#xEA;ch&#xE9;e lorsque la calcineurine exprimant cultures co-exprim&#xE9; VIVIT, sugg&#xE9;rant que la voie calcineurine / NFAT coordonne des commentaires positifs de signalisation entre les astrocytes. En pr&#xE9;sence d&#x26;#39;astrocytes et les neurones, 48 &#x200B;&#x200B;h-livraison de l&#x26;#39;IL-1beta a &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;e &#xE0; plusieurs effets excitotoxiques, y compris les r&#xE9;cepteurs NMDA-d&#xE9;pendante la mort neuronale, &#xE9;lev&#xE9;e de glutamate extracellulaire, et hyperexcitable l&#x26;#39;activit&#xE9; synaptique. Chacun de ces effets ont &#xE9;t&#xE9; invers&#xE9;s ou am&#xE9;lior&#xE9;s par l&#x26;#39;administration cibl&#xE9;e de VIVIT aux astrocytes. IL-1beta a &#xE9;galement entra&#xEE;n&#xE9; une r&#xE9;duction de NFAT-d&#xE9;pendante amin&#xE9;s excitateurs niveaux transporteur d&#x26;#39;acides, ce qui indique un m&#xE9;canisme possible pour l&#x26;#39;IL-1beta m&#xE9;di&#xE9;e par excitotoxicit&#xE9;. Pris dans leur ensemble, les r&#xE9;sultats ont des implications potentiellement importantes pour la propagation et l&#x26;#39;entretien des processus de signalisation neuroinflammatoires associ&#xE9;s &#xE0; de nombreuses affections neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives et les maladies.

L&#x26;#39;interleukine-1beta signalisation d&#xE9;pendante entre les astrocytes et les neurones d&#xE9;pend de fa&#xE7;on critique sur astrocytaire calcineurine / NFAT activit&#xE9;

Interleukin-1beta (IL-1beta) und die Ca(2+)/Calmodulin-abh&auml;ngige Protein Phosphatase, Calcineurin, haben jeweils eine wichtige Rolle in Neuroinflammation gezeigt. Aber ob diese Signalisierung Molek&uuml;len interagieren, um Immunsystem/entz&uuml;ndliche Prozesse zu koordinieren und Neurodegeneration wurde nicht untersucht. Hier zeigen wir eine exogene Anwendung des IL-1beta (10 ng/ml) rekrutiert Calcineurin/NFAT (nuclear Faktor von aktivierten T-Zellen) Aktivierung im Astrozyt angereicherten Prim&auml;rkulturen innerhalb von Minuten durch einen Weg mit IL-1-Rezeptoren und L-Typ-Ca(2+)-Kan&auml;le. Adenovirus-vermittelte Lieferung der NFAT-Inhibitor, VIVIT, unterdr&uuml;ckt die IL-1beta-abh&auml;ngigen Induktion von mehreren entz&uuml;ndlichen Mediatoren und/oder Marker der Gliazelle Aktivierung, Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha Granulozyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor und Vimentin. Ausdruck einer aktivierten Form von Calcineurin in einem Set Gliazelle Kulturen ausgel&ouml;st auch die Freisetzung von Faktoren, die wiederum NFAT-Aktivit&auml;t in einem zweiten Satz von &quot;naiv&quot; Astrozyten stimuliert. Dieser Effekt wurde verhindert, wenn Kulturen Calcineurin-Ausdruck VIVIT Co-expressed, was darauf hindeutet, dass die Calcineurin/NFAT-Pathway positives Feedback, die Signalisierung zwischen Astrozyten koordiniert. In Anwesenheit von Astrozyten und Neuronen war 48-h-Lieferung von IL-1beta mehrere excitotoxischem-Effekte, einschlie&szlig;lich NMDA-Rezeptor-abh&auml;ngige neuronalen Tod, erh&ouml;hte extrazellul&auml;re Glutamat und Hyperexcitable synaptische Aktivit&auml;t zugeordnet. Jeder dieser Effekte wurden r&uuml;ckg&auml;ngig gemacht oder durch gezielte Bereitstellung von VIVIT f&uuml;r Astrozyten einged&auml;mmt. IL-1beta verursachte auch eine Verringerung der NFAT-abh&auml;ngige exzitatorischen Aminos&auml;ure Transporter Ebenen angibt, einen m&ouml;glichen Mechanismus zur IL-1beta-vermittelter Exzitotoxit&auml;t. Zusammengenommen haben die Ergebnisse potenziell wichtige Implikationen f&uuml;r die Vermehrung und Pflege von neuroinflammatorische Prozess verbunden mit vielen neurodegenerativen Erkrankungen und Krankheiten zu signalisieren.

Interleukin-1beta-abh&auml;ngigen Signalisierung zwischen Astrozyten und Neuronen, h&auml;ngt entscheidend von astrozytische Calcineurin/NFAT-Aktivit&auml;t.

Interleuchina-1beta (IL-1beta) e il Ca(2+)/calmodulina-dipendente della proteina fosfatasi, calcineurina, hanno ciascuno dimostrati di giocare un ruolo importante nel neuroinflammation. Tuttavia, se queste molecole di segnalazione interagiscono per coordinare i processi immunitario/infiammatorio e neurodegenerazione non &egrave; stata studiata. Qui, vi mostriamo quella applicazione esogena di IL-1beta (10 ng/ml) reclutato attivazione calcineurina/NFAT (fattore nucleare delle cellule T attivate) in colture primarie di astrociti arricchito in pochi minuti, attraverso un percorso che coinvolge i recettori IL-1 e canali di tipo L Ca(2+). Consegna dell&#39;adenovirus-mediata dell&#39;inibitore NFAT, VIVIT, soppresso l&#39;induzione IL-1beta-dipendente di vari Mediatori infiammatori e/o marcatori di attivazione Astrocita, fattore di necrosi tumorale alfa, fattore/del granulocyte colony-stimulating e vimentina. Espressione di una forma attivata della calcineurina in una serie di culture Astrocita attivato anche il rilascio di fattori che, a sua volta, ha stimolato attivit&agrave; NFAT in un secondo set di astrociti &quot;ingenui&quot;. Questo effetto &egrave; stato evitato quando calcineurina-esprimere culture co-expressed VIVIT, suggerendo che il percorso della calcineurina/NFAT coordina un feedback positivo di segnalazione tra gli astrociti. In presenza di astrociti e neuroni, consegna 48 h di IL-1beta &egrave; stata associata a diversi effetti excitotoxic, tra cui morte neuronale NMDA receptor-dipendente, elevato di glutammato extracellulare e hyperexcitable attivit&agrave; sinaptica. Ciascuno di questi effetti sono stati invertiti o migliorata da consegna mirata di VIVIT di astrociti. IL-1beta causato anche una riduzione di NFAT-dipendente in aminoacidi eccitatori livelli del trasportatore, che indica un possibile meccanismo per eccitotossicit&agrave; mediata da IL-1beta. Presi insieme, i risultati hanno implicazioni potenzialmente importanti per la propagazione e la manutenzione di neuroinflammatory associati a molte malattie e condizioni neurodegenerative processi di segnalazione.

Interleuchina-1beta-dipendente di segnalazione tra astrociti e neuroni dipende criticamente astrocitari calcineurina/NFAT attivit&agrave;.

&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;-1&#x3B2;&#xFF08;IL-1&#x3B2;&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;/&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x5404;&#x795E;&#x7D4C;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x5206;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;/&#x708E;&#x75C7;&#x904E;&#x7A0B;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;IL-1&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;L-&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;IL-1&#x3B2;&#x306E;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#xFF08;10 ng / ml&#xFF09;&#x3092;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;/ NFAT&#xFF08;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF09;&#x6570;&#x5206;&#x4EE5;&#x5185;&#x306B;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x30FC;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x6FC3;&#x7E2E;&#x57F9;&#x990A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6D3B;&#x6027;&#x52DF;&#x96C6;&#x3092;&#x898B;&#x305B;&#x308B;&#x578B;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3002; NFAT&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5A92;&#x4ECB;&#x9001;&#x9054;&#x3001;&#x30F4;&#x30A3;&#x30F4;&#x30A3;&#x30C3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3B1;&#x3001;&#x9846;&#x7C92;&#x7403;/&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D3;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;IL-1&#x3B2;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x6587;&#x5316;&#x306E;1&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x578B;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x9806;&#x756A;&#x200B;&#x200B;&#x306B;&#x3001; &#x26;quot;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;&#x26;quot;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;2&#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;NFAT&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x767A;&#x73FE;&#x6587;&#x5316;&#x30F4;&#x30A3;&#x30F4;&#x30A3;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;/ NFAT&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x9593;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x6B63;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x963B;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3068;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x3001;IL-1&#x3B2;&#x306E;48&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x914D;&#x4FE1;&#x306F;&#x3001;NMDA&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3001;&#x9AD8;&#x67B6;&#x5916;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3001;hyperexcitable&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306A;&#x3069;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x8208;&#x596E;&#x6BD2;&#x6027;&#x52B9;&#x679C;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x9006;&#x5411;&#x304D;&#x3084;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3078;&#x30F4;&#x30A3;&#x30F4;&#x30A3;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x5316;&#x9001;&#x9054;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; IL-1&#x3B2;&#x3082;IL-1&#x3B2;&#x4ECB;&#x5728;&#x8208;&#x596E;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;NFAT&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x795E;&#x200B;&#x200B;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3084;&#x75C5;&#x6C17;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x708E;&#x75C7;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x4F1D;&#x64AD;&#x3068;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x610F;&#x5473;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3068;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x9593;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;-1&#x3B2;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;/ NFAT&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x304F;&#x4F9D;&#x5B58;

&#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-1beta (IL 1beta)&#xC640; Ca(2+)/calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C;, calcineurin, &#xAC01; neuroinflammation&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC918; &#xC654;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC5EC;&#xBD80;&#xC640; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790; &#xBA74;&#xC5ED;/&#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC870;&#xC815; &#xC791;&#xC6A9; neurodegeneration &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xC9C0;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; IL 1beta&#xC758; &#xC138; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; (10 ng/ml) &#xBAA8;&#xC9D1; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBC0F; L &#xD615; Ca(2+) &#xCC44;&#xB110; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBD84; &#xC774;&#xB0B4; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xB18D;&#xCD95; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; calcineurin/NFAT (&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD575; &#xC694;&#xC18C;) &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. VIVIT, NFAT &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xC544; &#xB370; &#xB178; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC911;&#xC7AC; &#xBC30;&#xB2EC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xC758; IL 1beta &#xC885;&#xC18D; &#xC720;&#xB3C4; &#xB610;&#xB294; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;, &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC694;&#xC778; &#xC54C;&#xD30C;, granulocyte/&#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xCF5C;&#xB85C; &#xB2C8; &#xC790;&#xADF9; &#xC778;&#xC790;, vimentin &#xB4F1;&#xC758; &#xD45C;&#xC2DC;&#xAC00; &#xC5B5;&#xC81C;. &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBB38;&#xD654;&#xC758; &#xD55C; &#xC138;&#xD2B8; calcineurin&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xB610;&#xD55C; &#xCC28;&#xB840;&#xB85C; &quot;&#xC21C;&#xC9C4;&#xD55C;&quot; &#xC774;&#xB2E4;&#xC758; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC138;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; NFAT &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xB294; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xAC00; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; calcineurin &#xD45C;&#xD604; &#xBB38;&#xD654; co-expressed VIVIT calcineurin/NFAT &#xACBD;&#xB85C; &#xC870;&#xC815; &#xC774;&#xB2E4; &#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB2E4;&#xC640; &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; IL 1beta&#xC758; 48 h &#xBC30;&#xB2EC; NMDA &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;, &#xC0C1;&#xC2B9; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; glutamate&#xC640; hyperexcitable &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5EC;&#xB7EC; excitotoxic &#xD6A8;&#xACFC;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xAC01; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xBC18;&#xC804; &#xC774;&#xB098; ameliorated VIVIT &#xC774;&#xB2E4; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; &#xBC30;&#xB2EC; &#xD558; &#xC5EC;. IL 1beta &#xB610;&#xD55C; &#xBC1C;&#xC0DD; NFAT &#xC885;&#xC18D; &#xAC10;&#xC18C; &#xD765;&#xBD84; &#xC131;&#xC758; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC1A1; &#xC218;&#xC900; excitotoxicity IL 1beta &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740; &#xACB0;&#xACFC; &#xC804;&#xD30C; &#xBC0F; neuroinflammatory &#xC2E0;&#xD638; &#xB9CE;&#xC740; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC870;&#xAC74;&#xACFC; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC758;&#xBBF8;&#xB97C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;.

&#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8; 1beta &#xC885;&#xC18D; &#xC774;&#xB2E4;&#xC640; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; astrocytic calcineurin/NFAT &#xD65C;&#xB3D9; &#xBE44;&#xD310;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2EC;&#xB824; &#xC788;&#xB2E4;.

La interleucina-1 beta (IL-1 beta) y Ca (2 +) / calmodulina dependiente de la prote&#xED;na fosfatasa, la calcineurina, que cada uno ha demostrado que desempe&#xF1;an un papel importante en la neuroinflamaci&#xF3;n. Sin embargo, si estas mol&#xE9;culas de se&#xF1;alizaci&#xF3;n interact&#xFA;an para coordinar los procesos inmunes / inflamatorias y la neurodegeneraci&#xF3;n no se ha investigado. En este sentido, muestran que la aplicaci&#xF3;n ex&#xF3;gena de IL-1 beta (10 ng / ml) reclut&#xF3; a la calcineurina / NFAT (factor nuclear de c&#xE9;lulas T activadas) la activaci&#xF3;n de astrocitos en la ense&#xF1;anza primaria cultivos enriquecidos en cuesti&#xF3;n de minutos, a trav&#xE9;s de una v&#xED;a de participaci&#xF3;n de los receptores de IL-1 y L- Tipo de Ca (2 +) canales. Adenovirus mediada por la entrega del inhibidor de NFAT, VIVIT, suprimi&#xF3; la inducci&#xF3;n de IL-1 beta-dependiente de varios mediadores inflamatorios y / o marcadores de la activaci&#xF3;n de astrocitos, incluyendo el factor de necrosis tumoral alfa, granulocitos / macr&#xF3;fagos factor estimulante de colonias, y vimentina. Expresi&#xF3;n de una forma activada de la calcineurina en un conjunto de cultivos de astrocitos tambi&#xE9;n ha disparado la liberaci&#xF3;n de factores que, a su vez, estimulaba la actividad NFAT en un segundo conjunto de &#x26;quot;naive&#x26;quot; astrocitos. Este efecto fue prevenido cuando la calcineurina que expresan las culturas co-expresados &#x200B;&#x200B;VIVIT, lo que sugiere que la v&#xED;a de la calcineurina / NFAT coordina la retroalimentaci&#xF3;n positiva de se&#xF1;alizaci&#xF3;n entre astrocitos. En presencia de astrocitos y neuronas, 48-h entrega de IL-1 beta se asoci&#xF3; con varios efectos excitot&#xF3;xicos, incluyendo los receptores de NMDA dependiente muerte neuronal, el glutamato extracelular elevada, y la actividad sin&#xE1;ptica hiperexcitable. Cada uno de estos efectos se revirtieron o mejoraron con la entrega selectiva de VIVIT a los astrocitos. La IL-1 beta tambi&#xE9;n caus&#xF3; una reducci&#xF3;n NFAT-dependiente en los niveles de amino&#xE1;cidos excitatorios transportador, lo que indica un posible mecanismo para la IL-1 beta mediada por excitotoxicidad. En conjunto, los resultados tienen implicaciones potencialmente importantes para la propagaci&#xF3;n y mantenimiento de los procesos de se&#xF1;alizaci&#xF3;n neuroinflamatorios asociados con muchas enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades.

La interleucina-1 beta-dependiente de se&#xF1;alizaci&#xF3;n entre astrocitos y neuronas depende cr&#xED;ticamente de astroc&#xED;ticos calcineurina / NFAT Actividad

&#x76AE;&#x8D28;&#x632B;&#x4F24;&#x635F;&#x4F24;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x540C;&#x4FA7; CA3 &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5185; 48 h&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5BF9; CA1 &#x5730;&#x5C42; radiatum &#x4F20;&#x5165;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7684;&#x6570;&#x76EE;&#x6309;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x90E8;&#x5206;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x867D;&#x7136; CA1 &#x7684;&#x4F20;&#x5165;&#x8F93;&#x5165;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x5728;&#x672A;&#x6765;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x661F;&#x671F;&#x5C55;&#x54C1;&#x663E;&#x8457;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x6574;&#xFF0C;&#x6062;&#x590D;&#x3001; &#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D; afferents &#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x72B6;&#x6001;&#x671F;&#x95F4;&#x6D88;&#x8017;&#x548C;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x9636;&#x6BB5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x51C6;&#x5907;&#x4ECE;&#x65AF;&#x666E;&#x62C9;&#x683C;&#x6210;&#x5E74;&#x5927;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#x8111;&#x7247;&#x5728; 2&#x3001; 7 &#x53CA; 14 &#x5929;&#x540E;&#x4FA7;&#x76AE;&#x5C42;&#x632B;&#x4F24;&#x548C;&#x6D4B;&#x91CF;&#x7684;&#x7EA4;&#x7EF4; CA1 &#x5730;&#x5C42; radiatum extracellularly &#x622A;&#x51FB; (FV) &#x632F;&#x5E45;&#x3002;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x7A81;&#x89E6;&#x7535;&#x4F4D; (EPSPs) &#x7814;&#x7A76;&#x4EBA;&#x5458;&#x8FD8;&#x6D4B;&#x91CF;&#x548C;&#x7ED8;&#x5236;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x51FD;&#x6570; FV &#x632F;&#x5E45;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x8BC4;&#x4F30;&#x76F8;&#x5BF9;&#x7A81;&#x89E6;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x7684;&#x5269;&#x4F59;&#x7684;&#x548C;/&#x6216;&#x518D;&#x751F;&#x7A81;&#x89E6;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;&#x5728;&#x521B;&#x4F24;&#x540E; 2 &#x5929;&#xFF0C;FV &#x632F;&#x5E45;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x660E;&#x663E;&#x51CF;&#x5C11;&#x5728;&#x540C;&#x4FA7;&#xFF0C;&#x76F8;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x5BF9;&#x4FA7;&#xFF0C;&#x6D77;&#x9A6C;&#x3002;&#x5728;&#x540C;&#x4FA7; CA1 FV &#x632F;&#x5E45; 7 &#x5929;&#xFF0C;&#x4F24;&#x540E;&#x53D1;&#x82BD;&#x4F5C;&#x51FA;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x6307;&#x793A;&#x6027;&#x663E;&#x793A;&#x5B8C;&#x6574;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x3002;&#x8D85;&#x8FC7;&#x6B64;&#x65F6;&#x95F4; &#xFF1B; &#x5728;&#x540C;&#x4FA7; CA1 &#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x8FD8;&#x8868;&#x660E;&#x4E86;&#x620F;&#x5267;&#x6027;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;EPSP &#x5411; FV &#x66F2;&#x7EBF;&#x4ECD;&#x7136;&#x7565;&#x6709;&#x9690;&#x542B;&#x5728; 7 &#x548C; 14 &#x5929;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x70B9;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8D64;&#x5B57;&#xFF0C;&#x540C;&#x4FA7;&#x7247;&#x4FDD;&#x7559;&#x80FD;&#x529B;&#x7684;&#x5FEB;&#x9012;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x81F3;&#x5C11;&#x4E00;&#x4E9B;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#xFF0C;&#x6216;&#x5F97;&#x5230;&#x8865;&#x507F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x90FD;&#x540C;&#x610F;&#x89E3;&#x5256;&#x8BC1;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#x6DF1;&#x523B;&#x4F20;&#x5165;&#x795E;&#x7ECF;&#x963B;&#x6EDE;&#xFF0C;&#x5176;&#x6B21;&#x662F;&#x975E;&#x51E1;&#x7684; re-enervation&#xFF0C;&#x540C;&#x4FA7; CA1 &#x5728;&#x521B;&#x4F24;&#x6027;&#x8111;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x7684;&#x5934;&#x51E0;&#x4E2A;&#x661F;&#x671F;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x673A;&#x5236;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#xFF0C;CA1 &#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x8D64;&#x5B57;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x9650;&#x5236;&#x5728;&#x6D77;&#x9A6C;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6301;&#x4E45;&#x6027;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x4FE1;&#x606F;&#x541E;&#x5410;&#x91CF;&#x3002;

&#x4F20;&#x5165;&#x51FD;&#x6570;&#x548C;&#x7A81;&#x89E6;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x5728;&#x6D77;&#x9A6C; CA1 &#x521B;&#x4F24;&#x6027;&#x8111;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x3002;

Cortical contusion injury can result in the partial loss of ipsilateral CA3 neurons within 48 h, leading to a proportional reduction in the number of afferent fibers to CA1 stratum radiatum. While the loss of afferent input to CA1 exhibits a remarkable, albeit incomplete, recovery over the next few weeks, little is known about the functional status of presynaptic afferents during the depletion and recovery phases following injury. Here, we prepared hippocampal slices from adult Sprague Dawley rats at 2, 7, and 14 days after lateral cortical contusion injury and measured fiber volley (FV) amplitudes extracellularly in CA1 stratum radiatum. Field excitatory post-synaptic potentials (EPSPs) were also measured and plotted as a function of FV amplitude to assess relative synaptic strength of residual and/or regenerated synaptic contacts. At 2 days post-injury, FV amplitude and synaptic strength were markedly reduced in the ipsilateral, relative to the contralateral, hippocampus. FV amplitude in ipsilateral CA1 showed a complete recovery by 7 days, indicative of a post-injury sprouting response. Synaptic strength in ipsilateral CA1 also showed a dramatic recovery over this time; however, EPSP-to-FV curves remained slightly suppressed at both the 7 and 14 day time points. Despite these deficits, ipsilateral slices retained the capacity to express long-term potentiation, indicating that at least some mechanisms for synaptic plasticity remain intact, or are compensated for. These results are in agreement with anatomical evidence showing a profound deafferentation, followed by a remarkable re-enervation, of ipsilateral CA1 in the first few weeks after traumatic brain injury. Although plasticity mechanisms appear to remain intact, synaptic strength deficits in CA1 could limit information throughput in the hippocampus, leading to persistent memory dysfunction.

Recovery of afferent function and synaptic strength in hippocampal CA1 following traumatic brain injury.

L&#xE9;sion par contusion corticale peut entra&#xEE;ner la perte partielle de ipsilat&#xE9;rales CA3 neurones dans les 48 h, conduisant &#xE0; une r&#xE9;duction proportionnelle du nombre de fibres aff&#xE9;rentes &#xE0; CA1 stratum radiatum. Bien que la perte des aff&#xE9;rences &#xE0; CA1 pr&#xE9;sente une remarquable, quoique incompl&#xE8;te, de r&#xE9;cup&#xE9;ration au cours des prochaines semaines, on conna&#xEE;t peu l&#x26;#39;&#xE9;tat fonctionnel des aff&#xE9;rences pr&#xE9;synaptiques au cours de l&#x26;#39;&#xE9;puisement et les phases de r&#xE9;cup&#xE9;ration apr&#xE8;s une blessure. Ici, nous avons pr&#xE9;par&#xE9; des tranches d&#x26;#39;hippocampe de rats adultes Sprague-Dawley &#xE0; 2, 7 et 14 jours apr&#xE8;s l&#xE9;sion par contusion corticale lat&#xE9;rale et de volley fibres mesur&#xE9;e (FV) amplitudes extracellulaire dans CA1 stratum radiatum. Champ excitateur potentiels post-synaptiques (PPSE) ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; mesur&#xE9;es et report&#xE9;es en fonction de l&#x26;#39;amplitude FV pour &#xE9;valuer la force synaptique par rapport r&#xE9;siduels et / ou r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9; contacts synaptiques. A 2 jours apr&#xE8;s la l&#xE9;sion, FV amplitude et la force synaptique ont &#xE9;t&#xE9; nettement r&#xE9;duite dans le ipsilat&#xE9;rale, par rapport &#xE0; la controlat&#xE9;rale, de l&#x26;#39;hippocampe. FV amplitude dans CA1 ipsilat&#xE9;ral a montr&#xE9; un r&#xE9;tablissement complet de 7 jours, indicatifs d&#x26;#39;une r&#xE9;ponse post-traumatique germination. La force synaptique dans CA1 ipsilat&#xE9;ral a &#xE9;galement montr&#xE9; un r&#xE9;tablissement spectaculaire pendant cette p&#xE9;riode, mais, EPSP-&#xE0;-FV courbes est rest&#xE9;e l&#xE9;g&#xE8;rement supprim&#xE9;e &#xE0; la fois le 7 et 14 points dans le temps par jour. Malgr&#xE9; ces d&#xE9;ficits, les tranches ipsilat&#xE9;rales conserv&#xE9; la capacit&#xE9; d&#x26;#39;exprimer potentialisation &#xE0; long terme, indiquant qu&#x26;#39;au moins certains des m&#xE9;canismes de plasticit&#xE9; synaptique restent intacts, ou sont compens&#xE9;es. Ces r&#xE9;sultats sont en accord avec preuves anatomiques montrant une d&#xE9;saff&#xE9;rentation profonde, suivie d&#x26;#39;une remarquable re-&#xE9;nervement, de CA1 ipsilat&#xE9;ral dans les premi&#xE8;res semaines apr&#xE8;s un traumatisme cr&#xE2;nien. Bien que les m&#xE9;canismes de plasticit&#xE9; semble demeurer intacte, les d&#xE9;ficits force synaptique dans CA1 pourrait limiter le d&#xE9;bit d&#x26;#39;information dans l&#x26;#39;hippocampe, ce qui conduit &#xE0; un dysfonctionnement de m&#xE9;moire persistante.

R&#xE9;tablissement de la fonction aff&#xE9;rente et la force synaptique dans l&#x26;#39;hippocampe CA1 suivant une l&#xE9;sion c&#xE9;r&#xE9;brale traumatique

Kortikale Kontusion Verletzung f&uuml;hrt zu den teilweisen Verlust der ipsilateralen CA3 Neuronen innerhalb von 48 h, was zu einer proportionalen K&uuml;rzung der Zahl der afferenten Fasern zum CA1 Stratum Radiatum. W&auml;hrend der Verlust von afferenten Input zu CA1 eine bemerkenswerte, wenn auch unvollst&auml;ndig, Erholung in den n&auml;chsten Wochen aufweist, ist wenig bekannt &uuml;ber den funktionalen Status der pr&auml;synaptischen afferenten w&auml;hrend der Ersch&ouml;pfung und Erholungsphasen nach Verletzung. Hier bereiteten wir hippocampal Scheiben aus Erwachsene Sprague-Dawley Ratten 2, 7 und 14 Tage nach der seitlichen kortikalen Kontusion Verletzung und gemessenen Faser Volley (FV) Amplituden extracellularly in CA1 Stratum Radiatum. Feld erregenden post-synaptic Potenziale (EPSPs) wurden auch gemessen und dargestellt als Funktion der FV Amplitude, relative synaptische St&auml;rke des Restes zu beurteilen bzw. regeneriert synaptischen Kontakte. An 2 Tagen posttraumatische, FV Amplitude und synaptische St&auml;rke wurden deutlich reduziert in der ipsilateralen, relativ zu der kontralateralen, Hippocampus. FV Amplitude in ipsilateralen CA1 zeigte eine vollst&auml;ndige Erholung von 7 Tage, indikative Pfostenverletzung Sprie&szlig;ende Antwort. Synaptische St&auml;rke in ipsilateralen CA1 zeigte auch eine dramatische Erholung f&uuml;r diesen Zeitraum; EPSP-FV-Kurven blieb jedoch leicht unterdr&uuml;ckt die 7 und 14 Tage Zeit-Punkte. Trotz dieser Defizite behielt ipsilaterale Scheiben die Kapazit&auml;t zum Ausdruck bringen langfristige Erm&ouml;glichung, darauf hinweist, dass zumindest einige Mechanismen f&uuml;r synaptische Plastizit&auml;t intakt bleiben, oder kompensiert werden. Diese Ergebnisse sind im Einvernehmen mit anatomischen Beweise daf&uuml;r eine Tiefe Fische, gefolgt von einer bemerkenswerten Re-enervation der ipsilateralen CA1 in den ersten Wochen nach Sch&auml;del-Hirn-Verletzungen. Plastizit&auml;t Mechanismen scheinen, zwar intakt bleiben k&ouml;nnte synaptische St&auml;rke Defizite in CA1 Informationsdurchsatz im Hippocampus, f&uuml;hrt zu dauerhaften Speicher Dysfunktion begrenzen.

Wiederherstellung der afferenten Funktion und synaptische St&auml;rke in hippocampalen CA1 nach Sch&auml;del-Hirn-Verletzungen.

Lesioni corticali contusione possono comportare la perdita parziale di neuroni CA3 omolaterale entro 48 h, portando ad una riduzione proporzionale del numero di fibre afferenti a CA1 strato radiatum. Mentre la perdita di input afferenti a CA1 esibisce un recupero notevole, anche se incompleta, sopra le prossime settimane, poco &egrave; conosciuto circa la condizione funzionale delle afferenze presinaptica durante le fasi di recupero dopo lesioni e deplezione. Qui, abbiamo preparato fette hippocampal da ratti Sprague Dawley adulti a 2, 7 e 14 giorni dopo lesione contusione corticale laterale e misurato fibra ampiezze volley (FV) extracellularly in CA1 strato radiatum. I campo eccitatori dei potenziali (EPSPs) inoltre sono stati misurati e tracciati in funzione dell&#39;ampiezza FV per valutare la forza sinaptica relativa di residuo e/o rigenerato contatti sinaptici. A post-injury 2 giorni, FV ampiezza e la forza sinaptica erano nettamente ridotto in omolaterale, rispetto alla controlaterale, ippocampo. Ampiezza di FV in CA1 omolaterale ha mostrato un recupero completo da 7 giorni, indicative di una risposta di germogliatura post-infortunio. Forza sinaptica in CA1 omolaterale ha anche mostrato un recupero drammatico sopra questa volta; Tuttavia, le curve EPSP-FV &egrave; rimasto leggermente soppressione presso i punti 7 e 14 dell&#39;ora del giorno. Nonostante queste carenze, fette omolaterale ha mantenuto la capacit&agrave; di esprimere il potenziamento a lungo termine, indicando che almeno alcuni meccanismi di plasticit&agrave; sinaptica rimangono intatti, o vengono compensati. Questi risultati sono in accordo con le evidenze anatomiche mostrando una profonda deafferentation, seguita da un re-enervation notevole, di CA1 omolaterale nelle prime settimane dopo la ferita traumatica del cervello. Anche se i meccanismi di plasticit&agrave; sembrano rimanere intatto, deficit di forza sinaptica in CA1 potrebbe limitare velocit&agrave; effettiva di informazioni nell&#39;ippocampo, che conduce alla disfunzione della memoria persistente.

Recupero della funzione afferente e forza sinaptica in CA1 hippocampal dopo trauma cranico.

&#x76AE;&#x8CEA;&#x632B;&#x50B7;&#x306E;&#x50B7;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;CA1&#x5C64;radiatum&#x306E;&#x6C42;&#x5FC3;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x306E;&#x6570;&#x304C;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x3057;&#x3066;&#x524A;&#x6E1B;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;48&#x6642;&#x9593;&#x4EE5;&#x5185;&#x306B;&#x540C;&#x5074;&#x306E;CA3&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x304C;&#x5931;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002; CA1&#x5C55;&#x793A;&#x306E;&#x6C42;&#x5FC3;&#x6027;&#x5165;&#x529B;&#x306E;&#x55AA;&#x5931;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x3044;&#x4E00;&#x65B9;&#x3067;&#x3001;&#x4ECA;&#x5F8C;&#x6570;&#x9031;&#x9593;&#x306B;&#x308F;&#x305F;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3068;&#x306F;&#x3044;&#x3048;&#x3001;&#x5C11;&#x3057;&#x306F;&#x3001;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x3068;&#x30EA;&#x30AB;&#x30D0;&#x30EA;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x6C42;&#x5FC3;&#x6027;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;7&#x3001;2&#x3067;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;Sprague Dawley&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x6D77;&#x99AC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x3092;&#x7528;&#x610F;&#x3057;&#x3001;14&#x65E5;&#x6A2A;&#x76AE;&#x8CEA;&#x632B;&#x50B7;&#x306E;&#x50B7;&#x5BB3;&#x3068;CA1&#x5C64;radiatum&#x3067;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x30DC;&#x30EC;&#x30FC;&#xFF08;FV&#xFF09;&#x306E;&#x632F;&#x5E45;&#x5916;&#x306E;&#x5F8C;&#x3002;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5F8C;&#x96FB;&#x4F4D;&#xFF08;EPSPS&#xFF09;&#x3082;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x3001;&#x6B8B;&#x5B58;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x518D;&#x751F;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x63A5;&#x70B9;&#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x306A;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x5F37;&#x3055;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;FV&#x632F;&#x5E45;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C8;&#x3057;&#x305F;&#x3002; 2&#x65E5;&#x5F8C;&#x306B;&#x50B7;&#x5BB3;&#x3067;&#x3001;FV&#x632F;&#x5E45;&#x3068;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5F37;&#x5EA6;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x3001;&#x5BFE;&#x3001;&#x6D77;&#x99AC;&#x306B;&#x540C;&#x5074;&#x306E;&#x3001;&#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x540C;&#x5074;&#x306E;CA1&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;FV&#x632F;&#x5E45;&#x306F;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306E;&#x767A;&#x82BD;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x793A;&#x3059;7&#x65E5;&#x9593;&#x3067;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x540C;&#x5074;&#x306E;CA1&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5F37;&#x5EA6;&#x306B;&#x3082;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x304B;&#x3051;&#x3066;&#x5287;&#x7684;&#x306A;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;EPSP&#xB7;&#x30C4;&#x30FC;&#xB7;FV&#x66F2;&#x7DDA;&#x306F;&#x308F;&#x305A;&#x304B;&#x306B;7&#x3068;14&#x65E5;&#x306E;&#x6642;&#x70B9;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x6291;&#x5236;&#x6B8B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8D64;&#x5B57;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x540C;&#x5074;&#x306E;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x7121;&#x50B7;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x88DC;&#x511F;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x9577;&#x671F;&#x5897;&#x5F37;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x6DF1;&#x9060;&#x306A;&#x6C42;&#x5FC3;&#x8DEF;&#x906E;&#x65AD;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x7684;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x5916;&#x50B7;&#x6027;&#x8133;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x6570;&#x9031;&#x9593;&#x306E;&#x3046;&#x3061;&#x306B;&#x540C;&#x5074;&#x306E;CA1&#x306E;&#x518D;&#x7121;&#x6C17;&#x529B;&#x9855;&#x8457;&#x306B;&#x7D9A;&#x304F;&#x3002;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x7121;&#x50B7;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x306B;&#x898B;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;CA1&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5F37;&#x5EA6;&#x306E;&#x8D64;&#x5B57;&#x306F;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x8A18;&#x61B6;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x6D77;&#x99AC;&#x306B;&#x60C5;&#x5831;&#x306E;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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&#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xD0C0; &#xBC15;&#xC0C1; &#xBD80;&#xC0C1; CA1 &#xC9C0;&#xCE35; radiatum&#xC5D0; &#xC131;&#xC758; &#xC12C;&#xC720;&#xC758; &#xC218;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBE44;&#xB840; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; 48 h &#xC774;&#xB0B4; &#xB3D9;&#xCE21; CA3 &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; &#xC190;&#xC2E4; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. CA1 &#xD55C; &#xC131;&#xC758; &#xC785;&#xB825; &#xC190;&#xC2E4; &#xC55E;&#xC73C;&#xB85C; &#xBA87; &#xC8FC; &#xB3D9;&#xC548; &#xB180;&#xB77C;&#xC6B4; &#xC77C; &#xC774;&#xAE30;&#xB294; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC;, &#xBD88;&#xC644;&#xC804; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC804;&#xC2DC;, &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC57D;&#xAC04;&#xC758; &#xACE0;&#xAC08; &#xBC0F; &#xBD80;&#xC0C1; &#xB2E4;&#xC74C; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xB2E8;&#xACC4; presynaptic afferents&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC900;&#xBE44; &#xC131;&#xC778; Sprague Dawley &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; hippocampal &#xC2AC;&#xB77C;&#xC774;&#xC2A4; 2, 7 &#xBC0F; 14 &#xC77C; &#xCE21;&#xBA74; &#xB300;&#xB1CC; &#xD0C0; &#xBC15;&#xC0C1; &#xBD80;&#xC0C1; &#xD6C4; &#xCE21;&#xC815; &#xB41C; &#xC12C;&#xC720; extracellularly CA1 &#xC9C0;&#xCE35; radiatum&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xB9AC; (FV) &#xC9C4;&#xD3ED;. &#xD544;&#xB4DC; &#xD765;&#xBD84; &#xC131;&#xC758; post-synaptic &#xC804;&#xC704; (EPSPs) &#xC794;&#xC5EC;&#xC758; &#xC0C1;&#xB300; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAC15;&#xB3C4; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; FV &#xC9C4;&#xD3ED;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xD50C;&#xB86F; &#xBC0F; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC131; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xC5F0;&#xB77D;&#xCC98;&#xB3C4; &#xCE21;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. 2 &#xC77C; &#xD3EC;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; FV &#xC9C4;&#xD3ED; &#xBC0F; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAC15;&#xB3C4;&#xAC00; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; contralateral, &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778; &#xB3D9;&#xCE21;&#xC5D0; &#xD574; &#xB9C8;. &#xB3D9;&#xCE21; CA1 FV &#xC9C4;&#xD3ED;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; 7 &#xC77C;, post-injury &#xB3CB; &#xC544; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC644;&#xC804; &#xD55C; &#xD68C;&#xBCF5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xB3D9;&#xCE21; CA1 &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAC15;&#xB3C4; &#xB610;&#xD55C;;&#xC774; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xD68C;&#xBCF5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; EPSP FV &#xACE1;&#xC120; &#xBAA8;&#xB450; 7 &#xBC0F; 14 &#xC77C; &#xC2DC;&#xAC04; &#xC9C0;&#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC57D;&#xAC04; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB41C; &#xB0A8;&#xC544;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC801;&#xC790;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xB3D9;&#xCE21; &#xC2AC;&#xB77C;&#xC774;&#xC2A4; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC77C;&#xBD80; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0;, &#xB610;&#xB294; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xC0C1;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xC7A5;&#xAE30; potentiation &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC2EC;&#xC624;&#xD55C; deafferentation, &#xC678;&#xC0C1; &#xC131; &#xB1CC; &#xC190;&#xC0C1; &#xD6C4; &#xCC98;&#xC74C; &#xBA87; &#xC8FC; &#xB3D9;&#xC548;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3D9;&#xCE21; ca1&#xC758; &#xB180;&#xB77C;&#xC6B4; re-enervation &#xB4A4;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xD574;&#xBD80;&#xD559; &#xC801; &#xC99D;&#xAC70;&#xC640; &#xACC4;&#xC57D;. &#xC18C;&#xC131; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xAC83; &#xCC98;&#xB7FC; &#xBCF4;&#xC5EC;, ca1&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAC15;&#xB3C4; &#xC801;&#xC790; &#xC601;&#xAD6C; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xD574; &#xB9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xBCF4; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB7C9; &#xC81C;&#xD55C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC131;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAC15;&#xB3C4; hippocampal CA1 &#xB2E4;&#xC74C;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xC678;&#xC0C1; &#xC131; &#xB1CC; &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; &#xBCF5;&#xAD6C;.

Contusi&#xF3;n cortical puede resultar en la p&#xE9;rdida parcial de neuronas CA3 ipsilaterales en 48 horas, dando lugar a una reducci&#xF3;n proporcional en el n&#xFA;mero de fibras aferentes a la CA1 estrato radiado. Mientras que la p&#xE9;rdida de los impulsos aferentes de CA1 exhibe un notable, aunque incompleta, de recuperaci&#xF3;n en las pr&#xF3;ximas semanas, poco se sabe sobre el estado funcional de las fibras aferentes presin&#xE1;pticas durante el agotamiento y las fases de recuperaci&#xF3;n despu&#xE9;s de una lesi&#xF3;n. En este caso, hemos preparado rebanadas de hipocampo de ratas Sprague Dawley adultos a los 2, 7 y 14 d&#xED;as despu&#xE9;s de la lesi&#xF3;n lateral de una contusi&#xF3;n cortical y volea de fibra de medida (FV) amplitudes extracelularmente en CA1 estrato radiado. Campo excitatorios postsin&#xE1;pticos potenciales (EPSPS) tambi&#xE9;n se midieron y se representa como una funci&#xF3;n de FV amplitud para evaluar la fuerza relativa sin&#xE1;ptica de contactos sin&#xE1;pticos residuales y / o regenerado. A los 2 d&#xED;as posteriores a la lesi&#xF3;n, FV amplitud y la fuerza sin&#xE1;ptica se redujeron notablemente en la relaci&#xF3;n ipsilateral, en el hipocampo contralateral. FV amplitud en CA1 ipsilateral mostraron una recuperaci&#xF3;n completa a los 7 d&#xED;as, indicativo de una respuesta despu&#xE9;s de la lesi&#xF3;n de germinaci&#xF3;n. La fuerza sin&#xE1;ptica en CA1 ipsilateral tambi&#xE9;n mostr&#xF3; una recuperaci&#xF3;n espectacular durante este tiempo, sin embargo, a EPSP FV curvas se mantuvo ligeramente suprimida en tanto el 7 y 14 puntos del tiempo del d&#xED;a. A pesar de estas deficiencias, las rebanadas de ipsilaterales conserva la capacidad de expresar potenciaci&#xF3;n a largo plazo, lo que indica que al menos algunos mecanismos de plasticidad sin&#xE1;ptica permanecen intactas o se compensan. Estos resultados est&#xE1;n de acuerdo con evidencia anat&#xF3;mica que muestra una desaferenciaci&#xF3;n profunda, seguida de una notable re-enervaci&#xF3;n, de CA1 ipsilateral en las primeras semanas despu&#xE9;s de la lesi&#xF3;n cerebral traum&#xE1;tica. Aunque los mecanismos de plasticidad parecen permanecer intactas, los d&#xE9;ficits en la fuerza sin&#xE1;ptica CA1 podr&#xED;a limitar el rendimiento de informaci&#xF3;n en el hipocampo, lo que lleva a la disfunci&#xF3;n de la memoria permanente.

La recuperaci&#xF3;n de la funci&#xF3;n aferente y la fuerza sin&#xE1;ptica en el hipocampo CA1 una lesi&#xF3;n cerebral traum&#xE1;tica

&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B; T &#x7EC6;&#x80DE; (NFAT) &#x7684;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; translocates &#x5411;&#x6838;&#x548C;&#x6307;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x5206;&#x5B50;&#x53C2;&#x4E0E;&#x708E;&#x75C7;&#x548C;&#x7ECF;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x8005;&#x90FD;&#x662F;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;NFAT &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728; AD &#x4E2D;&#x4ECD;&#x7136;&#x76F8;&#x5BF9;&#x633A;&#x8EAB;&#x800C;&#x51FA;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x4ECE;&#x5FEB;&#x901F;&#x5C38;&#x68C0;&#x4EBA;&#x8111;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7F16;&#x5199;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5; NFATs 1 &#x548C; 3 &#x8F6C;&#x53D8;&#x6210;&#x6838;&#x8F66;&#x53A2;&#x6D77;&#x9A6C;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x548C;&#x8BA4;&#x77E5;&#x80FD;&#x529B;&#x8870;&#x9000;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x540C;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x5B64;&#x7ACB;&#x6E38;&#x79BB;&#x548C;&#x6838;&#x5206;&#x6570;&#xFF0C;&#x800C; NFAT2 &#x5219;&#x7EF4;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#x3002;NFAT1 &#x5C55;&#x51FA;&#x8F7B;&#x5EA6;&#x8BA4;&#x77E5;&#x969C;&#x788D; (MCI) &#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x9694;&#x79BB;&#x6838;&#x5206;&#x6570;&#x66F4;&#x591A;&#x534F;&#x4F1A;&#xFF0C;&#x800C; NFAT3 &#x8868;&#x660E;&#x6838;&#x504F;&#x91CD;&#x4E25;&#x91CD;&#x75F4;&#x5446;&#x548C; AD &#x60A3;&#x8005;&#x3002;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E; NFAT1&#xFF0C;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178; Aalpha &#x8FD8;&#x5C55;&#x51FA;&#x6838;&#x7684;&#x504F;&#x89C1;&#x5728;&#x8BA4;&#x77E5;&#x80FD;&#x529B;&#x8870;&#x9000;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x4E0E; NFAT1 &#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E; NFAT3&#xFF0C;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x7684;&#x6838;&#x504F;&#x91CF;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8BA4;&#x77E5;&#x6076;&#x5316;&#x53D8;&#x5F97;&#x66F4;&#x52A0;&#x660E;&#x663E;&#x3002;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;/NFAT3 &#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x662F;&#x76F4;&#x63A5;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D;-&beta; (Abeta((1-42))) &#x4E8B;&#x540E;&#x6D77;&#x9A6C;&#x548C;&#x5BE1;&#x805A; Abeta&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#xFF0C;&#x539F;&#x5927;&#x9F20;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5F3A;&#x52B2;&#x523A;&#x6FC0; NFAT &#x6FC0;&#x6D3B;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x5BE1;&#x805A; Abeta &#x4E5F;&#x9020;&#x6210;&#x5927;&#x5E45;&#x5EA6;&#x51CF;&#x5C11;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D; 2 (EAAT2) &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x5728;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6587;&#x5316;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x7531;&#x4E8E; NFAT &#x6291;&#x5236;&#x800C;&#x53D7;&#x963B;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5728;&#x6DF7;&#x5408;&#x57F9;&#x517B;&#x7684;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE; NFAT &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x6539;&#x5584; Abeta &#x4F9D;&#x8D56;&#x6D77;&#x62D4;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; NFAT &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728; AD &#x4E2D;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x6539;&#x53D8;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5728;&#x9A7E;&#x9A76; Abeta &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;

&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x8BA4;&#x77E5;&#x80FD;&#x529B;&#x8870;&#x9000;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x66F4;&#x6539;&#x4E2D;&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;/NFAT &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

Upon activation by calcineurin, the nuclear factor of activated T-cells (NFAT) translocates to the nucleus and guides the transcription of numerous molecules involved in inflammation and Ca(2+) dysregulation, both of which are prominent features of Alzheimer's disease (AD). However, NFAT signaling in AD remains relatively uninvestigated. Using isolated cytosolic and nuclear fractions prepared from rapid-autopsy postmortem human brain tissue, we show that NFATs 1 and 3 shifted to nuclear compartments in the hippocampus at different stages of neuropathology and cognitive decline, whereas NFAT2 remained unchanged. NFAT1 exhibited greater association with isolated nuclear fractions in subjects with mild cognitive impairment (MCI), whereas NFAT3 showed a strong nuclear bias in subjects with severe dementia and AD. Similar to NFAT1, calcineurin-Aalpha also exhibited a nuclear bias in the early stages of cognitive decline. But, unlike NFAT1 and similar to NFAT3, the nuclear bias for calcineurin became more pronounced as cognition worsened. Changes in calcineurin/NFAT3 were directly correlated to soluble amyloid-beta (Abeta((1-42))) levels in postmortem hippocampus, and oligomeric Abeta, in particular, robustly stimulated NFAT activation in primary rat astrocyte cultures. Oligomeric Abeta also caused a significant reduction in excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2) protein levels in astrocyte cultures, which was blocked by NFAT inhibition. Moreover, inhibition of astrocytic NFAT activity in mixed cultures ameliorated Abeta-dependent elevations in glutamate and neuronal death. The results suggest that NFAT signaling is selectively altered in AD and may play an important role in driving Abeta-mediated neurodegeneration.

Cognitive decline in Alzheimer's disease is associated with selective changes in calcineurin/NFAT signaling.

Lors de l&#x26;#39;activation par la calcineurine, le facteur nucl&#xE9;aire de cellules T activ&#xE9;es (NFAT) translocation vers le noyau et les guides de la transcription de nombreuses mol&#xE9;cules impliqu&#xE9;es dans l&#x26;#39;inflammation et Ca (2 +) d&#xE9;r&#xE9;gulation, qui sont tous deux traits saillants de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD) . Toutefois, la signalisation NFAT dans la MA reste relativement inexplor&#xE9;. Utilisation isol&#xE9;s fractions cytosoliques et nucl&#xE9;aires pr&#xE9;par&#xE9;s &#xE0; partir de rapide autopsie post-mortem du tissu c&#xE9;r&#xE9;bral humain, nous montrons que NFATs 1 et 3 d&#xE9;plac&#xE9; vers les compartiments nucl&#xE9;aires dans l&#x26;#39;hippocampe &#xE0; des stades diff&#xE9;rents de neuropathologie et le d&#xE9;clin cognitif, tandis que NFAT2 est rest&#xE9; inchang&#xE9;. NFAT1 montr&#xE9; une plus grande association avec isol&#xE9;es fractions nucl&#xE9;aires chez les sujets atteints de d&#xE9;ficience cognitive l&#xE9;g&#xE8;re (DCL), tandis que NFAT3 a montr&#xE9; un biais nucl&#xE9;aire forte chez les sujets atteints de d&#xE9;mence grave et AD. Semblable &#xE0; NFAT1, la calcineurine Aalpha &#xE9;galement montr&#xE9; un biais nucl&#xE9;aire dans les premiers stades du d&#xE9;clin cognitif. Mais, contrairement &#xE0; NFAT1 et semblable &#xE0; NFAT3, le biais nucl&#xE9;aire de la calcineurine est devenue plus prononc&#xE9;e que la cognition empir&#xE9;. Les changements dans calcineurin/NFAT3 ont &#xE9;t&#xE9; directement corr&#xE9;l&#xE9;e &#xE0; la forme soluble de b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de (Abeta ((1-42))) les niveaux de l&#x26;#39;hippocampe post-mortem, et oligom&#xE8;res Abeta, en particulier, l&#x26;#39;activation NFAT robuste stimul&#xE9;e dans les cultures primaires de rat astrocytes. Oligom&#xE9;rique Abeta a &#xE9;galement entra&#xEE;n&#xE9; une r&#xE9;duction significative de transporteur d&#x26;#39;acides amin&#xE9;s excitateurs 2 (EAAT2) la teneur en prot&#xE9;ines dans les cultures d&#x26;#39;astrocytes, qui a &#xE9;t&#xE9; bloqu&#xE9;e par l&#x26;#39;inhibition de NFAT. En outre, l&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;activit&#xE9; du NFAT astrocytaire dans les cultures mixtes am&#xE9;lior&#xE9; Abeta-d&#xE9;pendantes des &#xE9;l&#xE9;vations de la mort neuronale et de glutamate. Les r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que la signalisation NFAT est s&#xE9;lectivement modifi&#xE9; dans la MA et peut jouer un r&#xF4;le important dans la conduite Abeta m&#xE9;di&#xE9;e par la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence.

D&#xE9;clin cognitif dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer est associ&#xE9;e &#xE0; des changements s&#xE9;lectifs dans la calcineurine / NFAT signalisation

Nach der Aktivierung von Calcineurin der nukleare Faktor der aktivierten T-Zellen (NFAT) zeigten zum Kern und leitet die Transkription von Entz&uuml;ndung und Ca(2+) Dysregulation, beteiligt sind zahlreiche Molek&uuml;le, die beide herausragende Merkmale der Alzheimer-Krankheit (AD sind). NFAT signalisieren in AD bleibt jedoch relativ ungekl&auml;rt. Verwenden isolierte Zytosolische und nuklearen Br&uuml;che aus Rapid-Autopsie Post mortem menschlichen Hirngewebe, wir zeigen, dass NFATs 1 und 3 zu nuklearen verschobene F&auml;cher im Hippocampus in den verschiedenen Phasen der Neuropathologie und kognitive Abnahme vorbereitet, w&auml;hrend NFAT2 unver&auml;ndert geblieben. NFAT1 ausgestellt gr&ouml;&szlig;ere Vereinigung mit isolierten nukleare Br&uuml;chen bei Patienten mit milden kognitiven Beeintr&auml;chtigung (MCI), w&auml;hrend die NFAT3 zeigte eine starke nukleare Voreingenommenheit bei Patienten mit schwerer Demenz und AD. &Auml;hnlich wie NFAT1, stellte Calcineurin-Aalpha einen nuklearen Bias in den fr&uuml;hen Stadien der kognitiven Abbau. Aber im Gegensatz zu NFAT1 NFAT3 &auml;hnlich, die nukleare Voreingenommenheit f&uuml;r Calcineurin wurde deutlicher als Kognition verschlechtert. &Auml;nderungen im Calcineurin/NFAT3 wurden direkt korreliert zu l&ouml;slichen Amyloid-Beta (Abeta((1-42))) Stufen in Post-mortem Hippocampus und Oligomeren Abeta, besonders robust stimulierte NFAT-Aktivierung im prim&auml;ren Ratte Gliazelle Kulturen. Oligomere Abeta verursachte auch eine signifikante Reduktion in exzitatorischen Aminos&auml;ure-Transporter 2 (EAAT2) Protein-Ebene in Gliazelle Kulturen, die durch Hemmung der NFAT blockiert wurde. Dar&uuml;ber hinaus verbessert Hemmung der astrozytische NFAT-Aktivit&auml;t in Mischkulturen Abeta-abh&auml;ngige Erhebungen Glutamat und neuronalen Tod. Die Ergebnisse deuten, dass selektiv in AD ver&auml;ndert und eine wichtige Rolle kann in Fahrt Abeta-vermittelte Neurodegeneration NFAT signalisieren.

Kognitive R&uuml;ckgang der Alzheimer-Krankheit ist in Calcineurin/NFAT Signalisierung selektive &Auml;nderungen zugeordnet.

All&#39;attivazione di calcineurina, il fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT) trasloca al nucleo e guide la trascrizione di numerose molecole coinvolte nell&#39;infiammazione e disregolazione Ca(2+), entrambi i quali sono importanti caratteristiche del morbo di Alzheimer (AD). Tuttavia, NFAT segnalazione in annuncio rimane relativamente oggetto di indagini. Utilizzando frazioni citosoliche e nucleari isolate preparate dal tessuto cerebrale umano post-mortem rapid-autopsia, mostriamo che NFATs 1 e 3 scomparti spostati al nucleare nell&#39;ippocampo in diverse fasi di neuropatologia e declino cognitivo, mentre NFAT2 &egrave; rimasto invariato. NFAT1 esposto associazione maggiore con le frazioni nucleari isolate in soggetti con mild cognitive impairment (MCI), mentre NFAT3 ha mostrato una forte polarizzazione nucleare in soggetti con demenza grave e annuncio. Simile a NFAT1, calcineurina-al&#39;alfa anche esposto un bias nucleare nelle prime fasi di declino cognitivo. Ma, a differenza di NFAT1 e simile al NFAT3, il bias del nucleare per calcineurina divenne pi&ugrave; pronunciato come cognizione peggiorato. Cambiamenti di calcineurina/NFAT3 erano direttamente correlate a beta-amiloide solubile (livelli Abeta((1-42))) nel post-mortem ippocampo e oligomerici Abeta, in particolare, robustamente stimolata l&#39;attivazione NFAT in culture Astrocita primario ratto. Abeta oligomerici anche causato una significativa riduzione nel trasportatore di aminoacidi eccitatori 2 livelli di proteina (EAAT2) in colture di astrociti, che &egrave; stato bloccato da inibizione NFAT. Inoltre, l&#39;inibizione dell&#39;attivit&agrave; NFAT astrocitari in colture miste migliorata elevazioni Abeta-dipendente in glutammato e morte neuronale. I risultati suggeriscono che NFAT segnalazione viene alterata in modo selettivo in annunci e pu&ograve; giocare un ruolo importante nella guida neurodegenerazione Abeta-mediata.

Declino cognitivo nella malattia di Alzheimer &egrave; associato con cambiamenti selettive nella segnalazione della calcineurina/NFAT.

&#x6838;&#x3068;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x3078;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;NFAT&#xFF09;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x8EE2;&#x306E;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3068;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306E;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4E0D;&#x5168;&#x3001; &#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;AD&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;NFAT&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x672A;&#x8ABF;&#x67FB;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6025;&#x901F;&#x5256;&#x691C;&#x4F8B;&#x306E;&#x5256;&#x691C;&#x30D2;&#x30C8;&#x8133;&#x7D44;&#x7E54;&#x304B;&#x3089;&#x8ABF;&#x88FD;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5B64;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x3068;&#x6838;&#x5206;&#x753B;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;NFAT2&#x306F;&#x5909;&#x308F;&#x3089;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;NFATs 1&#x3068;3&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x3068;&#x8A8D;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x6838;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x30B7;&#x30D5;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; NFAT3&#x306F;&#x3001;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x304A;&#x3088;&#x3073;AD&#x306E;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x3067;&#x5F37;&#x3044;&#x6838;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30A2;&#x30B9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x306E;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;NFAT1&#x306F;&#x3001;&#x8EFD;&#x5EA6;&#x8A8D;&#x77E5;&#x969C;&#x5BB3;&#xFF08;MCI&#xFF09;&#x306E;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x3067;&#x5B64;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x6838;&#x753B;&#x5206;&#x3068;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x95A2;&#x9023;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; NFAT1&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;Aalpha&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x8A8D;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x6838;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30A2;&#x30B9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8A8D;&#x77E5;&#x304C;&#x60AA;&#x5316;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;NFAT1&#x3068;NFAT3&#x306B;&#x4F3C;&#x3066;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x6838;&#x30D0;&#x30A4;&#x30A2;&#x30B9;&#x306F;&#x3088;&#x308A;&#x9855;&#x8457;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; calcineurin/NFAT3&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;-&#x3B2;&#xFF08;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#xFF08;&#xFF08;1-42&#xFF09;&#xFF09;&#xFF09;&#x6B7B;&#x5F8C;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306B;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x3001;&#x78BA;&#x5B9F;&#x306B;&#x521D;&#x4EE3;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x57F9;&#x990A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;NFAT&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;2&#xFF08;EAAT2&#xFF09;NFAT&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x57F9;&#x990A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6DF7;&#x5408;&#x57F9;&#x990A;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;NFAT&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x4F9D;&#x5B58;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;NFAT&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x304C;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;AD&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x4ECB;&#x5728;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x63A8;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8A8D;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;/ NFAT&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x5909;&#x66F4;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;

Calcineurin&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;, &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; T &#xC138;&#xD3EC; (NFAT) &#xD575; &#xC778;&#xC790; &#xD575; translocates &#xACE0; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC0F; Ca(2+) dysregulation &#xCC38;&#xC5EC;&#xB294; &#xBAA8;&#xB450; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC758; &#xB450;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC9C4; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; uninvestigated &#xB0A8;&#xC544; NFAT &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;. NFAT2 &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; 3 &#xD575;&#xC744; &#xC774;&#xB3D9;&#xD55C; &#xAD6C;&#xD68D;&#xACFC; NFATs 1&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD574; &#xB9C8; neuropathology &#xC778;&#xC9C0; &#xAC10;&#xC18C;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xBD80;&#xAC80; &#xC0AC;&#xD6C4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB1CC; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC900;&#xBE44;&#xD55C; &#xACA9;&#xB9AC; &#xB41C; cytosolic&#xC640; &#xD575; &#xBD84;&#xC218;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. NFAT1 NFAT3 &#xC2EC;&#xD55C; &#xCE58; &#xB9E4;&#xC640; &#xAD11;&#xACE0; &#xACFC;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC15;&#xD55C; &#xD575; &#xBC14;&#xC774;&#xC5B4;&#xC2A4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xBC18;&#xBA74; &#xAC00;&#xBCBC;&#xC6B4; &#xC778;&#xC9C0; &#xC7A5;&#xC560; (MCI) &#xACFC;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACA9;&#xB9AC; &#xB41C; &#xD575; &#xBD84;&#xC218;&#xC640; &#xD070; &#xD611;&#xD68C; &#xC804;&#xC2DC;. Nfat1&#xC640; &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; calcineurin &#xC54C;&#xD30C;&#xB3C4; &#xC778;&#xC9C0; &#xAC10;&#xC18C;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD55C; &#xD575; &#xBC14;&#xC774;&#xC5B4;&#xC2A4; &#xC804;&#xC2DC;. &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD575; &#xBC14;&#xC774;&#xC5B4;&#xC2A4; calcineurin &#xC545;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xB354; &#xBC1C;&#xC74C; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; nfat1&#xC640;&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC;&#xC640; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; NFAT3. Calcineurin/nfat3&#xC758; &#xBCC0;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xAC00; &#xC9C1;&#xC811; &#xC131; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;-&#xBCA0;&#xD0C0; (&#xC0AC;&#xD6C4; &#xD574; &#xB9C8; &#xBC0F; oligomeric Abeta, &#xD2B9;&#xD788; &#xC8FC; &#xC950; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xACAC;&#xACE0; &#xD558; &#xAC8C; &#xC790;&#xADF9;&#xB41C; NFAT &#xD65C;&#xC131;&#xD654; Abeta((1-42))) &#xC218;&#xC900;. Oligomeric Abeta &#xB610;&#xD55C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xB300;&#xD3ED; &#xAC10;&#xC18C; &#xD765;&#xBD84; &#xC131;&#xC758; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xC6B4;&#xC1A1;&#xC5C5; &#xC790;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; 2 (EAAT2) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900; NFAT &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xD63C;&#xD569; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; astrocytic NFAT &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800;&#xD574; ameliorated &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xC640; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; Abeta &#xC885;&#xC18D; &#xAD8C;&#xD55C; &#xC0C1;&#xC2B9;. &#xACB0;&#xACFC; NFAT &#xC2E0;&#xD638; &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558; &#xACE0; Abeta &#xC911;&#xC7AC; neurodegeneration &#xC6B4;&#xC804;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xC57D;&#xD654; calcineurin/NFAT &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xBCC0;&#xD654;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Tras la activaci&#xF3;n de la calcineurina, el factor nuclear de c&#xE9;lulas T activadas (NFAT) se transloca al n&#xFA;cleo y las gu&#xED;as de la transcripci&#xF3;n de numerosas mol&#xE9;culas implicadas en la inflamaci&#xF3;n y Ca (2 +) la desregulaci&#xF3;n, los cuales son rasgos caracter&#xED;sticos de la enfermedad de Alzheimer (EA) . Sin embargo, la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de NFAT en el a&#xF1;o se mantiene relativamente sin investigar. Usando aisladas fracciones citos&#xF3;licas y nucleares preparados a partir de tejidos de r&#xE1;pida autopsia cerebral post-mortem humana, nos muestran que los NFAT 1 y 3 desplazado a los compartimentos nucleares en el hipocampo en las diferentes etapas de neuropatolog&#xED;a y el deterioro cognitivo, mientras que NFAT2 se mantuvo sin cambios. NFAT1 mostraron una mayor asociaci&#xF3;n con fracciones aisladas nucleares en sujetos con deterioro cognitivo leve (MCI), mientras que NFAT3 mostr&#xF3; un fuerte sesgo nuclear en pacientes con demencia severa y Alzheimer. Al igual que NFAT1, la calcineurina Aalpha tambi&#xE9;n mostraron un sesgo nuclear en las primeras etapas de deterioro cognitivo. Pero, a diferencia de NFAT1 y similar a la NFAT3, el sesgo nuclear para la calcineurina se hizo m&#xE1;s pronunciada, como la cognici&#xF3;n empeorado. Los cambios en calcineurin/NFAT3 se correlaciona directamente con la beta-amiloide soluble (Abeta ((1-42))) en el hipocampo los niveles post-mortem, y Abeta oligom&#xE9;rica, en particular, la activaci&#xF3;n de NFAT con firmeza estimulada en cultivos de astrocitos de rata primaria. Oligom&#xE9;rica Abeta tambi&#xE9;n caus&#xF3; una reducci&#xF3;n significativa en transportador de amino&#xE1;cidos excitatorios 2 (EAAT2) niveles de prote&#xED;na en cultivos de astrocitos, que fue bloqueado por la inhibici&#xF3;n NFAT. Por otra parte, la inhibici&#xF3;n de la actividad de los astrocitos NFAT en cultivos mixtos mejorado Abeta que dependen de las elevaciones en la muerte de glutamato y neuronal. Los resultados sugieren que la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de NFAT est&#xE1; selectivamente alterada en la EA y puede jugar un papel importante en la conducci&#xF3;n de Abeta mediada por la neurodegeneraci&#xF3;n.

Deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer se asocia con cambios selectivos en la calcineurina / NFAT

&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; Ca(2+) &#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x78F7;&#x9178; (CN) &#x5F3A;&#x70C8;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x514D;&#x75AB;/&#x708E;&#x75C7;&#x6805;&#x901A;&#x8FC7;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF0C;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE; (NFAT)&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x4E3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6709;&#x7528;&#x7684;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x8C03;&#x67E5;&#x661F;&#x5F62;&#x7EC6;&#x80DE; CN/NFAT &#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x53D8;&#x91CF;&#x7ED3;&#x679C;&#x53EF;&#x80FD;&#x51FA;&#x73B0;&#x5185;&#x548C;&#x8DE8;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4;&#x7531;&#x4E8E;&#x6587;&#x5316;&#x6761;&#x4EF6;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x4E86;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x5728;&#x591A;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x7684;&#x8840;&#x6E05;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE; confluency &#x5F71;&#x54CD;&#x57FA;&#x5E95;&#x548C;&#x8BF1;&#x53D1;&#x661F;&#x5F62;&#x7EC6;&#x80DE; NFAT &#x6D3B;&#x52A8;&#x4E3B;&#x76AE;&#x5C42;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x4E2D;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79CD;&#x690D;&#x5230;&#x4EFB;&#x4E00;&#x5927;&#x7EA6; 50%&#x6216; &gt; 90%&#x5408;&#x6D41;&#xFF0C;&#x9884;&#x5148;&#x52A0;&#x8F7D;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A; NFAT-&#x8367;&#x5149;&#x7D20;&#x9176;&#x8BB0;&#x8005;&#x6784;&#x9020;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4FDD;&#x6301; 16 h &#x6709;&#x65E0; 10%&#x80CE;&#x725B;&#x8840;&#x6E05; (FBS) &#x7684;&#x4ECB;&#x8D28;&#x4E2D;&#x3002;&#x7136;&#x540E;&#xFF0C;NFAT &#x4F9D;&#x8D56;&#x8367;&#x5149;&#x7D20;&#x9176;&#x8868;&#x8FBE;&#x662F;&#x7ECF;&#x52A8;&#x5458;&#x548C;&#x767D;&#x4ECB;&#x7D20;-1 &beta; &#x8BC4;&#x4F30;&#x8BF1;&#x53D1;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x4E0E;&#x8F66;&#x8F86;&#x5355;&#x72EC;&#x8BC4;&#x4F30;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;NFAT &#x57FA;&#x5E95;&#x6216;&#x5904;&#x7406;&#x540E;&#x6D4B;&#x91CF; 5 h&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; FBS &#x5305;&#x542B;&#x7684;&#x4ECB;&#x8D28;&#xFF0C;&#x65E0;&#x8BBA;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5408;&#x6D41;&#x7684;&#x57FA;&#x5E95; NFAT &#x6D3B;&#x52A8;&#x663E;&#x8457;&#x8F83;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x53D1;&#x7684; NFAT &#x6FC0;&#x6D3B;&#x662F;&#x5F88;&#x4F4E;&#x7684;&#x8840;&#x6E05;&#x542B;&#x6709;&#x7684;&#x4ECB;&#x8D28;&#xFF0C;&#x5177;&#x6709;&#x5408;&#x6D41;&#x7684;&#x6587;&#x5316;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x66F4;&#x5927;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;10%&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x5FEB;&#x901F;&#x8BF1;&#x53D1;&#x7684;&#x65E0;&#x8840;&#x6E05;&#x7684;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6587;&#x5316; FBS &#x5927;&#x7EA6;&#x4E03;&#x500D;&#x589E;&#x52A0; NFAT &#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x4F50;&#x5242;&#x7684;&#x4E2D;&#x548C;&#x5242;&#x7684;&#x767D;&#x4ECB;&#x7D20;-1 &beta;&#xFF0C;TNFalpha&#xFF0C;&#x548C;/&#x6216;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20; &gamma;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x8840;&#x6E05; occludes &#x8BF1;&#x53D1; NFAT &#x6FC0;&#x6D3B;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E00;&#x4E2A;&#x57FA;&#x4E8E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x8840;&#x6E05;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x5408;&#x6D41; CN/NFAT &#x4FE1;&#x53F7;&#x4E3B;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x7684;&#x91CD;&#x5927;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x5FC5;&#x987B;&#x8003;&#x8651;&#x5230;&#x4F7F;&#x7528;&#x6B64;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x65F6;&#x3002;

&#x8840;&#x6E05;&#x5BF9;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6587;&#x5316;&#x57FA;&#x5E95;&#x548C;&#x8BF1;&#x53D1; NFAT &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

In astrocytes, the Ca(2+)-dependent protein phosphatase calcineurin (CN) strongly regulates neuro-immune/inflammatory cascades through activation of the transcription factor, nuclear factor of activated T cells (NFAT). While primary cell cultures provide a useful model system for investigating astrocytic CN/NFAT signaling, variable results may arise both within and across labs because of differences in culture conditions. Here, we determined the extent to which serum and cell confluency affect basal and evoked astrocytic NFAT activity in primary cortical astrocyte cultures. Cells were grown to either approximately 50% or >90% confluency, pre-loaded with an NFAT-luciferase reporter construct, and maintained for 16 h in medium with or without 10% fetal bovine serum (FBS). NFAT-dependent luciferase expression was then measured 5h after treatment with vehicle alone to assess basal NFAT activity, or with Ca(2+) mobilizers and IL-1 beta to assess evoked activity. The results revealed significantly higher levels of basal NFAT activity in FBS-containing medium, regardless of cell confluency. Conversely, evoked NFAT activation was significantly lower in serum-containing medium, with an even greater inhibition observed in confluent cultures. Application of 10% FBS to serum-free astrocyte cultures quickly evoked a roughly seven-fold increase in NFAT activity that was significantly reduced by co-delivery of neutralizing agents for IL-1 beta, TNFalpha, and/or IFN gamma, suggesting that serum occludes evoked NFAT activation through a cytokine-based mechanism. Together, the results demonstrate that the presence of serum and cell confluency have a major impact on CN/NFAT signaling in primary astrocyte cultures and therefore must be taken into consideration when using this model system.

Disparate effects of serum on basal and evoked NFAT activity in primary astrocyte cultures.

Dans les astrocytes, le Ca (2 +) d&#xE9;pendant de la prot&#xE9;ine phosphatase calcineurine (CN) r&#xE9;glemente fortement cascades neuro-immune/inflammatory gr&#xE2;ce &#xE0; l&#x26;#39;activation du facteur de transcription, le facteur nucl&#xE9;aire des lymphocytes T activ&#xE9;s (NFAT). Bien que les cultures de cellules primaires constituent un syst&#xE8;me mod&#xE8;le utile pour &#xE9;tudier astrocytaire CN / NFAT signalisation, des r&#xE9;sultats variables peuvent survenir &#xE0; l&#x26;#39;int&#xE9;rieur et entre les laboratoires en raison de diff&#xE9;rences dans les conditions de culture. Ici, nous avons d&#xE9;termin&#xE9; la mesure dans laquelle le s&#xE9;rum et de cellules basales et la confluence atteinte &#xE9;voqu&#xE9; l&#x26;#39;activit&#xE9; du NFAT astrocytaire dans le primaire corticales cultures d&#x26;#39;astrocytes. Les cellules sont cultiv&#xE9;es &#xE0; environ 50% soit ou&#x26;gt; 90% de confluence, pr&#xE9;-charg&#xE9; avec une construction reporter NFAT-lucif&#xE9;rase, et maintenu pendant 16 h dans un milieu avec ou sans 10% de s&#xE9;rum de veau f&#x153;tal (FBS). NFAT-d&#xE9;pendante expression de la lucif&#xE9;rase a ensuite &#xE9;t&#xE9; mesur&#xE9;e 5h apr&#xE8;s le traitement avec le v&#xE9;hicule seul pour &#xE9;valuer l&#x26;#39;activit&#xE9; basale NFAT, ou avec Ca (2 +) et mobilisateurs IL-1 b&#xEA;ta pour &#xE9;valuer l&#x26;#39;activit&#xE9; &#xE9;voqu&#xE9;e. Les r&#xE9;sultats ont r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; des niveaux significativement plus &#xE9;lev&#xE9;s de l&#x26;#39;activit&#xE9; du NFAT basale dans un milieu contenant du FBS, ind&#xE9;pendamment de la cellule de confluence. A l&#x26;#39;inverse, l&#x26;#39;activation NFAT &#xE9;voqu&#xE9; &#xE9;tait significativement plus faible dans les milieu contenant du s&#xE9;rum, avec une inhibition encore plus observ&#xE9;e dans les cultures confluentes. Application de la FBS 10% &#xE0; un milieu sans s&#xE9;rum cultures astrocytes rapidement &#xE9;voqu&#xE9; une augmentation d&#x26;#39;environ sept fois dans l&#x26;#39;activit&#xE9; du NFAT qui a &#xE9;t&#xE9; consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit par la co-administration d&#x26;#39;agents neutralisants de l&#x26;#39;IL-1 b&#xEA;ta, TNF-alpha, et / ou l&#x26;#39;interf&#xE9;ron gamma, ce qui sugg&#xE8;re que le s&#xE9;rum s&#x26;#39;embo&#xEE;te &#xE9;voqu&#xE9; activation NFAT par un m&#xE9;canisme &#xE0; base de cytokine. Ensemble, les r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que la pr&#xE9;sence de la confluence du s&#xE9;rum et des cellules ont un impact majeur sur le CN / NFAT de signalisation dans des cultures primaires d&#x26;#39;astrocytes et doit donc &#xEA;tre pris en consid&#xE9;ration lors de l&#x26;#39;utilisation de ce syst&#xE8;me mod&#xE8;le.

Effets diff&#xE9;rents de s&#xE9;rum sur l&#x26;#39;activit&#xE9; basale et NFAT &#xE9;voqu&#xE9;s dans des cultures primaires d&#x26;#39;astrocytes

In Astrozyten regelt die Ca(2+)-abh&auml;ngige Protein Phosphatase Calcineurin (CN) stark Neuro-immun/inflammatorische Kaskaden durch Aktivierung des Transkriptionsfaktors, nukleare Faktor von aktivierten T-Zellen (NFAT). W&auml;hrend prim&auml;re Zellkulturen n&uuml;tzliche Modellsystem zur Untersuchung astrozytische bieten auftreten CN/NFAT Signalling, Variable Ergebnisse sowohl innerhalb als auch zwischen Labors aufgrund der unterschiedlichen Kulturbedingungen. Hier haben wir festgestellt das Ausma&szlig;, in welche Serum und Zelle confluency Affekt basal und evozierte astrozytische NFAT Aktivit&auml;t in prim&auml;ren kortikalen Gliazelle Kulturen. Zellen wurden angebaut entweder ca. 50 % oder &gt; 90 % Konfluenzgrad, vorbelastet mit einem NFAT-Luciferase Reporter-Konstrukt und f&uuml;r 16 h im Medium mit oder ohne 10 % F&ouml;tales Bovines Serum (FBS) beibehalten. NFAT-abh&auml;ngige Luciferase Ausdruck wurde dann 5 h nach der Behandlung mit Fahrzeug allein um basale NFAT-Aktivit&auml;t zu bewerten oder mit Ca(2+) wider und IL-1 Beta evozierten Aktivit&auml;ten bewerten gemessen. Die Ergebnisse zeigten deutlich h&ouml;here basale NFAT-Aktivit&auml;t in FBS-haltige Mittel, unabh&auml;ngig von der Zelle Konfluenzgrad. Umgekehrt evozierte NFAT-Aktivierung war deutlich niedriger im Serum-haltigen Medium, mit einer noch gr&ouml;&szlig;eren Hemmung in konfluierende Kulturen beobachtet. Anwendung von 10 % FBS serumfreie Gliazelle Kulturen schnell evoziert eine etwa Siebenfache Anstieg von NFAT-Aktivit&auml;t, die so von neutralisierenden Agenten f&uuml;r IL-1 Beta, TNFalpha, deutlich gesenkt wurde und/oder IFN-Gamma, was darauf hindeutet, dass Serum Zahnbildung evoziert NFAT-Aktivierung durch einen Zytokin-basierten Mechanismus. Zusammen, die Ergebnisse zeigen, dass die Anwesenheit von Serum und Zelle Konfluenzgrad haben einen gro&szlig;en Einfluss auf CN/NFAT signalisieren in prim&auml;ren Gliazelle Kulturen und daher muss in Betracht gezogen werden bei Verwendung dieser Modell-Systems.

Unterschiedlichen Auswirkungen des Serum auf basale und evozierte NFAT-Aktivit&auml;t in prim&auml;ren Gliazelle Kulturen.

Negli astrociti, il Ca(2+)-dipendente della proteina fosfatasi calcineurina (CN) regola fortemente neuro-immunitario/infiammatorio cascate attraverso l&#39;attivazione del fattore di trascrizione, fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT). Mentre colture cellulari primarie di fornire un sistema modello utile per indagare astrocitari CN/NFAT segnalazione, variabili risultati possono sorgere all&#39;interno e attraverso laboratori a causa delle differenze nelle condizioni di coltura. Qui, abbiamo determinato la misura in siero e cellule influiscono confluenza basale ed evocati astrocitari NFAT attivit&agrave; quale in colture primarie Astrocita corticale. Le cellule erano coltivate a sia circa il 50% o &amp;gt; 90% confluency, pre-caricato con un costrutto di reporter NFAT-luciferasi e mantenuto per 16 h in mezzo con o senza il 10% siero bovino fetale (FBS). Espressione luciferase NFAT-dipendente &egrave; stata misurata quindi 5 h dopo il trattamento con veicolo da soli per valutare attivit&agrave; NFAT basale, o con Ca(2+) mobilizers e IL-1 beta per valutare attivit&agrave; evocati. I risultati hanno rivelato significativamente pi&ugrave; elevati livelli di attivit&agrave; NFAT basale in mezzo contenente FBS, indipendentemente dalla confluenza delle cellule. Al contrario, attivazione NFAT evocati era significativamente pi&ugrave; basso in media contenenti siero, con un&#39;ancora maggiore inibizione osservata nelle culture confluenti. Applicazione del 10% FBS Astrocita serum-free culture rapidamente evocato all&#39;incirca seven-fold aumento nell&#39;attivit&agrave; di NFAT &egrave; stata significativamente ridotta da co-delivery di neutralizzare agenti per beta IL-1, TNFalpha, e/o IFN gamma, suggerendo che occlude siero evocato attivazione NFAT attraverso un meccanismo di cytokine. Insieme, i risultati dimostrano che la presenza di siero e cellule confluency di avere un grande impatto su CN/NFAT segnalazione in colture primarie di astrociti e pertanto devono essere presi in considerazione quando si utilizza questo sistema di modello.

Disparati effetti del siero su attivit&agrave; NFAT basale ed evocati in colture primarie di astrociti.

&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3001;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;CN&#xFF09;&#x304C;&#x5F37;&#x304F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;NFAT&#xFF09;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;neuro-immune/inflammatory&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x521D;&#x4EE3;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;CN / NFAT&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6709;&#x7528;&#x306A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x5909;&#x6570;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x57F9;&#x990A;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x30E9;&#x30DC;&#x5185;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9593;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8840;&#x6E05;&#x3084;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30EB;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x4E00;&#x6B21;&#x76AE;&#x8CEA;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x57F9;&#x990A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x57FA;&#x5E95;&#x3068;&#x8A98;&#x767A;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;NFAT&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x7D04;50&#xFF05;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x26;gt; 90&#xFF05;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30EB;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306B;&#x6210;&#x9577;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3001;NFAT-&#x30EB;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x3067;&#x4E8B;&#x524D;&#x306B;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x3001;10&#xFF05;&#x30A6;&#x30B7;&#x80CE;&#x5150;&#x8840;&#x6E05;&#xFF08;FBS&#xFF09;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x542B;&#x307E;&#x306A;&#x3044;&#x57F9;&#x5730;&#x3067;16&#x6642;&#x9593;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x305F;&#x3002; NFAT&#x4F9D;&#x5B58;&#x30EB;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x8A98;&#x767A;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;NFAT&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30D3;&#x30D2;&#x30AF;&#x30EB;&#x5358;&#x72EC;&#x3067;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;mobilizers&#x3068;IL-1&#x3B2;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;5&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30EB;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B7;&#x30FC;&#x3001;FBS&#x542B;&#x6709;&#x57F9;&#x5730;&#x306E;&#x57FA;&#x5E95;NFAT&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;&#x8A98;&#x767A;NFAT&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30EB;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x57F9;&#x990A;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4E00;&#x5C64;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3068;&#x3001;&#x8840;&#x6E05;&#x542B;&#x6709;&#x57F9;&#x5730;&#x3067;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x4F4E;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7121;&#x8840;&#x6E05;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x57F9;&#x990A;&#x6DB2;&#x306B;10&#xFF05;FBS&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3059;&#x3050;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x8840;&#x6E05;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;IL-1&#x3B2;&#x3001;TNF&#x3B1;&#x306E;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;IFN&#x30AC;&#x30F3;&#x30DE;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x4E2D;&#x548C;&#x5264;&#x306E;&#x5171;&#x540C;&#x914D;&#x9001;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;NFAT&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x7D04;7&#x500D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x9589;&#x585E;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30E1;&#x200B;&#x200B;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;NFAT&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x200B;&#x200B;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x8840;&#x6E05;&#x3084;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30EB;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306F;CN /&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x30FC;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x57F9;&#x990A;&#x3067;&#x306F;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;NFAT&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x8003;&#x616E;&#x3057;&#x306A;&#x3051;&#x308C;&#x3070;&#x306A;&#x3089;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

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Ca(2+) &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; calcineurin (CN)&#xC5D0; &#xC774;&#xB2E4;, &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778;, &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; T &#xC138;&#xD3EC; (NFAT)&#xC758; &#xD575; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xACBD;-&#xBA74;&#xC5ED;/&#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xACC4;&#xACE1;&#xC744; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xADDC;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. 1 &#xCC28; &#xC140; &#xBB38;&#xD654; astrocytic &#xC870;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC6A9;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; CN/NFAT &#xC2E0;&#xD638;, &#xBCC0;&#xC218; &#xACB0;&#xACFC; &#xBB38;&#xD654; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00; &#xC788;&#xC73C;&#xBBC0;&#xB85C; &#xB0B4;&#xBD80;&#xC640; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC18C; &#xAC04;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD608; &#xCCAD; &#xBC0F; &#xC140; confluency &#xC601;&#xD5A5; &#xAE30;&#xC800;&#xB97C; &#xAC16;&#xB294; astrocytic NFAT &#xD65C;&#xB3D9; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xC5B4;&#xB290; &#xC815;&#xB3C4; &#xACB0;&#xC815; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558; &#xC911; &#xC57D; 50% &#xB610;&#xB294; &amp;gt; 90 %confluency, NFAT &#xB8E8;&#xC2DC;&#xD398;&#xB77C;&#xC544;&#xC81C; &#xAE30;&#xC790; &#xAD6C;&#xBB38;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC804; &#xB85C;&#xB4DC; &#xD558; &#xACE0; &#xB9E4;&#xCCB4; &#xC720;&#xBB34;&#xC5D0; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; 10% &#xD0DC;&#xC544; &#xC18C; &#xD608; &#xCCAD; (FBS)&#xC5D0; 16 h&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC9C0;. &#xB2E4;&#xC74C; NFAT &#xC885;&#xC18D; &#xB8E8;&#xC2DC;&#xD398;&#xB77C;&#xC544;&#xC81C; &#xC2DD; Ca(2+) &#xB3D9;&#xC6D0; &#xBC0F; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xAC16;&#xB294; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD63C;&#xC790; &#xAE30;&#xC800; NFAT &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xCC28;&#xB7C9; &#xB610;&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4; 5 h&#xB294; &#xCE21;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC140; confluency &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; FBS &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xB9E4;&#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xC800; NFAT &#xD65C;&#xB3D9; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xB300;&#xB85C; evoked NFAT&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xB0AE;&#xC740; &#xD608; &#xCCAD;&#xC5D0; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xB9E4;&#xCCB4;, confluent &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0; &#xB354; &#xD070; &#xC800;&#xD574;. 10% &#xC801;&#xC6A9; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC16;&#xB294; &#xD608; &#xCCAD; &#xBB34;&#xB8CC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBB38;&#xD654; FBS&#xB294; &#xC57D;&#xC758; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774; &#xBCA0;&#xD0C0;, TNFalpha, &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xC911;&#xD654; co-delivery&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; NFAT &#xD65C;&#xB3D9; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xC600;&#xC744; &#xB610;&#xB294; &#xD608; &#xCCAD; occludes &#xC81C;&#xC548; IFN &#xAC10;&#xB9C8; cytokine &#xAE30;&#xBC18; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; NFAT &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xBD88;&#xB7EC; &#xC77C;&#xC73C;&#xCF30;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xACB0;&#xACFC; &#xC785;&#xC99D; &#xD558;&#xB294; &#xD608; &#xCCAD; &#xBC0F; &#xC140; confluency CN/NFAT &#xC2E0;&#xD638; &#xC8FC; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xD070; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xBC0F; &#xADF8;&#xB7EC;&#xBBC0;&#xB85C; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xACE0;&#xB824;&#xD574; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;.

&#xAE30;&#xBCF8; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBB38;&#xD654;&#xC758; &#xAE30;&#xC800;&#xB97C; &#xAC16;&#xB294; NFAT &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xD608; &#xCCAD;&#xC758; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xD6A8;&#xACFC;.

En los astrocitos, el Ca (2 +)-dependiente de la prote&#xED;na fosfatasa calcineurina (CN) fuertemente regula cascadas neuro-immune/inflammatory trav&#xE9;s de la activaci&#xF3;n del factor de transcripci&#xF3;n, el factor nuclear de c&#xE9;lulas T activadas (NFAT). Mientras que los cultivos primarios de c&#xE9;lulas proporcionan un modelo &#xFA;til para la investigaci&#xF3;n de los astrocitos CN / NFAT, resultados variables pueden surgir dentro y fuera de los laboratorios debido a las diferencias en las condiciones de cultivo. En este caso, se determin&#xF3; la medida en que el suero y c&#xE9;lulas confluencia afectar la actividad de los astrocitos NFAT basal y evocada en cultivos primarios de astrocitos corticales. Las c&#xE9;lulas se cultivaron a cualquiera de aproximadamente el 50% o&#x26;gt; 90% de confluencia, pre-cargado con un constructo reportero NFAT-luciferasa, y se mantuvo durante 16 h en medio con o sin suero fetal bovino al 10% (FBS). NFAT-dependen de expresi&#xF3;n de luciferasa se midi&#xF3; entonces 5h despu&#xE9;s del tratamiento con el veh&#xED;culo solo para evaluar la actividad NFAT basal, o con Ca (2 +) movilizadores y beta de IL-1 para valorar la actividad evocada. Los resultados revelaron niveles significativamente m&#xE1;s altos de actividad basal en NFAT FBS al medio que contiene, independientemente de la celda confluencia. A la inversa, la activaci&#xF3;n evocado NFAT fue significativamente menor en medio que conten&#xED;a suero, con una inhibici&#xF3;n a&#xFA;n mayor observado en cultivos confluentes. Aplicaci&#xF3;n de FBS al 10% para el suero libre de cultivos de astrocitos r&#xE1;pidamente evocado un aumento aproximadamente siete veces en la actividad NFAT que se redujo significativamente por la co-administraci&#xF3;n de agentes neutralizantes de la IL-1 beta, TNF, y / o IFN gamma, lo que sugiere que el suero ocluye evocado activaci&#xF3;n NFAT a trav&#xE9;s de un mecanismo basada en citoquinas. En conjunto, los resultados demuestran que la presencia de suero y de confluencia de c&#xE9;lulas tienen un impacto importante en CN / NFAT se&#xF1;alizaci&#xF3;n en cultivos primarios de astrocitos y por lo tanto debe tomarse en consideraci&#xF3;n cuando se utiliza este sistema modelo.

Efectos dispares de suero sobre la actividad basal y NFAT evocados en cultivos primarios de astrocitos

&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027; T &#x7EC6;&#x80DE; (NFAT) &#x662F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x6DB2;&#x4ECE; translocates &#x5230; Ca(2+)/&#x9499;&#x8C03;&#x7D20;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x78F7;&#x9178; (CN) &#x540E;&#x8131;&#x6C2E;&#x9664;&#x78F7;&#x7684;&#x6838;&#x5FC3;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5F02;&#x5E38; CN &#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x5730;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x7279;&#x5F81;&#x4E0E;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD)&#x3001; &#x5173;&#x8054;&#x5305;&#x62EC;&#x7A81;&#x89E6;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x3001; &#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x79CD;&#x8054;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x6B7B;&#x540E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6D77;&#x9A6C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x589E;&#x52A0;&#x6838;&#x79EF;&#x7D2F;&#x9009;&#x62E9; NFAT &#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x5E7F;&#x544A;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D;&#x4E00;&#x4E9B;&#x66F4;&#x6539;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x6216;&#x5E73;&#x884C;&#x51CF;&#x5C11;&#x8BA4;&#x77E5;&#x72B6;&#x51B5;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x539F;&#x4EE3;&#x57F9;&#x517B;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE; NFAT &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x6291;&#x5236;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x542B;&#x91CF;&#x548C;&#x51CF;&#x8F7B;&#x5BF9;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x86CB;&#x767D; &beta; &#x80BD;&#x53CD;&#x5E94;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x548C;&#x6269;&#x5927;&#x53EF;&#x80FD;&#x9F3B;&#x606F;&#x8089;&#x5177;&#x4F53;&#x8D21;&#x732E;&#x7684; NFATs AD &#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x8003;&#x8651;&#x4F7F;&#x7528; NFAT &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597; AD &#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x597D;&#x5904;&#x3002;

NFATs &#x548C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x3002;

Nuclear factor of activated T cells (NFAT) is a transcription factor that translocates from cytosol to nucleus following dephosphorylation by the Ca(2+)/calmodulin dependent protein phosphatase calcineurin (CN). In nervous tissue, aberrant CN signaling is increasingly linked to a variety of pathologic features associated with Alzheimer's disease (AD), including synaptic dysfunction, glial activation, and neuronal death. Consistent with this linkage, our recent work on postmortem human hippocampal tissue discovered increased nuclear accumulation of select NFAT isoforms at different stages of AD. Some of these changes occurred at the early stages of the disease process and/or paralleled diminishing cognitive status. In addition, inhibition of astrocytic NFAT activity in primary cultures of neurons and glia dampened glutamate levels and alleviated neuronal death in response to pathogenic amyloid-Î² peptides. In this article, we discuss our recent findings and expand upon the possible isoform specific contributions of NFATs to the progression of AD. We also consider the possible benefits of using NFAT inhibitors to treat AD and other neurodegenerative disorders, as well.

NFATs and Alzheimer's Disease.

Le facteur nucl&#xE9;aire des lymphocytes T activ&#xE9;s (NFAT) est un facteur de transcription qui se diffuse &#xE0; partir du cytosol vers le noyau suivant la d&#xE9;phosphorylation par le Ca (2 +) / calmoduline d&#xE9;pendante prot&#xE9;ine phosphatase calcineurine (CN). Dans le tissu nerveux, la signalisation aberrante CN est de plus en plus li&#xE9;e &#xE0; une vari&#xE9;t&#xE9; de caract&#xE9;ristiques pathologiques associ&#xE9;s &#xE0; la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD), y compris dysfonctionnement synaptique, l&#x26;#39;activation gliale, et la mort neuronale. Conform&#xE9;ment &#xE0; ce lien, notre r&#xE9;cent travail sur post-mortem du tissu hippocampique humain d&#xE9;couvert augment&#xE9; accumulation nucl&#xE9;aire des isoformes NFAT s&#xE9;lectionnez &#xE0; diff&#xE9;rents stades de la MA. Certains de ces changements ont eu lieu d&#xE8;s les premiers stades du processus de la maladie et / ou en parall&#xE8;le le statut cognitif diminue. En outre, l&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;activit&#xE9; du NFAT astrocytaire dans des cultures primaires de neurones et cellules gliales imbib&#xE9; taux de glutamate et d&#x26;#39;all&#xE9;ger la mort neuronale en r&#xE9;ponse &#xE0; pathog&#xE8;nes amylo&#xEF;de-&#xDF; peptides. Dans cet article, nous discutons de nos r&#xE9;sultats r&#xE9;cents et d&#x26;#39;&#xE9;largir les contributions possibles des isoformes sp&#xE9;cifiques de NFATs &#xE0; la progression de la MA. Nous consid&#xE9;rons &#xE9;galement les avantages possibles de l&#x26;#39;utilisation des inhibiteurs de NFAT &#xE0; traiter la MA et d&#x26;#39;autres maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives, ainsi.

NFATs et maladie d&#x26;#39;Alzheimer

Nuklearer Faktor der aktivierten T-Zellen (NFAT) ist ein Transkriptionsfaktor, der aus dem Zytosol zu Kern nach Dephosphorylierung durch die Ca(2+)/Calmodulin-abh&auml;ngige Protein Phosphatase Calcineurin (CN) zeigten. Im Nervengewebe ist die aberrante CN Signalisierung zunehmend zu einer Vielzahl von pathologischen Merkmale Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit (AD), synaptische Dysfunktion Gliazellen Aktivierung und neuronalen Tod verbunden. In &Uuml;bereinstimmung mit dieser Bindung, erh&ouml;ht unsere j&uuml;ngsten Arbeiten auf Post mortem hippocampal Humangewebe entdeckt nukleare Anreicherung von w&auml;hlen Sie NFAT-Isoformen in verschiedenen Phasen des AD. Einige dieser &Auml;nderungen in den fr&uuml;hen Stadien des Prozesses Krankheit aufgetreten und/oder parallel abnehmender kognitiver Status. Zus&auml;tzlich Hemmung des astrozytische NFAT-Aktivit&auml;t in Prim&auml;rkulturen von Neuronen und Glia ged&auml;mpft Glutamat-Ebenen und vermindert neuronalen Tod in Reaktion auf pathogene Amyloid-&beta;-Peptide. In diesem Artikel wir unsere j&uuml;ngsten Erkenntnisse zu diskutieren und auf die spezifischen Beitr&auml;ge m&ouml;glich Isoform NFATs auf das Fortschreiten der AD erweitern. Au&szlig;erdem halten wir die m&ouml;glichen Vorteile der Verwendung von NFAT-Inhibitoren zu behandeln AD und andere Neurodegenerative Erkrankungen, als auch.

NFATs und Alzheimer-Krankheit.

Fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT) &egrave; un fattore di trascrizione che trasloca dal citosol al nucleo seguendo la defosforilazione del Ca(2+)/calmodulina dipendente dalla proteina fosfatasi calcineurina (CN). Nel tessuto nervoso, aberrante CN segnalazione &egrave; sempre pi&ugrave; legata a una variet&agrave; di caratteristiche patologiche associate con la malattia di Alzheimer (AD), disfunzione sinaptica, attivazione gliale e morte neuronale. Coerentemente con questo collegamento, nostro recente lavoro sul post-mortem tessuto ippocampale umano scoperto aumentato accumulo nucleare di selezionare NFAT isoforme nelle diverse fasi dell&#39;annuncio. Alcuni di questi cambiamenti si sono verificati nelle prime fasi del processo di malattia e/o parallelo diminuendo lo stato cognitivo. Inoltre, l&#39;inibizione dell&#39;attivit&agrave; NFAT astrocitari in colture primarie di neuroni e glia inumidito livelli di glutammato e alleviato la morte neuronale in risposta a peptidi &beta;-amiloide patogeni. In questo articolo, noi discutere i nostri risultati recenti ed espandermi isoforma possibili specifici contributi di NFATs per la progressione di annuncio. Consideriamo anche i possibili benefici dell&#39;utilizzo di inibitori NFAT da trattare AD e altre patologie neurodegenerative, come pure.

NFATs e malattia di Alzheimer.

&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;NFAT&#xFF09;&#x306F;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x305D;&#x306E;CA&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x304B;&#x3089;&#x6838;&#x3078;&#x79FB;&#x884C;&#x3057;&#x3001;&#x6B21;&#x306E;&#x8131;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#xFF08;2 +&#xFF09;/&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;CN&#xFF09;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;CN&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x307E;&#x3059;&#x307E;&#x3059;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x3001;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4;&#x3001;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x6B7B;&#x5F8C;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x7D44;&#x7E54;&#x4E0A;&#x306E;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;AD&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x9078;&#x629E;NFAT&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x6838;&#x5185;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E26;&#x5217;&#x6E1B;&#x5C11;&#x8A8D;&#x77E5;&#x72B6;&#x614B;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x521D;&#x4EE3;&#x57F9;&#x990A;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;NFAT&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6E7F;&#x3089;&#x305B;&#x3001;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;-&#x3B2;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8A18;&#x4E8B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x3092;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3057;&#x3001;AD&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306B;NFATs&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306A;&#x8CA2;&#x732E;&#x306B;&#x5C55;&#x958B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;AD&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4ED6;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;NFAT&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x5229;&#x70B9;&#x3092;&#x8003;&#x616E;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;

NFATs&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;

&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; T &#xC138;&#xD3EC; (NFAT)&#xC758; &#xD575; &#xC694;&#xC18C; dephosphorylation Ca(2+)/calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; calcineurin (CN)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB2E4;&#xC74C;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xD575; cytosol&#xC5D0;&#xC11C; translocates &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xAC00;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0C8; &#xC120; CN &#xC2E0;&#xD638; &#xC810;&#xC810; pathologic &#xAE30;&#xB2A5; &#xC54C;&#xCE20;&#xD558;&#xC774;&#xBA38;&#xBCD1; (AD)&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;, &#xAD50; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB4F1;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9C1;&#xD06C;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, &#xC0AC;&#xD6C4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; hippocampal &#xC870;&#xC9C1; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC791;&#xD488; &#xAD11;&#xACE0;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD; NFAT isoforms &#xD575; &#xCD95;&#xC801; &#xC99D;&#xAC00;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCC0;&#xD654;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xACFC;&#xC815;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; paralleled &#xC778;&#xC9C0; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB97C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xBA85;&#xACFC;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBB38;&#xD654; astrocytic NFAT &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC57D;&#xD654; &#xBC0F; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &beta; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC644;&#xD654;. &#xC774; &#xBB38;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB300;&#xD574; &#xACE0; &#xAD11;&#xACE0; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; Nfats&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; isoform &#xD2B9;&#xC815; &#xAE30;&#xC5EC;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD655;&#xC7A5;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAD11;&#xACE0;&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;, &#xB610;&#xD55C; NFAT &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xD61C;&#xD0DD;&#xC744; &#xACE0;&#xB824; &#xD558;&#xC2ED;&#xC2DC;&#xC624;.

Nfats&#xC640; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Factor nuclear de c&#xE9;lulas T activadas (NFAT) es un factor de transcripci&#xF3;n que se transloca desde el citosol a la desfosforilaci&#xF3;n n&#xFA;cleo siguiente de la Ca (2 +) / calmodulina dependiente de la prote&#xED;na fosfatasa calcineurina (CN). En el tejido nervioso, de se&#xF1;alizaci&#xF3;n CN aberrante es cada vez m&#xE1;s vinculado a una variedad de caracter&#xED;sticas patol&#xF3;gicas asociadas con la enfermedad de Alzheimer (EA), incluyendo la disfunci&#xF3;n sin&#xE1;ptica, la activaci&#xF3;n glial, y la muerte neuronal. De acuerdo con esta vinculaci&#xF3;n, nuestro &#xFA;ltimo trabajo sobre el tejido humano post-mortem del hipocampo descubri&#xF3; aumento de la acumulaci&#xF3;n nuclear de las isoformas de NFAT seleccionados en las diferentes etapas de la EA. Algunos de estos cambios se produjo en las primeras etapas del proceso de la enfermedad y / o en paralelo estado disminuyendo cognitiva. Adem&#xE1;s, la inhibici&#xF3;n de la actividad NFAT astroc&#xED;tico en cultivos primarios de neuronas y gl&#xED;a humedecido niveles de glutamato y alivia la muerte neuronal en respuesta a pat&#xF3;genos beta-amiloide p&#xE9;ptidos. En este art&#xED;culo, discutimos los hallazgos recientes y ampliar las posibles contribuciones espec&#xED;ficas de las isoformas de NFAT a la progresi&#xF3;n de la EA. Tambi&#xE9;n consideramos que los posibles beneficios de la utilizaci&#xF3;n de inhibidores de NFAT para el tratamiento de la EA y otras enfermedades neurodegenerativas, as&#xED;.

Enfermedad de Alzheimer y NFAT

&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#x8868;&#x660E;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; (CP) &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x78F7;&#x9178; (CN) &#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x90FD;&#x5347;&#x9AD8;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x7684;&#x665A;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5230;&#x7684; CPs &#x548C; CN &#x5728;&#x75C5;&#x60C5;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x8F83;&#x65E9;&#x9636;&#x6BB5;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4ECD;&#x7136;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E2D;&#x7684; CP &#x548C; CN &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x6E38;&#x79BB;&#x3001; &#x6838;&#x80FD;&#x3001; &#x548C;&#x819C;&#x5206;&#x6570;&#x4ECE;&#x4ECE;&#x8001;&#x5E74;&#x75F4;&#x5446;&#x975E;&#x81E3;&#x6C11;&#xFF0C;&#x4EBA;&#x6B7B;&#x540E;&#x6D77;&#x9A6C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7F16;&#x5199;&#x53CA;&#x8BCA;&#x65AD;&#x60A3;&#x6709;&#x8F7B;&#x5EA6;&#x8BA4;&#x77E5;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D; (MCI) &#x7684;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; CP &#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x589E;&#x52A0;&#x6211;&#x548C; 48 kDa CN-A&alpha; (&Delta;CN-A&alpha;48) &#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x7247;&#x6BB5;&#x4E2D;&#x6E38;&#x79BB;&#x5728; MCI &#x7684;&#x5206;&#x6570;&#x3002;&#x5728;&#x539F;&#x5927;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#x6587;&#x5316;&#x4E2D;&#xFF0C;CP &#x4F9D;&#x8D56;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x53CA;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684; CN &#x523A;&#x6FC0;&#x4E86; A&beta;((1-42)) &#x4F4E;&#x805A;&#x80BD;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#x3002;A&beta; &#x5BF9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5F62;&#x6001;&#x7684;&#x6709;&#x5BB3;&#x5F71;&#x54CD;&#x88AB;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; CP &#x6216; CN &#x7684;&#x5C01;&#x9501;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6D77;&#x9A6C; NMDA &#x578B;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5E2E;&#x52A9;&#x8C03;&#x8282;&#x8BA4;&#x77E5;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x8C03;&#x5236;&#x800C;&#x6210;&#x7684; CPs &#x548C; CN&#xFF0C;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x8C03;&#x67E5;&#x3002;&#x76F8;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x63A7;&#x4EF6;&#xFF0C;MCI &#x79D1;&#x76EE;&#x663E;&#x793A; NR2B &#x4E9A;&#x57FA;&#x7684;&#x5927;&#x5E45;&#x5EA6;&#x589E;&#x52A0;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x5185;&#x79D1;&#x76EE;&#xFF0C;NR2B &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x7684;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0E; &Delta;CN A&alpha;48 &#x7EC6;&#x80DE;&#x6EB6;&#x8D28;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4EE3;&#x662F;&#x5BC6;&#x5207;&#x76F8;&#x5173;&#x3002;NR2B &#x7C7B;&#x4F3C;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x6A21;&#x5F0F;&#x4E5F;&#x6709;&#x4EBA;&#x5728;&#x539F;&#x5927;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#x6587;&#x5316;&#x4E0E;&#x5BE1;&#x805A; A&beta; &#x6CBB;&#x7597;&#x53CA;&#x9884;&#x9632;&#x7684; CP &#x6216; CN &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x7ED3;&#x679C;&#x8BC1;&#x660E;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684; CPs &#x548C; CN &#x65E9;&#x4E0A;&#x5347;&#x4E0E;&#x5E7F;&#x544A;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x8BA4;&#x77E5;&#x80FD;&#x529B;&#x8870;&#x9000;&#x548C;&#x53EF;&#x63A8;&#x52A8;&#x5176;&#x4ED6;&#x75C5;&#x7406;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x5728;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;

&#x9499;&#x8C03;&#x795E;&#x7ECF;&#x78F7;&#x9178;&#x6C34;&#x89E3;&#x671F;&#x95F4;&#x8F7B;&#x5EA6;&#x8BA4;&#x77E5;&#x529F;&#x80FD;&#x635F;&#x5BB3;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6D77;&#x9A6C;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x5BE1;&#x805A; Abeta &#x5C0F;&#x5B66;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x3002;

Recent reports demonstrate that the activation and interaction of the protease calpain (CP) and the protein phosphatase calcineurin (CN) are elevated in the late stages of Alzheimer's disease (AD). However, the extent to which CPs and CN interact during earlier stages of disease progression remains unknown. Here, we investigated CP and CN protein levels in cytosolic, nuclear, and membrane fractions prepared from human postmortem hippocampal tissue from aged non-demented subjects, and subjects diagnosed with mild cognitive impairment (MCI). The results revealed a parallel increase in CP I and the 48â€ƒkDa CN-AÎ± (Î”CN-AÎ±48) proteolytic fragment in cytosolic fractions during MCI. In primary rat hippocampal cultures, CP-dependent proteolysis and activation of CN was stimulated by application of oligomeric AÎ²((1-42)) peptides. Deleterious effects of AÎ² on neuronal morphology were reduced by blockade of either CP or CN. NMDA-type glutamate receptors, which help regulate cognition and neuronal viability, and are modulated by CPs and CN, were also investigated in human hippocampus. Relative to controls, MCI subjects showed significantly greater proteolytic levels of the NR2B subunit. Within subjects, the extent of NR2B proteolysis was strongly correlated with the generation of Î”CN-AÎ±48 in the cytosol. A similar proteolytic pattern for NR2B was also observed in primary rat hippocampal cultures treated with oligomeric AÎ² and prevented by inhibition of CP or CN. Together, the results demonstrate that the activation and interaction of CPs and CN are increased early in cognitive decline associated with AD and may help drive other pathologic processes during disease progression.

Proteolysis of calcineurin is increased in human hippocampus during mild cognitive impairment and is stimulated by oligomeric Abeta in primary cell culture.

Des rapports r&#xE9;cents d&#xE9;montrent que l&#x26;#39;activation et l&#x26;#39;interaction de la calpa&#xEF;ne prot&#xE9;ase (CP) et la prot&#xE9;ine phosphatase calcineurine (CN) sont &#xE9;lev&#xE9;s dans les stades tardifs de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD). Toutefois, la mesure dans laquelle les Parties contractantes et NC interagissent au cours de premiers stades de progression de la maladie reste inconnue. Ici, nous avons &#xE9;tudi&#xE9; les taux de prot&#xE9;ines CP et du CN dans les fractions cytosoliques, nucl&#xE9;aires, et la membrane pr&#xE9;par&#xE9;s &#xE0; partir de tissus post-mortem de l&#x26;#39;homme hippocampe de personnes &#xE2;g&#xE9;es non d&#xE9;mentes sujets, et les sujets diagnostiqu&#xE9;s avec un trouble cognitif l&#xE9;ger (MCI). Les r&#xE9;sultats ont r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; une augmentation parall&#xE8;le de CP I et le 48 kDa CN-Aa (&#x394;CN-A&#x3B1;48) fragment prot&#xE9;olytique dans les fractions cytosoliques lors de MCI. Dans les cultures primaires de rat hippocampe, CP-d&#xE9;pendante la prot&#xE9;olyse et l&#x26;#39;activation du CN a &#xE9;t&#xE9; stimul&#xE9;e par l&#x26;#39;application de A&#xDF; oligom&#xE9;riques ((1-42)) peptides. Les effets d&#xE9;l&#xE9;t&#xE8;res de A&#xDF; sur la morphologie des neurones ont &#xE9;t&#xE9; r&#xE9;duits par le blocus de l&#x26;#39;une des CP ou le CN. R&#xE9;cepteurs au glutamate NMDA-type, qui aident &#xE0; r&#xE9;guler la cognition et la viabilit&#xE9; neuronale, et sont modul&#xE9;s par les PC et le CN, ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; &#xE9;tudi&#xE9;s dans l&#x26;#39;hippocampe humain. Relative aux contr&#xF4;les, les sujets MCI ont montr&#xE9; des niveaux prot&#xE9;olytiques significativement plus grandes de la sous-unit&#xE9; NR2B. Dans les sujets, dans la mesure de la prot&#xE9;olyse NR2B &#xE9;tait fortement corr&#xE9;l&#xE9;e avec la g&#xE9;n&#xE9;ration de &#x394;CN-A&#x3B1;48 dans le cytosol. Un mod&#xE8;le similaire pour prot&#xE9;olytique NR2B a &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;e dans des cultures primaires de rat hippocampe trait&#xE9;s avec A&#xDF; oligom&#xE8;res et emp&#xEA;ch&#xE9;e par l&#x26;#39;inhibition de la CP ou le CN. Ensemble, les r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que l&#x26;#39;activation et l&#x26;#39;interaction des CP et le CN sont augment&#xE9;s au d&#xE9;but de d&#xE9;clin cognitif associ&#xE9; &#xE0; la MA et peut aider &#xE0; entra&#xEE;nement d&#x26;#39;autres processus pathologiques au cours progression de la maladie.

La prot&#xE9;olyse de la calcineurine est accrue dans l&#x26;#39;hippocampe humain Durant la d&#xE9;ficience cognitive l&#xE9;g&#xE8;re et est stimul&#xE9;e par Abeta oligom&#xE9;rique en culture cellulaire primaire

J&uuml;ngste Berichte zeigen, dass die Aktivierung und die Interaktion der Protease Calpain (CP) und das Protein Phosphatase Calcineurin (CN) in den sp&auml;ten Stadien der Alzheimer-Krankheit (AD) erh&ouml;ht werden. Das Ausma&szlig;, zu dem CPs und CN in fr&uuml;heren Phasen des Krankheitsfortschritts interagieren, bleibt jedoch unbekannt. Hier untersuchten wir CP und CN-Protein-Ebene in Zytosolische, nukleare, und Membrane Br&uuml;che vorbereitet von Post-mortem hippocampal Humangewebe im Alter von nicht-demented F&auml;cher und Themen mit milde kognitive Beeintr&auml;chtigung (MCI) diagnostiziert. Die Ergebnisse zeigten einen parallelen Anstieg der CP ich und 48 kDa CN-A&alpha; (&Delta;CN-A&alpha;48) proteolytische Fragmentes in Zytosolische Br&uuml;che w&auml;hrend MCI. Prim&auml;re Ratte hippocampal Kulturen CP-abh&auml;ngiger Proteolyse und Aktivierung der CN durch Anwendung von Oligomeren A&beta;((1-42)) Peptiden stimuliert. Sch&auml;dliche Auswirkungen von A&beta; auf neuronale Morphologie wurden durch Blockade von CP oder kn reduziert. NMDA-Typ Glutamat-Rezeptoren, die helfen, Kognition und neuronalen Lebensf&auml;higkeit zu regulieren, und werden von CPs und CN moduliert, wurden auch menschliche Hippocampus untersucht. Vergleich zu Kontrollen, MCI Themen zeigte deutlich proteolytische der Nahrungsmittelm&auml;rkte NR2B-Untereinheit. Innerhalb der F&auml;cher wurde das Ausma&szlig; der NR2B Proteolyse Korrelation und die Generation der &Delta;CN-A&alpha;48 in das Zytosol. Auch wurde ein &auml;hnliches proteolytische Muster f&uuml;r NR2B in prim&auml;ren Ratte hippocampal Kulturen mit Oligomeren A&beta; behandelt und verhindert durch Hemmung der CP oder CN beobachtet. Zusammen zeigen die Ergebnisse, dass die Aktivierung und die Interaktion von CPs und CN fr&uuml;h im kognitiven Abbau zugeordnete AD erh&ouml;ht und dazu beitragen werden k&ouml;nnen, andere pathologische Prozesse w&auml;hrend Fortschreiten der Krankheit zu fahren.

Proteolyse von Calcineurin menschlichen Hippocampus w&auml;hrend milde kognitive Beeintr&auml;chtigung erh&ouml;ht und wird von Oligomeren Abeta in Prim&auml;rzellkultur stimuliert.

I rapporti recenti dimostrano che l&#39;attivazione e l&#39;interazione tra la calpaina proteasi (CP) e la proteina fosfatasi calcineurina (CN) sono elevati nelle ultime fasi della malattia di Alzheimer (AD). Tuttavia, nella misura in cui CPs e CN interagire durante le precedenti fasi di progressione della malattia rimane sconosciuta. Qui, abbiamo studiato i livelli di proteina CP e CN in citosolico, nucleare e le frazioni di membrana preparate da tessuti umani post-mortem hippocampal da soggetti di et&agrave; non demente e soggetti diagnosticati con decadimento cognitivo lieve (MCI). I risultati hanno rivelato un aumento parallelo di CP io e frammento proteolitico 48 kDa CN-A&alpha; (&Delta;CN-A&alpha;48) in frazioni citosoliche durante MCI. In colture hippocampal primario ratto, proteolisi CP-dipendente e attivazione di CN &egrave; stato stimolato da applicazione di peptidi A&beta;((1-42)) oligomerici. Gli effetti deleteri di A&beta; sulla morfologia neuronale sono stati ridotti dal blocco di CP o CN. Recettori glutammato tipo NMDA, che aiutano a regolare la cognizione e la vitalit&agrave; neuronale e sono modulati dal CPs e CN, sono stati studiati anche nell&#39;ippocampo umano. Relativo ai controlli, soggetti MCI hanno mostrato livelli significativamente maggiori proteolitici della subunit&agrave; NR2B. All&#39;interno di soggetti, la misura della proteolisi NR2B era fortemente correlata con la generazione di &Delta;CN-A&alpha;48 nel citosol. Un simile modello proteolitico per NR2B inoltre &egrave; stato osservato in colture hippocampal primario ratto trattati con A&beta; oligomerici e impedito da inibizione del CP o CN. Insieme, i risultati dimostrano che l&#39;attivazione e l&#39;interazione del CPs e CN sono aumentati all&#39;inizio del declino cognitivo associato AD e pu&ograve; aiutare a guidare altri processi patologici durante la progressione della malattia.

Proteolisi della calcineurina sono aumentato nell&#39;ippocampo umano durante il decadimento cognitivo lieve e viene stimolato da Abeta oligomerici nella coltura delle cellule primarie.

&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x5831;&#x544A;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x30AB;&#x30EB;&#x30D1;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;CP&#xFF09;&#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;CN&#xFF09;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306E;&#x5F8C;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x306B;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;CP&#x3068;CN&#x304C;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9AD8;&#x9F62;&#x8005;&#x3001;&#x975E;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x306E;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x6B7B;&#x5F8C;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x7D44;&#x7E54;&#x304B;&#x3089;&#x8ABF;&#x88FD;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x3001;&#x6838;&#x3001;&#x819C;&#x753B;&#x5206;&#x306B;CP&#x3068;CN&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x3001;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x306F;&#x8EFD;&#x5EA6;&#x8A8D;&#x77E5;&#x969C;&#x5BB3;&#xFF08;MCI&#xFF09;&#x3068;&#x8A3A;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;CP I&#x304A;&#x3088;&#x3073;48 kDa&#x306E;MCI&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x753B;&#x5206;&#x4E2D;&#x306E;CN-A&#x3B1;&#xFF08;&#x394;CN-A&#x3B1;48&#xFF09;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x4E26;&#x5217;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x8A8D;&#x3081;&#x305F;&#x3002;&#x521D;&#x4EE3;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x6D77;&#x99AC;&#x57F9;&#x990A;&#x3067;&#x306F;&#x3001;CP-&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;CN&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#xFF08;&#xFF08;1-42&#xFF09;&#xFF09;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;A&#x3B2;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x523A;&#x6FC0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x5F62;&#x614B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;A&#x3B2;&#x306E;&#x6709;&#x5BB3;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x306F;&#x3001;CP&#x307E;&#x305F;&#x306F;CN&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x5C01;&#x9396;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8A8D;&#x77E5;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;CP&#x3068;CN&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5909;&#x8ABF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;NMDA&#x578B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x6D77;&#x99AC;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3001;MCI&#x306E;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x306F;NR2B&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x9AD8;&#x3044;&#x5206;&#x89E3;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x5185;&#x3001;NR2B&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x306F;&#x5F37;&#x304F;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30BE;&#x30EB;&#x3067;&#x394;CN-A&#x3B1;48&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002; NR2B&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3082;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;A&#x3B2;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x521D;&#x4EE3;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x6D77;&#x99AC;&#x57F9;&#x990A;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x3001;CP&#x307E;&#x305F;&#x306F;CN&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x963B;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;CP&#x3068;CN&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x304C;&#x65E9;&#x671F;&#x306B;AD&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8A8D;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x4E2D;&#x306B;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x52A9;&#x3051;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x306F;&#x3001;&#x8EFD;&#x5EA6;&#x8A8D;&#x77E5;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D2;&#x30C8;&#x6D77;&#x99AC;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x521D;&#x4EE3;&#x57F9;&#x990A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x523A;&#x6FC0;&#x3055;&#x308C;&#x308B;

&#xCD5C;&#xADFC; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; calpain (CP)&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xC0B0; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xD6A8;&#xC18C; calcineurin (CN)&#xC758; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC758; &#xD6C4;&#xBC18; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC9C4;&#xD589;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; &#xB3D9;&#xC548; CPs &#xBC0F; CN &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC815;&#xB3C4; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC870;&#xC0AC; CP&#xC640; CN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; cytosolic, &#xD575;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC138; &#xC544;&#xB2CC; &#xC774;&#xC0C1;&#xD55C; &#xACFC;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC0AC;&#xD6C4; hippocampal &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC900;&#xBE44;&#xD55C; &#xB9C9; &#xBD84;&#xC218;&#xC640; &#xAC00;&#xBCBC;&#xC6B4; &#xC778;&#xC9C0; &#xC7A5;&#xC560; (MCI)&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; &#xACFC;&#xBAA9;. &#xACB0;&#xACFC; &#xBC1C;&#xD45C; CP&#xC758; &#xBCD1;&#xB82C; &#xC99D;&#xAC00; &#xB098; &#xBC0F; MCI &#xB3D9;&#xC548; cytosolic &#xBD84;&#xC218;&#xC5D0; 48 kDa CN-A&alpha; (&Delta;CN-A&alpha;48) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC870;&#xAC01;. &#xAE30;&#xBCF8; &#xC950; hippocampal &#xBB38;&#xD654; CP &#xC885;&#xC18D; &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; &#xBC0F; CN&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; oligomeric A&beta;((1-42)) &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xC751;&#xC6A9; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC790;&#xADF9; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559;&#xC5D0; A&beta;&#xC758; &#xD574;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD6A8;&#xACFC; CP CN&#xC758; &#xBD09;&#xC1C4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. NMDA &#xD615; glutamate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC778;&#xC2DD; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0DD;&#xC874; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xC870;&#xC808;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; CPs &#xBC0F; CN &#xBCC0;&#xC870; &#xB610;&#xD55C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD574; &#xB9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC0AC; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778;, MCI &#xACFC;&#xBAA9; NR2B &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;&#xC758; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; &#xD070; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xACFC;&#xBAA9; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; NR2B &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;&#xC758; &#xBC94;&#xC704;&#xB294; &Delta;CN-a&alpha;48&#xB294; cytosol &#xC138;&#xB300;&#xC640; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC0C1;&#xAD00; &#xB41C;&#xB2E4;. NR2B &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD328;&#xD134; &#xB610;&#xD55C; oligomeric A&beta;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558; &#xACE0; CP &#xB610;&#xB294; CN&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB9C9;&#xC744; &#xC8FC; &#xC950; hippocampal &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xACB0;&#xACFC; &#xC785;&#xC99D; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; CPs &#xBC0F; CN&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xAD11;&#xACE0;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC778;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xC57D;&#xD654;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB2E4;&#xB978; pathologic &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBE0C;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Calcineurin &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; &#xAC00;&#xBCBC;&#xC6B4; &#xC778;&#xC9C0; &#xC7A5;&#xC560; &#xC911; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD574; &#xB9C8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; 1 &#xCC28; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC30;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; oligomeric Abeta&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC790;&#xADF9;.

Los informes recientes demuestran que la activaci&#xF3;n y la interacci&#xF3;n de la proteasa calpa&#xED;na (CP) y la prote&#xED;na fosfatasa calcineurina (CN) son elevados en las &#xFA;ltimas etapas de la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, la medida en que PP y NC interactuar durante las primeras etapas de progresi&#xF3;n de la enfermedad sigue siendo desconocida. En este caso, se determin&#xF3; los niveles de CP y CN de prote&#xED;nas en las fracciones citos&#xF3;licas, la energ&#xED;a nuclear, y la membrana preparados a partir de tejidos post-mortem del hipocampo humano de edad no dementes sujetos y los sujetos diagnosticados con deterioro cognitivo leve (DCL). Los resultados revelaron un aumento paralelo en la PC I y el 48 kDa CN-A&#x3B1; (&#x394;CN-A&#x3B1;48) fragmento proteol&#xED;tico en fracciones citos&#xF3;licas en MCI. En cultivos primarios de hipocampo de rata, CP-dependiente proteolisis y la activaci&#xF3;n de CN fue estimulada por aplicaci&#xF3;n de Ap oligom&#xE9;rica ((1-42)) p&#xE9;ptidos. Los efectos indeseados de Ap en la morfolog&#xED;a neuronal se redujeron por el bloqueo de cualquiera de CP o CN. Receptores de tipo NMDA de glutamato, que ayudan a regular la cognici&#xF3;n y la viabilidad neuronal, y est&#xE1;n moduladas por las PC y NC, tambi&#xE9;n fueron investigados en el hipocampo humano. Relaci&#xF3;n a los controles, sujetos con DCL mostraron significativamente mayores niveles proteol&#xED;ticas de la subunidad NR2B. Dentro de los temas, la extensi&#xF3;n de la proteolisis NR2B estaba fuertemente correlacionado con la generaci&#xF3;n de &#x394;CN-A&#x3B1;48 en el citosol. Un patr&#xF3;n similar para proteol&#xED;tica NR2B tambi&#xE9;n se observ&#xF3; en cultivos primarios de rata tratados con hipocampo Ap oligom&#xE9;rica y prevenirse mediante la inhibici&#xF3;n de la CP o CN. En conjunto, los resultados demuestran que la activaci&#xF3;n y la interacci&#xF3;n de los PP y NC se increment&#xF3; desde el inicio en el deterioro cognitivo asociado con la EA y puede ayudar a impulsar otros procesos patol&#xF3;gicos durante la progresi&#xF3;n de la enfermedad.

La prote&#xF3;lisis de la calcineurina se incrementa en el hipocampo humano durante el deterioro cognitivo leve y es estimulada por Abeta oligom&#xE9;rica en el cultivo de c&#xE9;lulas primarias

&#x8001;&#x5316;&#xFF0C;&#x4E0E; Ca(2+) &#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x7535;&#x751F;&#x7406;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x6D77;&#x9A6C;&#x9525;&#x4F53;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; Ca(2+) &#x4F9D;&#x8D56;&#x6162; afterhyperpolarization &#xFF08;&#x6C34;&#x6E29;&#xFF09;&#x3001; L-&#x578B;&#x7535;&#x538B;&#x95E8;&#x63A7;&#x7ECF;&#x901A;&#x9053; (L-VGCC&#xFF09; &#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x5170;&#x5C3C;&#x78B1;&#x53D7;&#x4F53; (RyRs) &#x548C;&#x7ECF;&#x77AC;&#x53D8;&#x7684;&#x91CA;&#x653E; Ca(2+) &#x81F4;&#x7ECF; &#xFF08;&#x51DD;&#x805A;&#xFF09; &#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x5E45;&#x5EA6;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x7ECF;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x964D;&#x4F4E;&#x795E;&#x7ECF;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x4E0E;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x5B66;&#x4E60;&#x5173;&#x8054;&#xFF0C;&#x5E76;&#x62DF;&#x4E0D;&#x5065;&#x5EB7;&#x8111;&#x8870;&#x8001;&#x548C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;FK506 &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; 1b/12.6 &#xFF08;FKBP1b&#xFF09; &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5E76;&#x7A33;&#x5B9A; RyR2 &#x5904;&#x4E8E;&#x5173;&#x95ED;&#x72B6;&#x6001;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236; RyR &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7ECF;&#x91CA;&#x653E;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x53D1;&#x73B0;&#x6D77;&#x9A6C; Fkbp1b &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x662F;&#x7F16;&#x7801;&#xFF0C;&#x800C; Ryr2 &#x548C; Frap1/Mtor (&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#x9776;) &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x662F;&#x4E0E;&#x8001;&#x5316;&#x5927;&#x9F20;&#x589E;&#x9AD8;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684;&#x5047;&#x8BBE;&#x6270;&#x4E71; FKBP1b &#x51FD;&#x6570;&#x8FD8;&#x7834;&#x574F;&#x4E86;&#x7ECF;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x6D77;&#x9A6C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x662F;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x8001;&#x5316;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x7ECF;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x5728;&#x5E74;&#x5E7C;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x3002;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x7684; Fkbp1b &#x4E0E;&#x5E72;&#x6270; RNA &#x4F53;&#x5916; (96 h) &#x589E;&#x5F3A;&#x7535;&#x538B;&#x95E8;&#x63A7;&#x6027;&#x7ECF;&#x7535;&#x6D41;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x800C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53; &#xFF08;3-4 &#x5468;&#xFF09; &#x663E;&#x5FAE;&#x6CE8;&#x5C04;&#x6CD5;&#x7684; Fkbp1b &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x6025;&#x5267;&#x589E;&#x52A0;&#x4ECE;&#x5E74;&#x8F7B;&#x6210;&#x5E74;&#x5927;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#x8111;&#x7247;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6C34;&#x6E29;&#x3002;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5728;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D6;&#x4EE3;&#x4ECE; RyRs FKBP1b&#xFF0C;&#x540C;&#x6837;&#x52A0;&#x5F3A;&#x5F53;&#x524D;&#x7684; VGCC &#x548C;&#x6C34;&#x6E29;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x51DD;&#x805A;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;FKBP1b &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x4F53;&#x5185;&#x662F;&#x4E0E; RyR2 &#x4E0E; mTOR &#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0A;&#x8C03;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;FKBP1b &#x7684;&#x4E2D;&#x65AD;&#x6982;&#x62EC;&#x5F88;&#x591A;&#x65F6; Ca(2+)-&#x5F02;&#x5E38;&#x8001;&#x5316;&#x5E74;&#x8F7B;&#x5927;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#x8868;&#x578B;&#xFF0C;&#x652F;&#x6301;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x4E0B;&#x964D; FKBP &#x51FD;&#x6570;&#x5728;&#x4E0D;&#x5065;&#x5EB7;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x8870;&#x8001;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x4E2D;&#x65AD;&#x51FD;&#x6570; FK506 &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; 1b/12.6 &#x8BF1;&#x5BFC; Ca&sup2; +-&#x6D77;&#x9A6C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x8001;&#x5316;&#x8868;&#x578B;&#x3002;

With aging, multiple Ca(2+)-associated electrophysiological processes exhibit increased magnitude in hippocampal pyramidal neurons, including the Ca(2+)-dependent slow afterhyperpolarization (sAHP), L-type voltage-gated Ca(2+) channel (L-VGCC) activity, Ca(2+)-induced Ca(2+) release (CICR) from ryanodine receptors (RyRs), and Ca(2+) transients. This pattern of Ca(2+) dysregulation correlates with reduced neuronal excitability/plasticity and impaired learning/memory and has been proposed to contribute to unhealthy brain aging and Alzheimer's disease. However, little is known about the underlying molecular mechanisms. In cardiomyocytes, FK506-binding protein 1b/12.6 (FKBP1b) binds and stabilizes RyR2 in the closed state, inhibiting RyR-mediated Ca(2+) release. Moreover, we recently found that hippocampal Fkbp1b expression is downregulated, whereas Ryr2 and Frap1/Mtor (mammalian target of rapamycin) expression is upregulated with aging in rats. Here, we tested the hypothesis that disrupting FKBP1b function also destabilizes Ca(2+) homeostasis in hippocampal neurons and is sufficient to induce the aging phenotype of Ca(2+) dysregulation in young animals. Selective knockdown of Fkbp1b with interfering RNA in vitro (96 h) enhanced voltage-gated Ca(2+) current in cultured neurons, whereas in vivo Fkbp1b knockdown by microinjection of viral vector (3-4 weeks) dramatically increased the sAHP in hippocampal slice neurons from young-adult rats. Rapamycin, which displaces FKBP1b from RyRs in myocytes, similarly enhanced VGCC current and the sAHP and also increased CICR. Moreover, FKBP1b knockdown in vivo was associated with upregulation of RyR2 and mTOR protein expression. Thus, disruption of FKBP1b recapitulated much of the Ca(2+)-dysregulation aging phenotype in young rat hippocampus, supporting a novel hypothesis that declining FKBP function plays a major role in unhealthy brain aging.

Disrupting function of FK506-binding protein 1b/12.6 induces the CaÂ²+-dysregulation aging phenotype in hippocampal neurons.

Avec le vieillissement, multiple Ca (2 +)-associ&#xE9;s processus &#xE9;lectrophysiologiques pr&#xE9;sentent l&#x26;#39;ampleur accrue dans l&#x26;#39;hippocampe neurones pyramidaux, y compris le Ca (2 +)-d&#xE9;pendante hyperpolarisation lente (sAHP), de type L voltage-d&#xE9;pendants Ca (2 +) canal (L -VGCC) l&#x26;#39;activit&#xE9;, Ca (2 +)-induite par le Ca (2 +) communiqu&#xE9; (CICR) &#xE0; partir de r&#xE9;cepteurs &#xE0; la ryanodine (RyRs), et Ca (2 +) transitoires. Ce mod&#xE8;le de Ca (2 +) est corr&#xE9;l&#xE9;e avec une d&#xE9;r&#xE9;gulation neuronale r&#xE9;duite excitabilit&#xE9; / plasticit&#xE9; et une alt&#xE9;ration de l&#x26;#39;apprentissage / m&#xE9;moire et a &#xE9;t&#xE9; propos&#xE9; de contribuer &#xE0; un vieillissement du cerveau malsain et la maladie d&#x26;#39;Alzheimer. Cependant, peu est connu sur les m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires sous-jacents. Dans les cardiomyocytes, FK506-binding protein 1b/12.6 (FKBP1b) lie et stabilise RyR2 &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;tat ferm&#xE9;, l&#x26;#39;inhibition m&#xE9;di&#xE9;e par RyR Ca (2 +) communiqu&#xE9; de presse. En outre, nous avons r&#xE9;cemment constat&#xE9; que l&#x26;#39;expression est diminu&#xE9;e Fkbp1b hippocampe, alors que RYR2 et Frap1/Mtor (mammalian target of rapamycine) l&#x26;#39;expression est r&#xE9;gul&#xE9;e positivement avec l&#x26;#39;&#xE2;ge chez le rat. Ici, nous avons test&#xE9; l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que la perturbation fonction FKBP1b d&#xE9;stabilise aussi Ca (2 +) dans l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie neurones de l&#x26;#39;hippocampe et est suffisante pour induire le ph&#xE9;notype de vieillissement de Ca (2 +) dysr&#xE9;gulation chez les jeunes animaux. Knockdown s&#xE9;lective de Fkbp1b avec des ARN interf&#xE9;rents in vitro (96 h) le renforcement de voltage-d&#xE9;pendants Ca (2 +) en cours dans les neurones en culture, alors que in vivo Fkbp1b knockdown par microinjection de vecteurs viraux (3-4 semaines) a consid&#xE9;rablement augment&#xE9; le sAHP dans la tranche hippocampique neurones &#xE0; partir de jeunes adultes rats. La rapamycine, qui d&#xE9;place FKBP1b de RyRs dans les myocytes, m&#xEA;me renforc&#xE9;e courant CCAGV et le sAHP et a &#xE9;galement augment&#xE9; CICR. En outre, knockdown FKBP1b in vivo a &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;e &#xE0; la r&#xE9;gulation positive de RyR2 et expression de la prot&#xE9;ine mTOR. Ainsi, la perturbation des FKBP1b r&#xE9;capitul&#xE9; grande partie de la Ca (2 +)-dysr&#xE9;gulation du vieillissement dans l&#x26;#39;hippocampe ph&#xE9;notype jeune rat, en soutenant une nouvelle hypoth&#xE8;se que le d&#xE9;clin de la fonction FKBP joue un r&#xF4;le majeur dans le vieillissement du cerveau malsain.

Fonction d&#x26;#39;interruption de FK506-binding protein 1b/12.6 induit le ph&#xE9;notype Ca &#xB2; +-vieillissement d&#xE9;r&#xE8;glement dans les neurones hippocampiques

Mit dem &Auml;lterwerden weisen mehrere Ca(2+)-assoziierte elektrophysiologische Prozesse erh&ouml;hte Helligkeit in Neuronen pyramidale, einschlie&szlig;lich der Ca(2+)-abh&auml;ngige langsam Afterhyperpolarization (sAHP), L-f&ouml;rmige Spannung-Gating Ca(2+) Kanal (L-Golfzielorten) Aktivit&auml;t, Ca(2+) Ca(2+)-induzierte Freisetzung (CICR) aus Ryanodin-Rezeptoren (RyRs) und Ca(2+)-Transienten. Dieses Muster der Ca(2+) Dysregulation korreliert mit reduzierten neuronale Erregbarkeit/Plastizit&auml;t und lernen/Ged&auml;chtnisst&ouml;rungen und vorgeschlagen, zu ungesunden Gehirn Altern und Alzheimer-Krankheit beizutragen. Jedoch ist wenig bekannt &uuml;ber die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen. In den Cardiomyocytes FK506-verbindliches Protein 1b/12,6 (FKBP1b) bindet und stabilisiert RyR2 in geschlossenem Zustand, Hemmung Ca(2+) RyR-vermittelte Freisetzung. Dar&uuml;ber hinaus fanden wir k&uuml;rzlich, hippocampal Fkbp1b Ausdruck Downregulated, Ryr2 und Frap1/Mtor (S&auml;ugetier-Ziel angiomiolipomas) Ausdruck ist herraufreguliert mit dem &Auml;lterwerden bei Ratten. Hier haben wir die Hypothese, dass die Unterbrechung des FKBP1b Funktion auch destabilisiert Ca(2+) Hom&ouml;ostase in Neuronen und ist ausreichend, um die Alterung-Ph&auml;notyp der Ca(2+) Dysregulation bei jungen Tieren zu induzieren getestet. Selektive Niederschlag von Fkbp1b mit Einmischung von RNA in-vitro (96 h) erweitert Spannung-Gating Ca(2+) aktuelle in kultivierten Neuronen, w&auml;hrend in-vivo Fkbp1b Niederschlag durch Mikroinjektion von viraler Vektor (3-4 Wochen) die sAHP in hippocampal Segment Neuronen aus Jugendbuch Ratten drastisch gestiegen. Angiomiolipomas, die FKBP1b von RyRs in Muskelzellen verdr&auml;ngt, verbesserte ebenso Golfzielorten aktuelle und der sAHP und auch erh&ouml;hte ZPK. Dar&uuml;ber hinaus wurde die FKBP1b Niederschlag in-vivo Hochregulation von RyR2 und mTOR Proteinexpression zugeordnet. Unterbrechung der FKBP1b rekapitulierte so viel von der Ca(2+)-Dysregulation Alterung Ph&auml;notyp junge Ratte Hippocampus, eine neuartige Hypothese, dass sinkende FKBP Funktion eine wichtige Rolle in ungesunden Gehirn Altern spielt zu unterst&uuml;tzen.

St&ouml;rung der Funktion der FK506-verbindliches Protein 1b/12,6 induziert die Ca&sup2; +-Dysregulation Alterung Ph&auml;notyp in Neuronen.

Con l&#39;invecchiamento, pi&ugrave; processi elettrofisiologici associati Ca(2+) mostrano maggiore grandezza in hippocampal neuroni piramidali, tra cui il afterhyperpolarization lento Ca(2+)-dipendente (sAHP), L-tipo tensione-gated Ca(2+) canale (L-VGCC) attivit&agrave;, indotta da Ca(2+) Ca(2+) release (CICR) da recettori rianodinico (RyRs) e Ca(2+) transitori. Questo modello della disregolazione Ca(2+) correla con ridotta eccitabilit&agrave;/plasticit&agrave; neuronale e memoria/apprendimento compromessa ed &egrave; stato proposto di contribuire all&#39;invecchiamento del cervello malsano e malattia di Alzheimer. Tuttavia, poco &egrave; conosciuto circa i meccanismi molecolari sottostanti. In cardiomiociti, FK506-binding protein 1b/12,6 (FKBP1b) si lega e stabilizza RyR2 nello stato chiuso, inibendo il rilascio Ca(2+) RyR-mediata. Inoltre, abbiamo recentemente scoperto che hippocampal Fkbp1b espressione &egrave; downregolata, mentre Ryr2 e Frap1/Mtor (mammalian target di rapamicina) espressione &egrave; sovraregolati con invecchiamento nei ratti. Qui, abbiamo testato l&#39;ipotesi che perturbano FKBP1b funzione anche destabilizza l&#39;omeostasi Ca(2+) in neuroni ippocampali ed &egrave; sufficiente per indurre il fenotipo di invecchiamento di disregolazione Ca(2+) negli animali giovani. Selettiva atterramento di Fkbp1b con interfering RNA in vitro (96 h) enhanced tensione-gated Ca(2+) corrente in neuroni coltivati, mentre in vivo Fkbp1b atterramento di microiniezione del vettore virale (3-4 settimane) &egrave; aumentato drammaticamente sAHP nei neuroni hippocampal fetta da ratti giovani-adulti. Rapamicina, che sposta FKBP1b da RyRs in miociti, enhanced similmente VGCC corrente e il sAHP e anche maggiore CICR. Inoltre, FKBP1b atterramento in vivo &egrave; stata associata con upregulation dell&#39;espressione della proteina RyR2 e mTOR. Quindi, interruzione del FKBP1b ricapitolate molto di Ca(2+)-disregolazione invecchiamento fenotipo nell&#39;ippocampo di ratto giovane, sostenere un&#39;ipotesi di romanzo che diminuendo la funzione FKBP gioca un ruolo importante nell&#39;invecchiamento del cervello malsano.

Interrompere la funzione di FK506-binding protein 1b/12,6 induce il Ca&sup2; +-fenotipo invecchiamento disregolazione in neuroni ippocampali.

&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x8907;&#x6570;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x8001;&#x5316;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x96FB;&#x6C17;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x306F;&#x542B;&#x3081;&#x3066;&#x3001;&#x6D77;&#x99AC;&#x9310;&#x4F53;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x5927;&#x304D;&#x3055;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x304C;&#x9045;&#x3044;afterhyperpolarization&#xFF08;sAHP&#xFF09;&#x3001;L-&#x578B;&#x96FB;&#x4F4D;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#xFF08;L -VGCC&#xFF09;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30EA;&#x30A2;&#x30CE;&#x30B8;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;RyRs&#xFF09;&#x304B;&#x3089;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x653E;&#x51FA;&#xFF08;CICR&#xFF09;&#x3068;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x904E;&#x6E21;&#x3002; Ca&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306F;&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x4E0D;&#x5168;&#x3092;&#x6E1B;&#x5727;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8208;&#x596E;&#x6027;/&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x3068;&#x5B66;&#x7FD2;&#x969C;&#x5BB3;/&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x4E0D;&#x5065;&#x5EB7;&#x306A;&#x8133;&#x8001;&#x5316;&#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306F;&#x3001;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;FK506&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;1b/12.6&#xFF08;FKBP1b&#xFF09;&#x304C;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x9589;&#x3058;&#x305F;&#x72B6;&#x614B;&#x3001;&#x963B;&#x5BB3;RyR&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;RyR2&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x6700;&#x8FD1;Ryr2&#x3068;Frap1/Mtor&#xFF08;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x6A19;&#x7684;&#xFF09;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x306F;&#x52A0;&#x9F62;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4E00;&#x65B9;&#x3001;&#x6D77;&#x99AC;Fkbp1b&#x5F0F;&#x306F;&#x3001;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;FKBP1b&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x304B;&#x304F;&#x4E71;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3082;&#x6D77;&#x99AC;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x82E5;&#x3044;&#x52D5;&#x7269;&#x3067;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x691C;&#x8A3C;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B8;&#x30A7;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;in vivo Fkbp1b&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#xFF08;3-4&#x9031;&#x9593;&#xFF09;&#x3067;&#x5287;&#x7684;&#x306B;&#x6D77;&#x99AC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x3067;sAHP&#x3092;&#x57F9;&#x990A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;in vitro&#x3067;&#x306E;RNA&#xFF08;96&#x6642;&#x9593;&#xFF09;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x96FB;&#x4F4D;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x5E72;&#x6E09;&#x3068;Fkbp1b&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3092;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x4E00;&#x65B9;&#x3001;&#x82E5;&#x3044;&#x6210;&#x4F53;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3002;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;RyRs&#x304B;&#x3089;FKBP1b&#x3092;&#x7F6E;&#x63DB;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;VGCC&#x73FE;&#x5728;&#x304A;&#x3088;&#x3073;sAHP&#x3082;CICR&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;in vivo&#x3067;FKBP1b&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;RyR2&#x3068;mTOR&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;FKBP1b&#x306E;&#x6DF7;&#x4E71;&#x306F;&#x591A;&#x304F;&#x306E;Ca&#x306E;&#x3092;recapitulated&#xFF08;2 +&#xFF09;-&#x4E0D;&#x5168;FKBP&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x4E0D;&#x5065;&#x5EB7;&#x306A;&#x8133;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x652F;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x82E5;&#x3044;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x6D77;&#x99AC;&#x3067;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x8001;&#x5316;&#x3002;

FK506&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;1b/12.6&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x6D77;&#x99AC;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x306E;Ca&#xB2;+&#x4E0D;&#x5168;&#x8001;&#x5316;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;

&#xB178;&#xD654;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; Ca(2+) &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC5EC;&#xB7EC; electrophysiological &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; Ca(2+) &#xC885;&#xC18D; &#xB290;&#xB9B0; afterhyperpolarization (sAHP), L &#xD615; &#xC804;&#xC555; &#xAC1C;&#xD3D0; Ca(2+) &#xCC44;&#xB110; (L VGCC) &#xD65C;&#xB3D9;, ca(2+)&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; Ca(2+) &#xCD9C;&#xC2DC; (CICR)&#xC5D0;&#xC11C; ryanodine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (RyRs)&#xC640; Ca(2+) &#xACFC;&#xB3C4; hippocampal &#xD53C;&#xB77C;&#xBBF8;&#xB4DC; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; &#xC9C4;&#xB3C4; &#xC804;&#xC2DC;. Ca(2+) dysregulation&#xC758;&#xC774; &#xD328;&#xD134; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD765;&#xBD84;/&#xC18C;&#xC131; &#xBC0F; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;&#xB41C; &#xD559;&#xC2B5;/&#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558; &#xACE0; &#xAC74;&#xAC15;&#xC5D0; &#xD574;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB1CC; &#xB178;&#xD654;&#xC640; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC57D;&#xAC04;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. Cardiomyocytes, FK506 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1b/12.6 (FKBP1b)&#xB294; &#xACB0;&#xC18D; &#xD558; &#xACE0; RyR &#xC911;&#xC7AC; Ca(2+) &#xCD9C;&#xC2DC;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xB2EB;&#xD78C;&#xB41C; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0;&#xC11C; Ryr2&#xB97C; &#xC548;&#xC815; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xACAC; hippocampal Fkbp1b &#xC2DD; downregulated, Ryr2 &#xBC0F; Frap1/Mtor (rapamycin&#xC758; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB300;&#xC0C1;) &#xC2DD;&#xC740; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB178;&#xD654;&#xC640; upregulated. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; FKBP1b &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xBC29;&#xD574; &#xB610;&#xD55C; destabilizes hippocampal &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; Ca(2+) &#xD558; &#xACE0; Ca(2+) dysregulation &#xC80A;&#xC740; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xB178;&#xD654; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCA1;&#xD130; (3-4 &#xC8FC;)&#xC758; microinjection&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; vivo&#xC5D0;&#xC11C; Fkbp1b &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC80A;&#xC740; &#xC131;&#xC778; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; hippocampal &#xC870;&#xAC01;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; Sahp&#xB97C; &#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xBC29;&#xD574; RNA &#xCCB4; &#xC678; (96 h)&#xC640; fkbp1b&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC804;&#xC555; &#xAC1C;&#xD3D0; Ca(2+) &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD604;&#xC7AC; &#xAC15;&#xD654;. Ryrs&#xC5D0;&#xC11C; FKBP1b myocytes&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC30; &#xC218;&#xB7C9;, Rapamycin &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C; &#xD604;&#xC7AC; VGCC Sahp&#xC640;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00; CICR &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xB610;&#xD55C;, FKBP1b &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; vivo&#xC5D0;&#xC11C; RyR2 &#xBC0F; mTOR &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD;&#xC758; upregulation&#xC640; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC911;&#xB2E8; fkbp1b&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; &#xC80A;&#xC740; &#xC950; &#xD574; &#xB9C8;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xD615;&#xC744; &#xB178;&#xD654;, &#xADF8; &#xAC74;&#xAC15;&#xC5D0; &#xD574;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB1CC; &#xB178;&#xD654;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4; FKBP &#xD568;&#xC218; &#xAC10;&#xC18C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC9C0; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; Ca(2+) dysregulation recapitulated.

FK506 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1b/12.6&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; Ca&sup2; +-hippocampal &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; dysregulation &#xB178;&#xD654; &#xD615;.

Con el envejecimiento, m&#xFA;ltiples Ca (2 +)-asociados procesos electrofisiol&#xF3;gicos muestran una magnitud mayor en neuronas piramidales del hipocampo, incluyendo el Ca (2 +)-dependiente afterhyperpolarization lento (sAHP), tipo L voltaje de Ca (2 +) del canal (L -VGCC) La actividad, Ca (2 +) inducida por Ca (2 +) de liberaci&#xF3;n (CICR) de los receptores de rianodina (RyRs) y Ca (2 +) transitorios. Este patr&#xF3;n de Ca (2 +) se correlaciona con la desregulaci&#xF3;n de la excitabilidad neuronal reducida / alteraci&#xF3;n de la plasticidad y aprendizaje / memoria y se ha propuesto contribuir a un envejecimiento cerebral saludable y la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, poco se sabe sobre los mecanismos moleculares subyacentes. En cardiomiocitos, prote&#xED;na de uni&#xF3;n a FK506 1b/12.6 (FKBP1b) se une y estabiliza RyR2 en el estado cerrado, la inhibici&#xF3;n de RyR mediada por Ca (2 +) de liberaci&#xF3;n. Por otra parte, se ha descubierto recientemente que la expresi&#xF3;n es downregulated Fkbp1b hipocampo, mientras que RyR2 y Frap1/Mtor (mam&#xED;feros objetivo de rapamicina) expresi&#xF3;n es upregulated con el envejecimiento en ratas. En este caso, probamos la hip&#xF3;tesis de que la interrupci&#xF3;n de la funci&#xF3;n FKBP1b tambi&#xE9;n desestabiliza Ca (2 +) la homeostasis en las neuronas del hipocampo y es suficiente para inducir el fenotipo del envejecimiento de Ca (2 +) la desregulaci&#xF3;n en los animales j&#xF3;venes. Precipitaci&#xF3;n selectiva de Fkbp1b con el ARN de interferencia in vitro (96 h) una mayor voltaje de Ca (2 +) actual en cultivos de neuronas, mientras que en vivo ca&#xED;da Fkbp1b por microinyecci&#xF3;n de vectores virales (3-4 semanas), aument&#xF3; dram&#xE1;ticamente el sAHP en el segmento del hipocampo las neuronas de ratas j&#xF3;venes y adultos. La rapamicina, que se desplaza desde FKBP1b RyRs en los miocitos, del mismo modo una mayor corriente de VGCC y sAHP y tambi&#xE9;n aument&#xF3; CICR. Por otra parte, ca&#xED;da FKBP1b in vivo se asoci&#xF3; con una regulaci&#xF3;n al alza de RyR2 y la expresi&#xF3;n de la prote&#xED;na mTOR. Por lo tanto, la interrupci&#xF3;n de FKBP1b recapitul&#xF3; gran parte de la Ca (2 +), la desregulaci&#xF3;n del envejecimiento en el fenotipo de hipocampo de rata joven, el apoyo a una nueva hip&#xF3;tesis que la disminuci&#xF3;n de la funci&#xF3;n FKBP juega un papel importante en el envejecimiento cerebral saludable.

La interrupci&#xF3;n de la funci&#xF3;n de la prote&#xED;na de uni&#xF3;n a FK506 1b/12.6 induce el Ca &#xB2; +-la desregulaci&#xF3;n del fenotipo de envejecimiento en las neuronas del hipocampo

&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684; L &#x578B;&#x7535;&#x538B;&#x654F;&#x611F;&#x7ECF;&#x901A;&#x9053; (L-VSCCs&#xFF09; &#x606F;&#x606F;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x969C;&#x788D;&#x548C;&#x6539;&#x53D8;&#x5BF9;&#x8001;&#x5E74;&#x5927;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6CA1;&#x6709;&#x7814;&#x7A76;&#x6709;&#x76F4;&#x63A5;&#x8BC4;&#x4F30; L VSCC &#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x795E;&#x7ECF;&#x7F3A;&#x635F;&#x5728;&#x54EA;&#x91CC;&#x901A;&#x5E38;&#x66F4;&#x5F3A;&#x5065;&#x7684;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x4EFB;&#x4F55;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7528;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x9644;&#x52A0;&#x7684;&#x819C;&#x7247;&#x94B3;&#x8BB0;&#x5F55;&#x6280;&#x672F;&#x6765;&#x8861;&#x91CF;&#x7684; CA1 &#x9525;&#x4F53;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x90E8;&#x5206;&#x6E38;&#x79BB;&#x7F16;&#x5199;&#x4ECE; 14 &#x4E2A;&#x6708;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x53D7;&#x635F; APP/PS1 &#x53CC;&#x6572;&#x5165;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&quot;&#x62C9;&#x94FE;&quot;&#x5207;&#x7247;&#x4E2D;&#x7684; L-VSCC &#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;APP/PS1 &#x7EC4;&#x4E2D;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11; L VSCCs &#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x901A;&#x9053;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x3002;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x5728;&#x7535;&#x538B;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x548C;&#x9149;&#x7535;&#x5BFC; L VSCCs &#x7684;&#x6CA1;&#x6709;&#x533A;&#x522B;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x7ECF;&#x65F6;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6B63;&#x5E38;&#x8001;&#x5316;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x548C;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x8001;&#x5316;&#x4E4B;&#x95F4;&#x5F88;&#x5927;&#x5DEE;&#x522B;&#x3002;

&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x7684;&#x6572;&#x95E8;&#x58F0;&#x4E2D;&#x9F20;&#x6807;&#x53CC;&#x51FB;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE; L &#x578B;&#x9499;&#x901A;&#x9053;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;

Increased function of neuronal L-type voltage-sensitive Ca(2+) channels (L-VSCCs) is strongly linked to impaired memory and altered hippocampal synaptic plasticity in aged rats. However, no studies have directly assessed L-VSCC function in any of the common mouse models of Alzheimer's disease where neurologic deficits are typically more robust. Here, we used cell-attached patch-clamp recording techniques to measure L-VSCC activity in CA1 pyramidal neurons of partially dissociated hippocampal "zipper" slices prepared from 14-month-old wild-type mice and memory-impaired APP/PS1 double knock-in mice. Surprisingly, the functional channel density of L-VSCCs was significantly reduced in the APP/PS1 group. No differences in voltage dependency and unitary conductance of L-VSCCs were observed. The results suggest that mechanisms for Ca(2+) dysregulation can differ substantially between animal models of normal aging and models of pathological aging.

Reduction in neuronal L-type calcium channel activity in a double knock-in mouse model of Alzheimer's disease.

Augmentation de la fonction neuronale de type L sensible &#xE0; la tension Ca (2 +) des canaux (L-VSCCs) est fortement li&#xE9;e &#xE0; des troubles de m&#xE9;moire et une alt&#xE9;ration de la plasticit&#xE9; synaptique hippocampique chez les rats &#xE2;g&#xE9;s. Cependant, aucune &#xE9;tude n&#x26;#39;a &#xE9;valu&#xE9; directement L-CSECC fonction dans l&#x26;#39;un des mod&#xE8;les de souris communes de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer o&#xF9; les d&#xE9;ficits neurologiques sont g&#xE9;n&#xE9;ralement plus robustes. Ici, nous avons utilis&#xE9; des cellules jointes techniques d&#x26;#39;enregistrement de patch-clamp pour mesurer L-CSECC activit&#xE9; neurones pyramidaux CA1 de l&#x26;#39;hippocampe partiellement dissoci&#xE9;es &#x26;quot;fermeture &#xE9;clair&#x26;quot; tranches pr&#xE9;par&#xE9;es &#xE0; partir de 14-month-old souris de type sauvage et la m&#xE9;moire avec facult&#xE9;s affaiblies par knock APP/PS1 &#xE0; double -chez la souris. &#xC9;tonnamment, la densit&#xE9; de canaux fonctionnels de la L-VSCCs a &#xE9;t&#xE9; significativement r&#xE9;duite dans le groupe APP/PS1. Aucune diff&#xE9;rence dans la d&#xE9;pendance de tension et de la conductance unitaire de L-VSCCs ont &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;s. Les r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que les m&#xE9;canismes de Ca (2 +) des d&#xE9;r&#xE8;glements peuvent diff&#xE9;rer sensiblement entre les mod&#xE8;les animaux du vieillissement normal et les mod&#xE8;les de vieillissement pathologique.

R&#xE9;duction neuronale L-Type d&#x26;#39;activit&#xE9; Cha&#xEE;ne de calcium dans un double Knock-in mod&#xE8;le murin de maladie d&#x26;#39;Alzheimer

Erh&ouml;hte Funktion der neuronalen L-Typ-Spannung-empfindlichen Ca(2+) Kan&auml;le (L-VSCCs) wird stark mit Ged&auml;chtnisst&ouml;rungen verbunden und hippocampal synaptische Plastizit&auml;t im Alter Ratten ver&auml;ndert. Jedoch haben keine Studien direkt L-VSCC Funktion eines gemeinsamen Mausmodelle der Alzheimer-Erkrankung beurteilt, wo neurologische Defizite in der Regel robuster sind. Hier haben wir Zelle verbundene Patch-Clamp-Aufnahmetechniken verwendet, zur Messung der L-VSCC Aktivit&auml;ten in CA1 pyramidale Neuronen des teilweise hippocampal &quot;Zipper&quot; Scheiben aus 14 Monate alten Wildtyp M&auml;usen und Speicher-beeintr&auml;chtigt APP/PS1 Doppel Knock-in M&auml;usen vorbereitet dissoziiert. &Uuml;berraschenderweise war die funktionale Kanaldichte von L-VSCCs in der APP/PS1-Gruppe deutlich reduziert. Keine Unterschiede in Abh&auml;ngigkeit der Spannung und unit&auml;re Leitwert von L-VSCCs wurden beobachtet. Die Ergebnisse legen nahe, dass Mechanismen zur Ca(2+) Dysregulation Tiermodellen f&uuml;r normalen Alterungsprozess und Modelle des pathologischen Alterns erheblich variieren k&ouml;nnen.

Senkung der neuronalen L-Typ-Kalzium-Channel-Aktivit&auml;ten in einem Doppel Knock-in Mausmodell der Alzheimer-Krankheit.

Aumentata funzione dei canali di Ca(2+) di un neurone L-tipo tensione-sensibili (L-VSCCs) &egrave; fortemente legata alla memoria alterata e alterato hippocampal plasticit&agrave; sinaptica nei ratti invecchiati. Tuttavia, studi hanno valutato direttamente funzione L-VSCC in uno qualsiasi dei comuni modelli del mouse della malattia di Alzheimer, dove i deficit neurologici sono in genere pi&ugrave; robusto. Qui, abbiamo utilizzato tecniche di registrazione collegato cell patch-clamp per misurare l&#39;attivit&agrave; L-VSCC in CA1 neuroni piramidali di parzialmente dissociano fette hippocampal &quot;cerniera&quot; preparati da topi wild-type 14-mese-vecchio e con problemi di memoria APP/PS1 double knock-in topi. Sorprendentemente, la densit&agrave; del canale funzionale della L-VSCCs &egrave; stato ridotto significativamente nel gruppo APP/PS1. Sono state osservate differenze nella dipendenza di tensione e Conduttanza unitaria di VSCCs L. I risultati suggeriscono che meccanismi per Ca(2+) disregolazione possono differire sostanzialmente tra modelli animali di invecchiamento normale e modelli di invecchiamento patologico.

Riduzione nell&#39;attivit&agrave; neuronale di canale del calcio di tipo L in un modello di topo knock-in doppio del morbo di Alzheimer.

&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;L-&#x578B;&#x96FB;&#x4F4D;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#xFF08;L-VSCCs&#xFF09;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x95A2;&#x6570;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x304F;&#x8A18;&#x61B6;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x8001;&#x9F62;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x795E;&#x7D4C;&#x969C;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x3082;&#x3001;L-VSCC&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;14&#x30F6;&#x6708;&#x306E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x8ABF;&#x88FD;&#x3057;&#x305F;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x89E3;&#x96E2;&#x3057;&#x305F;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E; &#x26;quot;&#x30B8;&#x30C3;&#x30D1;&#x30FC;&#x26;quot;&#x306E;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x3068;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x969C;&#x5BB3;APP/PS1&#x306E;CA1&#x9310;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;L-VSCC&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x30BB;&#x30EB;&#x306B;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D1;&#x30C3;&#x30C1;&#x30AF;&#x30E9;&#x30F3;&#x30D7;&#x8A18;&#x9332;&#x6CD5;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x30C0;&#x30D6;&#x30EB;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A4;&#x30F3;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;L-VSCCs&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;APP/PS1&#x7FA4;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3002; L-VSCCs&#x306E;&#x96FB;&#x5727;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x3068;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x5DEE;&#x306F;&#x8A8D;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x7684;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x8001;&#x5316;&#x3068;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x5927;&#x304D;&#x304F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x30C0;&#x30D6;&#x30EB;&#x3067;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;L&#x578B;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;

&#xC2E0;&#xACBD; L &#xD615; &#xC804;&#xC555;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; Ca(2+) &#xCC44;&#xB110; (L-VSCCs)&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;&#xB41C; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xAC15;&#xD558;&#xAC8C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558; &#xACE0; &#xB098;&#xC774; &#xB4E0;&#xB41C; &#xC950; hippocampal &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC544;&#xB2C8; &#xC5F0;&#xAD6C; L VSCC &#xAE30;&#xB2A5; &#xC2E0;&#xACBD;&#xD559; &#xC0C1; &#xC801;&#xC790;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB354; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3C9;&#xAC00;&#xD55C; &#xC9C1;&#xC811;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;, &#xC140; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD328;&#xCE58; &#xD074;&#xB7A8;&#xD504; &#xAE30;&#xB85D; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; CA1 &#xD53C;&#xB77C;&#xBBF8;&#xB4DC; &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; hippocampal &quot;&#xC9C0;&#xD37C;&quot; &#xC870;&#xAC01; 14 &#xAC1C;&#xC6D4; &#xB41C; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC7A5;&#xC560; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;/PS1 &#xB354;&#xBE14; &#xB178;&#xD06C;&#xC5D0; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC900;&#xBE44;&#xD55C; &#xD574;&#xB9AC;&#xC5D0; L VSCC &#xD65C;&#xB3D9; &#xCE21;&#xC815; &#xD558;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, L-Vsccs&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xCC44;&#xB110; &#xBC00;&#xB3C4; &#xC560;&#xD50C; &#xB9AC; &#xCF00;&#xC774; &#xC158;/PS1 &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC804;&#xC555; &#xC885;&#xC18D;&#xC131; &#xBC0F; L-Vsccs&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4;&#xC758; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC; Ca(2+) dysregulation&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB178;&#xD654; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378; &#xBC0F; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xB178;&#xD654;&#xC758; &#xBAA8;&#xB378; &#xAC04;&#xC5D0; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E4; &#xC218; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC758; &#xB354;&#xBE14; &#xB178;&#xD06C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; L &#xD0C0;&#xC785; &#xCE7C;&#xC298; &#xCC44;&#xB110; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;.

El aumento de la funci&#xF3;n neuronal de tipo L sensibles al voltaje de Ca (2 +) canales (L-VSCCs) est&#xE1; fuertemente ligada a problemas de memoria y alteraci&#xF3;n de la plasticidad sin&#xE1;ptica del hipocampo en ratas de edad avanzada. Sin embargo, ning&#xFA;n estudio ha evaluado directamente L-VSCC funci&#xF3;n en cualquiera de los modelos de ratones comunes de la enfermedad de Alzheimer, donde los d&#xE9;ficit neurol&#xF3;gicos suelen ser m&#xE1;s robusto. En este caso, hemos utilizado c&#xE9;lulas conectadas en patch-clamp t&#xE9;cnicas de grabaci&#xF3;n para medir L-VSCC actividad en las neuronas piramidales CA1 del hipocampo de parte disociados &#x26;quot;cremallera&#x26;quot; rebanadas preparados a partir de 14 meses de edad, ratones de tipo salvaje y deterioro de la memoria de doble detonaci&#xF3;n APP/PS1 -en ratones. Sorprendentemente, la densidad de canales funcionales de la L-VSCCs se redujo significativamente en el grupo APP/PS1. No hubo diferencias en dependencia del voltaje y la conductancia unitaria de L-VSCCs se observaron. Los resultados sugieren que los mecanismos para el Ca (2 +) desregulaci&#xF3;n pueden diferir sustancialmente entre los modelos animales de envejecimiento normal y modelos de envejecimiento patol&#xF3;gico.

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Calcineurin triggers reactive/inflammatory processes in astrocytes and is upregulated in aging and Alzheimer's models. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 15872113	2005
The Ca(V) 1.2 Ca(2+) channel is expressed in sarcolemma of type I and IIa myofibers of adult skeletal muscle. Muscle & nerve\| PubMed ID: 17636479	2007
Hippocampal 'zipper' slice studies reveal a necessary role for calcineurin in the increased activity of L-type Ca(2+) channels with aging. Neurobiology of aging\| PubMed ID: 18471936	2010
Interleukin-1beta-dependent signaling between astrocytes and neurons depends critically on astrocytic calcineurin/NFAT activity. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 18541537	2008
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Cognitive decline in Alzheimer's disease is associated with selective changes in calcineurin/NFAT signaling. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 19828810	2009
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Disrupting function of FK506-binding protein 1b/12.6 induces the CaÂ²+-dysregulation aging phenotype in hippocampal neurons. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 21289178	2011
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Christopher M. Norris

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