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Isolation and Culture of Adult Epithelial Stem Cells from Human Skin

The homeostasis of all self-renewing tissues is dependent on adult stem cells. As undifferentiated stem cells undergo asymmetric divisions, they generate ...

University of Massachusetts Medical School

&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x5C55;&#x793A;&#x4EBA;&#x7C7B; T &#x6025;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; &#xFF08;T-&#x5168;&#x90E8;&#xFF09; &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x7684;&#x5B50;&#x96C6;&#x8868;&#x793A;&#x57FA;&#x5E95;&#x6C34;&#x5E73;&#x4F4E;&#x7684; p50&#xFF0C;&#x6838;&#x56E0;&#x5B50; kappaB (NF-&#x6D3B;&#x5316;) / Rel &#x7684;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x975E;&#x5178;&#x578B; p65:cRel &#x590D;&#x6742;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x7ECF;&#x5178;&#x7684; p50:p65 &#x4E8C;&#x805A;&#x4F53;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; TAL1 &#xFF08;&#x4E5F;&#x79F0;&#x4E3A; SCL&#xFF09; &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x57FA;&#x56E0;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x7684; NFKB1&#xFF0C;&#x5C06;&#x7F16;&#x7801; p50 &#x548C;&#x538B;&#x6291;&#x5176;&#x8F6C;&#x5F55; T &#x6240;&#x6709;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#x8BBE;&#x7F6E;&#x6B64;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x5F53; TAL1 &#x8868;&#x8FBE;&#x964D;&#x4F4E; CEM T &#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x65F6;&#xFF0C;&#x57FA;&#x5E95; NFKB1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x5C06;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x800C;&#x5BF9;&#x4F9D;&#x6258;&#x6CCA;&#x82F7;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x5728;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; p65:cRel &#x590D;&#x6742;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x548C;&#x5176;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x95F4;&#x7C98;&#x9644;&#x5206;&#x5B50;-1 (&#x7EC6;&#x80DE;&#x95F4;&#x7C98;&#x9644;&#x5206;&#x5B50;-1&#xFF09;&#xFF0C;&#x5982;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x524D;&#x9762;&#x6240;&#x8FF0;&#x7684; Ferrando et al &#x4E3B; TAL1/LMO1 &#x4EBA;&#x7C7B;&#x53CC;&#x9633;&#x6027; T &#x5168;&#x6837;&#x672C;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E86; NFKB1 &#x548C; TAL1 &#x6216; LMO1 &#x4E4B;&#x95F4;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x8D1F;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;TAL1 &#x8C03;&#x8282; NFKB1 &#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684; NF-&#x8F6C;&#x5F55;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x3002;

NFKB1 &#x662F; TAL1 &#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x4EBA;&#x7C7B; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

We recently showed that a subset of human T acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cell lines expresses low basal levels of p50, a nuclear factor-kappaB (NF-kappaB)/Rel family member, resulting in their capacity to activate the atypical p65:cRel complex rather than the classic p50:p65 dimer. Here, we show that the transcription factor TAL1 (also known as SCL) binds to the promoter of the NFKB1 gene that encodes p50 and represses its transcription to set up this unique response in T-ALL cells. When TAL1 expression is reduced in CEM T leukemia cells, basal NFKB1 expression is increased, and the levels of p65:cRel complex and transcription of its target gene, such as intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), are reduced in response to etoposide treatment. Moreover, a significant negative correlation between NFKB1 and TAL1 or LMO1 was found in primary human TAL1/LMO1 double-positive T-ALL samples previously described by Ferrando et al. Thus, TAL1 modulates NFKB1 expression and an NF-kappaB-dependent transcriptional program in a subset of human T-cell leukemia cells.

NFKB1 is a direct target of the TAL1 oncoprotein in human T leukemia cells.

Recientemente hemos demostrado que un subconjunto de l&iacute;neas de c&eacute;lulas de la leucemia linfobl&aacute;stica aguda (ALL-T) T humanos expresa bajos niveles basales de p50, una nuclear factor kappa b (NF-kappaB) / miembro de la familia de la Rel, resultando en su capacidad para activar la p65:cRel at&iacute;pica compleja en lugar del d&iacute;mero p50:p65 cl&aacute;sico. Aqu&iacute;, demostramos que el factor de transcripci&oacute;n TAL1 (tambi&eacute;n conocido como SCL) se une al promotor del gen NFKB1 que codifica p50 y reprime su transcripci&oacute;n para configurar esta respuesta &uacute;nica en las c&eacute;lulas T-ALL. Cuando TAL1 expresi&oacute;n se reduce en las c&eacute;lulas de leucemia de CEM T, expresi&oacute;n de NFKB1 basal se incrementa, y se reducen los niveles de p65:cRel complejo y la transcripci&oacute;n del gen de su destino, como mol&eacute;cula 1 de adhesi&oacute;n intercelular (ICAM-1), en respuesta al tratamiento de etop&oacute;sido. Adem&aacute;s, una correlaci&oacute;n negativa significativa entre NFKB1 y TAL1 o LMO1 fue encontrada en primarias TAL1/LMO1 doble positivo T-ALL muestras humanas descritas por Ferrando et al. As&iacute;, TAL1 modula la expresi&oacute;n de NFKB1 y un programa transcripcional de NF-kappaB dependiente en un subconjunto de c&eacute;lulas de leucemia de c&eacute;lulas T humanas.

NFKB1 es un objetivo directo de la oncoprote&iacute;na TAL1 en c&eacute;lulas de la leucemia T humanas.

Nous avons montr&eacute; r&eacute;cemment qu&#39;un sous-ensemble des lign&eacute;es de cellules de leuc&eacute;mie lymphoblastique aigu&euml; (LLA-T) T humains exprime faible niveau basal de la p50, un facteur nucl&eacute;aire-kappaB (NF-kappaB) / membre de la famille Rel, entra&icirc;nant dans leur capacit&eacute; &agrave; activer les p65:cRel atypiques complexes plut&ocirc;t que le dim&egrave;re p50:p65 classique. Ici, nous montrons que le facteur de transcription TAL1 (&eacute;galement appel&eacute;e SCL) se lie au promoteur du g&egrave;ne NFKB1 qui code pour p50 et r&eacute;prime sa transcription &agrave; mettre en place cette r&eacute;ponse unique dans les cellules de T-ALL. Lorsque expression TAL1 est r&eacute;duite dans les cellules leuc&eacute;miques T CEM, expression NFKB1 basale est augment&eacute;e, et les niveaux de p65:cRel complexes et la transcription de son g&egrave;ne cible, par exemple de la mol&eacute;cule d&#39;adh&eacute;sion intercellulaire-1 (ICAM-1), sont r&eacute;duits dans la r&eacute;ponse au traitement de l&#39;&eacute;toposide. En outre, une corr&eacute;lation n&eacute;gative significative entre NFKB1 et TAL1 ou LMO1 a &eacute;t&eacute; trouv&eacute;e dans des primaires TAL1/LMO1 double-positifs lla-&eacute;chantillons humains d&eacute;crits pr&eacute;c&eacute;demment par Ferrando et al. Ainsi, TAL1 module NFKB1 expression ainsi qu&#39;un programme de transcription NF-kappaB-d&eacute;pendante dans un sous-ensemble de cellules de la leuc&eacute;mie des lymphocytes T humains.

NFKB1 est la cible directe de l&#39;oncoprot&eacute;ine TAL1 dans les cellules humaines de leuc&eacute;mie T.

Wir haben vor kurzem gezeigt, dass eine Teilmenge der menschlichen T-akute lymphoblastische Leuk&auml;mie (T-ALL)-Zelllinien niedrige Basalebenen des p50, ein nuklearer Faktor-KappaB (NF-KappaB) ausdr&uuml;ckt / Rel-Familienmitglied, was zu ihrer F&auml;higkeit, die atypische P65:cRel statt der klassischen P50:p65-Dimer Komplex zu aktivieren. Hier zeigen wir, dass der Transkriptionsfaktor TAL1 (auch bekannt als SCL) an den Projekttr&auml;ger des NFKB1-Gens bindet, die codiert p50 und unterdr&uuml;ckt die Transkription in Zellen der T-ALL diese einzigartige Antwort einzurichten. Wenn TAL1 Ausdruck in CEM T Leuk&auml;mie Zellen reduziert, basale NFKB1 Ausdruck erh&ouml;ht, und die Ebenen des P65:cRel komplexes und Transkription der sein Ziel-gen, z. B. der Adh&auml;sion Molek&uuml;l-1 (ICAM-1), werden als Reaktion auf Etoposid Behandlung reduziert. Dar&uuml;ber hinaus fand eine signifikante negative Korrelation zwischen NFKB1 und TAL1 oder LMO1 im menschlichen TAL1/LMO1 doppelt-Positive T-ALL Prim&auml;rproben zuvor von Ferrando Et al. beschrieben. So moduliert TAL1 NFKB1 Ausdruck und NF-KappaB-abh&auml;ngigen transkriptionelle Programm in einer Teilmenge des humanen T-Zell-Leuk&auml;mie-Zellen.

NFKB1 ist das unmittelbare Ziel der TAL1 OIT3 in humanen T-Leuk&auml;mie-Zellen.

Abbiamo recentemente dimostrato che un sottoinsieme di linee di cellule umane T leucemia linfoblastica acuta (T-ALL) esprime bassi livelli basali di p50, un fattore-kappaB nucleare (NF-kappaB) / membro della famiglia Rel, risultante nella loro capacit&agrave; di attivare il p65:cRel atipica complessa invece che dimero p50:p65 classico. Qui, ci mostra che il fattore di trascrizione TAL1 (noto anche come SCL) si lega al promotore del gene NFKB1 che codifica p50 e reprime la trascrizione di istituire questa risposta unica in cellule T-ALL. Quando TAL1 espressione &egrave; ridotta nelle cellule di leucemia CEM T, espressione NFKB1 basale &egrave; aumentato, e i livelli di p65:cRel complessi e la trascrizione del suo gene bersaglio, come molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1), sono ridotti in risposta al trattamento con etoposide. Inoltre, una significativa correlazione negativa tra NFKB1 e TAL1 o LMO1 &egrave; stata trovata nel primari umani TAL1/LMO1 doppia T-tutti i campioni positivi precedentemente descritti da Ferrando et al. Cos&igrave;, TAL1 modula espressione NFKB1 e un programma trascrizionale NF-kappaB-dipendente in un sottogruppo di cellule di leucemia delle cellule T umane.

NFKB1 &egrave; un bersaglio diretto dell&#39;oncoproteina di TAL1 dei tipo nelle cellule di leucemia T umane.

&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x6700;&#x8FD1;&#x4EBA;&#x9593; T &#x6025;&#x6027;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; &#xFF08;T-&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#xFF09; &#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x884C;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x304C;&#x57FA;&#x5E95;&#x306E;&#x4F4E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E; p50 &#x3092;&#x6838;&#x8981;&#x56E0; kappaB (NF-&kappa; b&#xFF09; &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;/&#x30AF;&#x30E9;&#x30B7;&#x30C3;&#x30AF; p50:p65 &#x30C0;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x975E;&#x5B9A;&#x578B;&#x306E; p65:cRel &#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x5F37;&#x5316;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;Rel &#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x4E00;&#x54E1;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; &#xFF08;SCL &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3082;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#xFF09; TAL1 p50 &#x3092;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092; T &#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x306B;&#x8A2D;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B; NFKB1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TAL1 &#x5F0F;&#x306E; CEM T &#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x6E1B;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x3001;&#x57FA;&#x5E95;&#x306E; NFKB1 &#x5F0F;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3057;&#x3001;&#x8907;&#x96D1;&#x306A; p65:cRel &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3084;&#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x63A5;&#x7740;&#x5206;&#x5B50;-1 (ICAM-1) &#x306A;&#x3069;&#x305D;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x30A8;&#x30C8;&#x30DD;&#x30B7;&#x30C9;&#x6CBB;&#x7642;&#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;NFKB1 &#x3068; TAL1 &#x307E;&#x305F;&#x306F; LMO1 &#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x8CA0;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x306F;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x30FC;&#x3060;&#x3089;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x524D;&#x8FF0;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x4EBA;&#x9593; TAL1/LMO1 &#x30C0;&#x30D6;&#x30EB; &#x30DD;&#x30B8;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; T &#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x3067;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;TAL1 &#x306F;&#x3001;NFKB1 &#x5F0F;&#x3068;&#x30D2;&#x30C8; T &#x7D30;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E; NF-&#x30AB;&#x30C3;&#x30D1; b &#x4F9D;&#x5B58;&#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092;&#x5909;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NFKB1 &#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; T &#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; TAL1 &#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xCD5C;&#xADFC; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF8; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; T &#xAE09;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (T-&#xBAA8;&#xB4E0;) &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569; p50, &#xD575; &#xC694;&#xC18C; kappaB (NF kappaB)&#xC758; &#xAE30;&#xC800; &#xC800;&#xAE09; &#xD45C;&#xD604; / &#xD074;&#xB798;&#xC2DD; p50:p65 &#xC774;&#xD569;&#xCCB4; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xBE44;&#xC815;&#xD615; p65:crel&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xB530;&#xB978; &#xD655;&#xC778;&#xD574; &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778; (SCL &#xB77C;&#xACE0;&#xB3C4; &#xD568;) TAL1 p50 &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD558;&#xACE0; &#xB204;&#xB974;&#xB294; T-&#xBAA8;&#xB4E0; &#xC140;&#xC5D0;&#xC774; &#xACE0;&#xC720; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC124;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xC0AC;&#xB294; NFKB1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD504;&#xB85C;&#xBAA8;&#xD130;&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. TAL1 &#xC2DD; CEM T &#xC138;&#xD3EC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4E4;&#xBA74; &#xAE30;&#xC800; NFKB1 &#xC2DD; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; p65:crel&#xC758; &#xC218;&#xC900; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC811;&#xCC29; &#xBD84;&#xC790;-1 (ICAM-1)&#xC740; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC; etoposide &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, NFKB1 &#xBC0F; TAL1 &#xB610;&#xB294; LMO1 &#xAC04;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC778;&#xAC04; TAL1/LMO1 &#xB354;&#xBE14;-&#xC591;&#xC131; T-&#xBAA8;&#xB4E0; &#xC0D8;&#xD50C; &#xC55E;&#xC11C; &#xC124;&#xBA85;&#xD55C; Ferrando &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, TAL1 NFKB1 &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xC778;&#xAC04; T &#xC138;&#xD3EC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC5D0;&#xC11C; NF kappaB &#xC885;&#xC18D; transcriptional &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xBCC0;&#xC870;.

NFKB1 TAL1 oncoprotein &#xC778;&#xAC04; T &#xC138;&#xD3EC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1; &#xC774;&#xB2E4;.

&#x6700;&#x8FD1;&#x4E0E;&#x6A21;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6837;&#x54C1;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x8868;&#x660E;&#x589E;&#x76CA;&#x7684;&#x51FD;&#x6570; mutation(s) &#x7684; Notch1 T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6025;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; &#xFF08;T-&#x5168;&#x90E8;) &#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;Notch1 &#x53D7;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684; &gamma;-secretase &#x8FDB;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x91CA;&#x653E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185; Notch1 &#x4ECE;&#x819C;&#x5411;&#x6838;&#xFF0C;&#x5982;&#x5B83;&#x6784;&#x6210;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6807;&#x8BC6; Notch1 &#x9776;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5236;&#x5B9A;&#x591A;&#x897F;&#x73AF;&#x7D20;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x8868;&#x8FBE; Notch1 &#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x9F20;&#x6807; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x884C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5206;&#x6790;&#x548C;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x6C89;&#x6DC0;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E3A; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x3001; &#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x548C;&#x5173;&#x952E;&#x7684; Notch1 &#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0; c-myc&#x3002;c-myc &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x63D0;&#x9AD8;&#x6E2F;&#x6E7E; Notch1 &#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x4E3B;&#x9F20;&#x6807; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x7624;&#x53CA; Notch1 &#x6291;&#x5236;&#x964D;&#x4F4E; c-myc &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x9006;&#x8F6C;&#x5F55;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; c-myc&#xFF0C;&#x50CF; Notch1 &#x80DE;&#x5185;&#xFF0C;&#x62EF;&#x6551;&#x589E;&#x957F;&#x902E;&#x6355;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E0E; &gamma;-secretase &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x6216; Notch1 &#x6291;&#x5236;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x53CD;&#x8F6C;&#x5F55;&#x75C5;&#x6BD2;&#x63D2;&#x5165;&#x7A81;&#x53D8;&#x7B5B;&#x67E5;&#x6211;&#x4EEC; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x63ED;&#x793A; notch1 &#x6216; c-myc &#x57FA;&#x56E0;&#x5171;&#x540C;&#x63D2;&#x5165;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x5C0F;&#x9F20; T &#x6240;&#x6709;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684; Notch1 &#x5206;&#x5B50;&#x7B7E;&#x540D;&#xFF0C;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#x63D0;&#x4F9B;&#x673A;&#x68B0;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x51FA; Notch1 &#x5982;&#x4F55;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x7C7B; T &#x5168;&#x3002;

Notch1 &#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x76F4;&#x63A5;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684; c-myc &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x9F20;&#x6807; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x3002;

Recent work with mouse models and human leukemic samples has shown that gain-of-function mutation(s) in Notch1 is a common genetic event in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). The Notch1 receptor signals through a gamma-secretase-dependent process that releases intracellular Notch1 from the membrane to the nucleus, where it forms part of a transcriptional activator complex. To identify Notch1 target genes in leukemia, we developed mouse T-cell leukemic lines that express intracellular Notch1 in a doxycycline-dependent manner. Using gene expression profiling and chromatin immunoprecipitation, we identified c-myc as a novel, direct, and critical Notch1 target gene in T-cell leukemia. c-myc mRNA levels are increased in primary mouse T-cell tumors that harbor Notch1 mutations, and Notch1 inhibition decreases c-myc mRNA levels and inhibits leukemic cell growth. Retroviral expression of c-myc, like intracellular Notch1, rescues the growth arrest and apoptosis associated with gamma-secretase inhibitor treatment or Notch1 inhibition. Consistent with these findings, retroviral insertional mutagenesis screening of our T-cell leukemia mouse model revealed common insertions in either notch1 or c-myc genes. These studies define the Notch1 molecular signature in mouse T-ALL and importantly provide mechanistic insight as to how Notch1 contributes to human T-ALL.

Notch1 contributes to mouse T-cell leukemia by directly inducing the expression of c-myc.

Des travaux r&eacute;cents avec les mod&egrave;les murins et leuc&eacute;miques humaines ont montr&eacute; que mutation(s) gain de fonction dans Notch1 est un &eacute;v&eacute;nement commun g&eacute;n&eacute;tique dans la leuc&eacute;mie lymphoblastique aigu&euml; &agrave; cellules T (LLA-T). Le r&eacute;cepteur Notch1 signaux gr&acirc;ce &agrave; un processus de gamma-s&eacute;cr&eacute;tase-d&eacute;pendante qui lib&egrave;re Notch1 intracellulaire de la membrane vers le noyau, o&ugrave; elle fait partie d&#39;un complex activateur de la transcription. Pour identifier les g&egrave;nes cibles Notch1 dans la leuc&eacute;mie, nous avons d&eacute;velopp&eacute; des lign&eacute;es leuc&eacute;miques souris T-cellules qui expriment Notch1 intracellulaire en fonction de la doxycycline. &Agrave; l&#39;aide de gene expression profiling et la chromatine immunopr&eacute;cipitation, nous avons identifi&eacute; c-myc comme un g&egrave;ne cible Notch1 nouvel, direct et critique dans la leuc&eacute;mie &agrave; cellules T. les niveaux d&#39;ARNm c-myc sont augment&eacute;s dans les tumeurs primaires souris T-cellule h&eacute;bergeant des mutations Notch1 et Notch1 inhibition diminue les taux d&#39;ARNm c-myc et inhibe la croissance des cellules leuc&eacute;miques. R&eacute;trovirale expression de c-myc, comme Notch1 intracellulaire, sauve l&#39;arrestation de croissance et de l&#39;apoptose associ&eacute;e traitement inhibiteur de gamma-s&eacute;cr&eacute;tase ou inhibition Notch1. Conform&eacute;ment &agrave; ces conclusions, r&eacute;trovirales criblage de mutagen&egrave;se insertionnelle de notre mod&egrave;le de souris de leuc&eacute;mie lymphocytes a r&eacute;v&eacute;l&eacute; des insertions communes dans les g&egrave;nes notch1 ou de c-myc. Ces &eacute;tudes d&eacute;finissent la signature mol&eacute;culaire Notch1 en souris T-ALL et surtout renseignent m&eacute;caniste quant &agrave; comment Notch1 contribue &agrave; humain T-ALL.

Notch1 contribue &agrave; la leuc&eacute;mie des lymphocytes de souris en induire directement l&#39;expression de c-myc.

Letzte Zusammenarbeit mit Maus-Modellen und menschlichen leuk&auml;mischen Samples hat gezeigt, dass Gain of Function Mutation(s) in Notch1 einer gemeinsamen genetischen Veranstaltung in T-Zelle akute lymphoblastische Leuk&auml;mie (T-ALL). Der Notch1-Rezeptor-Signale &uuml;ber ein Gamma-Sekretase-abh&auml;ngigen Prozess, der intrazellul&auml;ren Notch1 von der Membran zum Kern, gibt frei, wo es einer komplexen transkriptionelle Aktivierung Bestandteil. Ermittlung Notch1 Zielgene in Leuk&auml;mie, entwickelten wir leuk&auml;mischen Maus T-Zell-Linien, die intrazellul&auml;re Notch1 Doxycyclin-abh&auml;ngigen Weise ausdr&uuml;cken. Mit Gen-Ausdruck-profiling und Chromatin Immunopr&auml;zipitation, identifizierten wir c-Myc als Roman, direkte und kritischen Notch1 Ziel gen in T-Zell-Leuk&auml;mie. c-Myc-mRNA-Stufen werden in prim&auml;re Maustaste T-Zell-Tumoren, die Notch1 Mutationen beherbergen erh&ouml;ht und Notch1 Hemmung vermindert-c-Myc-mRNA-Stufen und hemmt das Wachstum von leuk&auml;mischen Zellen. Retroviren Ausdruck von c-Myc, wie intrazellul&auml;re Notch1, rettet die Wachstumanhalten und Apoptose Gamma-Sekretase-Hemmer-Behandlung oder Notch1 Hemmung zugeordnet. Mit diesen Feststellungen, retrovirale offenbart muss Mutagenese Screening von unserer T-Zell-Leuk&auml;mie-Mausmodell gemeinsame Einf&uuml;gungen in entweder notch1 oder c-Myc-Gene. Diese Studien definieren die Notch1 molekulare Signatur in Maus T-ALL und vor allem mechanistische Einblicke, wie die Notch1 zur menschlichen T-ALL beitr&auml;gt.

Notch1 tr&auml;gt zur Maus T-Zell-Leuk&auml;mie durch direkt induzieren die Expression von c-Myc.

Recenti lavori con modelli di mouse e campioni leucemici umani ha dimostrato che mutazioni guadagno di funzione in Notch1 sono un evento genetico comune nella leucemia linfoblastica acuta delle cellule T (T-ALL). Il recettore Notch1 segnali attraverso un processo di gamma-secretasi-dipendente che rilascia intracellulare Notch1 dalla membrana al nucleo, dove forma parte di un complesso di attivatore trascrizionale. Per identificare i geni bersaglio Notch1 nella leucemia, abbiamo sviluppato linee leucemici mouse T-cellule che esprimono intracellulare Notch1 in maniera dipendente dalla doxiciclina. Utilizzando il gene expression profiling e cromatina immunoprecipitazione, abbiamo identificato c-myc come un romanzo, diretto e critico gene bersaglio Notch1 nella leucemia a cellule T. livelli di mRNA di c-myc sono aumentati nei tumori primari del mouse T-cellula che porto Notch1 mutazioni, e inibizione Notch1 diminuisce i livelli di mRNA di c-myc e inibisce la crescita delle cellule leucemiche. Retrovirale espressione di c-myc, come intracellulare Notch1, salv&ograve; l&#39;arresto della crescita e l&#39;apoptosi associato a trattamento inibitore della gamma-secretasi o inibizione Notch1. Coerente con questi risultati, retrovirali lo screening di mutagenesi inserzionale del nostro modello murino di leucemia delle cellule T ha rivelato inserimenti comuni nei geni notch1 o di c-myc. Questi studi definiscono la firma molecolare Notch1 in mouse T-ALL e soprattutto forniscono visione meccanicistica quanto come Notch1 contribuisce a umano T-ALL.

NOTCH1 contribuisce alla leucemia del mouse T-cellula inducendo direttamente l&#39;espressione di c-myc.

&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x3067;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x3072;&#x3068;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x8A66;&#x6599;&#x5229;&#x5F97;&#x95A2;&#x6570; mutation(s) notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8; T &#x7D30;&#x80DE;&#x6025;&#x6027;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; &#xFF08;T-&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#xFF09; &#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x819C;&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E; Notch1 &#x4E00;&#x90E8;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x6838;&#x3078;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3001;&gamma; &#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x8868;&#x73FE;&#x306F;&#x30C9;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; T &#x7D30;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x514D;&#x75AB;&#x6C88;&#x964D;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30AF;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3;&#x30AB;&#x30EB; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; T &#x7D30;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; c-myc &#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;c-myc mRNA &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x96A0;&#x3059;&#x4E00;&#x6B21;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; T &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6291;&#x5236; c-myc mRNA &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EC;&#x30C8;&#x30ED; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x767A;&#x73FE;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x306E; c-myc &#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x505C;&#x6B62;&#x3068; &gamma;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x6CBB;&#x7642;&#x307E;&#x305F;&#x306F; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x6551;&#x52A9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x30EC;&#x30C8;&#x30ED; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x5206;&#x5B50;&#x6A19;&#x7684;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x79C1;&#x305F;&#x3061; T &#x7D30;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x307E;&#x305F;&#x306F; c-myc &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5171;&#x901A;&#x633F;&#x5165;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; T &#x3059;&#x3079;&#x3066; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CD;&#x30C1;&#x30E3;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x91CD;&#x8981;&#x306A; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; T-&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x6A5F;&#x68B0;&#x7684;&#x306A;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Notch1 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; T &#x7D30;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5; c-myc &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xCD5C;&#xADFC; &#xC791;&#xC5C5; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xBC0F; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; leukemic &#xC0D8;&#xD50C; notch1&#xC5D0;&#xC11C; &#xD568;&#xC218; &#xC774;&#xB4DD; mutation(s)&#xC740; T &#xC138;&#xD3EC; &#xAE09;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (T-&#xBAA8;&#xB4E0;)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC804; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xAE30;&#xC758; &#xBD80;&#xBD84;&#xC744; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xD575;&#xC744; &#xB9C9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; Notch1 &#xCD9C;&#xC2DC; &#xAC10;&#xB9C8; secretase &#xC885;&#xC18D; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; Notch1 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC2E0;&#xD638;. &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; Notch1 &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC544;&#xBAA9;&#xC2DC;&#xC2E4;&#xB9B0;&#xACFC; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; Notch1 &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; T-&#xC140; leukemic &#xB77C;&#xC778; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xC9C4; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xD558; &#xACE0; chromatin immunoprecipitation&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; T-&#xC138;&#xD3EC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC18C;&#xC124;, &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; Notch1 &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB85C; c-myc &#xD30C;&#xC545;. c-myc mRNA &#xC218;&#xC900;&#xC740; &#xD56D;&#xAD6C;&#xC758; Notch1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC8FC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; T &#xC138;&#xD3EC; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; Notch1 &#xC800;&#xD574; c myc mRNA &#xC218;&#xC900; &#xAC10;&#xC18C; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; leukemic &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. C-myc &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; Notch1 &#xAC19;&#xC740; retroviral &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xC131;&#xC7A5; &#xAC80;&#xAC70;&#xC640; apoptosis &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB610;&#xB294; Notch1 &#xC800;&#xD574;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C;. Retroviral &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; insertional mutagenesis &#xC2EC;&#xC0AC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; T-&#xC138;&#xD3EC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; notch1 &#xB610;&#xB294; c-myc &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC0BD;&#xC785;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; T-&#xBAA8;&#xB4E0; Notch1 &#xBD84;&#xC790; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB2C8;&#xCC98;&#xB97C; &#xC815;&#xC758; &#xD558; &#xACE0; Notch1 &#xC778;&#xAC04;&#xC758; T &#xBAA8;&#xB450;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE30;&#xACC4; &#xB860; &#xC801;&#xC778; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;.

Notch1&#xB294; &#xC9C1;&#xC811; c-myc&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; T-&#xC138;&#xD3EC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;.

Trabajo reciente con modelos de rat&oacute;n y muestras leuc&eacute;micas humanas ha demostrado que la mutaci&oacute;n de ganancia de funci&oacute;n en Notch1 es algo gen&eacute;tico com&uacute;n en leucemia linfobl&aacute;stica aguda de c&eacute;lulas T (T-ALL). El receptor de Notch1 se&ntilde;ales a trav&eacute;s de un proceso de gamma-secretasa dependiente que libera Notch1 intracelular de la membrana al n&uacute;cleo, donde forma parte de un complejo de activador transcripcional. Para identificar los genes diana de Notch1 en leucemia, desarrollamos l&iacute;neas leuc&eacute;micas rat&oacute;n c&eacute;lulas T que expresan Notch1 intracelular en una forma dependiente de doxiciclina. Usando gene expresi&oacute;n perfilado y cromatina inmunoprecipitaci&oacute;n, identificamos c-myc como un gen de destino Notch1 novela, directo y cr&iacute;tico en la leucemia de c&eacute;lulas T. tumores primarios rat&oacute;n T-cell que albergan Notch1 mutaciones aumentan los niveles de mRNA de c-myc, y Notch1 inhibici&oacute;n disminuye los niveles de mRNA de c-myc e inhibe el crecimiento de c&eacute;lulas leuc&eacute;micas. Expresi&oacute;n retroviral del c-myc, como Notch1 intracelular, rescata la detenci&oacute;n de crecimiento y asociados con el tratamiento del inhibidor de gama-secretasa o Notch1 inhibici&oacute;n de apoptosis. En concordancia con estos resultados, retrovirales proyecci&oacute;n insertional mutag&eacute;nesis de nuestro modelo de rat&oacute;n de leucemia de c&eacute;lulas T revel&oacute; com&uacute;n inserciones en genes notch1 o c-myc. Estos estudios definen la firma molecular de Notch1 de rat&oacute;n T-ALL y lo que es importante proporcionan la penetraci&oacute;n mecanicista en cuanto a c&oacute;mo Notch1 contribuye al humano T-ALL.

Notch1 contribuye a la leucemia de c&eacute;lulas T del rat&oacute;n induciendo directamente la expresi&oacute;n de c-myc.

&#x30CE;&#x30C3;&#x30C1;&#x578B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9; (&#x30C7;&#x30EB;&#x30BF;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B8;&#x30E3;&#x30B0;) &#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x3067;&#x81EA;&#x7531;&#x5316;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x6211;&#x3005; &#x3068; Aster/Pear &#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7; c-myc T &#x7D30;&#x80DE;&#x6025;&#x6027;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; &#xFF08;T-&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#xFF09; &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x8EE2;&#x5199;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;C &#x2010; Myc &#x304A;&#x3088;&#x3073; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;C-myc &#x3084; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x9593;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; tal1 &#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x306F;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306E;&#x6210;&#x9577;/&#x751F;&#x5B58; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; C-myc &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Efstratiadis &#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7814;&#x7A76; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; C-myc &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3082;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x53D6;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x4EF2;&#x4ECB; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; T &#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;&#x4E00;&#x90E8;&#x3067; C-myc &#x30EC;&#x30D5;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

T &#x7D30;&#x80DE;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Notch1/C-myc &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3002;

&#xB178;&#xCE58; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAC00;&#xC871; &#xBC0F; &#xADF8; ligands (&#xB378;&#xD0C0; &#xD615; &#xBC0F; &#xAC00;&#xBCC0;) &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC5D0; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xADDC;&#xC81C; &#xC644;&#xD654; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC640; &#xC560; &#xC2A4; &#xD130;/&#xBC30; &#xADF8;&#xB8F9; &#xCD5C;&#xADFC; T &#xC138;&#xD3EC; &#xAE09;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (T-&#xBAA8;&#xB4E0;)&#xC5D0;&#xC11C; Notch1 &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; transcriptional &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; c-myc &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xB85D; c Myc &#xBC0F; notch1&#xC758; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC124;&#xB9BD; &#xD558;&#xB294; notch1&#xC640; c-Myc &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xB9C1;&#xD06C; &#xC99D;&#xBA85; &#xB418;&#xC9C0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; tal1 &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC77C; &#xBC1D;&#xD600; &#xADF8; leukemic &#xC131;&#xC7A5;/&#xC0DD;&#xC874; &#xB0A8;&#xC544; Notch1-c-Myc &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874;. Efstratiadis &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5F0;&#xAD6C; Notch1-c-Myc &#xD1B5;&#xB85C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC720; &#xBC29; tumorigenesis&#xC5D0;&#xB3C4; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; Notch1 &#xC911;&#xC7AC; T &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCC0;&#xD658; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; c Myc &#xB808;&#xD504;&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558; &#xC5EC; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

T &#xC138;&#xD3EC; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; Notch1/c-Myc &#xD1B5;&#xB85C;.

La familia de receptores Notch y sus ligandos (como Delta y dentado) se han encontrado desregulado en varios c&aacute;nceres humanos. Nosotros y el grupo de Aster/Pear recientemente hab&iacute;an identificado c-myc como un gen objetivo transcripcional directo de la v&iacute;a de Notch1 en leucemia linfobl&aacute;stica aguda de c&eacute;lulas T (T-ALL). Aunque el papel oncog&eacute;nico de c-Myc y Notch1 se establece, no hab&iacute;a sido demostrada una relaci&oacute;n directa entre Notch1 y c-Myc. Lo importante, nuestro trabajo en l&iacute;neas celulares de rat&oacute;n tal1 tumor revel&oacute; que ese crecimiento/supervivencia leuc&eacute;mica sigue dependiendo de la v&iacute;a de Notch1-c-Myc. Estudios realizados por el grupo Efstratiadis proporcionan evidencia gen&eacute;tica que la v&iacute;a de Notch1-c-Myc tambi&eacute;n contribuye a la tumorig&eacute;nesis mamaria de rat&oacute;n. Tomados juntos, estos estudios demuestran que Notch1 media c&eacute;lula de T y transformaci&oacute;n de la c&eacute;lula epitelial al menos en parte manteniendo lev c-Myc.

La v&iacute;a de Notch1/c-Myc en la leucemia de c&eacute;lulas T.

&#x69FD;&#x53E3;&#x53D7;&#x4F53;&#x5BB6;&#x65CF;&#x548C;&#x5176;&#x914D;&#x4F53; (&#x4E09;&#x89D2;&#x6D32;&#x6837;&#x548C;&#x952F;&#x9F7F;&#x72B6;&#xFF09; &#x5DF2;&#x7ECF;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x64A4;&#x9500;&#x5728;&#x591A;&#x79CD;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x764C;&#x75C7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x548C; Aster/&#x68A8;&#x7EC4;&#x6700;&#x8FD1;&#x53D1;&#x73B0; c-myc &#x4F5C;&#x4E3A;&#x76F4;&#x63A5;&#x8F6C;&#x5F55;&#x9776;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684; Notch1 &#x901A;&#x8DEF; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6025;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; &#xFF08;T-&#x5168;&#x90E8;&#xFF09;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86;&#x7624; C-myc &#x548C; Notch1 &#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x8868;&#x660E; Notch1 &#x548C; C-myc &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x5728;&#x9F20;&#x6807; tal1 &#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4E2D;&#x900F;&#x9732;&#xFF0C;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7684;&#x589E;&#x957F;/&#x751F;&#x5B58;&#x4ECD;&#x4F9D;&#x8D56; Notch1 C-myc &#x901A;&#x8DEF;&#x3002;Efstratiadis &#x7EC4;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x62A5;&#x544A;&#x63D0;&#x4F9B; Notch1 C-myc &#x901A;&#x8DEF;&#x4E5F;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E73;&#x817A;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x5B66;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; Notch1 &#x4ECB;&#x5BFC; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#xFF0C;&#x81F3;&#x5C11;&#x90E8;&#x5206;&#x901A;&#x8FC7;&#x4FDD;&#x6301; C-myc &#x5217;&#x592B;&#x3002;

T &#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7684; Notch1 &#x7684; C-myc &#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

The Notch receptor family and its ligands (Delta-like and Jagged) have been found deregulated in several human cancers. We and the Aster/Pear group recently identified c-myc as a direct transcriptional target gene of the Notch1 pathway in T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Although the oncogenic roles of c-Myc and Notch1 are established, a direct link between Notch1 and c-Myc had not been demonstrated. Importantly, our work in mouse tal1 tumor cell lines revealed that leukemic growth/survival remains dependent on the Notch1-c-Myc pathway. Studies by the Efstratiadis group provide genetic evidence that the Notch1-c-Myc pathway also contributes to mouse mammary tumorigenesis. Taken together, these studies demonstrate that Notch1 mediates T cell and epithelial cell transformation at least in part by sustaining c-Myc lev.

The Notch1/c-Myc pathway in T cell leukemia.

La famille des r&eacute;cepteurs Notch et ses ligands (Delta-like et dentel&eacute;es) ont &eacute;t&eacute; trouv&eacute;s d&eacute;r&eacute;glement&eacute; dans plusieurs types de cancers humains. Nous et l&#39;Aster/Pear group a r&eacute;cemment identifi&eacute; c-myc comme un g&egrave;ne cible transcriptionnelle directe de la voie Notch 1 dans la leuc&eacute;mie lymphoblastique aigu&euml; &agrave; cellules T (LLA-T). Bien que le r&ocirc;le oncog&egrave;ne c-Myc et Notch1 est &eacute;tablis, un lien direct entre Notch1 et c-Myc n&#39;avait pas &eacute;t&eacute; d&eacute;montr&eacute;. Important, notre travail dans des lign&eacute;es cellulaires tumorales tal1 souris a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que la croissance et de survie leuc&eacute;mique reste tributaire de la voie Notch 1-c-Myc. Des &eacute;tudes men&eacute;es par le groupe Efstratiadis fournissent des preuves g&eacute;n&eacute;tiques qui la voie Notch 1-c-Myc contribue &eacute;galement &agrave; la tumorigen&egrave;se mammaire de la souris. Pris ensemble, ces &eacute;tudes d&eacute;montrent que Notch1 n&eacute;gocie des lymphocytes T et la transformation des cellules &eacute;pith&eacute;liales, au moins en partie par maintien de c-Myc lev.

La voie Notch 1/c-Myc dans la leuc&eacute;mie &agrave; cellules T.

Der Notch-Rezeptor-Familie und ihrer Liganden (Delta-&auml;hnliche und verzweigte) gefunden wurden in mehreren menschlichen Krebserkrankungen dereguliert. Wir und die Aster/Pear-Gruppe identifiziert vor kurzem c-Myc als direkte transkriptionelle Ziel gen des Biosyntheseweges Notch1 in T-Zelle akute lymphoblastische Leuk&auml;mie (T-ALL). Obwohl die Onkogene Rollen von c-Myc und Notch1 ans&auml;ssig sind, hatte eine direkte Verbindung zwischen Notch1 und c-Myc nicht bewiesen. Wichtig ist, ergab unsere Arbeit in Maus tal1 Tumor-Zelllinien dieser leuk&auml;mischen Wachstum/&uuml;berleben die Notch1-c-Myc-Pathway abh&auml;ngig bleibt. Studien von der Efstratiadis-Gruppe liefern genetischen Beweis, den die Notch1-c-Myc-Pathway auch zur Maus Mamma Tumorigenese beitr&auml;gt. Zusammengenommen zeigen diese Studien, dass Notch1 T-Zellen und Epithelzellen Transformation zumindest teilweise vermittelt c-Myc Lew kurzfristig aufrecht zu erhalten.

Die Notch1/c-Myc-Pathway in T-Zell-Leuk&auml;mie.

La famiglia del recettore Notch e suoi ligandi (Delta-come frastagliate) sono stati trovati e deregolamentato in diversi tumori umani. Noi e il gruppo Aster/pera recentemente identificato c-myc come un gene bersaglio diretto di transcriptional del percorso Notch1 in leucemia linfoblastica acuta delle cellule T (T-ALL). Anche se sono stabiliti i ruoli oncogeni di c-Myc e Notch1, aveva dimostrato non un collegamento diretto tra Notch1 e c-Myc. Soprattutto, il nostro lavoro in linee di cellule di topo tal1 tumore ha rivelato che leucemiche crescita/sopravvivenza rimane dipende il pathway Notch1-c-Myc. Studi dal gruppo Efstratiadis forniscono prove genetiche che il pathway Notch1-c-Myc contribuisce anche alla tumorigenesi mammaria del mouse. Presi insieme, questi studi dimostrano che Notch1 media delle cellule T e la trasformazione delle cellule epiteliali almeno in parte da sostenere c-Myc lev.

Il percorso di Notch1/c-Myc nella leucemia a cellule T.

The INK4A/ARF tumor suppressor locus is frequently inactivated in hepatocellular carcinoma (HCC), yet the consequences of this remain unknown. We recently described a HCC mouse model in which loss of the Ink4a/Arf locus accelerates the development of metastasis and enhances tumor cell migration and invasion in cell culture assays. We show here that knockdown of p19Arf in an HCC cell line increases invasion in cell culture assays. Furthermore, reintroduction of p19(Arf) into HCC cell lines lacking Ink4a/Arf inhibits tumor cell invasion, without affecting cell proliferation, or cell transformation as measured by soft agar colony formation. Inhibition of cell invasion by p19(Arf) was dependent on its C-terminal binding protein (CtBP) interaction domain but independent of Mdm2 binding and nucleolar localization. Indeed, RNA interference-mediated knockdown of CtBP1 or CtBP2 decreased cell invasion, and ectopic expression of CtBP2 enhanced tumor cell migration and invasion. Thus, our data indicate a novel role for the Arf tumor suppressor protein in regulating phenotypes associated with tumor progression and metastasis in HCC cells.

p19Arf inhibits the invasion of hepatocellular carcinoma cells by binding to C-terminal binding protein.

INK4A/&#x4E1C;&#x76DF;&#x533A;&#x57DF;&#x8BBA;&#x575B;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x764C;&#x8F68;&#x8FF9;&#x7ECF;&#x5E38;&#x706D;&#x6D3B;&#x809D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x764C; (HCC)&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FD9;&#x6837;&#x505A;&#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x4ECD;&#x7136;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86;&#x809D;&#x764C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x635F;&#x5931; Ink4a/&#x4E1C;&#x76DF;&#x533A;&#x57DF;&#x8BBA;&#x575B;&#x8F68;&#x8FF9;&#x52A0;&#x901F;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x548C;&#x63D0;&#x9AD8;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x5C55;&#x793A;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x68C0;&#x6D4B;&#x809D;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EBF;&#x589E;&#x52A0;&#x5165;&#x4FB5;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x7684; p19Arf&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;p19(Arf) &#x7684;&#x88AB;&#x91CD;&#x65B0;&#x5217;&#x5165;&#x7F3A;&#x4E4F; Ink4a/&#x4E1C;&#x76DF;&#x5730;&#x533A;&#x8BBA;&#x575B;&#x7684;&#x809D;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D78;&#x6DA6;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x6216;&#x6309;&#x8F6F;&#x743C;&#x8102;&#x96C6;&#x843D;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5316;&#x3002;&#x7531; p19(Arf) &#x7EC6;&#x80DE;&#x4FB5;&#x88AD;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x5176; C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x86CB;&#x767D; (CtBP) &#x4EA4;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x57DF;&#xFF0C;&#x4F46;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; Mdm2 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x548C;&#x6838;&#x4EC1;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;CtBP1 &#x6216; CtBP2 RNA &#x5E72;&#x6270;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5165;&#x4FB5;&#x548C; CtBP2 &#x7684;&#x5F02;&#x4F4D;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x5F3A;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x548C;&#x4FB5;&#x88AD;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x4E1C;&#x76DF;&#x5730;&#x533A;&#x8BBA;&#x575B;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E0E;&#x809D;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x79FB;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

p19Arf &#x6291;&#x5236;&#x809D;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x8FC7;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x5165;&#x4FB5;&#x3002;

Le locus de suppresseur de tumeur INK4A/ARF est inactiv&eacute; fr&eacute;quemment dans le carcinome h&eacute;patocellulaire (CHC), mais les cons&eacute;quences de ce restent inconnues. Nous avons r&eacute;cemment d&eacute;crit un mod&egrave;le de souris HCC dans lequel la perte du locus Ink4a/Arf acc&eacute;l&egrave;re le d&eacute;veloppement des m&eacute;tastases et favorise la migration des cellules tumorales et invasion dans les essais de culture de cellules. Nous montrons ici que pr&eacute;cipitation de p19Arf en une invasion HCC cellulaire ligne augmente dans les essais de culture de cellules. En outre, r&eacute;introduction de p19(Arf) dans les lign&eacute;es cellulaires HCC manque Ink4a/Arf inhibe l&#39;invasion des cellules tumorales, sans affecter la prolif&eacute;ration cellulaire, ou la transformation cellulaire telle que mesur&eacute;e par la formation de colonies d&#39;agar mou. L&#39;inhibition de l&#39;invasion des cellules par p19(Arf) &eacute;tait d&eacute;pendant de son domaine d&#39;interaction C-terminal liaison prot&eacute;ine (CtBP) mais ind&eacute;pendant de liaison Mdm2 et localisation nucl&eacute;olaire. En effet, knockdown de RNA induite par l&#39;interf&eacute;rence de CtBP1 ou CtBP2 a diminu&eacute; l&#39;invasion des cellules, et l&#39;expression ectopique de CtBP2 am&eacute;lior&eacute; l&#39;invasion et la migration des cellules tumorales. Par cons&eacute;quent, nos donn&eacute;es indiquent un nouveau r&ocirc;le pour la prot&eacute;ine Arf le suppresseur de la tumeur dans la r&eacute;gulation des ph&eacute;notypes associ&eacute;s &agrave; la progression tumorale et les m&eacute;tastases dans les cellules de la HCC.

p19Arf inhibe l&#39;invasion des cellules de carcinome h&eacute;patocellulaire en se liant &agrave; la prot&eacute;ine C-terminal.

Der INK4A/ARF-Tumor-Suppressor-Locus ist h&auml;ufig in Hepatozellul&auml;res Karzinom (HCC) inaktiviert, doch die Konsequenzen dieser bleiben unbekannt. Wir k&uuml;rzlich beschrieben eine HCC-Maus-Modell, in der Verlust der Ink4a/Arf-Locus beschleunigt die Entwicklung von Metastasen und steigert Tumor Zelle Migration und Invasion im Zellkulturproben. Hier zeigen wir, dass Niederschlag von p19Arf in einem HCC Zelle Zeile erh&ouml;ht Invasion im Zellkulturproben. Dar&uuml;ber hinaus hemmt die Wiedereinf&uuml;hrung der p19(Arf) in HCC-Zelllinien fehlt Ink4a/Arf Tumorinvasion Zelle, ohne Zellvermehrung oder Zelle Transformation weiche N&auml;hrboden Kolonie Bildung gemessen. Hemmung der Zelle Invasion durch p19(Arf) war seine C-terminalen verbindliches Protein (CtBP) Interaktion Gebiet abh&auml;ngig, aber unabh&auml;ngig von Mdm2 Bindung und nukle&auml;rer Lokalisierung. In der Tat wird die RNA Interferenz-vermittelte Niederschlag von CtBP1 oder CtBP2 verringert Zelle Einmarsch und ektopische Expression von CtBP2 verbessert Tumor Zelle Migration und Invasion. Unsere Daten zeigen daher eine neue Rolle f&uuml;r die Arf Tumorsuppressor-Protein bei der Regulierung der Ph&auml;notypen Tumor-Progression und Metastasierung in HCC Zellen zugeordnet.

p19Arf hemmt die Invasion des hepatozellul&auml;ren Karzinom-Zellen durch Bindung an C-terminalen verbindliches Protein.

Il locus di soppressore tumorale INK4A/ARF &egrave; inattivato frequentemente nel carcinoma epatocellulare (HCC), ma le conseguenze di questo rimangono sconosciute. Abbiamo recentemente descritto un modello murino HCC in cui la perdita del locus Ink4a/Arf accelera lo sviluppo di metastasi e migliora la migrazione delle cellule tumorali e l&#39;invasione in dosaggi di coltura delle cellule. Vi mostriamo qui che atterramento di p19Arf in un&#39;invasione di aumenti HCC cella linea in dosaggi di coltura delle cellule. Inoltre, reintroduzione di p19(Arf) in linee di cellule HCC manca Ink4a/Arf inibisce la invasione delle cellule tumorali, senza intaccare la proliferazione cellulare, o trasformazione delle cellule come misurato dalla formazione di Colonia agar morbido. Inibizione dell&#39;invasione delle cellule da p19(Arf) era dipendente da suo dominio C-terminale binding protein (CtBP) interazione ma indipendente dell&#39;associazione Mdm2 e localizzazione nucleolare. Infatti, atterramento di interferenza-mediated RNA di CtBP1 o CtBP2 diminuito invasione delle cellule, ed espressione ectopica di CtBP2 enhanced invasione e la migrazione delle cellule tumorali. Cos&igrave;, i nostri dati indicano un ruolo nuovo per la proteina soppressore tumorale Arf nella regolazione fenotipi associati con la progressione del tumore e metastasi in cellule di HCC.

p19Arf inibisce l&#39;invasione delle cellule di carcinoma epatocellulare legandosi alla proteina di legame C-terminale.

INK4A/ARF &#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x304C;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C; (HCC) &#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x307E;&#x3060;&#x3053;&#x308C;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1; Ink4a/Arf &#x8ECC;&#x8DE1;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x304C;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x79FB;&#x52D5;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A;&#x306E;&#x8A66;&#x91D1;&#x306E;&#x4FB5;&#x7565;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B; HCC &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306E;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x5897;&#x52A0;&#x4FB5;&#x7565;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A;&#x306E;&#x8A66;&#x91D1;&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3; p19arf &#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Ink4a/Arf &#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B; p19(Arf) &#x306E;&#x518D;&#x5C0E;&#x5165;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x8EDF;&#x5BD2;&#x5929;&#x30B3;&#x30ED;&#x30CB;&#x30FC;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30BB;&#x30EB;&#x5909;&#x63DB;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x305A;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x4FB5;&#x5165; p19(Arf) &#x306E; C &#x672B;&#x7AEF;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; (CtBP) &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x3001;Mdm2 &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x6838;&#x5C0F;&#x4F53;&#x306E;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x3001;CtBP1 &#x307E;&#x305F;&#x306F; CtBP2 &#x306E; RNA &#x5E72;&#x6E09;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x6D78;&#x6F64;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;CtBP2 &#x306E;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904A;&#x8D70;&#x3068;&#x4FB5;&#x7565;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF; Arf &#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

p19Arf &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; C &#x672B;&#x7AEF;&#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x809D;&#x7D30;&#x80DE;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

INK4A/ARF &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xB294; &#xAC04;&#xC138;&#xD3EC; &#xC554; (HCC)&#xC5D0; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC790;&#xC8FC; &#xC544;&#xC9C1;&#xC774; &#xACB0;&#xACFC; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; Ink4a/Arf &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xACE0; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xACFC; &#xCE68;&#xACF5; &#xC140; &#xBB38;&#xD654; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0; &#xAC1C;&#xC120; HCC &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5EC;&#xAE30; &#xC140; &#xBB38;&#xD654; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; HCC &#xC140; &#xC120; &#xC99D;&#xAC00; &#xCE68;&#xB7B5;&#xC5D0; p19arf&#xC758; &#xADF8; &#xCD5C;&#xC800; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xB610;&#xD55C;, HCC &#xC140; &#xB77C;&#xC778; Ink4a/Arf &#xBD80;&#xC871;&#xC73C;&#xB85C; p19(arf)&#xC758; reintroduction &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xB610;&#xB294; &#xC140; &#xBCC0;&#xD658; &#xC18C;&#xD504;&#xD2B8; &#xD55C; &#xCF5C;&#xB85C; &#xB2C8; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCE21;&#xC815; &#xB41C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xC785;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. P19(arf)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC140; &#xCE68;&#xACF5;&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xC758; C-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (CtBP) &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD588;&#xC9C0;&#xB9CC; Mdm2 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; nucleolar &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;. &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C;, CtBP1 &#xB610;&#xB294; CtBP2 RNA &#xAC04;&#xC12D; &#xC911;&#xC7AC; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xC140; &#xCE68;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; CtBP2 &#xC18C;&#xC131; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xBC0F; &#xCE68;&#xC785;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xACE0;&#xAE30; &#xC885;&#xC591; &#xC9C4;&#xD589; &#xBC0F; &#xC804;&#xC774; HCC &#xC140;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; Arf &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

p19Arf C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xC5EC; &#xAC04;&#xC138;&#xD3EC; &#xC554; &#xC885; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCE68;&#xC785;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

El locus de supresor del tumor de INK4A/ARF es inactivado con frecuencia en el carcinoma hepatocelular (HCC), pero desconocemos las consecuencias de esto. Hemos descrito recientemente un modelo de rat&oacute;n HCC que p&eacute;rdida del locus Ink4a/Arf acelera el desarrollo de met&aacute;stasis y aumenta la migraci&oacute;n de la c&eacute;lula del tumor e invasi&oacute;n en ensayos de cultivo celular. Aqu&iacute; mostramos ca&iacute;da de p19Arf en una invasi&oacute;n de aumentos HCC celular l&iacute;nea en estudios de la cultura de c&eacute;lulas. Adem&aacute;s, reintroducci&oacute;n de p19(Arf) en l&iacute;neas celulares HCC falta Ink4a/Arf inhibe la invasi&oacute;n de la c&eacute;lula del tumor, sin afectar la proliferaci&oacute;n celular, o la transformaci&oacute;n celular seg&uacute;n lo medido por la formaci&oacute;n de la Colonia de agar suave. Inhibici&oacute;n de la invasi&oacute;n de c&eacute;lulas por p19(Arf) era dependiente en su dominio de interacci&oacute;n prote&iacute;na (CtBP) c-terminal obligatorio pero independiente de atascamiento de Mdm2 y nucl&eacute;olo de la localizaci&oacute;n. De hecho, ca&iacute;da de mediada por interferencia de RNA de CtBP1 o CtBP2 disminuyeron invasi&oacute;n celular, y la expresi&oacute;n ect&oacute;pica de CtBP2 hab&iacute;a mejorado invasi&oacute;n y migraci&oacute;n de la c&eacute;lula del tumor. As&iacute;, nuestros datos indican un nuevo papel de la prote&iacute;na supresora de tumores de Arf en la regulaci&oacute;n de fenotipos asociados a la progresi&oacute;n tumoral y la met&aacute;stasis en c&eacute;lulas HCC.

p19Arf inhibe la invasi&oacute;n de las c&eacute;lulas del carcinoma hepatocelular atando a la prote&iacute;na C-terminal.

Mutazioni in NOTCH1 sono rilevate frequentemente nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta delle cellule T (T-ALL) e in modelli murini T-ALL. Trattamento di mouse o linee di cellule umane T-ALL in vitro con inibitori della gamma-secretasi (GSIs) provoca l&#39;arresto di sviluppo e/o apoptosi. Questi studi suggeriscono GSIs come potenziali agenti terapeutici nel trattamento di T-ALL. Per stabilire se GSIs antileucemiche attivit&agrave; in vivo, siamo trattati vicino-estremit&agrave;-fase Tal1/Ink4a/Arf + topi leucemici con veicolo o con una GSI sviluppato da Merck (MRK-003). Abbiamo trovato che trattamento GSI estese significativamente la sopravvivenza dei topi leucemici rispetto ai topi trattati dal veicolo. Espressione genica NOTCH1 &egrave; stato represso e aumento del numero delle cellule apoptotiche sono stati osservati nei topi trattati con GSI, dimostrando che Notch1 inibizione in vivo induce l&#39;apoptosi. Linee di cellule T-tutti esibiscono anche attivazione di pathway PI3K/mTOR, che indica che rapamicina pu&ograve; anche avere beneficio terapeutico. Quando GSIs sono somministrati in combinazione con rapamicina, l&#39;attivit&agrave; della chinasi mTOR &egrave; ablazione e apoptosi indotta. Inoltre, trattamento GSI e rapamicina inibisce la crescita umana di T-ALL e prolunga la sopravvivenza in un modello di mouse xenoinnesto. Quest&#39;opera sostiene l&#39;idea di targeting NOTCH1 in T-ALL e suggerisce che l&#39;inibizione di mTOR la e NOTCH1 percorsi possono essere aggiunti efficacia.

Targeting per le vie Notch1 e mTOR in un modello di mouse T-ALL.

Notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x60A3;&#x8005;&#x306E; T &#x7D30;&#x80DE;&#x6025;&#x6027;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x6027;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; &#xFF08;T-&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#xFF09; &#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; T-&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x304C;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3084;&#x30D2;&#x30C8; T &#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3; &gamma; &#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; (GSIs&#xFF09; &#x3068; in vitro &#x3067;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x505C;&#x6B62;&#x3084;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x7814;&#x7A76; GSIs T-&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;GSIs &#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x6D3B;&#x52D5; in vivo &#x3067;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x672B;&#x671F;&#x306E;&#x8FD1;&#x304F; Tal1/Ink4a/Arf &#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x8ECA;&#x4E21;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30E1;&#x30EB;&#x30AF; &#xFF08;MRK-003&#xFF09; &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x305F; GSI &#x306E; +/-&#x3092;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;GSI &#x6CBB;&#x7642;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x8ECA;&#x4E21;&#x6295;&#x4E0E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3092;&#x62E1;&#x5F35;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x93AE;&#x5727;&#x3057;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x6570; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059; GSI &#x6295;&#x4E0E;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E; T &#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3082;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F; rapamycin &#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x5229;&#x70B9;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3059; PI3K/mTOR &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;GSIs &#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3066;&#x6295;&#x4E0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3001;mTOR &#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x4F5C;&#x696D;&#x306E;&#x84B8;&#x6563;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;GSI &#x3068;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E; T &#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x3066;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x671F;&#x9593;&#x3092;&#x5EF6;&#x9577;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x306F; T &#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30C7;&#x30A2;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x306F;&#x3001;mTOR &#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x52B9;&#x80FD;&#x8FFD;&#x52A0;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Notch1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068; mTOR &#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; T-&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x3002;

T &#xC138;&#xD3EC; &#xAE09;&#xC131; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C;&#xC131; &#xBC31;&#xD608;&#xBCD1; (T-&#xBAA8;&#xB450;)&#xB97C; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC640; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; T-&#xBAA8;&#xB4E0; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; notch1&#xC758; &#xBCC0;&#xC774; &#xC790;&#xC8FC; &#xAC10;&#xC9C0;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB610;&#xB294; &#xC778;&#xAC04; T-&#xBAA8;&#xB4E0; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; (GSIs)&#xC640; &#xCCB4; &#xC678;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC131;&#xC7A5; &#xAC80;&#xAC70; &#xBC0F; apoptosis&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC694;&#xC6D0; T-&#xBAA8;&#xB4E0; &#xCE58;&#xB8CC; Gsis&#xB97C; &#xAD8C;&#xD574; &#xB4DC;&#xB9BD;&#xB2C8;&#xB2E4;. GSIs antileukemic &#xD65C;&#xB3D9; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778;, &#xCD5C;&#xC885; &#xB2E8;&#xACC4; &#xADFC;&#xCC98; Tal1/Ink4a/Arf &#xCC28;&#xB7C9; &#xC720;&#xBB34; (MRK-003) &#xBA38; &#xD06C;&#xAC00; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xD55C; GSI leukemic &#xC950; + &#xCE58;&#xB8CC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; GSI &#xCE58;&#xB8CC; &#xD06C;&#xAC8C; leukemic &#xC950; &#xCC28;&#xB7C9; &#xCDE8;&#xAE09; &#xC950;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC0DD;&#xC874; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xBC1C;&#xACAC;. Notch1 &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xC5B5;&#xC555; &#xD558; &#xACE0; apoptotic &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC22B;&#xC790; Notch1 &#xC800;&#xD574; vivo&#xC5D0;&#xC11C; apoptosis &#xC720;&#xB3C4; &#xC2DC;&#xC5F0; GSI &#xCDE8;&#xAE09; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. T-&#xBAA8;&#xB4E0; &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xB610;&#xD55C; &#xADF8; rapamycin &#xCE58;&#xB8CC; &#xD61C;&#xD0DD; &#xC788;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; PI3K/mTOR &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC804;&#xC2DC;. GSIs rapamycin&#xC640; &#xD568;&#xAED8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB294; mTOR &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9; ablated &#xACE0; apoptosis &#xC720;&#xB3C4;. &#xB610;&#xD55C;, GSI rapamycin &#xCE58;&#xB8CC; &#xC778;&#xAC04; T-&#xBAA8;&#xB4E0; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xC0DD;&#xC874; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xD655;&#xC7A5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC791;&#xD488; NOTCH1 T-&#xC804;&#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xC544;&#xC774;&#xB514;&#xC5B4;&#xB97C; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB294; Mtor&#xC758; &#xC81C;&#xC548; &#xBC0F; NOTCH1 &#xACBD;&#xB85C; &#xD6A8;&#xB2A5; &#xCD94;&#xAC00; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; T-&#xBAA8;&#xB4E0; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; Notch1 &#xBC0F; mTOR &#xACBD;&#xB85C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

NOTCH1 &#x7A81;&#x53D8;&#x7ECF;&#x5E38;&#x68C0;&#x6D4B;&#x60A3;&#x8005; T &#x7EC6;&#x80DE;&#x6025;&#x6027;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x767D;&#x8840;&#x75C5; &#xFF08;T-&#x5168;&#x90E8;&#xFF09; &#x548C;&#x9F20;&#x6807; T &#x6240;&#x6709;&#x6A21;&#x5F0F;&#x4E2D;&#x3002;&#x9F20;&#x6807;&#x6216;&#x4EBA;&#x7C7B; T &#x5168;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4F53;&#x5916; &gamma;-secretase &#x6291;&#x5236;&#x5242; (GSIs) &#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7ED3;&#x679C;&#x589E;&#x957F;&#x902E;&#x6355;&#x548C; (&#x6216;) &#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; GSIs &#x4F5C;&#x4E3A;&#x6CBB;&#x7597; T &#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x6CBB;&#x7597;&#x5242;&#x3002;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426; GSIs &#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x6811;&#x7A81;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BF9;&#x5F85;&#x9644;&#x8FD1;&#x7ED3;&#x675F;&#x9636;&#x6BB5; Tal1/Ink4a/&#x4E1C;&#x76DF; + /-&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E;&#x8F66;&#x8F86;&#x6216;&#x7531;&#x9ED8;&#x514B; (/-003) &#x5F00;&#x53D1; GSI &#x533A;&#x57DF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; GSI &#x5F85;&#x9047;&#x5927;&#x5927;&#x6269;&#x5C55;&#x76F8;&#x6BD4;&#x8F66;&#x8F86;&#x6CBB;&#x7597;&#x5C0F;&#x9F20;&#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x538B;&#x6291;&#x800C; Notch1 &#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x4EBA;&#x6570;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x89C1;&#x4E8E; GSI &#x6CBB;&#x7597;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; Notch1 &#x6291;&#x5236;&#x4F53;&#x5185;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;T &#x5168;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E5F;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x808C;&#x9187;/mTOR &#x901A;&#x8DEF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A;&#xFF0C;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#x53EF;&#x80FD;&#x8FD8;&#x5177;&#x6709;&#x6CBB;&#x7597;&#x6548;&#x76CA;&#x3002;&#x5F53; GSIs &#x8FDB;&#x884C;&#x7BA1;&#x7406;&#x4E0E;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#x7ED3;&#x5408;&#x65F6;&#xFF0C;mTOR &#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x70E7;&#x8680;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;GSI &#x548C;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20;&#x6CBB;&#x7597;&#x6291;&#x5236;&#x4EBA;&#x7C7B; T &#x5168;&#x90E8;&#x589E;&#x957F;&#x548C;&#x6269;&#x5C55;&#x9F20;&#x6807;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x652F;&#x6301;&#x9488;&#x5BF9; NOTCH1 T &#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x60F3;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8BE5;&#x6291;&#x5236; mTOR &#x548C; NOTCH1 &#x901A;&#x8DEF;&#x53EF;&#x80FD;&#x5DF2;&#x6DFB;&#x52A0;&#x6548;&#x679C;&#x3002;

&#x9488;&#x5BF9;&#x9F20;&#x6807; T &#x6240;&#x6709;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684; Notch1 &#x548C; mTOR &#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

Mutations in NOTCH1 are frequently detected in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) and in mouse T-ALL models. Treatment of mouse or human T-ALL cell lines in vitro with gamma-secretase inhibitors (GSIs) results in growth arrest and/or apoptosis. These studies suggest GSIs as potential therapeutic agents in the treatment of T-ALL. To determine whether GSIs have antileukemic activity in vivo, we treated near-end-stage Tal1/Ink4a/Arf+/- leukemic mice with vehicle or with a GSI developed by Merck (MRK-003). We found that GSI treatment significantly extended the survival of leukemic mice compared with vehicle-treated mice. Notch1 target gene expression was repressed and increased numbers of apoptotic cells were observed in the GSI-treated mice, demonstrating that Notch1 inhibition in vivo induces apoptosis. T-ALL cell lines also exhibit PI3K/mTOR pathway activation, indicating that rapamycin may also have therapeutic benefit. When GSIs are administered in combination with rapamycin, mTOR kinase activity is ablated and apoptosis induced. Moreover, GSI and rapamycin treatment inhibits human T-ALL growth and extends survival in a mouse xenograft model. This work supports the idea of targeting NOTCH1 in T-ALL and suggests that inhibition of the mTOR and NOTCH1 pathways may have added efficacy.

Targeting the Notch1 and mTOR pathways in a mouse T-ALL model.

Mutations NOTCH1 sont fr&eacute;quemment d&eacute;tect&eacute;es chez les patients atteints de leuc&eacute;mie lymphoblastique aigu&euml; &agrave; cellules T (LLA-T) et dans des mod&egrave;les murins T-ALL. Traitement des souris ou des humaines lign&eacute;es de cellules T-ALL in vitro avec des inhibiteurs de la gamma-s&eacute;cr&eacute;tase (GSIs) se traduit par l&#39;arrestation de croissance et/ou de l&#39;apoptose. Ces &eacute;tudes sugg&egrave;rent GSIs comme agents th&eacute;rapeutiques potentiels dans le traitement de LLA-T. Pour d&eacute;terminer si le GSIs ont une activit&eacute; antileuc&eacute;mique in vivo, nous avons trait&eacute; pr&egrave;s-terminale Tal1/Ink4a/Arf +/-souris leuc&eacute;miques avec v&eacute;hicule ou avec un GSI d&eacute;velopp&eacute; par Merck (MRK-003). Nous avons trouv&eacute; que traitement GSI prolong&eacute; significativement la survie des souris leuc&eacute;miques par rapport aux souris trait&eacute;es au v&eacute;hicule. L&#39;expression des g&egrave;nes cible Notch1 est r&eacute;prim&eacute;e et augmentation du nombre de cellules apoptotiques ont &eacute;t&eacute; observ&eacute; chez les souris trait&eacute;es au GSI, d&eacute;montrant que Notch1 inhibition in vivo induit l&#39;apoptose. Lign&eacute;es de cellules T-ALL pr&eacute;sentent &eacute;galement d&#39;activation de la voie PI3K/mTOR, en indiquant que la rapamycine peut &eacute;galement avoir b&eacute;n&eacute;fice th&eacute;rapeutique. Lorsque le GSIs sont administr&eacute;s en combinaison avec la rapamycine, activit&eacute; kinase mTOR est pratiqu&eacute; l&#39;ablation et induit l&#39;apoptose. En outre, le traitement GSI et la rapamycine inhibe la croissance humaine T-ALL et prolonge la survie dans un mod&egrave;le de x&eacute;nogreffe de souris. Ce travail prend en charge l&#39;id&eacute;e du ciblage NOTCH1 dans T-ALL et sugg&egrave;re que l&#39;inhibition de la mTOR et NOTCH1 voies peuvent avoir ajout&eacute; l&#39;efficacit&eacute;.

Ciblant les voies Notch1 et mTOR dans un mod&egrave;le de souris T-ALL.

Mutationen im NOTCH1 werden h&auml;ufig bei Patienten mit T-Zell-akute lymphoblastische Leuk&auml;mie (T-ALL) und bei T-ALL Mausmodelle erkannt. Behandlung von Maus oder menschlichen T-ALL-Zelllinien in vitro mit Gamma-Sekretase-Inhibitoren (GSIs) f&uuml;hrt zu Wachstumanhalten und/oder Apoptose. Diese Studien zeigen GSIs als potenzielle Therapeutika zur Behandlung von T-ALL. Um festzustellen, ob GSIs antileukemic Aktivit&auml;t in vivo haben, behandelten wir nahe-Endstadium Tal1/Ink4a/Arf +/-leuk&auml;mischen M&auml;usen mit Fahrzeug oder ein GSI von Merck (MRK-003) entwickelt. Wir fanden, dass GSI-Behandlung signifikant das &Uuml;berleben der leuk&auml;mischen M&auml;usen verglichen mit Fahrzeug-behandelten M&auml;usen verl&auml;ngert. Notch1 Ziel-Genexpression wurde unterbunden, und erh&ouml;hten Zahl der Apoptotic Zellen in der GSI-behandelten M&auml;use, demonstrieren, dass Notch1 Hemmung in vivo Apoptose induziert beobachtet wurden. T-ALL-Zelllinien weisen auch PI3K/mTOR-Signalweg-Aktivierung, angibt, dass diese angiomiolipomas auch therapeutischen Nutzen haben kann. GSIs in Kombination mit angiomiolipomas verabreicht werden, mTOR Kinase-Aktivit&auml;t ist ablated und Apoptose induziert. Dar&uuml;ber hinaus GSI und angiomiolipomas Behandlung hemmt menschliche T-ALL und &Uuml;berleben in einem Mausmodell der Xenograft-erweitert. Diese Arbeit unterst&uuml;tzt die Idee des Zielens NOTCH1 in T-ALL und schl&auml;gt vor, dass Hemmung der der mTOR und NOTCH1 Wege k&ouml;nnen Wirksamkeit hinzugef&uuml;gt haben.

Im Visier der Notch1 und mTOR Bahnen in einem Mausmodell T-ALL.

Mutaciones en NOTCH1 se detectan con frecuencia en pacientes con leucemia linfobl&aacute;stica aguda de c&eacute;lulas T (T-ALL) y en modelos de rat&oacute;n T-ALL. Tratamiento de rat&oacute;n o l&iacute;neas celulares humanas T-ALL in vitro con inhibidores de la gama-secretasa (GSIs) provoca detenci&oacute;n de crecimiento o apoptosis. Estos estudios sugieren GSIs como posibles agentes terap&eacute;uticos en el tratamiento de T-ALL. Para determinar si GSIs tienen actividad antileuc&eacute;mica in vivo, tratamos de cerca-extremo-stage Tal1/Ink4a/Arf + /-ratones leuc&eacute;micos con veh&iacute;culo o con un GSI desarrollada por Merck (MRK-003). Encontramos que el tratamiento de GSI aument&oacute; significativamente la supervivencia de los ratones leuc&eacute;micos en comparaci&oacute;n con los ratones tratados con veh&iacute;culo. Expresi&oacute;n g&eacute;nica de Notch1 destino fue reprimida y aumento en el n&uacute;mero de c&eacute;lulas apopt&oacute;ticas fueron observado en los ratones tratados con GSI, demostrando que la inhibici&oacute;n de Notch1 in vivo induce apoptosis. L&iacute;neas celulares T-ALL tambi&eacute;n exhiben la activaci&oacute;n de la v&iacute;a de PI3K/mTOR, indicando que la rapamicina puede tener beneficios terap&eacute;uticos. Cuando se administran GSIs en combinaci&oacute;n con rapamicina, mTOR quinasa es la ablaci&oacute;n y apoptosis inducida. Por otra parte, GSI y rapamicina tratamiento inhibe el crecimiento humano de T-ALL y extiende la supervivencia en un modelo de xenoinjerto murino. Este trabajo apoya la idea de apuntar NOTCH1 en T-ALL y sugiere que la inhibici&oacute;n de la mTOR y v&iacute;as de NOTCH1 haya agregado eficacia.

Dirige a las v&iacute;as Notch1 y mTOR en un modelo murino de T-ALL.

&#x5F88;&#x53EF;&#x80FD;&#x6210;&#x4EBA;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5C06;&#x6709;&#x76CA;&#x4E8E;&#x5916;&#x80DA;&#x5C42;&#x7684; dysplasias&#x3001; monilethrix&#x3001; &#x5185;&#x745F;&#x987F;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x3001; Menkes &#x75BE;&#x75C5;&#x3001; &#x9057;&#x4F20;&#x6027;&#x5927;&#x75B1;&#x8868;&#x76AE;&#x677E;&#x89E3;&#x578B;&#x548C; alopecias &#x7B49;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5176;&#x4ED6;&#x5982;&#x70E7;&#x4F24;&#x521B;&#x9762;&#x3001; &#x6162;&#x6027;&#x4F24;&#x53E3;&#x548C;&#x6E83;&#x75A1;&#x7684;&#x76AE;&#x80A4;&#x95EE;&#x9898;&#x5C06;&#x53D7;&#x76CA;&#x4E8E;&#x4E0E;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x7597;&#x6CD5;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6709;&#x8BB8;&#x591A;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x9700;&#x8981;&#x56DE;&#x7B54;&#x4E4B;&#x524D;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5B9E;&#x73B0;&#x8FD9;&#x4E00;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x95EE;&#x9898;&#x7684;&#x6700;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x4EC0;&#x4E48;&#x89C4;&#x5B9A;&#x8FC1;&#x79FB;&#x5230;&#x8BE5;&#x7AD9;&#x70B9;&#x4E0E;&#x5229;&#x57FA;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x5F00;&#x59CB;&#x786E;&#x5B9A;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x51B3;&#x7B56;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x4E0A;&#x76AE;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

It is likely that adult epithelial stem cells will be useful in the treatment of diseases, such as ectodermal dysplasias, monilethrix, Netherton syndrome, Menkes disease, hereditary epidermolysis bullosa, and alopecias. Additionally, other skin problems such as burn wounds, chronic wounds, and ulcers will benefit from stem cell-related therapies. However, there are many questions that need to be answered before this goal can be realized. The most important of these questions is what regulates the adhesion of stem cells to the niche versus migration to the site of injury. We have started to identify the mechanisms involved in this decision-making process.

Epithelial stem cells.

Il est probable que les cellules souches adultes &#xE9;pith&#xE9;liales sera utile dans le traitement des maladies, telles que dysplasies ectodermiques, monilethrix, syndrome de Netherton, la maladie de Menkes, l&#x26;#39;&#xE9;pidermolyse bulleuse h&#xE9;r&#xE9;ditaire, et alop&#xE9;cies. En outre, d&#x26;#39;autres probl&#xE8;mes cutan&#xE9;s tels que des br&#xFB;lures, des plaies chroniques, et les ulc&#xE8;res b&#xE9;n&#xE9;ficieront de souches de cellules li&#xE9;es &#xE0; des th&#xE9;rapies. Cependant, il ya beaucoup de questions qui doivent &#xEA;tre r&#xE9;pondues avant que cet objectif peut &#xEA;tre r&#xE9;alis&#xE9;. Le plus important de ces questions est ce qui r&#xE9;git l&#x26;#39;adh&#xE9;sion des cellules souches &#xE0; la niche par rapport &#xE0; la migration du site de la l&#xE9;sion. Nous avons commenc&#xE9; &#xE0; identifier les m&#xE9;canismes impliqu&#xE9;s dans ce processus d&#xE9;cisionnel.

Cellules souches &#xE9;pith&#xE9;liales

Es ist wahrscheinlich, dass adulte epithelialer Stammzellen bei der Behandlung von Krankheiten wie ektodermalen Dysplasien, Monilethrix, Netherton-Syndrom Menkes Krankheit, heredit&auml;re Epidermolysis Bullosa und Alopezien nutzen werden. Dar&uuml;ber hinaus werden andere Hautprobleme wie Brennen Wunden, chronische Wunden und Geschw&uuml;re im Zusammenhang mit Stammzellen Therapien profitieren. Allerdings gibt es viele Fragen, die beantwortet werden, bevor dieses Ziel verwirklicht werden kann. Die wichtigsten dieser Fragen ist, was regelt die Haftung von Stammzellen in der Nische gegen&uuml;ber Migration auf der Website von Verletzungen. Wir haben begonnen, um die Mechanismen bei diesen Entscheidungsprozessen zu identifizieren.

Epithelialen Stammzellen.

&Egrave; probabile che le cellule staminali epiteliali adulte sar&agrave; utile nel trattamento di malattie, quali displasie ectodermiche, monilethrix, Netherton sindrome, Menkes malattia ereditaria Epidermolisi bollosa e alopecias. Inoltre, altri problemi della pelle come bruciare le ferite, ulcere e ferite croniche potranno beneficiare di terapie con cellule staminali-correlati. Tuttavia, ci sono molte domande che hanno bisogno di essere risolta prima che questo obiettivo pu&ograve; essere realizzato. La pi&ugrave; importante di queste domande &egrave; quello che regola l&#39;adesione delle cellule staminali per la nicchia versus migrazione verso il sito di lesione. Abbiamo iniziato a identificare i meccanismi coinvolti in questo processo decisionale.

Cellule staminali epiteliali.

&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x5916;&#x80DA;&#x8449;&#x6027;&#x7570;&#x5F62;&#x6210;&#x3001;monilethrix&#x3001;Netherton&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x3001;&#x30E1;&#x30F3;&#x30B1;&#x30B9;&#x75C5;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x8868;&#x76AE;&#x6C34;&#x75B1;&#x75C7;&#x3068;&#x8131;&#x6BDB;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x6709;&#x7528;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x706B;&#x50B7;&#x306E;&#x50B7;&#x3001;&#x6162;&#x6027;&#x5275;&#x50B7;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6F70;&#x760D;&#x306A;&#x3069;&#x4ED6;&#x306E;&#x76AE;&#x819A;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x306F;&#x3001;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6069;&#x6075;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x3092;&#x5B9F;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x524D;&#x306B;&#x56DE;&#x7B54;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x8CEA;&#x554F;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8CEA;&#x554F;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x640D;&#x50B7;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3078;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C1;&#x306B;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x610F;&#x601D;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x59CB;&#x3081;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x4E0A;&#x76AE;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;

&#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; ectodermal dysplasias, monilethrix, Netherton &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;, Menkes &#xC9C8;&#xBCD1;, &#xC720;&#xC804; epidermolysis bullosa &#xBC0F; alopecias &#xAC19;&#xC740; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB420; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xAD7D;&#xAE30; &#xC0C1;&#xCC98;, &#xB9CC;&#xC131; &#xC0C1;&#xCC98;, &#xADA4; &#xC591; &#xB4F1; &#xB2E4;&#xB978; &#xD53C;&#xBD80; &#xBB38;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xAD00;&#xB828; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xC774; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xC2E4;&#xD604; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC804;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5; &#xB420; &#xD544;&#xC694;&#xAC00; &#xC788;&#xB294; &#xB9CE;&#xC740; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBB34;&#xC5C7; &#xBD80;&#xC0C1;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB85C; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xB300; &#xD2C8;&#xC0C8;&#xC5D0; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC811;&#xCC29; &#xB825;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;&#xC774; &#xC758;&#xC0AC; &#xACB0;&#xC815; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xAD00;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC2DC;&#xC791; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC0C1;&#xD53C; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Es probable que las c&#xE9;lulas madre adultas epiteliales ser&#xE1; &#xFA;til en el tratamiento de enfermedades, tales como displasias ectod&#xE9;rmicas, moniletrix, s&#xED;ndrome de Netherton, enfermedad de Menkes, epiderm&#xF3;lisis ampollosa hereditaria, y alopecias. Adem&#xE1;s, otros problemas de la piel como quemaduras, heridas cr&#xF3;nicas y &#xFA;lceras se beneficiar&#xE1;n de las c&#xE9;lulas madre de las terapias. Sin embargo, hay muchas preguntas que necesitan ser contestadas antes de que este objetivo puede llevarse a cabo. El m&#xE1;s importante de estas preguntas es lo que regula la adhesi&#xF3;n de las c&#xE9;lulas madre para el nicho frente a la migraci&#xF3;n a la zona de la lesi&#xF3;n. Hemos empezado a identificar los mecanismos que intervienen en este proceso de toma de decisiones.

Article	Year
NFKB1 is a direct target of the TAL1 oncoprotein in human T leukemia cells. Cancer research\| PubMed ID: 16778171	2006
Notch1 contributes to mouse T-cell leukemia by directly inducing the expression of c-myc. Molecular and cellular biology\| PubMed ID: 16954387	2006
The Notch1/c-Myc pathway in T cell leukemia. Cell cycle (Georgetown, Tex.)\| PubMed ID: 17404512	2007
p19Arf inhibits the invasion of hepatocellular carcinoma cells by binding to C-terminal binding protein. Cancer research\| PubMed ID: 18199542	2008
Targeting the Notch1 and mTOR pathways in a mouse T-ALL model. Blood\| PubMed ID: 19246562	2009
Epithelial stem cells. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)\| PubMed ID: 21618097	2011

Kyle Draheim

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