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Combining Lipophilic dye, <em>in situ</em> Hybridization, Immunohistochemistry, and Histology

Going beyond single gene function to cut deeper into gene regulatory networks requires multiple mutations combined in a single animal.  Such analysis of ...

University of Iowa

&#x6211;&#x4EEC;&#x7406;&#x89E3;&#x7684;&#x8717;&#x7BA1;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x7840;&#x3001; &#x89C4;&#x8303; Corti &#x548C;&#x4E0D;&#x540C;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x6700;&#x65B0;&#x8FDB;&#x5C55;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x7EFC;&#x8FF0;&#x3002;&#x591A;&#x4E2A;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53C2;&#x4E0E;&#x4E86;&#x62C9;&#x4F38; Corti &#x901A;&#x8FC7;&#x6536;&#x655B;&#x5EF6;&#x957F;&#x8FD0;&#x52A8;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;Atoh1 &#x7A7A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x6709;&#x53EA;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x5782;&#x6B7B; Corti &#x524D;&#x4F53;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x9644;&#x8FD1;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x6269;&#x5C55;&#x8717;&#x7BA1;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; Corti &#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x540C;&#x6837;&#x53EF;&#x4EE5;&#x9A71;&#x52A8;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x4E00;&#x4E9B;&#x56E0;&#x7D20;&#x5F71;&#x54CD;&#x8717;&#x7BA1;&#x589E;&#x957F;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x548C;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x7F29;&#x77ED;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8FC7;&#x65E9;&#x9000;&#x51FA;&#x53EF;&#x80FD;&#x5BFC;&#x81F4;&#x77ED; Corti &#x4E0E;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;&#x4F8B;&#x5982; Foxg1 &#x7A7A;&#x8001;&#x9F20;&#xFF09; &#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x884C;&#x3002;&#x5176;&#x4ED6;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x6216;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD; Corti &#x8717;&#x7BA1;&#x521D;&#x6B65;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x610F;&#x89C1;&#x7B26;&#x5408;&#x8FDB;&#x5316;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E9B;&#x53D1;&#x5C55;&#x8026;&#x8717;&#x7BA1;&#x4ECE; Corti &#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x5B9A;&#x4F4D; Corti &#x9700;&#x8981;&#x8868;&#x8FBE; Corti &#x548C;&#x8F85;&#x52A9;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x51FA;&#x73B0;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5019;&#x9009;&#x56E0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5982;&#x4F55;&#x5408;&#x4F5C;&#x4EE5;&#x6307;&#x5B9A; Corti &#x548C;&#x62D3;&#x6251;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;Atoh1 &#x9700;&#x8981;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x5934;&#x53D1;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5185;&#x90E8;&#x4E0E;&#x5916;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x662F;&#x4ECD;&#x7136;&#x4E0D;&#x660E;&#x3002;&#x603B;&#x4E4B;&#xFF0C;Corti &#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x65B0;&#x5174;&#x5206;&#x5B50;&#x590D;&#x6742;&#x6027;&#x8981;&#x6C42;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7814;&#x7A76;&#x624D;&#x6709;&#x7684;&#x72EC;&#x7279;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A;&#x804C;&#x4F4D;&#x7684;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x518D;&#x751F;&#x7684;&#x7406;&#x6027;&#x6001;&#x5EA6;&#x3002;

&#x5939;&#x5C42; Corti &#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x7840;&#xFF1A; &#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x54EA;&#x91CC;&#x73B0;&#x5728;&#x5462;&#xFF1F;

This review summarizes recent progress in our understanding of the molecular basis of cochlear duct growth, specification of the organ of Corti, and differentiation of the different types of hair cells. Studies of multiple mutations suggest that developing hair cells are involved in stretching the organ of Corti through convergent extension movements. However, Atoh1 null mutants have only undifferentiated and dying organ of Corti precursors but show a near normal extension of the cochlear duct, implying that organ of Corti precursor cells can equally drive this process. Some factors influence cochlear duct growth by regulating the cell cycle and proliferation. Shortened cell cycle and premature cell cycle exit can lead to a shorter organ of Corti with multiple rows of hair cells (e.g., Foxg1 null mice). Other genes affect the initial formation of a cochlear duct with or without affecting the organ of Corti. Such observations are consistent with evolutionary data that suggest some developmental uncoupling of cochlear duct from organ of Corti formation. Positioning the organ of Corti requires multiple genes expressed in the organ of Corti and the flanking region. Several candidate factors have emerged but how they cooperate to specify the organ of Corti and the topology of hair cells remains unclear. Atoh1 is required for differentiation of all hair cells, but regulation of inner versus outer hair cell differentiation is still unidentified. In summary, the emerging molecular complexity of organ of Corti development demands further study before a rational approach towards regeneration of unique types of hair cells in specific positions is possible.

Dissecting the molecular basis of organ of Corti development: Where are we now?

Cette revue r&#xE9;sume les progr&#xE8;s r&#xE9;cents dans notre compr&#xE9;hension de la base mol&#xE9;culaire de la croissance conduit cochl&#xE9;aire, la sp&#xE9;cification de l&#x26;#39;organe de Corti, et la diff&#xE9;renciation des diff&#xE9;rents types de cellules cili&#xE9;es. Les &#xE9;tudes de mutations multiples sugg&#xE8;rent que les cellules cili&#xE9;es en d&#xE9;veloppement sont impliqu&#xE9;s dans &#xE9;tirement l&#x26;#39;organe de Corti &#xE0; travers les mouvements d&#x26;#39;extension convergentes. Toutefois, Atoh1 mutants nuls ont seul organe indiff&#xE9;renci&#xE9; et de mourir de pr&#xE9;curseurs Corti, mais montrent une extension pr&#xE8;s de la normale du canal cochl&#xE9;aire, ce qui implique que l&#x26;#39;organe de Corti les cellules pr&#xE9;curseurs peuvent &#xE9;galement conduire ce processus. Certains facteurs influencent la croissance cochl&#xE9;aire conduit par la r&#xE9;gulation du cycle cellulaire et la prolif&#xE9;ration. Raccourcissement du cycle cellulaire et une sortie pr&#xE9;matur&#xE9;e du cycle cellulaire peut conduire &#xE0; une plus courte organe de Corti avec plusieurs rang&#xE9;es de cellules cili&#xE9;es (par exemple, FOXG1 souris nulles). D&#x26;#39;autres g&#xE8;nes affectent la formation initiale d&#x26;#39;un canal cochl&#xE9;aire, avec ou sans affecter l&#x26;#39;organe de Corti. Ces observations concordent avec les donn&#xE9;es &#xE9;volutives qui sugg&#xE8;rent une certaine d&#xE9;solidarisation de d&#xE9;veloppement du canal cochl&#xE9;aire de l&#x26;#39;organe de formation de Corti. Positionnement de l&#x26;#39;organe de Corti n&#xE9;cessite plusieurs g&#xE8;nes exprim&#xE9;s dans l&#x26;#39;organe de Corti et la r&#xE9;gion flanquante. Plusieurs facteurs candidats ont fait leur apparition, mais la fa&#xE7;on dont ils coop&#xE8;rent pour sp&#xE9;cifier l&#x26;#39;organe de Corti et la topologie des cellules cili&#xE9;es ne sait toujours pas. Atoh1 est n&#xE9;cessaire &#xE0; la diff&#xE9;renciation de toutes les cellules cili&#xE9;es, mais r&#xE9;gulation de la diff&#xE9;renciation des cellules cili&#xE9;es int&#xE9;rieure par rapport externe est encore inconnu. En r&#xE9;sum&#xE9;, la complexit&#xE9; croissante mol&#xE9;culaire de l&#x26;#39;organe de Corti d&#xE9;veloppement exige une &#xE9;tude plus approfondie avant d&#x26;#39;une approche rationnelle vers la r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ration des types uniques de cellules cili&#xE9;es dans des postes sp&#xE9;cifiques est possible.

Dissection de la base mol&#xE9;culaire de la Organe de Corti de d&#xE9;veloppement: O&#xF9; en sommes-nous?

Diesen Bericht fasst die j&uuml;ngsten Fortschritte im Verst&auml;ndnis der die molekulare Basis der Cochlea Duct Wachstum, das Organ von Corti-Spezifikation und Differenzierung der verschiedenen Arten von Haarzellen. Untersuchungen von mehreren Mutationen zufolge entwickelnden Haarzellen in der Dehnung der Organ von Corti durch konvergente Erweiterung Bewegungen beteiligt sind. Atoh1 null Mutanten haben nur undifferenziert und sterbenden Organ von Corti Vorl&auml;ufer jedoch zeigen eine nahe normale Erweiterung des cochlear Kanals, was impliziert, dass Organ von Corti Vorl&auml;uferzellen dabei gleicherma&szlig;en fahren k&ouml;nnen. Einige Faktoren beeinflussen die Cochlea Duct Wachstum durch die Regulierung des Zellzyklus und Vermehrung. Verk&uuml;rzte Zellzyklus und vorzeitige Zellzyklus Ausfahrt f&uuml;hrt zur eine k&uuml;rzere Organ von Corti mit mehreren Reihen von Haarzellen (z. B. Foxg1-null-M&auml;use). Andere Gene beeinflussen die Grundausbildung ein cochlear Rohr mit oder ohne Beeintr&auml;chtigung des Organs von Corti. Solche Beobachtungen sind konsistent mit evolution&auml;ren Daten, die einige Entwicklungsst&ouml;rungen abkoppeln von cochlear Duct von Organ von Corti Bildung vorgeschlagen. Positionierung des Organs von Corti erfordert mehrere Gene in das Organ von Corti und der flankierenden Region ausgedr&uuml;ckt. Mehrere Kandidaten Faktoren entstanden, aber es bleibt unklar, wie sie zusammenarbeiten, um das Organ von Corti und die Topologie der Haarzellen anzugeben. Atoh1 ist erforderlich f&uuml;r die Differenzierung der alle Haarzellen Regulierung der inneren gegen&uuml;ber &auml;u&szlig;eren Haarzelle Differenzierung ist noch nicht identifizierten Zusammenfassend l&auml;sst sich sagen fordert die aufstrebende Molekulare Komplexit&auml;t des Organs von Corti Entwicklung weitere Studie, bevor eine rationale Ann&auml;herung in Richtung Regeneration der einzigartige Arten von Haarzellen in bestimmten Positionen m&ouml;glich ist.

Die molekulare Grundlage der Entwicklung von Organ von Corti sezieren: wo wir jetzt sind?

Questa recensione riassume i recenti progressi nella nostra comprensione della base molecolare della crescita del dotto cocleare, specifica dell&#39;organo del Corti e la differenziazione dei diversi tipi di cellule ciliate. Studi di mutazioni multiple suggeriscono che le cellule dei capelli in via di sviluppo sono coinvolti in allungamento dell&#39;organo del Corti attraverso movimenti di estensione convergente. Tuttavia, Atoh1 null mutanti hanno solo dei precursori indifferenziati e morente organo di Corti ma mostrano un&#39;estensione normale vicina del dotto coclea, implicando che cellule precursori organo del Corti possono ugualmente guidare questo processo. Alcuni fattori influenzano la crescita del dotto cocleare regolando il ciclo cellulare e la proliferazione. Ridotto ciclo cellulare e ciclo cellulare prematura uscita pu&ograve; portare ad una pi&ugrave; breve organo di Corti con pi&ugrave; righe di cellule ciliate (ad es., Foxg1 topi null). Altri geni possono influenzare la formazione iniziale di un dotto coclea con o senza interessare l&#39;organo del Corti. Tali osservazioni sono coerenti con dati evolutivi che suggeriscono alcuni developmental sganciamento del dotto coclea da formazione di organo di Corti. Posizionamento dell&#39;organo del Corti richiede pi&ugrave; geni espressi nell&#39;organo del Corti e la regione di accompagnamento. Sono emersi diversi fattori del candidato, ma come essi cooperano per specificare l&#39;organo del Corti e la topologia delle cellule dei capelli rimane poco chiaro. Atoh1 &egrave; necessaria per la differenziazione delle cellule di tutti i capelli, ma regolamento di interna versus differenziazione esterna delle cellule dei capelli &egrave; ancora non identificato. In sintesi, la complessit&agrave; emergente molecolare dell&#39;organo del Corti sviluppo richiede ulteriori studi prima di un approccio razionale verso la rigenerazione di tipi unici di cellule ciliate in posizioni specifiche &egrave; possibile.

La base molecolare dello sviluppo organo di Corti di dissezione: dove siamo ora?

&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x8778;&#x725B;&#x7BA1;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3001;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x5668;&#x5B98;&#x306E;&#x4ED5;&#x69D8;&#x3068;&#x3001;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x57FA;&#x76E4;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x3092;&#x307E;&#x3068;&#x3081;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x53CE;&#x6582;&#x4F38;&#x9577;&#x904B;&#x52D5;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x5668;&#x5B98;&#x3092;&#x4F38;&#x3070;&#x3057;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;ATOH1&#x306E;&#x30CC;&#x30EB;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306E;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x672A;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x6B7B;&#x5668;&#x5B98;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81D3;&#x5668;&#x3082;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x99C6;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x610F;&#x5473;&#x3067;&#x3001;&#x8778;&#x725B;&#x7BA1;&#x306E;&#x8FD1;&#x304F;&#x306B;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x5B50;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x304C;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x8778;&#x725B;&#x7BA1;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x3002;&#x77ED;&#x7E2E;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x3068;&#x6642;&#x671F;&#x5C1A;&#x65E9;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x51FA;&#x53E3;&#x304C;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x884C;&#xFF08;&#x4F8B;&#x3048;&#x3070;&#x3001;Foxg1&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#xFF09;&#x3068;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x306E;&#x77ED;&#x3044;&#x81D3;&#x5668;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x6301;&#x3064;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x5668;&#x5B98;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x8778;&#x725B;&#x7BA1;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x81D3;&#x5668;&#x304B;&#x3089;&#x8778;&#x725B;&#x7BA1;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x5171;&#x5F79;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9032;&#x5316;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x5668;&#x5B98;&#x3092;&#x914D;&#x7F6E;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x5668;&#x5B98;&#x3068;&#x96A3;&#x63A5;&#x9818;&#x57DF;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5019;&#x88DC;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x304C;&#x6D6E;&#x4E0A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x5668;&#x5B98;&#x3092;&#x6307;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5354;&#x529B;&#x3057;&#x3001;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30C8;&#x30DD;&#x30ED;&#x30B8;&#x30FC;&#x304C;&#x4E0D;&#x660E;&#x306A;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002; ATOH1&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x5185;&#x5074;&#x306E;&#x5BFE;&#x5916;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x518D;&#x751F;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x305F;&#x5408;&#x7406;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x524D;&#x306B;&#x6982;&#x8981;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x30AA;&#x30EB;&#x30AC;&#x30F3;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x3055;&#x306F;&#x3055;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x7814;&#x7A76;&#x304C;&#x6C42;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x81D3;&#x5668;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x57FA;&#x790E;&#x3092;&#x89E3;&#x5256;&#xFF1A;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4ECA;&#x3069;&#x3053;&#x306B;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x304B;&#xFF1F;

&#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xC5D0;&#xB294; &#xB2EC;&#xD33D;&#xC774; &#xAD00; &#xB355;&#xD2B8; &#xC131;&#xC7A5;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C;, &#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8;&#xC758; &#xADDC;&#xACA9; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC720;&#xD615;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBD84;&#xD654;&#xC758; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xD574;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC9C4;&#xB3C4; &#xC694;&#xC57D; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xCE6D; &#xC9D1;&#xC911; &#xD655;&#xC7A5; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC784;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC7A5;&#xAE30;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, Atoh1 null &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; undifferentiated &#xACE0; &#xC8FD;&#xC5B4;&#xAC00;&#xB294; &#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8; &#xC804;&#xC870; &#xC138;&#xD3EC; &#xB611;&#xAC19;&#xC774;&#xC774; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xAD6C;&#xB3D9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;&#xC744; &#xC554;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xACF5; &#xC640;&#xC6B0; &#xB355;&#xD2B8;&#xC758; &#xADFC;&#xCC98; &#xC77C;&#xBC18; &#xD655;&#xC7A5;&#xBA85;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xBD80; &#xC694;&#xC778; &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2EC;&#xD33D;&#xC774; &#xAD00; &#xB355;&#xD2B8; &#xC99D;&#xAC00; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744;. &#xC138;&#xD3EC; (&#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, Foxg1 null &#xC950;)&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD589;&#xACFC; &#xC9E7;&#xC740; &#xC7A5;&#xAE30;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8;&#xB97C; &#xB2E8;&#xCD95;&#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC870; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC885;&#xB8CC; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB610;&#xB294; &#xC7A5;&#xAE30;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xB2EC;&#xD33D;&#xC774; &#xAD00; &#xB355;&#xD2B8;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21; &#xC77C;&#xBD80; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2EC;&#xD33D;&#xC774; &#xAD00; &#xB355;&#xD2B8;&#xC758; &#xBD84;&#xB9AC; &#xC2DC;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC9C4;&#xD654; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294;. &#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8; &#xC704;&#xCE58; &#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8;&#xC640; flanking &#xC9C0;&#xC5ED; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC1C;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xAC00; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC694;&#xC18C; &#xB4F1;&#xC7A5; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8;&#xC640; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD1A0;&#xD3F4;&#xB85C;&#xC9C0; &#xC9C0;&#xC815; &#xD611;&#xC870;. Atoh1&#xB294; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB0B4;&#xBD80; &#xB300; &#xC678;&#xBD80; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xB294; &#xC544;&#xC9C1; &#xD655;&#xC778; &#xB41C;. &#xC694;&#xC57D; &#xD558;&#xC790;&#xBA74;, &#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xC2E0;&#xD765; &#xBD84;&#xC790; &#xBCF5;&#xC7A1;&#xC131; &#xACE0;&#xC720; &#xC885;&#xB958;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC704;&#xCE58;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xC744; &#xD5A5;&#xD574; &#xD569;&#xB9AC;&#xC801;&#xC778; &#xC811;&#xADFC; &#xAC00;&#xB2A5; &#xD558;&#xAE30; &#xC804;&#xC5D0; &#xCD94;&#xAC00; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC694;&#xAD6C; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xAE30;&#xC900; &#xBD80;: &#xC9C0;&#xAE08; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5B4;&#xB514;?

Esta revisi&#xF3;n resume los &#xFA;ltimos avances en nuestra comprensi&#xF3;n de las bases moleculares del crecimiento del conducto coclear, la especificaci&#xF3;n del &#xF3;rgano de Corti, y la diferenciaci&#xF3;n de los diferentes tipos de c&#xE9;lulas pilosas. Los estudios de m&#xFA;ltiples mutaciones en desarrollo sugieren que las c&#xE9;lulas ciliadas est&#xE1;n involucrados en estirar el &#xF3;rgano de Corti a trav&#xE9;s de movimientos de extensi&#xF3;n convergentes. Sin embargo, Atoh1 mutantes nulos tienen &#xFA;nico &#xF3;rgano diferenciado y la muerte de los precursores de Corti, pero muestran una extensi&#xF3;n de cerca de lo normal del conducto coclear, lo que implica que los &#xF3;rganos de las c&#xE9;lulas precursoras de Corti tambi&#xE9;n puede impulsar este proceso. Algunos factores que influyen en el crecimiento conducto coclear mediante la regulaci&#xF3;n del ciclo celular y la proliferaci&#xF3;n. Abreviada del ciclo celular y la prematura salida del ciclo celular puede dar lugar a un &#xF3;rgano de Corti m&#xE1;s corto, con varias filas de c&#xE9;lulas ciliadas (por ejemplo, Foxg1 ratones nulos). Otros genes afectan a la formaci&#xF3;n inicial de un conducto coclear con o sin afectar el &#xF3;rgano de Corti. Estas observaciones son consistentes con los datos que sugieren que la evoluci&#xF3;n del desarrollo de un desacoplamiento conducto coclear del &#xF3;rgano de la formaci&#xF3;n de Corti. Colocaci&#xF3;n del &#xF3;rgano de Corti requiere m&#xFA;ltiples genes expresados &#x200B;&#x200B;en el &#xF3;rgano de Corti y la regi&#xF3;n de acompa&#xF1;amiento. Hay varios factores que han surgido candidatos, pero la forma en que cooperan para especificar el &#xF3;rgano de Corti y la topolog&#xED;a de las c&#xE9;lulas pilosas a&#xFA;n no est&#xE1; claro. Atoh1 se requiere para la diferenciaci&#xF3;n de todas las c&#xE9;lulas del pelo, pero la regulaci&#xF3;n de la diferenciaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas ciliadas interna versus externa es a&#xFA;n no identificado. En resumen, la complejidad emergente molecular de &#xF3;rgano de Corti desarrollo requiere mayor estudio antes de un enfoque racional hacia la regeneraci&#xF3;n de tipos singulares de las c&#xE9;lulas ciliadas en posiciones espec&#xED;ficas es posible.

Una disecci&#xF3;n de la base molecular de &#xF3;rgano de Corti para el Desarrollo: &#xBF;D&#xF3;nde estamos ahora?

Haploinsufficiency Gata3 &#x5728;&#x8001;&#x9F20;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8EAB;&#x4E0A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7532;&#x72B6;&#x65C1;&#x817A;&#x529F;&#x80FD;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x75C7;&#x3001; &#x8033;&#x804B;&#x548C;&#x80BE;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F; &#xFF08;HDR&#xFF09; &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x3002;Gata3 &#x7A7A;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x65E9;&#x671F;&#x80DA;&#x80CE;&#x5929; (E) 11.5&#xFF0C;&#x5468;&#x56F4;&#x7684;&#x6740;&#x4F24;&#x529B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x513F;&#x8336;&#x915A;&#x80FA;&#x524D;&#x4F53;&#x7BA1;&#x7406;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6551;&#x52A9; E16.5 Gata3 &#x7A7A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x3002;&#x5728; E11.5&#xFF0C;GATA3 &#x865A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x542C;&#x4E0E;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x5BFC;&#x7BA1;&#x7684;&#x7A7A;&#x56CA;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x6551;&#x51FA;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E00;&#x4E9B;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x5C55;&#x662F;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x672A;&#x7ECF; Gata3 &#x8033;&#x4E2D;&#x3002;&#x6269;&#x5927;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5728; E16.5&#x3001; Gata3 &#x7A81;&#x53D8;&#x5185;&#x8033;&#x53EF;&#x4EE5;&#x63A5;&#x53D7;&#x90E8;&#x5206;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x53D1;&#x5C55;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x5BFC;&#x7BA1;&#x3001; &#x56CA;&#x548C;&#x56CA;&#x72B6;&#x4F11;&#x4F1A;&#x548C;&#x7F29;&#x77ED;&#x8717;&#x7BA1;&#x3002;&#x9664;&#x4E86;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x4EBA;&#x9AA8;&#x7578;&#x53D8;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x5F00;&#x53D1;&#x5E76;&#x8FDE;&#x63A5;&#x5230;&#x8111;&#x5E72;&#x7684;&#x524D;&#x5EAD;&#x795E;&#x7ECF;&#x6838;&#x5185;&#x7684;&#x96F6;&#x788E;&#x611F;&#x5B98; MYO7A &#x9633;&#x6027;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4FEE;&#x8865;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;&#x539F;&#x4F4D;&#x6742;&#x4EA4;&#x6280;&#x672F;&#x7814;&#x7A76;&#x63ED;&#x793A;&#x4E0E;&#x8033;&#x53D1;&#x5C55;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53D8;&#x5316;&#x548C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A8;&#x6D4B;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684; dysmorphia &#x548C;&#x53D7;&#x9650;&#x5236;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6784;&#x6210;&#x8717;&#x7BA1;&#xFF0C;&#x6CA1;&#x6709;&#x5E76;&#x53D1;&#x7684;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x8033;&#x8717;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF0C;&#x7B26;&#x5408; HDR &#x75C5;&#x4EBA;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E; Gata3 &#x76F8;&#x5173;&#x8868;&#x8FBE;&#x6539;&#x5EFA;&#x65F6;&#x9047;&#x5230;&#x7684;&#x5177;&#x4F53;&#x542C;&#x529B;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x610F;&#x89C1;&#x3002;Gata3 &#x5219;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; phenocopies &#x4E3A;&#x7A7A;&#x8033;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F; (&#x8717;&#x7BA1;&#x5F62;&#x6210;&#x7F3A;&#x5E2D;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x5C55;) &#x7684; microRNA &#x52A0;&#x5DE5;&#x9176;&#xFF0C;Dicer1 Foxg1cre &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x5220;&#x9664;&#x6240;&#x793A;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136; GATA3 &#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x8717;&#x4F20;&#x51FA; (VCE) &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x7A7A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x6CA1;&#x6709;&#x6270;&#x4E71;&#x8033; VCE &#x9884;&#x6D4B;&#xFF0C;GATA3 &#x4E22;&#x5931;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD; VCE &#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;

&#x4E5F;&#x53EF;&#x80FD;&#x7F3A;&#x5E2D; GATA3 &#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x5185;&#x8033;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

Haploinsufficiency of Gata3 causes hypoparathyroidism, deafness and renal dysplasia (HDR) syndrome in mice and humans. Gata3 null mutation leads to early lethality around embryonic day (E)11.5, but catecholamine precursor administration can rescue Gata3 null mutants to E16.5. At E11.5, GATA3 deficiency results in the development of an empty otocyst with an endolymphatic duct. However, using rescued mice we found that some morphogenesis and neurosensory development is possible in the ear without Gata3. Extending previous studies, we find that at E16.5, Gata3 mutant inner ears can undergo partial morphogenesis and develop an endolymphatic duct, a utricular and saccular recess, and a shortened cochlear duct. In addition to the obvious morphogenic aberrations, these studies demonstrate that a subset of neurons develop and connect a fragmented sensory patch of MYO7A-positive hair cells to the vestibular nuclei of the brainstem. In situ hybridization studies reveal altered expression of several transcription factors relevant to ear development and we hypothesize that this may relate to the observed dysmorphia and restricted neurosensory development. While a cochlear duct can form, there is no concurrent cochlear neurosensory development, observations consistent with specific hearing defects encountered by HDR patients and mice with Gata3-associated expression alterations. Gata3 null mutant phenocopies the otic maldevelopment (cochlear duct formation in the absence of neurosensory development) seen in Foxg1cre mediated conditional deletion of microRNA processing enzyme, Dicer1. Finally, while GATA3 is expressed in the developing vestibulo-cochlear efferent (VCE) neurons, and its absence in the null mutants disrupts VCE projections to the ear, loss of GATA3 does not affect VCE progenitor cell migration.

Limited inner ear morphogenesis and neurosensory development are possible in the absence of GATA3.

Haplo-insuffisance de GATA3 les causes hypoparathyro&#xEF;die, la surdit&#xE9; et dysplasie r&#xE9;nale (HDR) le syndrome de la souris et les humains. GATA3 mutation nulle conduit &#xE0; l&#xE9;talit&#xE9; pr&#xE9;coce autour du jour embryonnaire (E) 11,5, mais l&#x26;#39;administration pr&#xE9;curseur des cat&#xE9;cholamines peut sauver GATA3 mutants nuls &#xE0; E16.5. &#xC0; E11.5, GATA3 carence entra&#xEE;ne le d&#xE9;veloppement d&#x26;#39;un otocyst vide avec un canal endolymphatique. Cependant, en utilisant des souris sauv&#xE9;es, nous avons trouv&#xE9; que certains morphogen&#xE8;se et le d&#xE9;veloppement neurosensoriel est possible dans l&#x26;#39;oreille sans GATA3. Extension des &#xE9;tudes pr&#xE9;c&#xE9;dentes, nous constatons que moins E16.5, GATA3 mutantes oreille interne peut subir la morphogen&#xE8;se partielle et de d&#xE9;velopper un canal endolymphatique, un &#xE9;videment utriculaire et sacculaire, et un conduit cochl&#xE9;aire raccourci. En plus des aberrations morphog&#xE9;n&#xE9;tiques &#xE9;videntes, ces &#xE9;tudes d&#xE9;montrent que un sous-ensemble de neurones de d&#xE9;velopper et connecter un patch fragment&#xE9; des cellules cili&#xE9;es sensorielles MYO7A-positives pour les noyaux vestibulaires du tronc c&#xE9;r&#xE9;bral. Dans les &#xE9;tudes d&#x26;#39;hybridation in situ r&#xE9;v&#xE8;lent l&#x26;#39;expression alt&#xE9;r&#xE9;e de plusieurs facteurs de transcription se rapportant au d&#xE9;veloppement oreille et nous faisons l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que cela pourrait se rapportent &#xE0; la dysmorphie observ&#xE9; et restreint le d&#xE9;veloppement neurosensoriel. M&#xEA;me si un canal cochl&#xE9;aire peuvent se former, il n&#x26;#39;ya pas de concurrente de d&#xE9;veloppement cochl&#xE9;aire neurosensorielle, observations coh&#xE9;rentes avec des d&#xE9;fauts auditifs sp&#xE9;cifiques rencontr&#xE9;s par les patients et les souris HDR avec des alt&#xE9;rations d&#x26;#39;expression GATA3-associ&#xE9;s. GATA3 mutant nul ph&#xE9;nocopies l&#x26;#39;mald&#xE9;veloppement otique (cochl&#xE9;aire formation conduit en l&#x26;#39;absence de d&#xE9;veloppement neurosensoriel) vu dans Foxg1cre suppression conditionnelle m&#xE9;di&#xE9;e d&#x26;#39;enzyme de traitement microARN, Dicer1. Enfin, tandis que GATA3 est exprim&#xE9;e dans les vestibulo-cochl&#xE9;aire d&#xE9;veloppement eff&#xE9;rentes (VCE) neurones, et son absence dans les mutants nuls perturbe les projections VCE &#xE0; l&#x26;#39;oreille, la perte de GATA3 n&#x26;#39;affecte pas la migration de cellules prog&#xE9;nitrices VCE.

Limit&#xE9;e Morphogen&#xE8;se oreille interne et le d&#xE9;veloppement neurosensoriel sont possibles en l&#x26;#39;absence de GATA3

Mechanismus der Gata3 verursacht Hypoparathyreoidismus, Schwerh&ouml;rigkeit und Nierendysplasie (HDR)-Syndrom in M&auml;usen und Menschen. Gata3 null Mutation f&uuml;hrt zu fr&uuml;hen Letalit&auml;t um embryonale Tag (E) 11.5, aber Katecholamin-Vorl&auml;ufer-Verwaltung Gata3 null Mutanten zu E16.5 retten kann. Bei E11.5 f&uuml;hrt GATA3-Mangel bei der Entwicklung von einer leeren Otocyst mit ein endolymphatischer Duct. Jedoch rettete mit M&auml;usen fanden wir, dass einige Morphogenese und neurosensorische Entwicklung im Ohr ohne Gata3 m&ouml;glich ist. Fr&uuml;here Studien erweitern, finden wir, dass bei E16.5, Gata3 mutant inneren Ohren teilweise Morphogenese zu unterziehen und ein endolymphatischer Duct, eine utricular und sackf&ouml;rmigen Aussparung und eine verk&uuml;rzte cochlear Duct entwickeln k&ouml;nnen. Neben den offensichtlichen morphogenen Aberrationen, diese Studien zeigen, dass eine Teilmenge der Neuronen entwickeln und verbinden Sie einen fragmentierten sensorischen Patch der MYO7A-positiven Haarzellen mit den vestibul&auml;ren Kernen des Hirnstamms. In situ Hybridisierung Studien zeigen ver&auml;nderte Ausdruck mehrere Transkriptionsfaktoren f&uuml;r Ohr-Entwicklung und wir vermuten, dass dies der beobachteten Dysmorphien und eingeschr&auml;nkte neurosensorische Entwicklung beziehen kann. W&auml;hrend ein cochlear Rohr bilden kann, gibt es keine gleichzeitige cochlear neurosensorische Entwicklung, Beobachtungen mit spezifischen Anh&ouml;rung M&auml;ngel von HDR-Patienten und M&auml;use mit Gata3-assoziierte Ausdruck &Auml;nderungen aufgetreten. Gata3 Mutanten Ph&auml;nokopien null die otogenes Fehlentwicklung (Cochlea Duct Bildung in Ermangelung neurosensorische Entwicklung) in Foxg1cre vermittelte bedingte L&ouml;schung von MicroRNA Verarbeitung Enzym, Dicer1 gesehen. Schlie&szlig;lich, w&auml;hrend GATA3 sich in den Entwicklungsl&auml;ndern Vestibulo-cochlear ableitendes (VCE) Neuronen dr&uuml;ckt und seine Abwesenheit in die null Mutanten VCE Projektionen an das Ohr st&ouml;rt, Verlust der GATA3 VCE Stammvater Zellmigration wirkt nicht.

Begrenzte Innenohr Morphogenese und neurosensorische Entwicklung sind keine GATA3 m&ouml;glich.

Aploinsufficienza di Gata3 provoca ipoparatiroidismo, sordit&agrave; e sindrome displasia renale (HDR) in topi ed esseri umani. Mutazione null Gata3 conduce alla letalit&agrave; precoce intorno giorno embrionale (E) 11.5, ma amministrazione precursore delle catecolamine pu&ograve; salvare Gata3 mutanti null a E16.5. A E11.5, deficit di GATA3 risultati nello sviluppo di un otocyst vuoto con un dotto endolinfatico. Tuttavia, utilizzando salvati topi abbiamo trovato che alcuni morfogenesi e sviluppo neurosensoriale &egrave; possibile nell&#39;orecchio senza Gata3. Estendere gli studi precedenti, troviamo che a E16.5, Gata3 mutante orecchie interne possono subire parziali morfogenesi e sviluppare un dotto endolinfatico, un recesso sacculare e utricular e un dotto coclea accorciato. Oltre le evidenti aberrazioni morfogenetico, questi studi dimostrano che un sottoinsieme dei neuroni di sviluppare e collegare una patch sensoriale frammentaria delle cellule ciliate MYO7A positivo ai nuclei vestibolari del tronco encefalico. Ibridazione in situ studi rivela alterata espressione di diversi fattori di trascrizione importanti per lo sviluppo dell&#39;orecchio e si ipotizza che questo pu&ograve; riguardare la dismorfia osservato e limitato sviluppo neurosensoriale. Mentre pu&ograve; formare un dotto coclea, non non c&#39;&egrave; nessun simultaneo sviluppo neurosensoriale coclea, osservazioni coerenti con difetti di udito specifiche incontrati dai pazienti HDR e topi con alterazioni associate Gata3 espressione. Gata3 null fenocopie mutante il variano otic (formazione di dotto cocleare in assenza dello sviluppo neurosensoriale) visto in Foxg1cre mediata cancellazione condizionale di microRNA trattamento enzimatico, Dicer1. Infine, mentre GATA3 &egrave; espresso nei neuroni (VCE) efferenti vestibolo-cocleari in via di sviluppo, e la sua assenza i mutanti null sconvolge le proiezioni VCE all&#39;orecchio, perdita di GATA3 non influisce migrazione di cellule progenitrici VCE.

Sono possibili in assenza di GATA3 morfogenesi dell&#39;orecchio interno limitato e sviluppo neurosensoriale.

&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x30D2;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;GATA3&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x526F;&#x7532;&#x72B6;&#x817A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x75C7;&#x3001;&#x96E3;&#x8074;&#x3001;&#x814E;&#x7570;&#x5F62;&#x6210;&#xFF08;HDR&#xFF09;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;&#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x4E0D;&#x5168;&#x3002; GATA3&#x30CC;&#x30EB;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x80DA;&#x65E5;&#xFF08;E&#xFF09;11.5&#x306E;&#x5468;&#x308A;&#x306B;&#x65E9;&#x671F;&#x306B;&#x81F4;&#x6B7B;&#x6027;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x30AB;&#x30C6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x306F;E16.5&#x306B;GATA3&#x30CC;&#x30EB;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002; E11.5&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x5185;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BA1;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x7A7A;&#x306E;&#x8033;&#x80DE;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;GATA3&#x6B20;&#x4E4F;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6551;&#x52A9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x3068;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306F;GATA3&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x8033;&#x3067;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x62E1;&#x5F35;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;E16.5&#x3067;&#x3001;GATA3&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x5185;&#x5074;&#x306E;&#x8033;&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306A;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BA1;&#x3001;&#x5375;&#x5F62;&#x56A2;&#x3068;&#x56A2;&#x72B6;&#x51F9;&#x90E8;&#x3068;&#x3001;&#x77ED;&#x7E2E;&#x8778;&#x725B;&#x7BA1;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306A;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x304C;&#x8133;&#x5E79;&#x306E;&#x524D;&#x5EAD;&#x795E;&#x7D4C;&#x6838;&#x3078;MYO7A&#x967D;&#x6027;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x65AD;&#x7247;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x611F;&#x899A;&#x306E;&#x30D1;&#x30C3;&#x30C1;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3001;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; in situ&#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x8033;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x304C;&#x89B3;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7570;&#x5F62;&#x75C7;&#x3068;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8778;&#x725B;&#x7BA1;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x4E26;&#x884C;&#x8778;&#x725B;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x958B;&#x767A;&#x3001;GATA3&#x95A2;&#x9023;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3092;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;HDR&#x60A3;&#x8005;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x8074;&#x899A;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x89B3;&#x6E2C;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002; GATA3&#x30CC;&#x30EB;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;RNA&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x9175;&#x7D20;&#x3001;Dicer1&#x306E;Foxg1cre&#x5A92;&#x4ECB;&#x6761;&#x4EF6;&#x524A;&#x9664;&#x3067;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x8033;&#x306E;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x7570;&#x5E38;&#xFF08;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x767A;&#x9054;&#x306E;&#x975E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;&#x8778;&#x725B;&#x7BA1;&#x5F62;&#x6210;&#xFF09;&#x3092;phenocopies&#x3002; GATA3&#x304C;&#x958B;&#x767A;&#x524D;&#x5EAD;&#x8778;&#x725B;&#x9060;&#x5FC3;&#x6027;&#xFF08;VCE&#xFF09;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x30CC;&#x30EB;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x304C;&#x8033;&#x306B;VCE&#x306E;&#x7A81;&#x8D77;&#x3092;&#x7834;&#x58CA;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9593;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;GATA3&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;VCE&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904A;&#x8D70;&#x306B;&#x306F;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x5185;&#x8033;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x3001;GATA3&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

Gata3 Haploinsufficiency hypoparathyroidism, &#xC6D0;&#xC778;&#xACFC; &#xB09C;&#xCCAD; &#xC2E0;&#xC7A5; &#xBC1C;&#xC721; (HDR) &#xC774;&#xC0C1; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xC0DD;&#xC950;&#xC640; &#xC778;&#xAC04;. Gata3 null &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBC30;&#xC544; &#xD558;&#xB8E8; (E) 11.5, &#xCD08;&#xAE30; &#xCE58; &#xC0AC; &#xC728;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAC8C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xCE74; &#xD14C; &#xCF5C; &#xC544;&#xBBFC; &#xC804;&#xC870; &#xAD00;&#xB9AC; Gata3 E16.5&#xC5D0; null &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD558;&#xC2E4; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. E11.5&#xC5D0; GATA3 &#xACB0;&#xD54D; &#xACB0;&#xACFC; endolymphatic &#xB355;&#xD2B8;&#xC640; &#xBE48; otocyst&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xBD80; morphogenesis &#xBC0F; &#xAC1C;&#xBC1C; neurosensory Gata3 &#xC5C6;&#xC774; &#xADC0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC00;&#xB2A5; &#xD558;&#xB2E4;&#xB294; &#xAD6C;&#xC870;. &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xD655;&#xC7A5;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC744; E16.5&#xC5D0;&#xC11C; Gata3 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4; &#xB0B4; &#xADC0; &#xC218; &#xBD80;&#xBD84; morphogenesis &#xBC1B; &#xB2E4; endolymphatic &#xB355;&#xD2B8;, utricular &#xBC0F; saccular &#xC26C;&#xB294; &#xC2DC;&#xAC04; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xCD95;&#xB41C; &#xB2EC;&#xD33D;&#xC774; &#xAD00; &#xB355;&#xD2B8; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xBD84;&#xBA85; morphogenic &#xCC29;&#xC624; &#xC774;&#xC678;&#xC5D0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; &#xAC1C;&#xBC1C; MYO7A &#xC591;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC870;&#xAC01;&#xB09C;&#xB41C; &#xAC10;&#xAC01; &#xD328;&#xCE58; brainstem vestibular &#xD575;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558; &#xACE0;. &#xC81C;&#xC790;&#xB9AC; &#xAD50; &#xC7A1; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xADC0; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD558; &#xACE0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00;&#xC774; &#xAD00;&#xCC30;&#xB41C; dysmorphia &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; neurosensory &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;. &#xB2EC;&#xD33D;&#xC774; &#xAD00; &#xB355;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD615;&#xC131; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC544;&#xBB34; &#xB3D9;&#xC2DC; &#xC778;&#xACF5; &#xC640;&#xC6B0; neurosensory &#xAC1C;&#xBC1C;, &#xAD00;&#xCE21; HDR &#xD658;&#xC790;&#xC640; Gata3 &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC2DD; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xD2B9;&#xC815; &#xCCAD;&#xAC01; &#xACB0;&#xD568; &#xC77C;&#xCE58; &#xC774;&#xB2E4;. Gata3 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; phenocopies Foxg1cre &#xC911;&#xC7AC; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xC0AD;&#xC81C; microRNA &#xCC98;&#xB9AC; &#xD6A8;&#xC18C;, dicer1&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF8; otic maldevelopment (neurosensory &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2EC;&#xD33D;&#xC774; &#xAD00; &#xB355;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD615;&#xC131;) null&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, GATA3 &#xAC1C;&#xBC1C; vestibulo &#xC778;&#xACF5; &#xC640;&#xC6B0; efferent (VCE) &#xC2E0;&#xACBD;, &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; null &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xC790;&#xC0AC;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC; &#xADC0;&#xC5D0; VCE &#xC608;&#xCE21;&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; gata3&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; VCE &#xC870;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xB0B4;&#xAC00; morphogenesis &#xBC0F; &#xAC1C;&#xBC1C; neurosensory gata3&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La haploinsuficiencia de GATA3 causas hipoparatiroidismo, sordera y displasia renal (HDR) de s&#xED;ndrome de Down en ratones y seres humanos. GATA3 mutaci&#xF3;n nula conduce a la letalidad embrionaria temprana alrededor de los d&#xED;as (E) 11.5, pero la administraci&#xF3;n de catecolaminas precursor puede rescatar a GATA3 mutantes nulos de E16.5. En E11.5, GATA3 la deficiencia en el desarrollo de un otocyst vac&#xED;o con un conducto endolinf&#xE1;tico. Sin embargo, utilizando ratones rescatados se encontr&#xF3; que algunos morfog&#xE9;nesis y el desarrollo neurosensorial es posible en el o&#xED;do sin GATA3. Ampliaci&#xF3;n de estudios anteriores, encontramos que en E16.5, GATA3 o&#xED;do interno mutantes pueden someterse a la morfog&#xE9;nesis parcial y desarrollar un conducto endolinf&#xE1;tico, un receso utricular y sacular, y un conducto de acortar coclear. Adem&#xE1;s de las aberraciones morfog&#xE9;nicas obvias, estos estudios demuestran que un subconjunto de neuronas se desarrollan y conectar un parche fragmentado de las c&#xE9;lulas ciliadas sensoriales MYO7A-positivas a los n&#xFA;cleos vestibulares del tronco cerebral. En los estudios de hibridaci&#xF3;n in situ revelan la expresi&#xF3;n alterada de varios factores de transcripci&#xF3;n relacionados con el desarrollo del o&#xED;do y la hip&#xF3;tesis de que esto puede relacionarse con la dismorfia observado y el desarrollo neurosensorial restringido. Mientras que un conducto coclear se puede formar, no hay concurrentes de desarrollo neurosensorial coclear, las observaciones de conformidad con defectos auditivos espec&#xED;ficos que se plantean por los pacientes HDR y ratones con alteraciones en la expresi&#xF3;n de GATA3 asociados. GATA3 mutante nulo fenocopias trastornos del desarrollo de la &#xF3;tica (formaci&#xF3;n coclear conducto en la ausencia de desarrollo neurosensorial) se ve en Foxg1cre mediada eliminaci&#xF3;n condicional de la enzima de procesamiento de microARN, DICER1. Por &#xFA;ltimo, mientras que GATA3 se expresa en los en v&#xED;as de desarrollo vest&#xED;bulo-cocleares eferentes (VCE), las neuronas, y su ausencia en los mutantes nulos altera proyecciones de VCE en el o&#xED;do, p&#xE9;rdida de GATA3 no afecta a la migraci&#xF3;n de c&#xE9;lulas progenitoras VCE.

Morfog&#xE9;nesis limitada del o&#xED;do interno y el desarrollo neurosensorial son posibles en ausencia de GATA3

&#x5413;&#x4EBA;&#x7684; homolog1 (Atoh1) &#x662F;&#x5185;&#x8033;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6; bHLH &#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;Atoh1 &#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8033;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6C34;&#x5E73;&#x548C; Atoh1 &#x8868;&#x8FBE;&#x9002;&#x5F53;&#x7684;&#x5934;&#x53D1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x7EF4;&#x4FEE;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x4ECD;&#x7136;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210; Atoh1 &#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x6316;&#x7A7A; &#xFF08;&#x4F01;&#x4E1A;&#xFF09; &#x9F20;&#x6807;&#x884C;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x7684; Tg(Atoh1-cre)&#xFF0C;cre &#x8868;&#x8FBE;&#x7531; Atoh1 &#x86CB;&#x767D;&#x4EE5;&quot;self-terminate&quot;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x53D7; Atoh1 &#x589E;&#x5F3A;&#x5B50;&#x5143;&#x7D20;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x77AC;&#x6001;&#x3001; &#x6709;&#x9650;&#x8868;&#x8FBE; Atoh1 &#x7684;&#x5934;&#x53D1;&#x5728;&#x8033;&#x4E2D;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x5728; Corti&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x53CA; Atoh1 &#x7684;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x7684;&#x5220;&#x9664;&#x5BFC;&#x81F4;&#x9010;&#x6B65;&#x4E27;&#x5931;&#x51E0;&#x4E4E;&#x6240;&#x6709;&#x5185;&#x7684;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5916;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x51FA;&#x751F;&#x540E;&#x4E09;&#x4E2A;&#x661F;&#x671F;&#x5185;&#x3002;&#x5269;&#x4F59;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x5934;&#x53D1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6807;&#x8BB0; Myo7a &#x548C;&#x5438;&#x5F15;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x505A;&#x533A;&#x5206;&#x6B63;&#x5E38;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9759;&#x7EA4;&#x6BDB;&#x675F;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x4E9B; Myo7a &#x9633;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8033;&#x8717;&#x5230;&#x6210;&#x4EBA;&#x9636;&#x6BB5;&#x4E2D;&#x4FDD;&#x6301;&#x5916;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4E24;&#x4FA7;&#x662F;&#x5355;&#x4E2A;&#x884C;&#x7684;&#x652F;&#x67F1;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x548C;&#x4E24;&#x5230;&#x4E09;&#x884C;&#x5355;&#x5143;&#x683C; Deiters &#x6742;&#x4E71;&#x65E0;&#x7AE0;&#x3002;Atoh1&#x3001; Barhl1 &#x548C; Pou4f3&#xFF0C;&#x751F;&#x5B58;&#x548C;&#x6210;&#x719F;&#x7684;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x76F8;&#x6BD4;&#x5916;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x8F83;&#x65E9;&#x548C;&#x8F83;&#x9AD8;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A; Atoh1 &#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529B;&#x5B66;&#x4F20;&#x9012;&#x53D1;&#x5C55;&#x3001; &#x751F;&#x5B58;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x548C;&#x7EF4;&#x62A4;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E14;&#x4E5F;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;Atoh1 &#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x548C;&#x6301;&#x7EED;&#x65F6;&#x95F4;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5728;&#x5185;&#x90E8;&#x4E0E;&#x5916;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x5C55;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684; Atoh1 &#x4F01;&#x4E1A;&#x5C0F;&#x9F20;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x6A21;&#x578B;&#x5EFA;&#x7ACB; Atoh1 &#x7597;&#x6CD5;&#x53EF;&#x884C;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x6027;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x518D;&#x751F;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x4E34;&#x754C;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;

&#x65B0;&#x578B; atoh1&quot;&#x81EA;&quot;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x9002;&#x5F53; atoh1 &#x7EA7;&#x522B;&#x548C;&#x5DE5;&#x671F;&#x4E3A;&#x5934;&#x53D1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x751F;&#x5B58;&#x80FD;&#x529B;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x3002;

Atonal homolog1 (Atoh1) is a bHLH transcription factor essential for inner ear hair cell differentiation. Targeted expression of Atoh1 at various stages in development can result in hair cell differentiation in the ear. However, the level and duration of Atoh1 expression required for proper hair cell differentiation and maintenance remain unknown. We generated an Atoh1 conditional knockout (CKO) mouse line using Tg(Atoh1-cre), in which the cre expression is driven by an Atoh1 enhancer element that is regulated by Atoh1 protein to "self-terminate" its expression. The mutant mice show transient, limited expression of Atoh1 in all hair cells in the ear. In the organ of Corti, reduction and delayed deletion of Atoh1 result in progressive loss of almost all the inner hair cells and the majority of the outer hair cells within three weeks after birth. The remaining cells express hair cell marker Myo7a and attract nerve fibers, but do not differentiate normal stereocilia bundles. Some Myo7a-positive cells persist in the cochlea into adult stages in the position of outer hair cells, flanked by a single row of pillar cells and two to three rows of disorganized Deiters cells. Gene expression analyses of Atoh1, Barhl1 and Pou4f3, genes required for survival and maturation of hair cells, reveal earlier and higher expression levels in the inner compared to the outer hair cells. Our data show that Atoh1 is crucial for hair cell mechanotransduction development, viability, and maintenance and also suggest that Atoh1 expression level and duration may play a role in inner vs. outer hair cell development. These genetically engineered Atoh1 CKO mice provide a novel model for establishing critical conditions needed to regenerate viable and functional hair cells with Atoh1 therapy.

A novel atoh1 "self-terminating" mouse model reveals the necessity of proper atoh1 level and duration for hair cell differentiation and viability.

Atonal homolog1 (Atoh1) est un facteur de transcription bHLH essentiel pour la diff&#xE9;renciation cellulaire interne oreille cheveux. L&#x26;#39;expression cibl&#xE9;e de Atoh1 &#xE0; divers stades de d&#xE9;veloppement peuvent entra&#xEE;ner dans la diff&#xE9;renciation des cellules cili&#xE9;es dans l&#x26;#39;oreille. Cependant, le niveau et la dur&#xE9;e de l&#x26;#39;expression Atoh1 n&#xE9;cessaire &#xE0; la diff&#xE9;renciation des cellules cili&#xE9;es et l&#x26;#39;entretien demeurent inconnues. Nous avons cr&#xE9;&#xE9; une ligne de Atoh1 souris knock-out conditionnel (CKO) &#xE0; l&#x26;#39;aide Tg (Atoh1-cre), dans lequel l&#x26;#39;expression de la CRE est entra&#xEE;n&#xE9; par un &#xE9;l&#xE9;ment Atoh1 enhancer qui est r&#xE9;glement&#xE9;e par la prot&#xE9;ine Atoh1 &#xE0; &#x26;quot;mettre fin &#xE0; l&#x26;#39;auto-&#xAB; son expression. Les souris mutantes montrent transitoire, l&#x26;#39;expression limit&#xE9;e de Atoh1 dans toutes les cellules cili&#xE9;es de l&#x26;#39;oreille. Dans l&#x26;#39;organe de Corti, la r&#xE9;duction et la suppression tardive du r&#xE9;sultat Atoh1 une perte progressive de la quasi-totalit&#xE9; des cellules cili&#xE9;es internes et la majorit&#xE9; des cellules cili&#xE9;es externes dans les trois semaines qui suivent la naissance. Les cellules restantes exprimer Myo7a marqueur des cellules cili&#xE9;es et d&#x26;#39;attirer les fibres nerveuses, mais ne fait pas de distinction faisceaux st&#xE9;r&#xE9;ocils normales. Certaines cellules Myo7a-positifs persistent dans la cochl&#xE9;e dans les stades adultes dans la position des cellules cili&#xE9;es externes, flanqu&#xE9;e d&#x26;#39;une seule rang&#xE9;e de cellules pilier et de deux &#xE0; trois rang&#xE9;es de cellules de Deiters d&#xE9;sorganis&#xE9;s. Analyses d&#x26;#39;expression g&#xE9;nique de Atoh1, Barhl1 et Pou4f3, les g&#xE8;nes n&#xE9;cessaires &#xE0; la survie et la maturation des cellules cili&#xE9;es, r&#xE9;v&#xE8;lent des niveaux d&#x26;#39;expression plus t&#xF4;t et plus dans l&#x26;#39;int&#xE9;rieur par rapport &#xE0; des cellules cili&#xE9;es externes. Nos donn&#xE9;es montrent que Atoh1 est crucial pour le d&#xE9;veloppement m&#xE9;canotransduction des cellules cili&#xE9;es, la viabilit&#xE9; et l&#x26;#39;entretien et sugg&#xE8;rent &#xE9;galement que le niveau d&#x26;#39;expression Atoh1 et la dur&#xE9;e peuvent jouer un r&#xF4;le dans le d&#xE9;veloppement des cellules cili&#xE9;es int&#xE9;rieure vs ext&#xE9;rieure. Ces souris g&#xE9;n&#xE9;tiquement modifi&#xE9;es Atoh1 CKO fournir un nouveau mod&#xE8;le pour cr&#xE9;er les conditions essentielles n&#xE9;cessaires pour r&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rer les cellules cili&#xE9;es viables et fonctionnelles avec Atoh1 th&#xE9;rapie.

A Novel Atoh1 &#x26;quot;auto-terminaison&#x26;quot; mod&#xE8;le de souris r&#xE9;v&#xE8;le la n&#xE9;cessit&#xE9; de Atoh1 niveau appropri&#xE9; et la dur&#xE9;e de la diff&#xE9;renciation cellulaire des cheveux et la viabilit&#xE9;

Atonal homolog1 (Atoh1) ist ein bHLH Transkriptionsfaktor f&uuml;r Innenohr-Haar-Zelldifferenzierung. Gezielte Ausdruck des Atoh1 in den verschiedenen Phasen in der Entwicklung kann Haar Zelldifferenzierung im Ohr f&uuml;hren. H&ouml;he und Dauer der Atoh1 Ausdruck, der f&uuml;r die richtigen Haare Zelldifferenzierung und Wartung bleiben jedoch unbekannt. Wir haben eine Atoh1 bedingte k.o. (CKO) Maus-Leitung mit Tg(Atoh1-cre), in denen der Cre-Ausdruck durch ein Atoh1-Enhancer-Element angetrieben wird, deren Regeln durch Atoh1 Protein, um &quot;seinen Ausdruck self-terminate&quot; generiert. Die Mutante M&auml;use zeigen transiente und begrenzten Ausdruck des Atoh1 in alle Haarzellen im Ohr. Die Orgel von Corti f&uuml;hren Reduktion und versp&auml;teten L&ouml;schung von Atoh1 in progressiven Verlust von fast allen inneren Haarzellen und der Gro&szlig;teil der &auml;u&szlig;eren Haarzellen innerhalb von drei Wochen nach der Geburt. Die &uuml;brigen Zellen Ausdr&uuml;cken Haarzelle Markierung Myo7a und Nervenfasern zu gewinnen, aber unterscheiden nicht normalen Stereozilien B&uuml;ndel. Einige Myo7a-positiven Zellen bestehen in der Cochlea in Erwachsenen Phasen in der Position der &auml;u&szlig;eren Haarzellen, flankiert von einer einzelnen Zeile S&auml;ule Zellen und zwei bis drei Reihen von desorganisierten Deiters-Zellen. Gen Ausdruck Analysen von Atoh1, Barhl1 und Pou4f3, Gene ben&ouml;tigt f&uuml;r &Uuml;berleben und Reifung von Haarzellen, zeigen fr&uuml;here und h&ouml;here Stufen in die innere gegen&uuml;ber der &auml;u&szlig;eren Haarzellen. Unsere Daten zeigen, dass Atoh1 ist entscheidend f&uuml;r Haarzelle Mechanotransduction Entwicklung, Lebensf&auml;higkeit und Wartung und auch darauf hin, dass Atoh1 Ausdrucksebene und Dauer eine im Inneren vs. &auml;u&szlig;eren Haarzelle Entwicklung Rolle kann. Diese gentechnisch Atoh1 CKO-M&auml;use bieten ein neuartiges Modell zur Bestimmung der kritischer Voraussetzungen tragf&auml;hige und funktionale Haarzellen mit Atoh1 Therapie regenerieren.

Eine neuartige atoh1 &quot;selbstst&auml;ndig endenden&quot; Maus-Modell zeigt die Notwendigkeit der richtigen atoh1 H&ouml;he und Dauer f&uuml;r Haar Zelldifferenzierung und Lebensf&auml;higkeit.

Homolog1 atonale (Atoh1) &egrave; un fattore di trascrizione bHLH essenziale per la differenziazione delle cellule dei capelli dell&#39;orecchio interno. Differenziazione delle cellule dei capelli nell&#39;orecchio pu&ograve; provocare espressione mirato di Atoh1 nei vari stadi di sviluppo. Tuttavia, il livello e la durata di Atoh1 espressione necessaria per la manutenzione e la differenziazione delle cellule dei capelli adeguato rimangono sconosciute. Abbiamo generato una linea di topo knockout condizionale (CKO) Atoh1 utilizzando Tg(Atoh1-cre), in cui l&#39;espressione di cre &egrave; guidato da un elemento enhancer Atoh1 che &egrave; regolato dalla proteina Atoh1 alla sua espressione &quot;self-terminate&quot;. I topi mutanti mostrano espressione transitoria, limitata di Atoh1 in tutte le cellule ciliate nell&#39;orecchio. Nell&#39;organo del Corti, riduzione ed eliminazione ritardata di Atoh1 risultano in perdita progressiva di quasi tutte le cellule ciliate interne e la maggior parte delle cellule dei capelli esterne entro tre settimane dopo la nascita. Le restanti cellule esprimono il marcatore delle cellule dei capelli Myo7a e attirano le fibre nervose, ma non permettono di distinguere normale stereocilia fasci. Alcune cellule positive Myo7a persistono nella coclea in stadi adulti nella posizione di esterne cellule ciliate, affiancata da una singola fila di cellule pilastro e due o tre righe delle cellule di Deiters disorganizzate. Analisi di espressione del gene Atoh1, Barhl1 e Pou4f3, geni necessari per la sopravvivenza e la maturazione delle cellule ciliate, rivelano i livelli di espressione precedente e superiore nella parte interna rispetto alle cellule ciliate esterne. I nostri dati mostrano che Atoh1 &egrave; cruciale per la manutenzione, redditivit&agrave; e sviluppo mechanotransduction delle cellule dei capelli e anche suggerire che livello di espressione Atoh1 e durata possa svolgere un ruolo nell&#39;interno vs esterno delle cellule dei capelli sviluppo. Questi topi geneticamente ingegnerizzati Atoh1 CKO forniscono un modello di romanzo per stabilire condizioni critiche necessarie per rigenerare le cellule vitali e funzionali di capelli con terapia Atoh1.

Un modello del mouse &quot;codici&quot; atoh1 romanzo rivela la necessit&agrave; di atoh1 di buon livello e la durata per la differenziazione delle cellule dei capelli e la vitalit&agrave;.

&#x7121;&#x8ABF;&#x306E;homolog1&#xFF08;ATOH1&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x8033;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x306E;bHLH&#x578B;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x958B;&#x767A;&#x4E2D;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;ATOH1&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x8033;&#x306E;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;ATOH1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6301;&#x7D9A;&#x6642;&#x9593;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;Cre&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F0F;&#x3092; &#x26;quot;&#x81EA;&#x5DF1;&#x7D42;&#x4E86;&#x26;quot;&#x306B;ATOH1&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;ATOH1&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x8981;&#x7D20;&#x3067;&#x99C6;&#x52D5;&#x3055;&#x308C;&#x305F;Tg&#x306F;&#xFF08;ATOH1-CRE&#xFF09;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;ATOH1&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#xFF08;CKO&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;EAR&#x5185;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;ATOH1&#x306E;&#x4E00;&#x6642;&#x7684;&#x306A;&#x3001;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C6;&#x30A3;&#x3001;&#x51FA;&#x751F;&#x5F8C;3&#x9031;&#x9593;&#x4EE5;&#x5185;&#x306B;&#x9032;&#x884C;&#x6027;&#x306E;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x5185;&#x5074;&#x306E;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3068;&#x5916;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x306E;ATOH1&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3068;&#x9045;&#x5EF6;&#x524A;&#x9664;&#x306E;&#x5668;&#x5B98;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6B8B;&#x308A;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;MYO7A&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x3092;&#x5F15;&#x200B;&#x200B;&#x304D;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x4E0D;&#x52D5;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EB;&#x3092;&#x533A;&#x5225;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;MYO7A&#x967D;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x67F1;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x7121;&#x79E9;&#x5E8F;&#x30C0;&#x30A4;&#x30C6;&#x30EB;&#x30B9;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;2&#x301C;3&#x884C;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x884C;&#x306B;&#x631F;&#x307E;&#x308C;&#x305F;&#x5916;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3067;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B8;&#x306B;&#x8778;&#x725B;&#x3067;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; ATOH1&#x3001;Barhl1&#x3068;Pou4f3&#x3001;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x6210;&#x719F;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x89E3;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5916;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x3001;&#x5185;&#x5074;&#x306E;&#x524D;&#x306E;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x3044;&#x767A;&#x73FE;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;ATOH1&#x306F;&#x3001;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CE;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4FDD;&#x5B88;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;ATOH1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6301;&#x7D9A;&#x6642;&#x9593;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x5074;&#x306E;&#x5BFE;&#x5916;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x307F;&#x63DB;&#x3048;ATOH1 CKO&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;ATOH1&#x7642;&#x6CD5;&#x3067;&#x751F;&#x5B58;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x518D;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5C0F;&#x8AAC;ATOH1 &#x26;quot;&#x81EA;&#x5DF1;&#x7D42;&#x4E86;&#x26;quot;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9069;&#x5207;&#x306A;ATOH1&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3068;&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;

&#xBB34; &#xC870; homolog1 (Atoh1) bHLH &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; &#xB0B4;&#xAC00; &#xC720;&#xBAA8; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; atoh1&#xC758; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; &#xC2DD; &#xADC0;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC218;&#xC900; &#xBC0F; &#xAE30;&#xAC04; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654; &#xBC0F; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; Atoh1 &#xC2DD;&#xC758; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Tg(Atoh1-cre), cre &#xC2DD; Atoh1 &#xC99D;&#xAC15; &#xC694;&#xC18C; &quot;&#xD574;&#xC9C0;&#xD560;&quot;&#xC740; &#xC2DD; Atoh1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xAD6C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; Atoh1 &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; (CKO) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB77C;&#xC778;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC950; &#xADC0;&#xC5D0; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; atoh1&#xC758; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xD45C;&#xD604;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; atoh1&#xC758; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xB41C; &#xC0AD;&#xC81C; &#xB420; &#xAC70;&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xB0B4;&#xBD80; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xC190;&#xC2E4; &#xBC0F; &#xC678;&#xBD80; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; &#xCD9C;&#xC0DD; &#xD6C4; 3 &#xC8FC; &#xC774;&#xB0B4;&#xC5D0;. &#xB098;&#xBA38;&#xC9C0; &#xC140; &#xD5E4;&#xC5B4; &#xC140; &#xD45C;&#xC2DD; Myo7a &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC12C;&#xC720;, &#xC720;&#xCE58; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; stereocilia &#xBC88;&#xB4E4;&#xC744; &#xAD6C;&#xBD84; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xBD80; Myo7a &#xC591;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xC9C0; &#xB2EC;&#xD33D;&#xC774; &#xAD00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC131;&#xC778; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB85C; &#xD55C; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD589;&#xC758; &#xAE30;&#xB465;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD615;&#xBC8C; &#xC678;&#xBD80; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC704;&#xCE58;&#xC5D0; &#xBE44; &#xC870;&#xC9C1;&#xB41C; Deiters &#xC140;&#xC758; &#xD589; &#xBC0F; 2 ~ 3. Atoh1, Barhl1 &#xBC0F; Pou4f3, &#xC0DD;&#xC874; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC219;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xBD84;&#xC11D; &#xC678;&#xBD80; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB0B4;&#xBD80;&#xC5D0; &#xC774;&#xC804; &#xD558; &#xACE0; &#xB192;&#xC740; &#xC2DD; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xD45C;&#xC2DC; Atoh1 &#xBA38;&#xB9AC; &#xC140; mechanotransduction &#xAC1C;&#xBC1C;, &#xC0DD;&#xC874;, &#xBC0F; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; Atoh1 &#xC2DD; &#xC218;&#xC900; &#xBC0F; &#xAE30;&#xAC04; &#xC678;&#xBD80; &#xC720;&#xBAA8; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB300; &#xB0B4;&#xBD80;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xC791;&#xB41C; Atoh1 CKO &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; Atoh1 &#xCE58;&#xB8CC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xACE0; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC870;&#xAC74; &#xC124;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC18C;&#xC124; atoh1 &quot;&#xC885;&#xB2E8;&quot; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; atoh1 &#xC218;&#xC900; &#xBC0F; &#xAE30;&#xAC04; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;.

Atonal homolog1 (Atoh1) es un factor de transcripci&#xF3;n bHLH esencial para la diferenciaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas ciliadas del o&#xED;do interno. Dirigida expresi&#xF3;n de Atoh1 en varias etapas de desarrollo puede resultar en la diferenciaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas de cabello en el o&#xED;do. Sin embargo, el nivel y la duraci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n Atoh1 necesario para la diferenciaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas adecuada y el mantenimiento del cabello sigue siendo desconocido. Hemos generado un Atoh1 knockout condicional (OJC) l&#xED;nea de ratones con Tg (Atoh1-CRE), en la que se conduce la creaci&#xF3;n de expresi&#xF3;n por un elemento potenciador Atoh1 que est&#xE1; regulada por la prote&#xED;na Atoh1 a &#x26;quot;auto-terminar&#x26;quot; su expresi&#xF3;n. Los ratones mutantes muestran la expresi&#xF3;n transitoria y limitada de Atoh1 en todas las c&#xE9;lulas ciliadas en el o&#xED;do. En el &#xF3;rgano de Corti, la reducci&#xF3;n y eliminaci&#xF3;n retardada del resultado Atoh1 en la p&#xE9;rdida progresiva de casi todas las c&#xE9;lulas ciliadas internas y la mayor&#xED;a de las c&#xE9;lulas ciliadas externas dentro de tres semanas despu&#xE9;s del nacimiento. Las c&#xE9;lulas restantes expresar c&#xE9;lulas ciliadas Myo7a marcador y atraer a las fibras nerviosas, pero no diferencian los paquetes normales estereocilios. Algunas c&#xE9;lulas Myo7a positivos persisten en la c&#xF3;clea en la etapa adulta en la posici&#xF3;n de las c&#xE9;lulas ciliadas externas, flanqueada por una sola hilera de c&#xE9;lulas pilar y dos o tres hileras de c&#xE9;lulas de Deiters desorganizados. Los an&#xE1;lisis de expresi&#xF3;n g&#xE9;nica de Atoh1, Barhl1 y Pou4f3, los genes necesarios para la supervivencia y la maduraci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas ciliadas, revelan anteriores y superiores niveles de expresi&#xF3;n en el interior en comparaci&#xF3;n con las c&#xE9;lulas ciliadas externas. Nuestros datos muestran que Atoh1 es crucial para el desarrollo de las c&#xE9;lulas ciliadas mecanotransducci&#xF3;n, la viabilidad y el mantenimiento y tambi&#xE9;n sugieren que el nivel Atoh1 expresi&#xF3;n y duraci&#xF3;n pueden jugar un papel en el desarrollo de las c&#xE9;lulas ciliadas interno vs externo. Estos ratones gen&#xE9;ticamente modificados Atoh1 CKO proporcionar un nuevo modelo para el establecimiento de las condiciones cr&#xED;ticas necesarias para regenerar las c&#xE9;lulas pilosas viables y funcionales con Atoh1 terapia.

Una novela Atoh1 &#x26;quot;auto-terminaci&#xF3;n&#x26;quot; modelo de rat&#xF3;n revela la necesidad de una adecuada Nivel Atoh1 y duraci&#xF3;n de la diferenciaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas ciliadas y viabilidad

&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x5185;&#x8033;&#x795E;&#x7ECF;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x4E09;&#x4E2A;&#x5BC6;&#x5207;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF0C;Atoh1 &#x7684;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; Neurog1 &#x548C; Neurod1 &#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5148;&#x524D;&#x5DF2;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6539;&#x53D8;&#x5934;&#x53D1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x8D70;&#x5411;&#x901A;&#x8FC7;&#x6D88;&#x9664; Neurod1 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; Atoh1 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x9547;&#x538B;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x662F;&#x5426;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x662F;&#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x547D;&#x8FD0;&#x7684;&#x627F;&#x8BFA;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x751F;&#x6210; knockin (KI) &#x9F20;&#x6807;&#x7EBF; &#xFF08;Atoh1(KINeurog1))&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; Atoh1 &#x7531; Neurog1 &#x66FF;&#x6362;&#x3002;Neurog1 Atoh1 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x63A7;&#x5236;&#x4E0B;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6539;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x3001; &#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x524D;&#x4F53;&#x7684;&#x6742;&#x5408;&#x6027; (Atoh1(+/KINeurog1)) &#x548C;&#x5408;&#x5B50; (Atoh1(KINeurog1/KINeurog1)) KI &#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x7EAF;&#x5408;&#x6DC7;&#x5C0F;&#x9F20;&#x53D1;&#x5C55; Corti &#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4FEE;&#x8865;&#x7A0B;&#x5E8F;&#xFF0C;&#x5FEB;&#x9012; Neurog1&#x3001; Neurod1&#x3001; &#x51E0;&#x4E2A; prosensory &#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4FEE;&#x8865;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x63A5;&#x6536;&#x4F20;&#x5165;&#x548C;&#x4F20;&#x51FA;&#x7684;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4FEE;&#x8865;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x4E2D;&#x7684;&#x67D0;&#x4E9B;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5F62;&#x6210;&#x591A;&#x4E2A;&#x7ED2;&#x6BDB;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9759;&#x7EA4;&#x6BDB;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;Neurog1 &#x8868;&#x793A;&#x7A81;&#x53D8;&#x6709;&#x6240;&#x4E0D;&#x540C; Atoh1 &#x7A7A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x6709;&#x95F4;&#x6B47;&#x6027; Corti &#x6837;&#x7684;&#x4FEE;&#x8865;&#x7A0B;&#x5E8F;&#xFF0C;&#x53CD;&#x5BF9;&#x4E0A;&#x5B8C;&#x6210; &#39;&#x5E73;&#x76AE;&#39; &#x5728;&#x6CA1;&#x6709; Atoh1 &#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x5728;&#x5171;&#x663E;&#x6027;&#x6DC7;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x8FBE; Atoh1 &#x548C; Neurog1 &#x5728;&#x547D;&#x8FD0;&#x548C;&#x9635;&#x5217;&#x7684;&#x4E00;&#x4E9B;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x652F;&#x6301;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F02;&#x5E38;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6781;&#x6027;&#x9664;&#x4E86;&#x5728;&#x540E;&#x671F;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x53D8;&#x5316;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E8E; haploinsufficiency Atoh1 (Pax2cre &#xFF1B;Atoh1(f/+))&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE; Neurog1 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; Atoh1(KINeurog1) &#x53EF;&#x4EE5;&#x63D0;&#x4F9B;&#x67D0;&#x79CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x652F;&#x6301; Corti &#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3002;&#x4E0E;&#x4EE5;&#x524D;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x7684;&#x5206;&#x5316;&#x4E3A;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x524D;&#x4F53;&#x53EF;&#x7531; Neurog1 &#x7EF4;&#x6301;&#x5728;&#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#xFF0C;&#x4F46;&#x505A;&#x4E0D; transdifferentiate &#x4F5C;&#x4E3A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;

&#x800C;&#x4E0D;&#x662F; atoh1 neurog1 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x90E8;&#x5206;&#x53EF;&#x4EE5;&#x62EF;&#x6551; corti &#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#x3002;

In the mammalian inner ear neurosensory cell fate depends on three closely related transcription factors, Atoh1 for hair cells and Neurog1 and Neurod1 for neurons. We have previously shown that neuronal cell fate can be altered towards hair cell fate by eliminating Neurod1 mediated repression of Atoh1 expression in neurons. To test whether a similar plasticity is present in hair cell fate commitment, we have generated a knockin (KI) mouse line (Atoh1(KINeurog1)) in which Atoh1 is replaced by Neurog1. Expression of Neurog1 under Atoh1 promoter control alters the cellular gene expression pattern, differentiation and survival of hair cell precursors in both heterozygous (Atoh1(+/KINeurog1)) and homozygous (Atoh1(KINeurog1/KINeurog1)) KI mice. Homozygous KI mice develop patches of organ of Corti precursor cells that express Neurog1, Neurod1, several prosensory genes and neurotrophins. In addition, these patches of cells receive afferent and efferent processes. Some cells among these patches form multiple microvilli but no stereocilia. Importantly, Neurog1 expressing mutants differ from Atoh1 null mutants, as they have intermittent formation of organ of Corti-like patches, opposed to a complete 'flat epithelium' in the absence of Atoh1. In heterozygous KI mice co-expression of Atoh1 and Neurog1 results in change in fate and patterning of some hair cells and supporting cells in addition to the abnormal hair cell polarity in the later stages of development. This differs from haploinsufficiency of Atoh1 (Pax2cre; Atoh1(f/+)), indicating the effect of Neurog1 expression in developing hair cells. Our data suggest that Atoh1(KINeurog1) can provide some degree of functional support for survival of organ of Corti cells. In contrast to the previously demonstrated fate plasticity of neurons to differentiate as hair cells, hair cell precursors can be maintained for a limited time by Neurog1 but do not transdifferentiate as neurons.

Expression of neurog1 instead of atoh1 can partially rescue organ of corti cell survival.

Dans le sort des mammif&#xE8;res oreille interne des cellules neuro-sensorielles d&#xE9;pend de trois facteurs de transcription &#xE9;troitement li&#xE9;s, Atoh1 pour les cellules cili&#xE9;es et Neurog1 et NEUROD1 pour les neurones. Nous avons pr&#xE9;c&#xE9;demment montr&#xE9; que le destin des cellules neuronales peuvent &#xEA;tre modifi&#xE9;s vers le destin des cellules de cheveux en &#xE9;liminant la r&#xE9;pression m&#xE9;di&#xE9;e par NEUROD1 d&#x26;#39;expression Atoh1 dans les neurones. Pour tester si une plasticit&#xE9; similaire est pr&#xE9;sent dans l&#x26;#39;engagement destin des cellules cili&#xE9;es, nous avons g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9; une ligne knockin souris (KI) (Atoh1 (KINeurog1)) dans lequel Atoh1 est remplac&#xE9; par Neurog1. Expression de Neurog1 sous contr&#xF4;le promoteur Atoh1 modifie l&#x26;#39;expression cellulaire mod&#xE8;le g&#xE8;ne, la diff&#xE9;renciation et la survie des pr&#xE9;curseurs des cellules cili&#xE9;es chez les souris h&#xE9;t&#xE9;rozygotes KI (Atoh1 (+ / KINeurog1)) et homozygotes (Atoh1 (KINeurog1/KINeurog1)). Des souris homozygotes KI d&#xE9;velopper des correctifs de l&#x26;#39;organe de Corti de cellules pr&#xE9;curseurs qui expriment Neurog1, NEUROD1, plusieurs g&#xE8;nes prosensory et neurotrophines. En outre, ces plaques de cellules re&#xE7;oivent les processus aff&#xE9;rents et eff&#xE9;rents. Certaines cellules entre ces patchs former microvillosit&#xE9;s multiples, mais pas de st&#xE9;r&#xE9;ocils. Important, Neurog1 mutants exprimant diff&#xE8;rent mutants nuls Atoh1, comme ils ont la formation intermittente de l&#x26;#39;organe de Corti type patch, oppos&#xE9;es &#xE0; une &#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium plate&#x26;#39; compl&#xE8;te en l&#x26;#39;absence de Atoh1. Chez les souris h&#xE9;t&#xE9;rozygotes KI co-expression de Atoh1 et Neurog1 entra&#xEE;ne un changement dans le destin et la structuration de certaines cellules des cheveux et des cellules de soutien dans plus de la polarit&#xE9; cellulaire anormale des cheveux dans les &#xE9;tapes ult&#xE9;rieures du d&#xE9;veloppement. Cela diff&#xE8;re de haplo-insuffisance de Atoh1 (Pax2cre; Atoh1 (f / +)), indiquant l&#x26;#39;effet de Neurog1 expression dans le d&#xE9;veloppement de cellules cili&#xE9;es. Nos donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent que Atoh1 (KINeurog1) peut fournir un certain degr&#xE9; de soutien fonctionnel pour la survie de l&#x26;#39;organe de Corti les cellules. Contrairement &#xE0; la plasticit&#xE9; sort d&#xE9;j&#xE0; d&#xE9;montr&#xE9; des neurones de diff&#xE9;rencier comme les cellules cili&#xE9;es, les pr&#xE9;curseurs des cellules cili&#xE9;es peuvent &#xEA;tre maintenus pendant un temps limit&#xE9; par Neurog1 mais ne transdiff&#xE9;rencier que les neurones.

Expression de Neurog1 Au lieu de Atoh1 peut partiellement sauvetage orgue de la survie cellulaire Corti

Schicksal h&auml;ngt in der S&auml;ugetier-Innenohr neurosensorische Zelle drei eng verwandte Transkriptionsfaktoren, die Atoh1 f&uuml;r die Haarzellen und Neurog1 und Neurod1 f&uuml;r Neuronen. Wir haben bereits gezeigt, dass dieses Schicksal neuronale Zelle in Richtung Haarzelle Schicksal ver&auml;ndert werden kann, durch den Wegfall von Neurod1 vermittelte Unterdr&uuml;ckung der Atoh1 Ausdruck in Neuronen. Um zu testen, ob eine &auml;hnliche Plastizit&auml;t in Haarzelle Schicksal Engagement vorhanden ist, haben wir eine knockin (KI)-Maus-Linie erzeugt (Atoh1(KINeurog1)) in der Atoh1 wird durch Neurog1 ersetzt. Ausdruck der Neurog1 unter Atoh1 Projekttr&auml;ger Kontrolle &auml;ndert die zellul&auml;re gen Ausdrucksmuster, Differenzierung und &Uuml;berleben der Haarzelle Vorstufen im heterozygoten (Atoh1(+/KINeurog1)) und homozygote (Atoh1(KINeurog1/KINeurog1)) KI-M&auml;use. Homozygote KI M&auml;use entwickeln Flecken von Organ von Corti-Vorl&auml;uferzellen, die ausdr&uuml;ckliche Neurog1, Neurod1, mehrere Prosensory Gene und Nervenwachstumsfaktoren. Dar&uuml;ber hinaus erhalten diese Patches Zellen afferente und efferente Prozesse. Einige Zellen unter diese Patches bilden mehrere Mikrovilli aber keine Stereozilien. Wichtig ist, unterscheiden sich die Neurog1 auszudr&uuml;cken Mutanten von Atoh1 null Mutanten, intermittierende Bildung von Organ von Corti-wie Patches, gegen eine vollst&auml;ndige &#39;flach-Epithel&#39; in Ermangelung des Atoh1 haben. In heterozygote KI M&auml;use Koexpression von Atoh1 und Neurog1 Ergebnisse in Ver&auml;nderungen im Schicksal und Musterung von einigen Haarzellen und Zellen neben der abnorme Haare Zellpolarit&auml;t in den sp&auml;teren Phasen der Entwicklung zu unterst&uuml;tzen. Dies unterscheidet sich von Haploinsuffizienz der Atoh1 (Pax2cre; Atoh1(f/+)), angibt, die Wirkung der Neurog1 Ausdruck in der Entwicklung von Haarzellen. Unsere Daten zeigen, dass Atoh1(KINeurog1) ein gewisses Ma&szlig; an funktionelle Unterst&uuml;tzung f&uuml;r das &Uuml;berleben von Organ von Corti-Zellen bieten kann. Im Gegensatz zu den zuvor demonstrierte Schicksal Plastizit&auml;t von Neuronen als Haarzellen unterscheiden Haarzelle Vorl&auml;ufer f&uuml;r einen begrenzten Zeitraum beibehalten werden k&ouml;nnen, durch Neurog1 aber nicht Transdifferentiate als Neuronen zu tun.

Ausdruck von neurog1 statt atoh1 kann teilweise Organ von Corti Zelle &Uuml;berleben retten.

Nella cella neurosensoriali dell&#39;orecchio interno dei mammiferi destino dipende da tre fattori di trascrizione strettamente correlati, Atoh1 per le cellule dei capelli e Neurog1 e Neurod1 per i neuroni. In precedenza abbiamo dimostrato che il destino delle cellule neuronali pu&ograve; essere alterato verso il destino delle cellule dei capelli eliminando Neurod1 mediata repressione dell&#39;espressione Atoh1 nei neuroni. Per testare se una simile plasticit&agrave; &egrave; presente nell&#39;impegno di destino delle cellule dei capelli, noi abbiamo generato una linea di mouse (KI) knockin (Atoh1(KINeurog1)) in cui Atoh1 &egrave; sostituito da Neurog1. Espressione di Neurog1 sotto il controllo del promotore Atoh1 altera il pattern di espressione genica cellulare, la differenziazione e la sopravvivenza dei precursori delle cellule dei capelli in entrambi eterozigoti (Atoh1(+/KINeurog1)) e omozigoti (topi Atoh1(KINeurog1/KINeurog1)) KI. Omozigoti topi KI sviluppano patch di cellule precursori organo del Corti che Neurog1 express, Neurod1, diversi geni prosensory e neurotrofine. Inoltre, queste patch di cellule riceveranno processi afferenti ed efferenti. Alcune cellule tra queste patch forma microvilli pi&ugrave; ma nessun stereocilia. Importante, mutanti che esprimono Neurog1 differiscono da mutanti null Atoh1, che hanno formazione intermittente dell&#39;organo del Corti-come patch, che si oppose a un completo &#39;epitelio piatto&#39; in assenza di Atoh1. In eterozigoti co-expression KI-topi di Atoh1 e Neurog1 risultati nel cambiamento nel destino e creazione di una serie di alcune cellule ciliate e cellule oltre la polarit&agrave; delle cellule dei capelli anormale di supporto nelle fasi successive dello sviluppo. Questo differisce dall&#39;aploinsufficienza di Atoh1 (Pax2cre; Atoh1(f/+)), che indica l&#39;effetto di Neurog1 espressione nello sviluppo di cellule ciliate. I nostri dati suggeriscono che Atoh1(KINeurog1) &egrave; in grado di fornire qualche grado di supporto funzionale per la sopravvivenza delle cellule di organo di Corti. In contrasto con la plasticit&agrave; del destino in precedenza dimostrato di neuroni per differenziare come cellule ciliate, precursori delle cellule dei capelli possono essere mantenuti per un tempo limitato da Neurog1 ma non non transdifferentiate come i neuroni.

Espressione di neurog1 invece di atoh1 parzialmente pu&ograve; salvare la sopravvivenza delle cellule organo di corti.

&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x5185;&#x8033;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x3067;&#x306F;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;Neurog1&#x3068;Neurod1&#x305F;&#x3081;&#x306E;3&#x3064;&#x306E;&#x5BC6;&#x63A5;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001;ATOH1&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x307E;&#x3067;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x306F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;ATOH1&#x5F0F;&#x306E;Neurod1&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x6392;&#x9664;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x5909;&#x66F4;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x306E;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;ATOH1&#x306F;Neurog1&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7F6E;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;KI&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;ATOH1&#xFF08;KINeurog1&#xFF09;&#xFF09;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; ATOH1&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0B;Neurog1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53;&#xFF08;ATOH1&#xFF08;+ / KINeurog1&#xFF09;&#xFF09;&#x3068;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53;&#xFF08;ATOH1&#xFF08;KINeurog1/KINeurog1&#xFF09;&#xFF09;KI&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3084;&#x5206;&#x5316;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53;KI&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81D3;&#x5668;&#x306E;&#x30D1;&#x30C3;&#x30C1;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x793A;Neurog1&#x3001;Neurod1&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;prosensory&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D1;&#x30C3;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x6C42;&#x5FC3;&#x6027;&#x3068;&#x9060;&#x5FC3;&#x6027;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x53D6;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D1;&#x30C3;&#x30C1;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x5FAE;&#x7D68;&#x6BDB;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x4E0D;&#x52D5;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;ATOH1&#x306E;&#x975E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A; &#x26;quot;&#x5E73;&#x5766;&#x306A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x26;quot;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30D1;&#x30C3;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x5668;&#x5B98;&#x306E;&#x65AD;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306E;&#x306F;&#x3001;Neurog1&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;ATOH1&#x30CC;&#x30EB;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53;KI&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;ATOH1&#x306E;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x5F8C;&#x534A;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6975;&#x6027;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x652F;&#x6301;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904B;&#x547D;&#x3068;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;Neurog1&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;Neurog1&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;ATOH1&#xFF08;ATOH1&#xFF08;F / +&#xFF09;Pax2cre&#xFF09;&#x306E;&#x30CF;&#x30D7;&#x30ED;&#x4E0D;&#x5168;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;ATOH1&#xFF08;KINeurog1&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81D3;&#x5668;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5B66;&#x4F4D;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5206;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x524D;&#x306B;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x904B;&#x547D;&#x306E;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x6709;&#x6BDB;&#x7D30;&#x80DE;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x306F;Neurog1&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5206;&#x5316;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x4EE3;&#x308F;&#x308A;&#x306B;ATOH1&#x306E;Neurog1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x90E8;&#x5206;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306E;&#x30AA;&#x30EB;&#x30AC;&#x30F3;&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;

&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB0B4;&#xAC00; neurosensory &#xC140; &#xC6B4;&#xBA85; 3 &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;, &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; neurog1&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; Atoh1 &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; neurod1&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xADF8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xBA85; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; Atoh1 &#xC2DD;&#xC758; &#xC911;&#xC7AC; Neurod1 &#xC5B5;&#xC555;&#xC744; &#xC81C;&#xAC70; &#xD558; &#xC5EC; &#xBA38;&#xB9AC;&#xCE74;&#xB77D; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC18C;&#xC131; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC6B4;&#xBA85; &#xD22C;&#xC785;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; knockin (&#xAE30;) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC120;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD55C; (Atoh1(KINeurog1)) Atoh1 neurog1&#xC73C;&#xB85C; &#xBC14;&#xB01D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD328;&#xD134;, &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xBC0F; heterozygous (Atoh1(+/KINeurog1)) &#xBC0F; homozygous (Atoh1(KINeurog1/KINeurog1)) &#xAE30; &#xC950; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874; Atoh1 &#xBAA8;&#xD130; &#xC81C;&#xC5B4;&#xC5D0;&#xC11C; neurog1&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xBCC0;&#xACBD;. &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4;&#xB294; Neurog1, Neurod1, &#xC5EC;&#xB7EC; prosensory &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; neurotrophins homozygous &#xAE30; &#xC950; &#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8; &#xC804;&#xC870; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD328;&#xCE58;&#xB97C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC138;&#xD3EC;&#xC758;&#xC774; &#xD328;&#xCE58; &#xBC1B;&#xC744; &#xC131;&#xC758; efferent &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD328;&#xCE58; &#xC911; &#xC77C;&#xBD80; &#xC140; &#xC5EC;&#xB7EC; microvilli &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC544;&#xBB34; stereocilia&#xB97C; &#xD615;&#xC131;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, Neurog1 &#xD45C;&#xD604; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB4E4;&#xC740; &#xC7A5;&#xAE30;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8; &#xAC19;&#xC740; &#xD328;&#xCE58;, &#xBC18;&#xB300; &#xD558;&#xB294; &#xC644;&#xBCBD; &#xD55C; &#39;&#xD50C;&#xB7AB; &#xC0C1;&#xD53C;&#39; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0; atoh1&#xC758; &#xAC04;&#xD5D0;&#xC801;&#xC778; &#xD615;&#xC131; Atoh1 null &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;. &#xC6B4;&#xBA85;&#xACFC; &#xC77C;&#xBD80; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD328;&#xD134;&#xD654;&#xC640; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xB098;&#xC911; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xADF9;&#xC131; &#xC678;&#xC5D0; &#xC140;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xBCC0;&#xACBD; &#xACB0;&#xACFC;: Atoh1 &#xBC0F; neurog1&#xC758; heterozygous &#xAE30; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; co-expression&#xC5D0;&#xC11C;. &#xC774; atoh1&#xC758; haploinsufficiency&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4; (Pax2cre; Atoh1(f/+)), Neurog1 &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; Atoh1(KINeurog1) &#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5B4;&#xB290; &#xC815;&#xB3C4;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xBD84;&#xD654; &#xD558;&#xAE30; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xAC80;&#xC99D; &#xB41C; &#xC6B4;&#xBA85; &#xC18C;&#xC131; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xBA38;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC804; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC778; neurog1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xC2DC;&#xAC04; &#xB3D9;&#xC548; &#xC720;&#xC9C0; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB274;&#xB7F0;&#xC73C;&#xB85C; transdifferentiate &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Atoh1 &#xB300;&#xC2E0; neurog1&#xC758; &#xC2DD; &#xC624;&#xB974;&#xAC04;&#xC758; &#xCF54;&#xD2B8; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

En el destino de c&#xE9;lulas de mam&#xED;feros neurosensorial del o&#xED;do interno depende de tres factores de transcripci&#xF3;n estrechamente relacionados, Atoh1 de las c&#xE9;lulas ciliadas y Neurog1 y NeuroD1 para las neuronas. Hemos demostrado anteriormente que el destino de las c&#xE9;lulas neuronales pueden ser alterados hacia el destino de la c&#xE9;lula de pelo al eliminar la represi&#xF3;n mediada por NeuroD1 de expresi&#xF3;n Atoh1 en las neuronas. Para probar si una plasticidad similar est&#xE1; presente en el compromiso de destino de las c&#xE9;lulas ciliadas, que han generado un knockin (KI) l&#xED;nea de ratones (Atoh1 (KINeurog1)) en el que se sustituye por Atoh1 Neurog1. Expresi&#xF3;n de Neurog1 bajo control del promotor Atoh1 altera la expresi&#xF3;n de genes celulares patr&#xF3;n, la diferenciaci&#xF3;n y la supervivencia de los precursores de las c&#xE9;lulas del pelo en ratones heterocigotos KI (Atoh1 (+ / KINeurog1)) y homocigotos (Atoh1 (KINeurog1/KINeurog1)). Homocigotos ratones KI desarrollar parches de los &#xF3;rganos de las c&#xE9;lulas precursoras de Corti que expresan Neurog1, NeuroD1, varios genes prosensoriales y neurotrofinas. Adem&#xE1;s, estos parches de c&#xE9;lulas reciben procesos aferentes y eferentes. Algunas c&#xE9;lulas entre estos parches formar m&#xFA;ltiples microvellosidades pero estereocilios no. Es importante destacar que Neurog1 mutantes que expresan diferentes de Atoh1 mutantes nulos, ya que tienen la formaci&#xF3;n intermitente de &#xF3;rgano de Corti, como los parches, en oposici&#xF3;n a un &#x26;quot;epitelio plano&#x26;quot; completo en ausencia de Atoh1. En ratones heterocigotos KI co-expresi&#xF3;n de Atoh1 Neurog1 y resulta en un cambio en el destino y los patrones de algunas c&#xE9;lulas ciliadas y las c&#xE9;lulas de apoyo, adem&#xE1;s de la polaridad de la c&#xE9;lula de pelo anormal en las etapas posteriores del desarrollo. Esto difiere de la haploinsuficiencia de Atoh1 (Pax2cre; Atoh1 (f / +)), lo que indica el efecto de Neurog1 expresi&#xF3;n en el desarrollo de las c&#xE9;lulas ciliadas. Nuestros datos sugieren que Atoh1 (KINeurog1) puede proporcionar un cierto grado de apoyo funcional para la supervivencia del &#xF3;rgano de Corti c&#xE9;lulas. En contraste con la plasticidad destino demostrado previamente de las neuronas como para diferenciar las c&#xE9;lulas del cabello, el cabello precursores de c&#xE9;lulas puede mantenerse durante un tiempo limitado por Neurog1 pero no transdiferenciarse como las neuronas.

Article	Year
Dissecting the molecular basis of organ of Corti development: Where are we now? Hearing research\| PubMed ID: 21256948	2011
Limited inner ear morphogenesis and neurosensory development are possible in the absence of GATA3. The International journal of developmental biology\| PubMed ID: 21553382	2011
A novel atoh1 "self-terminating" mouse model reveals the necessity of proper atoh1 level and duration for hair cell differentiation and viability. PloS one\| PubMed ID: 22279587	2012
Expression of neurog1 instead of atoh1 can partially rescue organ of corti cell survival. PloS one\| PubMed ID: 22292060	2012

Jeremy Duncan

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