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Flow Cytometry Purification of Mouse Meiotic Cells

The heterogeneous nature of cell types in the testis and the absence of meiotic cell culture models have been significant hurdles to the study of the ...

The Scripps Research Institute

&#x5FAE;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F;&#x63D0;&#x4F9B;&#x5185;&#x5BB9;&#x975E;&#x5E38;&#x4E30;&#x5BCC;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x7684;&#x4E32;&#x8054;&#x91CD;&#x590D; DNA &#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6D41;&#x7A0B;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x8FD8;&#x5305;&#x542B;&#x771F;&#x5B9E;&#x7684;&#x79D1;&#x5B66;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EFB;&#x4F55;&#x5C1A;&#x672A;&#x627E;&#x5230;&#x663E;&#x793A;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F;&#x5907;&#x9009;&#x6848;&#x6587;&#x91CD;&#x590D;&#x6620;&#x5C04;&#x901A;&#x8FC7;&#x805A;&#x5408;&#x9176;&#x94FE;&#x53CD;&#x5E94;&#x5728;&#x6BDB;&#x91CC;&#x6C42;&#x65AF;&#x808C;&#x4E9A;&#x79CD;&#x7684;&#x95F4;&#x63A5;&#x8BC1;&#x636E;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x9F20;&#x6807;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F;&#x53D8;&#x5F02;&#x589E;&#x957F;&#x7387;&#x4F4E;&#x4E8E; 10(-3) &#x6BCF;&#x914D;&#x5B50;&#x548C;&#x4E3B;&#x8981;&#x7531;&#x5185;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;&#x8FD9;&#x662F;&#x5728;&#x590D;&#x6742;&#x7684; interallelic &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x89C2;&#x5BDF;&#x9AD8;&#x9891;&#x7387;&#x5728;&#x4E00;&#x4E9B;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x70B9;&#x5F62;&#x6210;&#x9C9C;&#x660E;&#x5BF9;&#x6BD4;&#x3002;&#x8981;&#x5B9A;&#x4E49;&#x66F4;&#x76F4;&#x63A5;&#x66F4;&#x66FF;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x6700;&#x53EF;&#x53D8;&#x9F20;&#x6807;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F; &#xFF08;MMS80&#xFF09; &#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x5229;&#x7387;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x4E8E;&#x5927;&#x5C0F;&#x6D53;&#x7F29;&#x5C0F;&#x6C60;&#x4E2D; PCR (&#x8FD8;&#x6709; PCR) &#x4ECE;&#x7CBE;&#x5B50; DNA &#x4ECE;&#x7EAF;&#x5408; BALB/cJ &#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x5E94;&#x53D8; DHA &#x6742;&#x5408;&#x5B50;&#x6062;&#x590D; de novo &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;MMS80 &#x5728;&#x7CBE;&#x5B50;&#x7A81;&#x53D8;&#x7387;&#x662F;&#x6781;&#x4F4E;&#xFF0C;&#x5904;&#x4E8E;&#x6216;&#x4F4E;&#x4E8E; 5 x 10(-6) &#x6BCF;&#x4E2A;&#x7CBE;&#x5B50;&#x3002;&#x7956;&#x548C;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x6BD4;&#x8F83;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7F55;&#x89C1;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x51FA;&#x73B0;&#x4E86;&#x7B80;&#x5355;&#x7684;&#x548C;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5982;&#x679C;&#x4E0D;&#x662F;&#x5168;&#x90E8;&#x5185;, &#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F;&#x7684;&#x66F4;&#x66FF;&#x673A;&#x5236;&#x4E4B;&#x95F4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6839;&#x672C;&#x7684;&#x533A;&#x522B;&#x3002;

&#x5FAE;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F;&#x5728;&#x9F20;&#x6807;&#x80DA;&#x82BD;&#x884C;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x7A00;&#x6709;&#x548C;&#x7B80;&#x5355;&#x5185;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x3002;

Minisatellites provide very informative systems for analyzing processes of tandem repeat DNA turnover in humans. The mouse genome also contains authentic minisatellites, but none has yet been found to show high levels of instability. Indirect evidence using minisatellite variant repeat mapping by PCR in Mus musculus subspecies suggested that mouse minisatellites mutate at a rate below 10(-3) per gamete and mainly by intra-allelic events. This is in sharp contrast to the complex interallelic mutations observed at high frequency at some human loci. To define more directly the turnover mechanisms and rates of instability at one of the most variable mouse minisatellites (MMS80), we used size-enrichment small-pool PCR (SESP-PCR) to recover de novo mutant alleles from sperm DNA from homozygous BALB/cJ mice and from strain DHA heterozygotes. The sperm mutation rate at MMS80 was extremely low, at or below 5 x 10(-6) per sperm. Comparison of progenitor and mutant allele structures showed that these rare mutants had arisen by simple and primarily, if not exclusively, intra-allelic mutation events. These results suggest a fundamental difference in turnover mechanisms at minisatellites between mice and human.

Minisatellites show rare and simple intra-allelic instability in the mouse germ line.

Les minisatellites fournir des syst&#xE8;mes tr&#xE8;s instructifs pour l&#x26;#39;analyse des processus de chiffre d&#x26;#39;affaires en tandem ADN r&#xE9;p&#xE9;t&#xE9; chez les humains. Le g&#xE9;nome de la souris contient &#xE9;galement minisatellites authentiques, mais aucun n&#x26;#39;a encore &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9;e pour montrer des niveaux &#xE9;lev&#xE9;s d&#x26;#39;instabilit&#xE9;. Une preuve indirecte en utilisant la cartographie minisatellite r&#xE9;p&#xE9;tition variante par PCR dans la sous-esp&#xE8;ce Mus musculus sugg&#xE9;r&#xE9; que minisatellites souris muter &#xE0; un taux inf&#xE9;rieur &#xE0; 10 (-3) par des gam&#xE8;tes et principalement par voie intra-all&#xE9;liques des &#xE9;v&#xE9;nements. Ceci est en contraste frappant avec les mutations complexes interall&#xE9;liques observ&#xE9;s &#xE0; haute fr&#xE9;quence &#xE0; certains loci de l&#x26;#39;homme. Pour d&#xE9;finir plus directement les m&#xE9;canismes de taux de roulement et de l&#x26;#39;instabilit&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;un des minisatellites souris les plus variables (MMS80), nous avons utilis&#xE9; la taille d&#x26;#39;enrichissement &#xE0; petite piscine PCR (SESP-PCR) afin de r&#xE9;cup&#xE9;rer De all&#xE8;les mutants de novo d&#x26;#39;ADN de sperme de homozygote BALB / souris h&#xE9;t&#xE9;rozygotes CJ et de DHA de contrainte. Le taux de mutation de sperme &#xE0; MMS80 &#xE9;tait extr&#xEA;mement faible, inf&#xE9;rieure ou &#xE9;gale &#xE0; 5 x 10 (-6) par le sperme. Comparaison des structures des all&#xE8;les prog&#xE9;nitrices et mutant a montr&#xE9; que ces mutants rares ont surgi par de simples et principalement, sinon exclusivement, des &#xE9;v&#xE9;nements de mutation intra-all&#xE9;liques. Ces r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent une diff&#xE9;rence fondamentale dans les m&#xE9;canismes de chiffre d&#x26;#39;affaires &#xE0; minisatellites entre les souris et l&#x26;#39;homme.

Les minisatellites spectacle rare et simple intra-all&#xE9;lique instabilit&#xE9; dans la lign&#xE9;e germinale de souris

Minisatelliten zeigen seltene und einfache intra-allelen Instabilit&#xE4;t in der Keimbahn der Maus.

Minisatelliti forniscono sistemi molto informativi per l&#39;analisi dei processi di fatturato di DNA ripetizione tandem negli esseri umani. Il genoma del mouse contiene anche minisatelliti autentico, ma nessuno ha ancora trovato a mostrano alti livelli di instabilit&agrave;. Prove indirette utilizzando minisatellite variante mapping ripetizione mediante PCR in sottospecie di Mus musculus ha suggerito che i minisatelliti mouse mutano a un tasso inferiore a 10(-3) al gamete e principalmente da eventi intra-allelica. Questo &egrave; in netto contrasto con le complesse mutazioni interallelic osservata ad alta frequenza in alcuni loci umani. Per definire pi&ugrave; direttamente i meccanismi di fatturato e tariffe di instabilit&agrave; in uno della pi&ugrave; variabile del mouse minisatelliti (MMS80), abbiamo usato arricchimento di dimensioni piccole-piscina PCR (SESP-PCR) per recuperare de novo alleli mutanti da DNA spermatico da topi BALB/cJ omozigoti ed eterozigoti DHA ceppo. Il tasso di mutazione dello sperma al MMS80 era estremamente basso, pari o inferiore a 5 x 10(-6) per lo sperma. Confronto di progenitore e mutante allele strutture hanno mostrato che questi mutanti rari erano sorti da semplice e principalmente, se non esclusivamente, gli eventi di mutazione allelica intra. Questi risultati suggeriscono una differenza fondamentale nei meccanismi di fatturato presso minisatelliti tra topi e umani.

Minisatelliti mostrano instabilit&agrave; allelica intra rari e semplice nella linea germinale del mouse.

Minisatellites&#x306F;&#x3001;&#x200B;&#x200B;&#x30D2;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30C7;&#x30E0;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;DNA&#x306E;&#x58F2;&#x4E0A;&#x9AD8;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x672C;&#x7269;&#x306E;minisatellites&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3069;&#x308C;&#x3082;&#x307E;&#x3060;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x30CF;&#x30C4;&#x30AB;&#x30CD;&#x30BA;&#x30DF;&#x4E9C;&#x7A2E;&#x3067;PCR&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30DF;&#x30CB;&#x30B5;&#x30C6;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x9593;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;minisatellites&#x306F;&#x3001;&#x200B;&#x200B;&#x914D;&#x5076;&#x5B50;&#x3042;&#x305F;&#x308A;10&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x901F;&#x5EA6;&#xFF08;-3&#xFF09;&#x3067;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x5185;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x90E8;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3067;&#x9AD8;&#x983B;&#x5EA6;&#x3067;&#x89B3;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;interallelic&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x92ED;&#x3044;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x5909;&#x6570;&#x306B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;minisatellites&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#xFF08;MMS80&#xFF09;&#x3067;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x306B;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306E;&#x56DE;&#x8EE2;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3068;&#x901F;&#x5EA6;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;&#x6027;&#x306E;BALB /&#x304B;&#x3089;&#x7CBE;&#x5B50;DNA&#x304B;&#x3089;&#x306E;de novo&#x5909;&#x7570;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x6FC3;&#x7E2E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;PCR&#xFF08;SESP-PCR&#xFF09;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;CJ&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3084;&#x3072;&#x305A;&#x307F;DHA&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x304B;&#x3089;&#x3002; MMS80&#x3067;&#x7CBE;&#x5B50;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x7387;&#x306F;&#x7CBE;&#x5B50;&#x3042;&#x305F;&#x308A;5&#xD7;10&#xFF08;-6&#xFF09;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x3067;&#x3001;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F4E;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5909;&#x7570;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x307E;&#x308C;&#x306A;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x5358;&#x7D14;&#x3067;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x3001;&#x6392;&#x4ED6;&#x7684;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x3058;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x9593;&#x3067;minisatellites&#x3067;&#x56DE;&#x8EE2;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x6839;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

Minisatellites&#x306F;&#x3001;&#x200B;&#x200B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x751F;&#x6B96;&#x7CFB;&#x5217;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5E0C;&#x5C11;&#x306A;&#x30B7;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x306A;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3059;&#x308B;

Minisatellites &#xC778;&#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD611;&#xB3D9; &#xBC18;&#xBCF5; DNA &#xD68C;&#xC804;&#xC728;&#xC758; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC720;&#xC775;&#xD55C; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAC8C;&#xB188;&#xC5D0;&#xB294; &#xBCF8;&#xACA9;&#xC801;&#xC778; minisatellites &#xD3EC;&#xD568; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC544;&#xBB34;&#xB3C4; &#xC544;&#xC9C1; &#xBD88;&#xC548;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Minisatellite &#xBCC0;&#xD615; &#xBC18;&#xBCF5; &#xB9E4;&#xD551;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; PCR&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBA38; &#xC2A4; &#xC0DD;&#xC950; &#xC885;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xAC04;&#xC811; &#xC99D;&#xAC70; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; minisatellites 10(-3) &#xBC0F; &#xB0B4;&#xBD80; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB85C; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC0DD;&#xC2DD; &#xCCB4; &#xB2F9; &#xC544;&#xB798; &#xC18D;&#xB3C4;&#xB85C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; interallelic &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC778;&#xAC04; loci &#xC77C;&#xBD80;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB192;&#xC740; &#xBE48;&#xB3C4;&#xB85C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD68C;&#xC804;&#xC728; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBC0F; &#xBD88;&#xC548;&#xC815; &#xD55C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xBCC0;&#xC218; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; minisatellites (MMS80)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC18D;&#xB3C4; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801; &#xC815;&#xC758; &#xC815;&#xC790; DNA homozygous BALB/cJ &#xC950; &#xBC0F; DHA heterozygotes &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778; &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB300;&#xB9BD; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xD558; &#xD06C;&#xAE30; &#xB18D;&#xCD95; &#xC791;&#xC740; &#xD480; PCR (SESP-PCR)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Mms80&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC790; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC728;&#xC740; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB0AE;&#xC740;, &#xB610;&#xB294; 5 x 10(-6) &#xB2F9; &#xC815;&#xC790; &#xC544;&#xB798;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xC2DC; &#xC870; &#xBC0F; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAD6C;&#xC870;&#xC758; &#xBE44;&#xAD50; &#xC77C;&#xC5B4;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD76C;&#xADC0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD588;&#xB2E4; &#xB098; &#xAC04;&#xB2E8;&#xD55C; &#xC5EC;&#xACFC; &#xC8FC;&#xB85C;, &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C;&#xBA74; &#xB3C5;&#xC810;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xB0B4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC950; &#xC0AC;&#xC774; &#xC778;&#xAC04;&#xACFC; minisatellites&#xC5D0;&#xC11C; &#xD68C;&#xC804;&#xC728; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xADFC;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xCC28;&#xC774; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Minisatellites &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC138;&#xADE0; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD76C;&#xADC0; &#xD558; &#xACE0; &#xAC04;&#xB2E8;&#xD55C; &#xB0B4;&#xBD80; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Proporcionar sistemas de minisat&#xE9;lites muy informativos para analizar los procesos de facturaci&#xF3;n en t&#xE1;ndem de ADN se repiten en los seres humanos. El genoma del rat&#xF3;n tambi&#xE9;n contiene minisat&#xE9;lites aut&#xE9;nticos, pero ninguno se ha encontrado para mostrar altos niveles de inestabilidad. La evidencia indirecta mediante la asignaci&#xF3;n de minisat&#xE9;lite repetici&#xF3;n variante por PCR en Mus musculus subespecies sugiere que minisat&#xE9;lites rat&#xF3;n mutar a una tasa por debajo de 10 (-3) por los gametos y, principalmente, por intra-al&#xE9;licas eventos. Esto est&#xE1; en marcado contraste con las mutaciones complejos interallelic observadas a alta frecuencia en algunos loci humanos. Para definir de forma m&#xE1;s directa los mecanismos de reordenamiento y las tasas de la inestabilidad en uno de los minisat&#xE9;lites del rat&#xF3;n m&#xE1;s variable (MMS80), se utiliz&#xF3; el tama&#xF1;o de enriquecimiento a peque&#xF1;a piscina de PCR (SESP-PCR) para recuperar De alelos mutantes de novo de ADN de esperma de homocigotos BALB / CJ los ratones de la cepa y heterocigotos DHA. La tasa de mutaci&#xF3;n esperma en MMS80 era extremadamente baja, igual o inferior a 5 x 10 (-6) por los espermatozoides. Comparaci&#xF3;n de las estructuras alelo mutante progenitoras y mostraron que estos mutantes raras hab&#xED;a surgido por simples y principalmente, si no exclusivamente, los sucesos de mutaci&#xF3;n intra-al&#xE9;licas. Estos resultados sugieren una diferencia fundamental en los mecanismos de reordenamiento en minisat&#xE9;lites entre ratones y humanos.

Los minisat&#xE9;lites Mostrar raro y simple intra-al&#xE9;lica inestabilidad en la l&#xED;nea germinal de rat&#xF3;n

Activation of the transcription factor FKHR (Forkhead in human rhabdomyosarcoma, FOXO1a) in various established cell lines induces cell cycle arrest followed by apoptosis. These effects are inhibited through activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway, resulting in FKHR phosphorylation and its export from the nucleus, thus blocking its pro-apoptotic activity. Here we report that FKHR regulates fusion of differentiating primary myoblasts. We demonstrate that FKHR is localized in the cytoplasm of proliferating myoblasts, yet translocates to the nucleus by a phosphorylation-independent pathway following serum starvation, a condition that induces myoblast differentiation. FKHR phosphorylation during terminal differentiation appears to downregulate its fusion activity, as a dominant-active non-phosphorylatable FKHR mutant dramatically augments the rate and extent of myotube fusion. However, this FKHR mutant exerts its effects only after other events initiated the differentiation pro cess. Conversely, enforced expression of a dominant-negative FKHR mutant blocks myotube formation whereas wild-type FKHR has no effect. We conclude that in addition to the role of FoxO proteins in regulating cell cycle progress and apoptosis, FKHR controls the rate of myotube fusion during myogenic differentiation.

FKHR (FOXO1a) is required for myotube fusion of primary mouse myoblasts.

&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; FKHR (&#x5728;&#x4EBA;&#x4F53;&#x6A2A;&#x7EB9;&#x808C;&#x8089;&#x7624;&#xFF0C;FOXO1a Forkhead&#xFF09; &#x5728;&#x5404;&#x9879;&#x65E2;&#x5B9A;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4E2D;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x505C;&#x6EDE;&#x8DDF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6548;&#x679C;&#x5747;&#x901A;&#x8FC7;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187; 3-&#x6FC0;&#x9176;/Akt &#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4; FKHR &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C;&#x5176;&#x51FA;&#x53E3;&#x4ECE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6838;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x963B;&#x788D;&#x4E86;&#x5176; pro &#x51CB;&#x4EA1;&#x6D3B;&#x6027;&#x6709;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A; FKHR &#x89C4;&#x5B9A;&#x533A;&#x5206;&#x4E3B;&#x6210;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x878D;&#x5408;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E; FKHR &#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x6210;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x4E2D;&#x5C1A;&#x672A;&#x5411;&#x6838;&#x901A;&#x8FC7;&#x540E;&#x8840;&#x6E05;&#x9965;&#x997F;&#xFF0C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x9014;&#x5F84; translocates &#x8BF1;&#x5BFC;&#x6210;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;FKHR &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7EC8;&#x7AEF;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x51FA;&#x73B0;&#x4E0B;&#x8C03;&#x5230;&#x5176;&#x878D;&#x5408;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x6D3B;&#x52A8;&#x975E; phosphorylatable FKHR &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x5927;&#x5927;&#x6269;&#x5145;&#x4E86;&#x7387;&#x548C;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x878D;&#x5408;&#x7684;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x6B64; FKHR &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x65BD;&#x52A0;&#x5176;&#x5F71;&#x54CD;&#x5176;&#x4ED6;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x5F00;&#x59CB;&#x5206;&#x5316;&#x4E4B;&#x540E;&#xFF0C;&#x53EA;&#x6709;&#x4E34;&#x585E;&#x65AF;&#x3002;&#x800C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; FKHR &#x4E0D;&#x8D77;&#x4EFB;&#x4F55;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x5F3A;&#x8FEB;&#x663E;&#x6027;&#x8D1F; FKHR &#x7A81;&#x53D8;&#x5757;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x9664;&#x4E86; FoxO &#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7684;&#x8FDB;&#x5C55;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;FKHR &#x63A7;&#x4EF6;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x6210;&#x808C;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x878D;&#x5408;&#x7387;&#x3002;

FKHR (FOXO1a) &#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x6210;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E3B;&#x9F20;&#x6807;&#x7684;&#x878D;&#x5408;&#x3002;

L&#x26;#39;activation de la FKHR facteur de transcription (Forkhead dans rhabdomyosarcome humain, FOXO1a) dans diff&#xE9;rentes lign&#xE9;es cellulaires &#xE9;tablies induit un arr&#xEA;t du cycle cellulaire par apoptose suivi. Ces effets sont inhib&#xE9;s par l&#x26;#39;activation de la voie de phosphatidylinositol 3-kinase/Akt, r&#xE9;sultant de la phosphorylation de FKHR et son exportation &#xE0; partir du noyau, bloquant ainsi son activit&#xE9; pro-apoptotique. Nous rapportons ici que FKHR r&#xE9;glemente la fusion de diff&#xE9;rencier les myoblastes primaires. Nous d&#xE9;montrons que FKHR est localis&#xE9;e dans le cytoplasme des myoblastes prolif&#xE9;rants, encore une translocation vers le noyau par un voie de la phosphorylation ind&#xE9;pendante &#xE0; la suite privation de s&#xE9;rum, une condition qui induit la diff&#xE9;renciation des myoblastes. Phosphorylation FKHR cours de la diff&#xE9;renciation terminale semble r&#xE9;guler n&#xE9;gativement son activit&#xE9; de fusion, comme une dominante-actif non-phosphorylable FKHR mutant augmente consid&#xE9;rablement la vitesse et l&#x26;#39;&#xE9;tendue de la fusion des myotubes. Cependant, ce mutant FKHR exerce ses effets qu&#x26;#39;apr&#xE8;s d&#x26;#39;autres &#xE9;v&#xE9;nements a lanc&#xE9; le processus de diff&#xE9;renciation pro. A l&#x26;#39;inverse, l&#x26;#39;expression forc&#xE9;e d&#x26;#39;un dominant n&#xE9;gatif FKHR myotubes formation mutant blocs de type sauvage alors que FKHR n&#x26;#39;a aucun effet. Nous concluons que, en plus du r&#xF4;le des prot&#xE9;ines dans la r&#xE9;gulation de FOXO progression du cycle cellulaire et l&#x26;#39;apoptose, FKHR contr&#xF4;le la vitesse de la fusion des myotubes durant la diff&#xE9;renciation myog&#xE9;nique.

FKHR (FOXO1a) est n&#xE9;cessaire pour la fusion des myoblastes myotubes primaires de souris

FKHR (FoxO1a) wird f&#xFC;r Myotuben Fusion von prim&#xE4;ren Myoblasten der Maus erforderlich.

Attivazione del fattore di trascrizione FKHR (Forkhead nel rabdomiosarcoma umano, FOXO1a) in varie linee cellulari stabilizzate induce arresto del ciclo cellulare seguita da apoptosi. Questi effetti sono inibiti attraverso l&#39;attivazione del percorso fosfatidilinositolo 3-chinasi/Akt, con conseguente fosforilazione FKHR e sua esportazione dal nucleo, bloccando cos&igrave; la sua attivit&agrave; di pro-apoptotic. Qui riportiamo che FKHR regola la fusione della differenziazione primaria myoblasts. Dimostriamo che FKHR &egrave; localizzato nel citoplasma dei mioblasti proliferanti, eppure trasloca al nucleo di un percorso indipendente dalla fosforilazione seguendo fame di siero, una condizione che induce la differenziazione del myoblast. Fosforilazione FKHR durante la differenziazione terminale sembra sottoregola relativa attivit&agrave; di fusione, come un mutante FKHR non phosphorylatable dominante-attivo aumenta drammaticamente la frequenza e la misura di fusione myotube. Tuttavia, questa mutante FKHR esercita i suoi effetti solo dopo altri eventi iniziati la differenziazione pro cess. Applicate al contrario, espressione di una formazione dominante-negativo FKHR blocchi mutante myotube considerando che il selvaggio-tipo FKHR non ha alcun effetto. Possiamo concludere che oltre al ruolo di FoxO proteine che regolano l&#39;apoptosi e ciclo cellulare progresso, FKHR controlla la velocit&agrave; di fusione di myotube durante la differenziazione miogena.

FKHR (FOXO1a) &egrave; necessaria per myotube la fusione dei mioblasti principale del mouse.

&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;FKHR&#xFF08;&#x30D2;&#x30C8;&#x6A2A;&#x7D0B;&#x7B4B;&#x8089;&#x816B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30C9;&#x3001;FOXO1a&#xFF09;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306B;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x505C;&#x6B62;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x906E;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x3001;FKHR&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x6838;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8F38;&#x51FA;&#x3067;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB;3-kinase/Akt&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;FKHR&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x7B4B;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x533A;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x878D;&#x5408;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;FKHR&#x306F;&#x5897;&#x6B96;&#x7B4B;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;&#x3057;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x8840;&#x6E05;&#x98E2;&#x9913;&#x5F8C;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x975E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3001;&#x7B4B;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x6761;&#x4EF6;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6838;&#x306B;&#x79FB;&#x884C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C9;&#x30DF;&#x30CA;&#x30F3;&#x30C8;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3001;&#x975E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;FKHR&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x5287;&#x7684;&#x306B;&#x7B4B;&#x7BA1;&#x306E;&#x878D;&#x5408;&#x306E;&#x901F;&#x5EA6;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x3092;&#x88DC;&#x5F37;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x4E2D;&#x306E;FKHR&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x878D;&#x5408;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;FKHR&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x5206;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;CESS&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x306B;&#x306E;&#x307F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;FKHR&#x4E00;&#x65B9;&#x3001;&#x30C9;&#x30DF;&#x30CA;&#x30F3;&#x30C8;&#x30CD;&#x30AC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;FKHR&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x7B4B;&#x7BA1;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x5F37;&#x5236;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;FOXO&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;FKHR&#x306F;&#x7B4B;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7B4B;&#x7BA1;&#x306E;&#x878D;&#x5408;&#x306E;&#x901F;&#x5EA6;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

FKHR&#xFF08;FOXO1a&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7B4B;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7B4B;&#x7BA1;&#x306E;&#x878D;&#x5408;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;

&#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC124;&#xB9BD;&#xB41C; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; FKHR (&#xC778;&#xAC04;&#xC758; rhabdomyosarcoma, foxo1a&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; Forkhead) &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;&#xB97C; &#xB4A4;&#xC5D0; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; FKHR &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xADF8; &#xD504;&#xB85C; apoptotic &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; &#xD575;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC218;&#xCD9C; phosphatidylinositol 3-kinase/Akt &#xACBD;&#xB85C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC800;&#xD574; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; FKHR &#xAE30;&#xBCF8; myoblasts &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC758; &#xC735;&#xD569; &#xADDC;&#xC81C; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;. FKHR &#xBC29;&#xC9C0;&#xD560; myoblasts &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xC544;&#xC9C1; &#xD608; &#xCCAD; &#xAE30;&#xC544; &#xB2E4;&#xC74C; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xACBD;&#xB85C; &#xC758;&#xD574; &#xD575;&#xC5D0; translocates &#xC2DC;&#xC5F0; myoblast &#xBD84;&#xD654; &#xC720;&#xB3C4; &#xC870;&#xAC74;. &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC561;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xBE44; phosphorylatable FKHR &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC99D;&#xB300; &#xC18D;&#xB3C4; myotube &#xC735;&#xD569;&#xC758; &#xC815;&#xB3C4; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; FKHR &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; downregulate&#xC5D0; &#xC790;&#xC0AC;&#xC758; &#xD4E8;&#xC804; &#xD65C;&#xB3D9; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;&#xC774; FKHR &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB2E4;&#xB978; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xC2DC;&#xC791; &#xBD84;&#xD654; &#xD55C; &#xD6C4;&#xC5D0; &#xADF8; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBC1C;&#xD718; &#xD558;&#xB294;, &#xD504;&#xB85C; &#xC6B4;. &#xBC18;&#xBA74; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; FKHR &#xC544;&#xBB34; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xBC18;&#xB300;&#xB85C; &#xC9C0;&#xBC30; &#xC74C;&#xC218;&#xAC00; FKHR &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBE14;&#xB85D; myotube &#xD615;&#xC131;&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC801;&#xC6A9; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; FoxO &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; apoptosis &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC9C4;&#xD589; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC5ED;&#xD560; FKHR myogenic &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; myotube &#xC735;&#xD569; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC81C;&#xC5B4; &#xACB0;&#xB860;.

FKHR (FOXO1a)&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; myoblasts&#xC758; myotube &#xC735;&#xD569; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La activaci&#xF3;n del factor de transcripci&#xF3;n FKHR (Forkhead en el rabdomiosarcoma humano, FOXO1a) en varias l&#xED;neas celulares establecidas, induce la detenci&#xF3;n del ciclo celular seguido de la apoptosis. Estos efectos se inhibi&#xF3; mediante la activaci&#xF3;n de la v&#xED;a 3-kinase/Akt fosfatidilinositol, lo que resulta en la fosforilaci&#xF3;n FKHR y su exportaci&#xF3;n desde el n&#xFA;cleo, bloqueando as&#xED; su actividad pro-apopt&#xF3;tica. Aqu&#xED; mostramos que FKHR regula la fusi&#xF3;n de la diferenciaci&#xF3;n de mioblastos primarios. Se demuestra que FKHR se localiza en el citoplasma de la proliferaci&#xF3;n de mioblastos, sin embargo, se transloca al n&#xFA;cleo por una v&#xED;a de fosforilaci&#xF3;n independiente despu&#xE9;s de la privaci&#xF3;n de suero, una condici&#xF3;n que induce la diferenciaci&#xF3;n de mioblastos. Fosforilaci&#xF3;n FKHR durante la diferenciaci&#xF3;n terminal parece regular a la baja de su actividad de fusi&#xF3;n, como dominante activo no phosphorylatable FKHR mutante aumenta dr&#xE1;sticamente la velocidad y extensi&#xF3;n de la fusi&#xF3;n miotubos. Sin embargo, este mutante FKHR ejerce sus efectos s&#xF3;lo despu&#xE9;s de otros eventos inici&#xF3; el proceso de diferenciaci&#xF3;n profesional. Por el contrario, la expresi&#xF3;n forzada de una formaci&#xF3;n dominante negativo mutante FKHR miotubo mientras que los bloques de tipo salvaje FKHR no tiene ning&#xFA;n efecto. Llegamos a la conclusi&#xF3;n de que, adem&#xE1;s del papel de las prote&#xED;nas en la regulaci&#xF3;n de los avances FoxO del ciclo celular y la apoptosis, FKHR controla la velocidad de la fusi&#xF3;n miotubo durante la diferenciaci&#xF3;n miog&#xE9;nica.

FKHR (FOXO1a) es necesaria para la fusi&#xF3;n de los mioblastos miotubos primarios de rat&#xF3;n

Minisatellites&#xB294; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xB2E4;&#xD615; GC &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xD0E0;&#xB364; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC758; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xC778;&#xAC04; &#xAC8C;&#xB188; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC728;&#xC744; 0.5%&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC30;&#xC5F4; &#xB41C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xBCC0;&#xC218; loci&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &amp;gt; &#xC138;&#xB300; &#xB2F9; 20%. &#xAD6C;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xD0E0;&#xB364; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC758; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD574; &#xBD80;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB3C4;&#xAD6C; &#xB4E4;&#xC744; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xACE0; 10-100 bp &#xD63C;&#xD569; &#xB41C; &#xBCC0;&#xD615; &#xBC18;&#xBCF5; &#xAD6C;&#xC131; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC5D0; &#xB4DC;&#xBB38; &#xB0B4;&#xBD80; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCCB4;&#xC138;&#xD3EC; &#xC0AC;&#xAC74;&#xACFC; &#xC790;&#xC8FC; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xBCC0;&#xD658; &#xAC19;&#xC740; &#xBC88;&#xC9F8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC131;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC778;&#xAC04;&#xC758; minisatellites&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC758; &#xD68C;&#xC804;&#xC728; DNA &#xBC18;&#xBCF5; &#xBC30;&#xC5F4; &#xCE21;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC15;&#xB82C;&#xD55C; recombinational &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xBC18;&#xBA74;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xB978; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCF4;&#xC720; minisatellite &#xAC19;&#xC740; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;, hypermutable loci &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC9C0; minisatellite &#xBC30;&#xC5F4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04; &#xAD00;&#xB828; &#xB9E4;&#xCD9C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; minisatellite &#xBC88;&#xC9F8; &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xC804;&#xC1A1; &#xD558;&#xB294; &#xC2DC;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xD6A8; &#xBAA8; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD0E0;&#xB364; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xADC0;&#xC911; &#xD55C; &#xC815;&#xBCF4; &#xACF5;&#xAC1C;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, minisatellites &#xBC0F; &#xD0E0;&#xB364; &#xBC18;&#xBCF5; &#xC804;&#xB9AC; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC120; &#xB178;&#xCD9C;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xAC8C;&#xB188; &#xBAA8;&#xC695; &#xAC10;&#xC9C0; &#xC815;&#xAD50; &#xD558; &#xAC8C; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xBD84;&#xC790; &#xB3C4;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC560;&#xB9E4; &#xB0A8;&#xC544; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; transgenerational minisatellite &#xBD88;&#xC548;&#xC815; &#xC99D;&#xAC00; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Hypermutable minisatellites, &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xBD88; &#xB95C;?

Minisatellites&#x306F;&#x3001;&#x200B;&#x200B;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x591A;&#x578B;GC-&#x30EA;&#x30C3;&#x30C1;&#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30C7;&#x30E0;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x5909;&#x6570;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3001;0.5&#xFF05;&#x304B;&#x3089;&#x4E16;&#x4EE3;&#x3042;&#x305F;&#x308A;&#x306E;&#x26;gt; 20&#xFF05;&#x306E;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x7387;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;10&#x304B;&#x3089;&#x6210;&#x308B; -  100 bp&#x306E;&#x6DF7;&#x5728;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30C7;&#x30E0;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x89E3;&#x5256;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7406;&#x60F3;&#x7684;&#x306A;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x53CD;&#x5FA9;&#x3067;&#x306F;&#x73CD;&#x3057;&#x3044;&#x5185;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3068;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x5909;&#x63DB;&#x306B;&#x4F3C;&#x305F;&#x751F;&#x6B96;&#x7D30;&#x80DE;&#x7CFB;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;minisatellites&#x3067;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x306E;&#x58F2;&#x4E0A;&#x9AD8;&#x306F;&#x3001;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x914D;&#x5217;&#x306B;&#x96A3;&#x63A5;&#x3059;&#x308B;DNA&#x306E;&#x6FC0;&#x3057;&#x3044;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30CB;&#x30B5;&#x30C6;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x69D8;&#x914D;&#x5217;&#x3092;&#x6709;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4E00;&#x65B9;&#x3001;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;hypermutable&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30CB;&#x30B5;&#x30C6;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x914D;&#x5217;&#x3067;&#x30D2;&#x30C8;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x96E2;&#x8077;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x30DF;&#x30CB;&#x30B5;&#x30C6;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x751F;&#x6B96;&#x7CFB;&#x5217;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x8EE2;&#x9001;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8A66;&#x307F;&#x304C;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30C7;&#x30E0;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x8CB4;&#x91CD;&#x306A;&#x60C5;&#x5831;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;minisatellites&#x3068;&#x30BF;&#x30F3;&#x30C7;&#x30E0;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x96FB;&#x96E2;&#x653E;&#x5C04;&#x7DDA;&#x66DD;&#x9732;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4FAE;&#x8FB1;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7D76;&#x5999;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x3068;&#x3089;&#x3048;&#x3069;&#x3053;&#x308D;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30DF;&#x30CB;&#x30B5;&#x30C6;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3067;&#x4E16;&#x4EE3;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Hypermutable Minisatellites&#x3001;&#x30D2;&#x30E5;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3;&#x30A2;&#x30D5;&#x30A7;&#x30A2;&#xFF1F;

&#x79D1;&#x5B66;&#x662F;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x5BCC;&#x542B; GC &#x7684;&#x4E32;&#x8054;&#x91CD;&#x590D;&#x5E8F;&#x5217;&#x7684;&#x4E00;&#x7C7B;&#x3002;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5305;&#x62EC;&#x4E00;&#x4E9B;&#x6700;&#x53EF;&#x53D8;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x70B9;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x7A81;&#x53D8;&#x7387;&#x4ECE; 0.5%&#x81F3; &gt; &#x6BCF;&#x4E00;&#x4EE3;&#x7684; 20%&#x3002;&#x5728;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4EEC;&#x5305;&#x62EC; 10-100-bp &#x6DF7;&#x5728;&#x5176;&#x4E2D;&#x7684; variant &#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x503C;&#x91CD;&#x590D;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5939;&#x5C42;&#x7684;&#x4E32;&#x8054;&#x91CD;&#x590D;&#x5E8F;&#x5217;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7406;&#x60F3;&#x5DE5;&#x5177;&#x3002;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x91CD;&#x590D;&#x751F;&#x6210;&#x7F55;&#x89C1;&#x5185;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x548C;&#x9891;&#x7E41;&#x590D;&#x6742;&#x8F6C;&#x6362;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x80DA;&#x7CFB;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7531;&#x6FC0;&#x70C8;&#x7A00;&#x6709;&#x6D3B;&#x6027; DNA &#x4FA7;&#x7FFC;&#x91CD;&#x590D;&#x6570;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x63A7;&#x5236;&#x91CD;&#x590D;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x79D1;&#x5B66;&#x7684;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5176;&#x4ED6;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x62E5;&#x6709;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F;&#x7684;&#x5E8F;&#x5217;&#xFF0C;&#x800C; hypermutable &#x57FA;&#x56E0;&#x5EA7;&#x5C1A;&#x672A;&#x786E;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x5728;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F;&#x9635;&#x5217;&#x4EBA;&#x6743;&#x5177;&#x4F53;&#x66F4;&#x66FF;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x5C06;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F;&#x751F;&#x6B96;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5230;&#x9F20;&#x6807;&#x7684;&#x5C1D;&#x8BD5;&#x90FD;&#x5DF2;&#x5931;&#x8D25;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x9175;&#x6BCD;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x73B0;&#x5728;&#x63ED;&#x9732;&#x6709;&#x5173;&#x89C4;&#x7BA1;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E32;&#x8054;&#x91CD;&#x590D;&#x5E8F;&#x5217;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4FE1;&#x606F;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x79D1;&#x5B66;&#x548C;&#x4E32;&#x8054;&#x91CD;&#x590D;&#x5E8F;&#x5217;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7CBE;&#x7F8E;&#x654F;&#x611F;&#x5206;&#x5B50;&#x5DE5;&#x5177;&#x6765;&#x68C0;&#x6D4B;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5982;&#x7535;&#x79BB;&#x8F90;&#x5C04;&#x7167;&#x5C04;&#x7684;&#x4FAE;&#x8FB1;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x4ECD;&#x7136;&#x662F;&#x53EF;&#x671B;&#x800C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x53CA;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x7531;&#x6709;&#x8F88;&#x5206;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;

&#x5FAE;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F; Hypermutable&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x7684;&#x4E8B;&#x5417;&#xFF1F;

Minisatellites are a class of highly polymorphic GC-rich tandem repeats. They include some of the most variable loci in the human genome, with mutation rates ranging from 0.5% to >20% per generation. Structurally, they consist of 10- to 100-bp intermingled variant repeats, making them ideal tools for dissecting mechanisms of instability at tandem repeats. Distinct mutation processes generate rare intra-allelic somatic events and frequent complex conversion-like germline mutations in these repeats. Furthermore, turnover of repeats at human minisatellites is controlled by intense recombinational activity in DNA flanking the repeat array. Surprisingly, whereas other mammalian genomes possess minisatellite-like sequences, hypermutable loci have not been identified that suggest human-specific turnover processes at minisatellite arrays. Attempts to transfer minisatellite germline instability to the mouse have failed. However, yeast models are now revealing valuable information regarding the mechanisms regulating instability at these tandem repeats. Finally, minisatellites and tandem repeats provide exquisitely sensitive molecular tools to detect genomic insults such as ionizing radiation exposure. Surprisingly, by a mechanism that remains elusive, there are transgenerational increases in minisatellite instability.

Hypermutable minisatellites, a human affair?

Les minisatellites sont une classe de tr&#xE8;s polymorphes r&#xE9;p&#xE9;titions en tandem riches en GC. Ils comprennent quelques-uns des lieux les plus variables du g&#xE9;nome humain, avec des taux de mutation de 0,5% &#xE0;&#x26;gt; 20% par g&#xE9;n&#xE9;ration. Structurellement, ils sont constitu&#xE9;s de 10 - &#xE0; 100 pb r&#xE9;p&#xE8;te variantes entrem&#xEA;l&#xE9;es, ce qui les rend id&#xE9;ales pour les outils de dissection des m&#xE9;canismes de l&#x26;#39;instabilit&#xE9; &#xE0; r&#xE9;p&#xE9;titions en tandem. Les processus de mutation distincts g&#xE9;n&#xE9;rer des rares intra-all&#xE9;liques &#xE9;v&#xE9;nements somatiques et fr&#xE9;quentes complexes de conversion de type des mutations germinales dans ces r&#xE9;p&#xE9;titions. En outre, le chiffre d&#x26;#39;affaires de r&#xE9;p&#xE9;titions &#xE0; minisatellites humains est contr&#xF4;l&#xE9;e par l&#x26;#39;activit&#xE9; intense dans recombinaison d&#x26;#39;ADN flanquant le tableau de r&#xE9;p&#xE9;tition. &#xC9;tonnamment, alors que d&#x26;#39;autres g&#xE9;nomes de mammif&#xE8;res poss&#xE8;dent minisatellite s&#xE9;quences de type, loci hypermutables n&#x26;#39;ont pas &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s qui sugg&#xE8;rent des processus d&#x26;#39;affaires sp&#xE9;cifiques &#xE0; l&#x26;#39;homme &#xE0; des tableaux minisatellites. Les tentatives visant &#xE0; transf&#xE9;rer l&#x26;#39;instabilit&#xE9; germinale minisatellite &#xE0; la souris ont &#xE9;chou&#xE9;. Toutefois, les mod&#xE8;les de levure sont maintenant r&#xE9;v&#xE9;ler de pr&#xE9;cieuses informations concernant les m&#xE9;canismes de r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;instabilit&#xE9; de ces r&#xE9;p&#xE9;titions en tandem. Enfin, minisatellites et r&#xE9;p&#xE9;titions en tandem de fournir des outils mol&#xE9;culaires extr&#xEA;mement sensibles pour d&#xE9;tecter les insultes g&#xE9;nomiques telles que l&#x26;#39;exposition aux rayonnements ionisants. &#xC9;tonnamment, par un m&#xE9;canisme qui reste insaisissable, il ya des augmentations transg&#xE9;n&#xE9;rationnels de l&#x26;#39;instabilit&#xE9; des minisatellites.

Minisatellites hypermutables, une affaire humaine?

Hypermutable Minisatelliten, eine menschliche Angelegenheit?

Minisatelliti sono una classe di ripetizioni di tandem GC-ricchi altamente polimorfici. Essi comprendono alcuni dei loci pi&ugrave; variabile nel genoma umano, con tassi di mutazione che vanno da 0,5% a &amp;gt; 20% per ogni generazione. Strutturalmente, sono costituiti da 10-100 bp Rotoset variante ripetizioni, che li rende ideali strumenti per dissezione meccanismi di instabilit&agrave; a ripetizioni in tandem. Processi di mutazione distinte generano rari eventi intra-allelica somatici e mutazioni germinali di conversione-come complesso frequenti in queste ripetizioni. Inoltre, fatturato di ripetizioni a minisatelliti umano &egrave; controllato da un&#39;intensa attivit&agrave; di recombinational nel DNA che fiancheggiano la matrice di ripetizione. Sorprendentemente, mentre altri genomi dei mammiferi possiedono minisatellite-come sequenze, hypermutable loci non sono stati identificati che suggeriscono i processi umani specifici fatturato a matrici minisatellite. Per trasferire il mouse instabilit&agrave; germinale minisatellite hanno fallito. Tuttavia, modelli di lievito sono ora rivelare informazioni preziose per quanto riguarda i meccanismi che regolano instabilit&agrave; a queste ripetizioni tandem. Infine, minisatelliti e tandem repeats fornire squisitamente sensibili strumenti molecolari per rilevare genomici insulti come l&#39;esposizione a radiazioni ionizzanti. Sorprendentemente, con un meccanismo che resta sfuggente, ci sono aumenti transgenerazionale instabilit&agrave; minisatellite.

Hypermutable minisatelliti, una vicenda umana?

Los minisat&#xE9;lites son una clase de repeticiones en t&#xE1;ndem altamente polim&#xF3;rficos GC-ricos. Estos incluyen algunos de los loci m&#xE1;s variables en el genoma humano, con tasas de mutaci&#xF3;n que van desde 0,5% a&#x26;gt; 20% por generaci&#xF3;n. Estructuralmente, se componen de 10 - y 100-bp repeticiones variantes entremezclados, lo que las herramientas ideales para la disecci&#xF3;n de los mecanismos de inestabilidad en repeticiones en t&#xE1;ndem. Distintos procesos de mutaci&#xF3;n generan raras intra-al&#xE9;licas eventos som&#xE1;ticos y frecuentes complejas como la conversi&#xF3;n de las mutaciones de l&#xED;nea germinal en estas repeticiones. Por otra parte, el volumen de negocios de repeticiones en minisat&#xE9;lites humanos est&#xE1; controlado por una intensa actividad de recombinaci&#xF3;n en el ADN que flanquean la matriz de repetici&#xF3;n. Sorprendentemente, mientras que otros genomas de mam&#xED;feros poseen-como secuencias minisat&#xE9;lite, hypermutable loci no han sido identificados que sugieren humanos espec&#xED;ficos de los procesos de facturaci&#xF3;n en matrices de minisat&#xE9;lites. Los intentos para transferir inestabilidad minisat&#xE9;lite l&#xED;nea germinal para el rat&#xF3;n han fracasado. Sin embargo, los modelos de la levadura ahora est&#xE1;n revelando informaci&#xF3;n muy valiosa sobre los mecanismos que regulan la inestabilidad en estas repeticiones en t&#xE1;ndem. Por &#xFA;ltimo, minisat&#xE9;lites y repeticiones en t&#xE1;ndem proporciona herramientas moleculares exquisitamente sensibles para detectar insultos gen&#xF3;micas como la exposici&#xF3;n a la radiaci&#xF3;n ionizante. Sorprendentemente, por un mecanismo que sigue siendo dif&#xED;cil, hay un aumento en la inestabilidad transgeneracional minisat&#xE9;lite.

Los minisat&#xE9;lites hipermutable, un asunto humano?

&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B3;&#x200B;&#x200B;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE; - &#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x4ECB;&#x5728;&#x6027;&#xFF09;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE; - &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#xFF08;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4ECB;&#x5728;&#x63A5;&#x7740;&#x6591;&#xFF09;&#x63A5;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30A2;&#x30F3;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x4E21;&#x200B;&#x200B;&#x65B9;&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x63A5;&#x5408;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;&#x3B1;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x306B;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x9759;&#x6B62;&#x72B6;&#x614B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x982D;&#xFF08;VH&#xFF09;&#x200B;&#x200B;&#x3068;&#x5C3E;&#xFF08;Vt&#xFF09;&#x304C;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30BA;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x63A5;&#x7740;&#x6591;&#x3078;&#x306E;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3092;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x975E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3068;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x72B6;&#x614B;&#x3067;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7D50;&#x6676;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x65B0;&#x898F;&#x306E;&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30EB;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EB;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3001;VH&#x3067;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306B;VH&#x3068;Vt&#x3092;&#x5909;&#x4F4D;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;VH&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x3092;&#x6307;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x69CB;&#x9020;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;VH&#x306F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3001;&#x65E2;&#x5B58;&#x306E;VH-Vt&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;Vt&#x3092;&#x7F6E;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x3B1;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x3068;&#x63A5;&#x7740;&#x63A5;&#x5408;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C1;&#x7279;&#x306B;&#x3001;VH&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x5225;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30EB;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EB;&#x5909;&#x63DB;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30EB;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EB;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;

Vinculin &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xC774;&#xBA70; &#xC140; (cadherin &#xC911;&#xC7AC;) &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC;-&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; (integrin &#xC0AC;&#xAC8C; &#xC911;&#xC7AC; &#xCD08;&#xC810; &#xC720;&#xCC29;) &#xC811;&#xD569;&#xC640; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xD544;&#xC218; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xACE0;&#xC815; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; integrin &#xB2E8;&#xC9C0; &#xC0AC;&#xAC8C; &#xB610;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C;-actinin cadherin &#xC811;&#xD569;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB9D0;&#xB77C; cytoskeleton&#xC5D0; &#xC811;&#xCC29; &#xB2E8;&#xC9C0;. &#xD734;&#xC2DD; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB85C; vinculin&#xC758; &#xBA38;&#xB9AC; (Vh)&#xC640; &#xAF2C;&#xB9AC; (Vt) &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB2EB;&#xD78C;&#xB41C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC1C;&#xCD5C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD08;&#xC810; &#xC720;&#xCC29; &#xD558;&#xB294; vinculin&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xAC8C;&#xC640;&#xC758; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC774; &#xD544;&#xC694;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131; &#xBC0F; &#xC0AC;&#xAC8C; &#xD65C;&#xC131; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC758; &#xC778;&#xAC04; vinculin&#xC758; &#xD06C;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xD0C8; &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xAC8C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; Vh, &#xC18C;&#xC124; &#xD5EC;&#xB9AC;&#xCEEC; &#xBC88;&#xB4E4; &#xAD6C;&#xC870; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xAE30;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC744; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; Vh&#xC5D0;&#xC11C; Vt&#xB97C; &#xBC30; &#xC218;&#xB7C9;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC54C;&#xD30C;-actinin Vh&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xC218;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xAE30;&#xC874; Vh-Vt &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC5D0;&#xC11C; Vt&#xB97C; &#xCE58;&#xD658;, Vh &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xC218;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD08;&#xC810; &#xC720;&#xCC29; &#xBC0F; adherens &#xC811;&#xD569;&#xC5D0;&#xC11C; cytoskeletal &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xB97C; vinculin &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801;&#xC778; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xBA74; &#xBAA8;&#xB378; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xAE30;&#xB2A5;. &#xD2B9;&#xD788;, Vh &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xAC8C;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9C1;&#xC811; &#xC138;&#xD3EC; &#xC751;&#xB2F5; &#xC2E0;&#xD638; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC73C;&#xB85C; &#xD5EC;&#xB9AC;&#xCEEC; &#xBC88;&#xB4E4; &#xBCC0;&#xD658;&#xC744; &#xC124;&#xC815; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD5EC;&#xB9AC;&#xCEEC; &#xBC88;&#xB4E4; &#xBCC0;&#xD658;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0AC;&#xAC8C; &#xD558; &#xC5EC; Vinculin &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x5B88;&#x6052;&#x7684;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x548C;&#x91CD;&#x8981;&#x8C03;&#x8282;&#x5668; (&#x9499;&#x7C98;&#x86CB;&#x767D;&#x4ECB;&#x5BFC;&#xFF09; &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x548C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x77E9;&#x9635; &#xFF08;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5854;&#x6797;&#x5C40;&#x7076;&#x6027;&#x7C98;&#x8FDE;) &#x8DEF;&#x53E3;&#xFF0C;&#x548C;&#x5B83;&#x7684;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7C98;&#x9644;&#x5230;&#x7531;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5854;&#x6797;&#x4E2D;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x6216; alpha actinin &#x9499;&#x7ED3;&#x4E2D;&#x7684;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x3002;&#x5728;&#x5176;&#x9759;&#x606F;&#x72B6;&#x6001;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x4E3E;&#x884C;&#x5728;&#x5C01;&#x95ED;&#x7684;&#x6784;&#x8C61;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176; (Vh) &#x7684;&#x5934;&#x548C;&#x5C3E; (Vt) &#x57DF;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;&#x7EBD;&#x5BF9;&#x7126;&#x7C98;&#x8FDE;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x8981;&#x6C42;&#x5176;&#x4E0E;&#x5854;&#x6797;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x4EBA;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x5176;&#x5904;&#x4E8E;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x548C;&#x5854;&#x6797;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x6676;&#x4F53;&#x7ED3;&#x6784;&#x3002;&#x5854;&#x6797;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x8BF1;&#x5BFC; Vh&#xFF0C;&#x521B;&#x5EFA;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x87BA;&#x65CB;&#x675F;&#x7ED3;&#x6784;&#x663E;&#x8457;&#x6784;&#x8C61;&#x53D8;&#x5316;&#x53CA;&#x6B64;&#x6539;&#x9020;&#x79EF;&#x6781;&#x53D6;&#x4EE3;&#x4ECE; Vh Vt&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA; alpha actinin &#x4E5F;&#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; Vh &#x548C;&#x53D6;&#x4EE3; Vt &#x4ECE;&#x9884;&#x5148;&#x5B58;&#x5728;&#x7684; Vh Vt &#x914D;&#x5408;&#xFF0C;&#x652F;&#x6301;&#x5373;&#x6807;&#x8BB0;&#x5141;&#x8BB8;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x76F4;&#x63A5;&#x9AA8;&#x67B6;&#x5927;&#x4F1A;&#x91CD;&#x70B9;&#x7C98;&#x8FDE;&#x548C;&#x591A;&#x5F62;&#x6838;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7ED3;&#x4E2D;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x53D8;&#x5316;&#x7684; Vh &#x529F;&#x80FD;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7ECF;&#x5386;&#x7684;&#x57DF;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x503C;&#x5F97;&#x6CE8;&#x610F;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5BF9; Vh &#x7ED3;&#x6784;&#x5854;&#x6797;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x87BA;&#x65CB;&#x675F;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5176;&#x4E2D;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x76F4;&#x63A5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x8F6C;&#x6362;&#x3002;

&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7531;&#x5854;&#x6797;&#x901A;&#x8FC7;&#x87BA;&#x65CB;&#x675F;&#x8F6C;&#x6362;&#x3002;

Vinculin is a conserved component and an essential regulator of both cell-cell (cadherin-mediated) and cell-matrix (integrin-talin-mediated focal adhesions) junctions, and it anchors these adhesion complexes to the actin cytoskeleton by binding to talin in integrin complexes or to alpha-actinin in cadherin junctions. In its resting state, vinculin is held in a closed conformation through interactions between its head (Vh) and tail (Vt) domains. The binding of vinculin to focal adhesions requires its association with talin. Here we report the crystal structures of human vinculin in its inactive and talin-activated states. Talin binding induces marked conformational changes in Vh, creating a novel helical bundle structure, and this alteration actively displaces Vt from Vh. These results, as well as the ability of alpha-actinin to also bind to Vh and displace Vt from pre-existing Vh-Vt complexes, support a model whereby Vh functions as a domain that undergoes marked structural changes that allow vinculin to direct cytoskeletal assembly in focal adhesions and adherens junctions. Notably, talin's effects on Vh structure establish helical bundle conversion as a signalling mechanism by which proteins direct cellular responses.

Vinculin activation by talin through helical bundle conversion.

Vinculine est une composante conserv&#xE9;e et un r&#xE9;gulateur essentiel de la cellule-cellule &#xE0; la fois (cadh&#xE9;rine-m&#xE9;diation) et cellule-matrice (int&#xE9;grine-taline m&#xE9;diation adh&#xE9;sions focales) jonctions, et il ancre ces complexes d&#x26;#39;adh&#xE9;rence &#xE0; l&#x26;#39;cytosquelette d&#x26;#39;actine en se liant &#xE0; l&#x26;#39;int&#xE9;grine dans taline complexes ou &#xE0; l&#x26;#39;alpha-actinine dans cadh&#xE9;rine des jonctions. Dans son &#xE9;tat de repos, vinculine est maintenu dans une conformation ferm&#xE9;e par des interactions entre la t&#xEA;te (Vh) et la queue (Vt) domaines. La liaison de vinculine &#xE0; des adh&#xE9;rences focales n&#xE9;cessite son association avec taline. Nous rapportons ici les structures cristallines de vinculine humain dans ses &#xE9;tats inactifs et taline-activ&#xE9;. Talin liaison induit marqu&#xE9;s des changements conformationnels de Vh, la cr&#xE9;ation d&#x26;#39;une structure h&#xE9;lico&#xEF;dale faisceau roman, et cette alt&#xE9;ration d&#xE9;place activement Vt de Vh. Ces r&#xE9;sultats, ainsi que la capacit&#xE9; de l&#x26;#39;alpha-actinine &#xE9;galement se lier &#xE0; Vh et d&#xE9;placer Vt de pr&#xE9;-existants Vh-Vt complexes, soutenir un mod&#xE8;le dans lequel les fonctions Vh forme de domaine qui subit des changements marqu&#xE9;s structurelles qui permettent de diriger vinculine ensemble cytosquelettique dans les adh&#xE9;sions focales et les jonctions adh&#xE9;rentes. Notamment, les effets sur la structure de Tallinn Vh &#xE9;tablissent conversion faisceau h&#xE9;lico&#xEF;dal comme un m&#xE9;canisme par lequel les prot&#xE9;ines de signalisation directs r&#xE9;ponses cellulaires.

Activation vinculine par Talin Gr&#xE2;ce &#xE0; la conversion Bundle h&#xE9;lico&#xEF;dal

Vinculin Aktivierung von Talin durch Helixb&#xFC;ndel Konvertierung.

Vinculin &egrave; un componente conservata e un regolatore essenziale della cellula-cellula (cadherin-mediata) e le giunzioni cellula-matrice (integrina-talin-mediata focale aderenze) sia esso ancore questi complessi di adesione per il citoscheletro di actina tramite l&#39;associazione di talin in integrina complessi o di alfa-actinina in giunzioni caderina. Nel suo stato di riposo, vinculin si svolge in una conformazione chiusa attraverso interazioni tra la sua testa (Vh) e domini di coda (Vt). L&#39;associazione del vinculin di adesioni focali richiede l&#39;associazione con talin. Qui riportiamo le strutture di cristallo del vinculin umano nei suoi Stati inattivi e talin-attivato. Talin associazione induce cambiamenti conformazionali contrassegnati in Vh, creando una struttura romanzo bundle elicoidale, e questa alterazione si sposta attivamente Vt da Vh. Questi risultati, come pure la capacit&agrave; di alfa-actinina anche associare a Vh e spiazzare Vt da preesistenti complessi Vh-Vt, supportano un modello per cui Vh funzioni come un dominio che subisce contrassegnato cambiamenti strutturali che permettono vinculin dirigere citoscheletriche assieme in giunzioni aderenze e adherens focale. In particolare, gli effetti di talin su struttura Vh stabiliscono conversione bundle elicoidale come un meccanismo di segnalazione che le proteine diretto cellular responses.

Vinculin attivazione da talin attraverso la conversione dei bundle elicoidale.

Vinculina es un componente conservado y un regulador esencial de la c&#xE9;lula-c&#xE9;lula (mediada por cadherina) y c&#xE9;lula-matriz (integrina-talina mediadas por las adhesiones focales) cruces, y que se ancla estos complejos de adhesi&#xF3;n al citoesqueleto de actina mediante la uni&#xF3;n a talina de la integrina complejos o al alfa-actinina en la cadherina cruces. En su estado de reposo, vinculina se lleva a cabo en una conformaci&#xF3;n cerrada a trav&#xE9;s de las interacciones entre la cabeza (Vh) y los dominios de la cola (VT). La uni&#xF3;n de vinculina de adhesiones focales requiere de su asociaci&#xF3;n con talina. Aqu&#xED; mostramos las estructuras cristalinas de vinculina humana en sus estados inactivos y talina activado. Talin vinculante induce marcados cambios conformacionales en Vh, la creaci&#xF3;n de una novela de estructura helicoidal paquete, y esta alteraci&#xF3;n activa desplaza Vt de Vh. Estos resultados, as&#xED; como la capacidad de alfa-actinina para unirse tambi&#xE9;n a VH y desplazar Vt desde la pre-existentes VH-Vt complejos, apoyar un modelo en el que funciona como Vh un dominio que se somete a marcados cambios estructurales que permitan vinculina para dirigir montaje citoesqueleto en adhesiones focales y las uniones adherentes. En particular, Tallin los efectos sobre la estructura de Vh establecen conversi&#xF3;n de paquete helicoidal, como un mecanismo de se&#xF1;alizaci&#xF3;n mediante el cual las prote&#xED;nas de las respuestas celulares directas.

Vinculina Activaci&#xF3;n por Talin trav&#xE9;s de la conversi&#xF3;n paquete helicoidal

&#xC138;&#xD3EC;-&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4;&#xC640; &#xC140; &#xC811;&#xD569;&#xBD80;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB9D0;&#xB77C; cytoskeleton &#xBCC0;&#xACBD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; vinculin&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC870;&#xC728; &#xB41C;. Vinculin, cytoskeletal &#xBC0F; &#xC2E0;&#xD638; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; &#xC218;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC720;&#xC5F0;&#xC131; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xBD84;&#xB9AC;&#xC640; &#xC811;&#xCC29; &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; reassociations&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Vinculin&#xC758; &#xBA38;&#xB9AC; (Vh)&#xC640; &#xAF2C;&#xB9AC; (Vt) &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAC04;&#xC758; intramolecular &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB2E4;&#xB978; &#xC811;&#xCC29; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC758; &#xC561;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Vh&#xC640; Vt &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xD06C;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xD138; &#xAD6C;&#xC870;&#xB294; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC804;&#xCCB4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC808;&#xBC18;&#xC744; &#xB300;&#xD45C; &#xD558; &#xACE0; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xD070; &#xC911;&#xC559; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xBD84; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; 2.85 A &#xD574;&#xC0C1;&#xB3C4;&#xB97C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; vinculin&#xC758; &#xACB0;&#xC815; &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD734;&#xC2DD; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB85C; vinculin Vh-&#xBC84;&#xBAAC;&#xD2B8; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD568;&#xAED8; &#xAC1C;&#xCD5C; &#xC54C;&#xD30C; &#xB098;&#xC120;&#xD615; &#xBC88;&#xB4E4;&#xC758; &#xB290;&#xC2A8;&#xD558;&#xAC8C; &#xD3EC;&#xC7A5;&#xB41C; &#xCEEC;&#xB809;&#xC158;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; 3 &#xC798; &#xC8FC;&#xBB38; &#xD558;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C; &#xB098;&#xC120;&#xD615; &#xBC88;&#xB4E4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC740; &#xC5B4;&#xB290; Vh (Vh2 &#xBC0F; Vh3) &#xB610;&#xB294; Vt (Vt2) &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB290;&#xC2A8;&#xD55C; &#xD328;&#xD0B9; vinculin &#xC138;&#xD3EC; &#xC811;&#xCC29;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108;&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC720;&#xC5F0;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xAC04; vinculin&#xC758; &#xACB0;&#xC815; &#xAD6C;&#xC870;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las alteraciones en el citoesqueleto de actina tras la formaci&#xF3;n de la c&#xE9;lula-matriz y las uniones c&#xE9;lula-c&#xE9;lula son orquestadas por vinculina. Asociados vinculin con un gran n&#xFA;mero de prote&#xED;nas del citoesqueleto y se&#xF1;alizaci&#xF3;n, y la flexibilidad esto se cree que contribuyen a la r&#xE1;pida disociaci&#xF3;n y reassociations de complejos de adhesi&#xF3;n. Interacciones intramoleculares entre la cabeza de vinculina (Vh) y los dominios de la cola (Vt) limitar el acceso de sus sitios de uni&#xF3;n para las prote&#xED;nas de adhesi&#xF3;n de otros. Aunque las estructuras cristalinas de los dominios VH y Vt son conocidos, estos dominios representan menos de la mitad de la prote&#xED;na completa y est&#xE1;n separados por una gran regi&#xF3;n central de la estructura y funci&#xF3;n desconocida. Aqu&#xED; se presenta la estructura cristalina de los derechos humanos de cuerpo entero a 2,85 vinculina una resoluci&#xF3;n. En su estado de reposo, vinculina es una colecci&#xF3;n muy apretadas de la alfa-helicoidales paquetes se mantienen unidas por VH-Vt interacciones. El nuevo tres bien ordenado alfa-helicoidales dominios de paquetes son similares en su estructura a cualquiera de Vh (VH2 y VH3) o Vt (VT2) y su embalaje suelto proporciona la flexibilidad necesaria que permita vinculina para interactuar con sus socios de diversas prote&#xED;nas en los sitios de la adhesi&#xF3;n celular.

Estructura de cristal vinculin Humano

&#x7D30;&#x80DE; - &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x63A5;&#x5408;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x5F8C;&#x306B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x753B;&#x7B56;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x3068;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x591A;&#x6570;&#x3092;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x67D4;&#x8EDF;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x89E3;&#x96E2;&#x3068;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;reassociations&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x982D;&#xFF08;VH&#xFF09;&#x200B;&#x200B;&#x3068;&#x5C3E;&#xFF08;Vt&#xFF09;&#x304C;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x9593;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x9593;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x4ED6;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; Vh&#x3068;Vt&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x7D50;&#x6676;&#x69CB;&#x9020;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x534A;&#x5206;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x672A;&#x77E5;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x4E2D;&#x592E;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x3067;&#x533A;&#x5207;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;2.85&#x306E;&#x89E3;&#x50CF;&#x5EA6;&#x306B;&#x30D2;&#x30C8;&#x5B8C;&#x5168;&#x9577;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7D50;&#x6676;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x9759;&#x6B62;&#x72B6;&#x614B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;VH-Vt&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3B1;-&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EB;&#x306E;&#x758E;&#x30D1;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B3;&#x30EC;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x3059;&#x3002; 3&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x3088;&#x304F;&#x9806;&#x5E8F;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x3B1;-&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EB;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;VH&#xFF08;VH2&#x3068;VH3&#xFF09;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;VT&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#xFF08;VT2&#xFF09;&#x306B;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x7DE9;&#x3044;&#x30D1;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x3001;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x3068;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x67D4;&#x8EDF;&#x6027;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x7D30;&#x80DE;&#x63A5;&#x7740;&#x3002;

&#x4EBA;&#x9593;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7D50;&#x6676;&#x69CB;&#x9020;

&#x540E;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x8D28;&#x548C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x8DEF;&#x53E3;&#x7684;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x662F;&#x7CBE;&#x5FC3;&#x7B56;&#x5212;&#x7684;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x4E00;&#x5927;&#x6279;&#x9AA8;&#x67B6;&#x53CA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7075;&#x6D3B;&#x6027;&#x662F;&#x5FEB;&#x901F;&#x5206;&#x79BB;&#x548C;&#x805A;&#x96C6;&#x7684;&#x9ECF;&#x9644;&#x7269;&#x4F5C;&#x51FA;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x5206;&#x5B50;&#x5185;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528; (Vh) &#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x5934;&#x90E8;&#x548C;&#x5C3E;&#x90E8; &#xFF08;Vt&#xFF09; &#x57DF;&#x9650;&#x5236;&#x5176;&#x4ED6;&#x9ECF;&#x9644;&#x86CB;&#x767D;&#x53CA;&#x5176;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x8BBF;&#x95EE;&#x3002;&#x867D;&#x7136; Vh &#x548C; Vt &#x57DF;&#x7684;&#x6676;&#x4F53;&#x7ED3;&#x6784;&#x4F17;&#x6240;&#x5468;&#x77E5;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57DF;&#x5360;&#x5C11;&#x4E8E;&#x4E00;&#x534A;&#x7684;&#x6574;&#x4E2A;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x548C;&#x7531;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5927;&#x578B;&#x4E2D;&#x592E;&#x533A;&#x57DF;&#x5206;&#x9694;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5411; 2.85 A &#x51B3;&#x8BAE;&#x62A5;&#x544A;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x5168;&#x957F;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6676;&#x4F53;&#x7ED3;&#x6784;&#x3002;&#x5728;&#x5176;&#x9759;&#x606F;&#x72B6;&#x6001;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x963F;&#x5C14;&#x6CD5;&#x87BA;&#x65CB;&#x675F; Vh Vt &#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#x4E3E;&#x884C;&#x7684;&#x677E;&#x6563;&#x7684;&#x96C6;&#x5408;&#x3002;&#x4E09;&#x540D;&#x65B0;&#x79E9;&#x5E8F;&#x826F;&#x597D; &alpha; &#x87BA;&#x65CB;&#x675F;&#x57DF;&#x662F;&#x5728;&#x5B83;&#x4EEC;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x7C7B;&#x4F3C;&#xFF0C;&#x5230;&#x4EFB;&#x4E00; Vh &#xFF08;Vh2 &#x548C; Vh3&#xFF09; &#x6216; Vt (Vt2) &#x548C;&#x5176;&#x677E;&#x6563;&#x7684;&#x5305;&#x88C5;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x7075;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x7684;&#x5730;&#x70B9;&#x53CA;&#x5176;&#x5404;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5408;&#x4F5C;&#x4F19;&#x4F34;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6676;&#x4F53;&#x7ED3;&#x6784;&#x3002;

Alterations in the actin cytoskeleton following the formation of cell-matrix and cell-cell junctions are orchestrated by vinculin. Vinculin associates with a large number of cytoskeletal and signaling proteins, and this flexibility is thought to contribute to rapid dissociation and reassociations of adhesion complexes. Intramolecular interactions between vinculin's head (Vh) and tail (Vt) domains limit access of its binding sites for other adhesion proteins. While the crystal structures of the Vh and Vt domains are known, these domains represent less than half of the entire protein and are separated by a large central region of unknown structure and function. Here we report the crystal structure of human full-length vinculin to 2.85 A resolution. In its resting state, vinculin is a loosely packed collection of alpha-helical bundles held together by Vh-Vt interactions. The three new well ordered alpha-helical bundle domains are similar in their structure to either Vh (Vh2 and Vh3) or to Vt (Vt2) and their loose packing provides the necessary flexibility that allows vinculin to interact with its various protein partners at sites of cell adhesion.

Crystal structure of human vinculin.

Modifications dans le cytosquelette d&#x26;#39;actine &#xE0; la suite de la formation de la cellule-matrice et jonctions cellule-cellule sont orchestr&#xE9;es par la vinculine. Associ&#xE9;s vinculine avec un grand nombre de prot&#xE9;ines du cytosquelette et de signalisation, et cette flexibilit&#xE9; est consid&#xE9;r&#xE9; pour contribuer &#xE0; dissociation rapide et r&#xE9;associations de complexes d&#x26;#39;adh&#xE9;sion. Interactions intramol&#xE9;culaires entre la t&#xEA;te de vinculine (Vh) et la queue (Vt) domaines limiter l&#x26;#39;acc&#xE8;s de ses sites de liaison pour des prot&#xE9;ines d&#x26;#39;adh&#xE9;sion autres. Tandis que les structures cristallines de domaines VH et Vt sont connus, ces domaines repr&#xE9;sentent moins de la moiti&#xE9; de la prot&#xE9;ine enti&#xE8;re et sont s&#xE9;par&#xE9;es par une r&#xE9;gion centrale de gros de structure inconnue et la fonction. Nous rapportons ici la structure cristalline de l&#x26;#39;homme sur toute la longueur vinculine &#xE0; 2,85 &#xC5; de r&#xE9;solution. Dans son &#xE9;tat de repos, vinculine est une collection non tass&#xE9;e de l&#x26;#39;alpha-h&#xE9;lico&#xEF;daux faisceaux maintenus ensemble par des interactions Vh-Vt. Le trois nouveaux domaines bien ordonn&#xE9;e faisceau alpha-h&#xE9;lico&#xEF;daux sont similaires dans leur structure soit Vh (Vh2 et VH3) ou &#xE0; Vt (Vt2) et leur conditionnement en vrac fournit la flexibilit&#xE9; n&#xE9;cessaire qui permet vinculine d&#x26;#39;interagir avec ses partenaires prot&#xE9;iques diff&#xE9;rents sur les sites de adh&#xE9;sion cellulaire.

La structure cristalline de la vinculine humaines

Kristallstruktur des menschlichen Vinculin.

Alterazioni del citoscheletro di actina in seguito alla formazione di giunzioni cellula-matrice e cellula-cellula sono orchestrati da vinculin. Vinculin associa un gran numero di proteine citoscheletriche e segnalazione, e questa flessibilit&agrave; &egrave; pensata per contribuire alla rapida dissociazione e reassociations dei complessi di adesione. Interazioni intramolecolari tra domini di coda (Vt) e testa di vinculin (Vh) limitano l&#39;accesso dei suoi siti di legame per altre proteine di adesione. Mentre le strutture di cristallo dei domini Vh e Vt sono noti, questi domini rappresentano meno della met&agrave; della proteina intera e sono separati da un&#39;ampia zona centrale della struttura sconosciuta e funzione. Qui riportiamo la struttura cristallina dell&#39;umano vinculin full-length a 2.85 risoluzione. Nel suo stato di riposo, vinculin &egrave; vagamente imballato insieme di fasci alfa-elicoidale, tenuti insieme da interazioni Vh-Vt. I tre nuovi bene ordinato bundle alfa-elicoidali domini sono simili nella loro struttura o Vh (Vh2 e Vh3) o Vt (Vt2) e loro imballaggio allentato fornisce la necessaria flessibilit&agrave; che permette vinculin interagire con i propri partner di varie proteine presso i siti di adesione delle cellule.

Struttura di cristallo del vinculin umano.

&#x963F;&#x5C14;&#x6CD5; actinin &#x548C;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x53EF;&#x4EE5;&#x534F;&#x8C03;&#x540E;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x7C98;&#x8FDE;&#x8DEF;&#x53E3;&#x7684;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#x3002;alpha Actinin &#x901A;&#x8FC7;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7684; &alpha;-&#x87BA;&#x65CB; (alphaVBS) &#x672C;&#x5185;&#x5176;&#x4E2D;&#x592E;&#x6746;&#x57DF; R4 &#x8840;&#x5F71;&#x91CD;&#x590D;&#x5230;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684; N &#x7AEF;&#x4E03;&#x87BA;&#x65CB;&#x675F;&#x57DF; (Vh1) &#x4E0E;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;Vh1:alphaVBS &#x7ED3;&#x6784;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;alphaVBS &#x9996;&#x5148;&#x4ECE;&#x4E09;&#x91CD;&#x87BA;&#x65CB; R4 &#x91CD;&#x590D;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x5B83;&#x80FD;&#x591F;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x5176;&#x57CB;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x843D;&#x7A7A;&#x3002;alphaVBS &#x7ED1;&#x5B9A;&#x7136;&#x540E;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x65B0;&#x578B;&#x6784;&#x8C61;&#x53D8;&#x5316;&#x7684; Vh1&#xFF0C;N &#x7AEF;&#x87BA;&#x65CB;&#x5305;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6270;&#x4E71;&#x5176;&#x5206;&#x5B50;&#x5185;&#x4E0E;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x5C3E;&#x5DF4;&#x57DF;&#x5173;&#x8054;&#x548C;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E8E;&#x5854;&#x6797;&#x7684; Vh1 &#x6311;&#x8D77;&#x7684;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5728;&#x6539;&#x5EFA;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;alphaVBS &#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; Vh1 &#x76F8;&#x6BD4;&#x7684;&#x5854;&#x6797;&#x7684; VBSs &#x5230;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5012;&#x65B9;&#x5411;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;alphaVBS &#x548C;&#x5854;&#x6797;&#x7684; VBSs &#x5230;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684; Vh1 &#x57DF;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x4E5F;&#x4F1A;&#x89E6;&#x53D1;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x6784;&#x8C61;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x5728;&#x5168;&#x957F;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x5F00;&#x653E;&#x57CB;&#x5728;&#x5904;&#x4E8E;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x9065;&#x8FDC;&#x5730;&#x533A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x90A3;&#x91CC;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684; Vh1 &#x57DF;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5206;&#x5B50;&#x5F00;&#x5173;&#x7684;&#x7ECF;&#x5386;&#x4E0D;&#x540C;&#x7ED3;&#x6784;&#x53D8;&#x5316;&#x5F15;&#x8D77;&#x6797;&#x5CF0;&#x4E0E;&#x4E2D;&#x7126;&#x7C98;&#x8FDE;&#x591A;&#x5F62;&#x6838;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8DEF;&#x53E3;&#xFF0C;&#x4E0E; &alpha;-actinin &#x7ED1;&#x5B9A;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

&#x963F;&#x5C14;&#x6CD5;-actinin-&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x3002;

Alpha-actinin and vinculin orchestrate reorganization of the actin cytoskeleton following the formation of adhesion junctions. alpha-Actinin interacts with vinculin through the binding of an alpha-helix (alphaVBS) present within the R4 spectrin repeat of its central rod domain to vinculin's N-terminal seven-helical bundle domain (Vh1). The Vh1:alphaVBS structure suggests that alphaVBS first unravels from its buried location in the triple-helical R4 repeat to allow it to bind to vinculin. alphaVBS binding then induces novel conformational changes in the N-terminal helical bundle of Vh1, which disrupt its intramolecular association with vinculin's tail domain and which differ from the alterations in Vh1 provoked by the binding of talin. Surprisingly, alphaVBS binds to Vh1 in an inverted orientation compared to the binding of talin's VBSs to vinculin. Importantly, the binding of alphaVBS and talin's VBSs to vinculin's Vh1 domain appear to also trigger distinct conformational changes in full-length vinculin, opening up distant regions that are buried in the inactive molecule. The data suggest a model where vinculin's Vh1 domain acts as a molecular switch that undergoes distinct structural changes provoked by talin and alpha-actinin binding in focal adhesions versus adherens junctions, respectively.

Structural dynamics of alpha-actinin-vinculin interactions.

Alpha-actinine et la r&#xE9;organisation orchestrer vinculine du cytosquelette d&#x26;#39;actine &#xE0; la suite de la formation de jonctions d&#x26;#39;adh&#xE9;rence. l&#x26;#39;alpha-Actinin interagit avec vinculine travers la liaison d&#x26;#39;une alpha-h&#xE9;lice (alphaVBS) pr&#xE9;sent dans l&#x26;#39;unit&#xE9; de r&#xE9;p&#xE9;tition R4 spectrine de son domaine central de la vinculine N-terminale comportant sept h&#xE9;lico&#xEF;dale faisceau de domaine (Vh1). Le Vh1: la structure indique que alphaVBS d&#xE9;fait alphaVBS premiers partir de son emplacement enterr&#xE9; dans l&#x26;#39;unit&#xE9; de r&#xE9;p&#xE9;tition en triple h&#xE9;lice R4 pour lui permettre de se lier &#xE0; vinculine. alphaVBS liaison induit alors de nouveaux changements de conformation du faisceau N-terminale d&#x26;#39;h&#xE9;lice de VH1, qui perturbent son association avec le domaine intramol&#xE9;culaire queue vinculine et qui diff&#xE8;rent des alt&#xE9;rations de la Vh1 provoqu&#xE9; par la liaison de Talin. &#xC9;tonnamment, alphaVBS se lie &#xE0; Vh1 dans une orientation invers&#xE9;e par rapport &#xE0; la liaison de VBSS Tallinn &#xE0; vinculine. Surtout, la liaison de VBSS alphaVBS et taline &#xE0; vinculine domaine de Vh1 semble &#xE9;galement d&#xE9;clencher des changements conformationnels distincts dans toute la longueur vinculine, d&#xE9;senclavement des r&#xE9;gions &#xE9;loign&#xE9;es qui sont enterr&#xE9;s dans la mol&#xE9;cule inactive. Les donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent un mod&#xE8;le o&#xF9; domaine vinculine de Vh1 agit comme un interrupteur mol&#xE9;culaire qui subit des changements structurels distincts provoqu&#xE9;s par taline et l&#x26;#39;alpha-actinine obligatoire dans les adh&#xE9;sions focales par rapport &#xE0; jonctions adh&#xE9;rentes, respectivement.

Dynamique des Structures de l&#x26;#39;alpha-actinine-vinculine Interactions

Strukturelle Dynamik von alpha-Aktinin Vinculin-Interaktionen.

Alfa-actinina e vinculin orchestrare riorganizzazione del citoscheletro di actina in seguito alla formazione di giunzioni di aderenza. alfa-actinina interagisce con vinculin attraverso l&#39;associazione di un&#39;alfa-elica (alphaVBS) presento all&#39;interno della ripetizione di spettrina R4 del suo dominio asta centrale al dominio di sette-elicoidale bundle N-terminale del vinculin (Vh1). La struttura Vh1:alphaVBS suggerisce che alphaVBS si dipana in primo luogo dalla sua posizione sepolto nella R4 elicoidale tripla ripetizione per permettere di associare alla vinculin. alphaVBS associazione quindi induce cambiamenti conformazionali romanzo nel bundle di Vh1, elicoidale N-terminale che disturbare la sua associazione intramolecolare con dominio coda di vinculin e che differiscono da alterazioni in Vh1 provocata dall&#39;associazione di talin. Sorprendentemente, alphaVBS si associa a Vh1 in un orientamento invertito rispetto all&#39;associazione di VBSs di talin a vinculin. Soprattutto, l&#39;associazione di alphaVBS e VBSs di talin al dominio di Vh1 di vinculin sembrano anche innescare cambiamenti conformazionali distinti in full-length vinculin, aprendo lontane regioni che sono sepolti nella molecola inattiva. I dati suggeriscono un modello dove il dominio di Vh1 di vinculin agisce come un interruttore molecolare che subisce cambiamenti strutturali distinte provocati da talin e l&#39;associazione di alfa-actinina nelle adesioni focali versus adherens giunzioni, rispettivamente.

Dinamica strutturale di alfa-actinina-vinculin interazioni.

&#x63A5;&#x7740;&#x63A5;&#x5408;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x7D9A;&#x3044;&#x3066;&#x3B1;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7DE8;&#x6210;&#x518D;&#x7DE8;&#x6210;&#x3002; &#x3B1;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x306F;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;N&#x672B;&#x7AEF;&#x306E;7-&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EB;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;VH1&#xFF09;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4E2D;&#x592E;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C9;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;R4&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EA;&#x30F3;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x5185;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x3B1;-&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#xFF08;alphaVBS&#xFF09;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; VH1&#xFF1A;alphaVBS&#x69CB;&#x9020;&#x306F;alphaVBS&#x4E09;&#x91CD;&#x3089;&#x305B;&#x3093;R4&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x306E;&#x57CB;&#x846C;&#x5834;&#x6240;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x89E3;&#x304F;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x30D3;&#x30F3;&#x200B;&#x200B;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; alphaVBS&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30C6;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x305F;VH1&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x304C;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x3068;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x5185;&#x4F1A;&#x5408;&#x3092;&#x59A8;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;VH1&#x306E;N&#x672B;&#x7AEF;&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EB;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;alphaVBS&#x306F;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;VBSs&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x9006;&#x65B9;&#x5411;&#x306B;VH1&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;VH1&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;alphaVBS&#x3068;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;VBSs&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x5185;&#x306B;&#x57CB;&#x3082;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9060;&#x3044;&#x9818;&#x57DF;&#x3092;&#x958B;&#x653E;&#x3057;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x9577;&#x306E;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x3001;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;VH1&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x30BF;&#x200B;&#x200B;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x63A5;&#x7740;&#x63A5;&#x5408;&#x5BFE;&#x63A5;&#x7740;&#x6591;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3B1;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5225;&#x500B;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x5206;&#x5B50;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x3B1;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x3001;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;

&#xC54C;&#xD30C; actinin &#xBC0F; vinculin &#xC811;&#xCC29; &#xC811;&#xD569;&#xBD80;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB9D0;&#xB77C; cytoskeleton&#xC758; &#xAC1C;&#xD3B8;&#xC744; &#xC870;&#xC815;. &#xC54C;&#xD30C; Actinin vinculin&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xD55C; &#xC54C;&#xD30C;-&#xD5EC;&#xB9AD;&#xC2A4; (alphaVBS) vinculin&#xC758; N &#xB2E8;&#xC790; 7 &#xD5EC;&#xB9AC;&#xCEEC; &#xBC88;&#xB4E4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; (v h 1)&#xC758; &#xC911;&#xC559; &#xBD09; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; R4 spectrin &#xBC18;&#xBCF5; &#xB0B4; &#xC874;&#xC7AC;&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Vh1:alphaVBS &#xAD6C;&#xC870;&#xB294; alphaVBS vinculin &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xBC18;&#xBCF5; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xD50C; &#xD5EC;&#xB9AC;&#xCEEC; r4&#xC5D0; &#xBB3B;&#xD600; &#xC788;&#xB294; &#xC704;&#xCE58;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBA3C;&#xC800; unravels &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;. alphaVBS &#xB2E4;&#xC74C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB294; intramolecular&#xC758; vinculin&#xC758; &#xAF2C;&#xB9AC; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC5F0;&#xAD00; &#xD558; &#xACE0; &#xC0AC;&#xAC8C;&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xADF9;&#xB41C; v h 1&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4; &#xD558;&#xB294;, v h 1&#xC758; N &#xB2E8;&#xC790; &#xD5EC;&#xB9AC;&#xCEEC; &#xBC88;&#xB4E4;&#xC758; &#xC18C;&#xC124; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, alphaVBS vinculin &#xC0AC;&#xAC8C;&#xC758; VBSs &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAC70;&#xAFB8;&#xB85C; &#xBC29;&#xD5A5;&#xC5D0; v h 1&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, alphaVBS &#xBC0F; vinculin&#xC758; v h 1 &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xC0AC;&#xAC8C;&#xC758; VBSs &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; &#xB610;&#xD55C; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; vinculin, &#xBE44;&#xD65C;&#xC131; &#xBD84;&#xC790;&#xC5D0; &#xBB3B;&#xD600; &#xBA3C; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xAC1C;&#xBC29;&#xC5D0; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC2E4;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xC5B4;&#xB514; vinculin&#xC758; v h 1 &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC0AC;&#xAC8C; &#xD558; &#xACE0; &#xC54C;&#xD30C; actinin &#xBC14;&#xC778;&#xB529; adherens &#xC811;&#xD569; &#xB300; &#xCD08;&#xC810; &#xC720;&#xCC29;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC01;&#xAC01; &#xC790;&#xADF9; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xAD6C;&#xC870; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xACAA; &#xC2B5; &#xBD84;&#xC790; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xBAA8;&#xB378; &#xC81C;&#xC548;.

&#xC54C;&#xD30C;-actinin-vinculin &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xAD6C;&#xC870; &#xC5ED;&#xD559;.

El alfa-actinina y la reorganizaci&#xF3;n vinculina orquestar del citoesqueleto de actina tras la formaci&#xF3;n de uniones de adhesi&#xF3;n. alfa-actinina interact&#xFA;a con vinculina a trav&#xE9;s de la uni&#xF3;n de una alfa-h&#xE9;lice (alphaVBS) presentes dentro de la repetici&#xF3;n R4 espectrina de su dominio varilla central a vinculina de N-terminal de siete-helicoidal paquete de dominio (Vh1). El Vh1: estructura alphaVBS sugiere que los primeros desenreda alphaVBS desde su ubicaci&#xF3;n enterrado en la repetici&#xF3;n de triple h&#xE9;lice R4 para permitir que se unen a vinculina. alphaVBS vinculante luego se provoca nuevos cambios conformacionales en el paquete N-terminal helicoidal de Vh1, que perturban su asociaci&#xF3;n intramolecular con el dominio de la cola vinculina y que difieren de las alteraciones en Vh1 provocados por la uni&#xF3;n de Talin. Sorprendentemente, se une a alphaVBS Vh1 en una orientaci&#xF3;n invertida en comparaci&#xF3;n con la uni&#xF3;n de VBSS Talin a vinculina. Es importante destacar que la uni&#xF3;n de VBSS alphaVBS y talina de dominio vinculina de Vh1 parecen desencadenar tambi&#xE9;n distintos cambios conformacionales en cuerpo entero vinculina, la apertura de regiones distantes que est&#xE1;n enterrados en la mol&#xE9;cula inactiva. Los datos sugieren un modelo en el dominio de vinculina de Vh1 act&#xFA;a como un interruptor molecular que se somete a distintos cambios estructurales provocados por talina y alfa-actinina obligatorio en las adhesiones focales frente a las uniones adherentes, respectivamente.

Din&#xE1;mica Estructural de la alfa-actinina-vinculina Interacciones

&#x89C4;&#x7BA1;&#x7684;&#x7535;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x7F16;&#x6392;&#x6210;&#x808C;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x6210;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x878D;&#x5408;&#x5374;&#x4E0D;&#x751A;&#x4E86;&#x89E3;&#x3002;FoxO1a &#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x76F4;&#x63A5;&#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5173;&#x4E8E; FoxO1a &#x6D3B;&#x52A8;&#x671F;&#x95F4;&#x808C;&#x8089;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x5C55;&#x793A;&#x7684; FoxO1a &#x76F4;&#x63A5;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x73AF;&#x9E1F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x8F6C;&#x5F55;&#x5EF6;&#x7F13;&#x53F6;&#x7247;&#x5FAA;&#x73AF;&#x6211; (cGKI) &#x57FA;&#x56E0;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5728;&#x968F;&#x540E;&#x8FDB;&#x884C;&#x7684; cGKI &#x6D3B;&#x52A8; phosphorylates FoxO1a &#x5E76;&#x5E9F;&#x9664;&#x5176; DNA &#x7ED3;&#x5408;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x53CD;&#x9988;&#x5FAA;&#x73AF;&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x7CBE;&#x786E;&#x8C03;&#x6574;&#x7684;&#x6210;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x878D;&#x5408;&#x5EFA;&#x7ACB; FoxO1a &#x5230; cGKI &#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x6761;&#x6B65;&#x9053;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x6267;&#x5BFC;&#x751F;&#x808C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x808C;&#x8089;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3002;

FoxO1a &#x5FAA;&#x73AF; GMP &#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176;&#x6211;&#x4E92;&#x52A8;&#x7F16;&#x6392;&#x6210;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x878D;&#x5408;&#x3002;

The regulatory circuits that orchestrate mammalian myoblast cell fusion during myogenesis are poorly understood. The transcriptional activity of FoxO1a directly regulates this process, yet the molecular mechanisms governing FoxO1a activity during muscle cell differentiation remain unknown. Here we show an autoregulatory loop in which FoxO1a directly activates transcription of the cyclic GMP-dependent protein kinase I (cGKI) gene and where the ensuing cGKI activity phosphorylates FoxO1a and abolishes its DNA binding activity. These findings establish the FoxO1a-to-cGKI pathway as a novel feedback loop that allows the precise tuning of myoblast fusion. Interestingly, this pathway appears to operate independently of muscle cell differentiation programs directed by myogenic transcription factors.

FoxO1a-cyclic GMP-dependent kinase I interactions orchestrate myoblast fusion.

Les circuits de r&#xE9;gulation qui orchestrent les mammif&#xE8;res de fusion des myoblastes cours de la myogen&#xE8;se sont mal comprises. L&#x26;#39;activit&#xE9; transcriptionnelle de FoxO1a r&#xE9;git directement ce processus, mais les m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires qui r&#xE9;gissent l&#x26;#39;activit&#xE9; FoxO1a cours de la diff&#xE9;renciation des cellules musculaires restent inconnus. Ici, nous montrons une boucle autor&#xE9;gulatrice dans lequel FoxO1a active directement la transcription de la GMP cyclique-prot&#xE9;ine kinase d&#xE9;pendante de I (cGKI) g&#xE8;ne et o&#xF9; l&#x26;#39;activit&#xE9; qui a suivi cGKI phosphoryle FoxO1a et abolit son activit&#xE9; de liaison d&#x26;#39;ADN. Ces r&#xE9;sultats &#xE9;tablissent la voie FoxO1a-&#xE0;-cGKI comme une boucle de r&#xE9;troaction roman qui permet &#xE0; l&#x26;#39;accordage pr&#xE9;cis de la fusion des myoblastes. Fait int&#xE9;ressant, cette voie semble fonctionner ind&#xE9;pendamment des programmes de la diff&#xE9;renciation des cellules musculaires dirig&#xE9;s par des facteurs de transcription myog&#xE9;niques.

FoxO1a-GMP cyclique-dependent kinase I INTERACTIONS fusion des myoblastes Orchestrer

FoxO1a-cGMP-abh&#xE4;ngige Kinase I-Wechselwirkungen orchestrieren Myoblastenfusion.

I circuiti regolatori che orchestrare la fusione delle cellule mammifere myoblast durante myogenesis sono capiti male. L&#39;attivit&agrave; trascrizionale di FoxO1a regola direttamente questo processo, ma i meccanismi molecolari che regolano l&#39;attivit&agrave; di FoxO1a durante la differenziazione delle cellule muscolari rimangono sconosciuti. Qui mostriamo un ciclo autoregulatory in cui FoxO1a attiva direttamente la trascrizione di GMP ciclico-dependent protein kinase io (cGKI) gene e dove l&#39;attivit&agrave; conseguente cGKI tirosine FoxO1a e abolisce la sua attivit&agrave; di associazione del DNA. Questi risultati stabiliscono il percorso FoxO1a-a-cGKI come un ciclo di feedback romanzo che permette la precisa messa a punto di fusione del myoblast. Interessante, questo percorso sembra funzionare indipendentemente dai programmi di differenziazione muscolare cella regia di fattori di trascrizione miogena.

FoxO1a-ciclico chinasi GMP-dipendente interazioni orchestrare myoblast fusion.

&#x7B4B;&#x5F62;&#x6210;&#x4E2D;&#x306B;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x7B4B;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x878D;&#x5408;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56DE;&#x8DEF;&#x306F;&#x3042;&#x307E;&#x308A;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; FoxO1a&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x76F4;&#x63A5;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3001;&#x307E;&#x3060;&#x7B4B;&#x8089;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x4E2D;&#x306B;FoxO1a&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x652F;&#x914D;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;FoxO1a&#x76F4;&#x63A5;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;GMP&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;I&#xFF08;cGKI&#xFF09;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;cGKI&#x6D3B;&#x52D5;&#x304C;FoxO1a&#x3092;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;DNA&#x7D50;&#x5408;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7B4B;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x878D;&#x5408;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x30C1;&#x30E5;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3068;&#x3057;&#x3066;FoxO1a&#xB7;&#x30C4;&#x30FC;&#xB7;cGKI&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x7B4B;&#x539F;&#x6027;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x76E3;&#x7763;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3068;&#x306F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x79C1;&#x304C;&#x7DE8;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x7B4B;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x878D;&#x5408;&#x3092;&#x76F8;&#x4E92;FoxO1a-&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;GMP&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;

&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; myoblast &#xC140; &#xD4E8;&#xC804; myogenesis &#xC911; &#xC870;&#xC815; &#xADDC;&#xC815; &#xD68C;&#xB85C; &#xC11C; &#xD22C;&#xB974; &#xAC8C; &#xC774;&#xD574; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9C1;&#xC811;&#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; Foxo1a&#xC758; transcriptional &#xD65C;&#xB3D9; &#xC544;&#xC9C1; &#xADFC;&#xC721; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654; &#xC911; FoxO1a &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xACBD; &#xC138; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC740; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C0;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xB294; Foxo1a&#xB97C; &#xC9C1;&#xC811; &#xC21C;&#xD658; GMP &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; autoregulatory &#xB8E8;&#xD504;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xB09C; (cGKI) &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xB4A4;&#xC774;&#xC5B4; cGKI &#xD65C;&#xB3D9; FoxO1a phosphorylates&#xC640; &#xB9D0;&#xC0B4;&#xC758; DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD65C;&#xB3D9;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; FoxO1a cGKI &#xD1B5;&#xB85C; myoblast &#xD4E8;&#xC804;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xD29C;&#xB2DD; &#xC218; &#xC18C;&#xC124; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xB8E8;&#xD504; &#xD655;&#xB9BD;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;,&#xC774; &#xD1B5;&#xB85C; &#xADFC;&#xC721; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xAC10;&#xB3C5; myogenic &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;.

FoxO1a &#xC21C;&#xD658; GMP &#xC885;&#xC18D; &#xB2C8; &#xB098; &#xC0C1;&#xD638; &#xC870;&#xC815; myoblast &#xD4E8;&#xC804;.

Los circuitos de regulaci&#xF3;n que orquestan la fusi&#xF3;n de c&#xE9;lulas de mam&#xED;feros de mioblastos en miog&#xE9;nesis son poco conocidos. La actividad transcripcional de FoxO1a regula directamente este proceso, sin embargo, los mecanismos moleculares que regulan la actividad FoxO1a durante la diferenciaci&#xF3;n de las c&#xE9;lulas musculares siguen siendo desconocidos. Aqu&#xED; se muestra un bucle de autorregulaci&#xF3;n en el que FoxO1a activa directamente la transcripci&#xF3;n del GMP c&#xED;clico dependiente de la prote&#xED;na quinasa I (cGKI) de genes y donde la actividad tuvo lugar a continuaci&#xF3;n cGKI fosforila FoxO1a y suprime la actividad de uni&#xF3;n al ADN. Estos resultados establecen la v&#xED;a FoxO1a a cGKI como un bucle de realimentaci&#xF3;n novedosa que permite la sintonizaci&#xF3;n precisa de fusi&#xF3;n de mioblastos. Curiosamente, esta v&#xED;a parece funcionar de manera independiente de los programas de diferenciaci&#xF3;n celular del m&#xFA;sculo dirigidos por factores de transcripci&#xF3;n miog&#xE9;nicos.

FoxO1a-GMP c&#xED;clico dependiente de la quinasa I Interacciones fusi&#xF3;n de mioblastos Orchestrate

Il rabdomiosarcoma (RMS), il pi&ugrave; comune sarcoma dei tessuti molli pediatrico, ha due principali sottotipi istologici: embrionale RMS (ERMS), che ha una prognosi favorevole, e alveolare RMS (armi), che ha una prognosi infausta. Sebbene entrambe le forme di RMS esprimono marcatori specifici delle cellule muscolari, solo armi cellule esprimono proteine chimeric PAX3-FOXO1a o PAX7-FOXO1a. Nei topi, Pax3 e Pax7 svolgono un ruolo chiave in sviluppo delle cellule muscolari e differenziazione, e FoxO1a regola myoblast differenziazione e fusione; Pertanto, il regolamento aberrante di queste proteine possa contribuire allo sviluppo di armi. In questa carta, segnaliamo che FOXO1a non &egrave; espressa nei tumori primari di braccia o cellula tumorale derivata da armi e quel restauro di FOXO1a espressione in cellule di armi &egrave; sufficiente a indurre l&#39;apoptosi e arresto del ciclo cellulare. Sorprendentemente, gli effetti della FOXO1a sono selettivi, come espressione forzata di FOXO1a in linee cellulari di tumore derivato ERMS ha avuto alcun effetto. Inoltre, FOXO1a induce apoptosi nelle braccia attivando direttamente la trascrizione di caspase-3. Concludiamo che FOXO1a &egrave; un soppressore del tumore specifico e potente nelle braccia, suggerendo che gli agenti che ripristino o aumentano l&#39;attivit&agrave; di FOXO1a possono essere efficaci come terapie di armi.

FOXO1a agisce come un soppressore tumorale selettiva nel rabdomiosarcoma alveolare.

&#x826F;&#x597D;&#x306A;&#x4E88;&#x5F8C;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x80DA;RMS&#xFF08;ERMS&#xFF09;&#x3068;&#x3001;&#x4E88;&#x5F8C;&#x4E0D;&#x826F;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6B6F;&#x69FD;RMS&#xFF08;ARMS&#xFF09;&#xFF1A;&#x6A2A;&#x7D0B;&#x7B4B;&#x8089;&#x816B;&#xFF08;RMS&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x5C0F;&#x5150;&#x306E;&#x8EDF;&#x90E8;&#x7D44;&#x7E54;&#x8089;&#x816B;&#x306F;&#x3001;2&#x3064;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x7D44;&#x7E54;&#x578B;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; RMS&#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B9;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3001;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;ARMS&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;PAX3-FOXO1a&#x307E;&#x305F;&#x306F;PAX7-FOXO1a&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x5F62;&#x5F0F;&#x304C;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;PAX3&#x3068;Pax7&#x306F;&#x3001;&#x7B4B;&#x8089;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;FoxO1a&#x306F;&#x3001;&#x7B4B;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x878D;&#x5408;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x898F;&#x5236;&#x306F;&#x3001;ARMS&#x306E;&#x767A;&#x5C55;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;FOXO1a&#x304C;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;ARMS&#x816B;&#x760D;&#x307E;&#x305F;&#x306F;ARMS&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;ARMS&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3068;FOXO1a&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5FA9;&#x5143;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x505C;&#x6B62;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;FOXO1a&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;ERMS&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;FOXO1a&#x306E;&#x5F37;&#x5236;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x200B;&#x200B;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;FOXO1a&#x306F;&#x76F4;&#x63A5;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;-3&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;ARMS&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;FOXO1a&#x304C;FOXO1a&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3057;&#x305F;&#x308A;&#x3001;&#x5897;&#x5F37;&#x5264;&#x306F;&#x3001;ARMS&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6709;&#x52B9;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;ARMS&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x304B;&#x3064;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306A;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

FOXO1a&#x306F;&#x80DE;&#x5DE3;&#x578B;&#x6A2A;&#x7D0B;&#x7B4B;&#x8089;&#x816B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x50CD;&#x304D;

Rhabdomyosarcoma (RMS), &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC18C;&#xC544; &#xC0B4;&#xC9DD; &#xC721;&#xC740; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xD558;&#xC704;: embryonal RMS (ERM), &#xD638;&#xC758; &#xBCA0;&#xD478;&#xB294; &#xC608; &#xD6C4;&#xB97C; &#xAC16;&#xB294; &#xD558; &#xACE0; &#xCE58;&#xACBD; RMS (&#xBB34;&#xAE30;), &#xAC00;&#xB09C;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;. RMS&#xC758; &#xB450; &#xD615;&#xD0DC;&#xB294; &#xADFC;&#xC721; &#xC138;&#xD3EC; &#xAD00;&#xB828; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4;, &#xBE44;&#xB85D;&#xB9CC; &#xD314; &#xC140; PAX3 FOXO1a &#xB610;&#xB294; PAX7 FOXO1a chimeric &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4;. &#xC950;, Pax3 &#xBC0F; Pax7 &#xADFC;&#xC721; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;&#xC5D0; &#xD575;&#xC2EC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xBC0F; FoxO1a &#xC870;&#xC808; myoblast &#xBD84;&#xD654;&#xC640; &#xC735;&#xD569;; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD0C8; &#xADDC;&#xC81C; &#xBB34;&#xAE30;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC2E0;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; FOXO1a &#xD558;&#xC9C0; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBB34;&#xAE30; &#xC885;&#xC591; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xB610;&#xB294; &#xBB34;&#xAE30; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xACFC; &#xD314; &#xC140;&#xC5D0; FOXO1a &#xC2DD;&#xC758; &#xADF8; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;&#xC640; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD558;&#xB2E4;. &#xAE30; &#xB9C9;&#xD788;&#xAC8C;, foxo1a&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; ERM &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; foxo1a&#xC758; &#xC801;&#xC6A9;&#xB41C; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4; &#xC544;&#xBB34; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC120;&#xD0DD;. &#xB610;&#xD55C;, FOXO1a &#xC9C1;&#xC811; caspase 3&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xD314;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;. &#xC6B0;&#xB9AC; FOXO1a &#xBB34;&#xAE30; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; FOXO1a &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xB294; &#xD314; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xB85C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xACE0; &#xD2B9;&#xC815; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xACB0;&#xB860;.

FOXO1a &#xCE58;&#xACBD; rhabdomyosarcoma&#xC5D0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Rhabdomyosarkom (RMS), der h&auml;ufigsten p&auml;diatrische weich-Gewebe-Sarkom, hat zwei wichtige histologische Subtypen: embryonal RMS (ERMS), die eine g&uuml;nstige Prognose hat, und alveol&auml;re RMS (Waffen), die einen ung&uuml;nstigen Verlauf hat. Obwohl beide Formen der RMS Muskel zellspezifische Marker Ausdr&uuml;cken, schnelles nur arme Zellen PAX3-FOXO1a oder PAX7-FOXO1a Chim&auml;re Proteinen. Bei M&auml;usen Pax3 und Pax7 spielen Schl&uuml;sselrollen in Muskel-Zell-Entwicklung und Differenzierung und FoxO1a regelt Myoblast Differenzierung und Fusion; So kann die aberrante Verordnung dieser Proteine zur Entwicklung von Waffen beitragen. In diesem Beitrag berichten wir, dass FOXO1a sich nicht in Waffen Prim&auml;rtumoren dr&uuml;ckt oder Waffen abgeleitete Tumor-Zell-Linien und die Wiederherstellung der FOXO1a Ausdruck in arme Zellen ist ausreichend, um die Verhaftung des Zellzyklus und Apoptose induzieren. Auff&auml;llig ist, sind die Auswirkungen der FOXO1a selektiv, erzwungene Ausdruck des FOXO1a im ERMS abgeleitete Tumor-Zelllinien wirkungslos. Dar&uuml;ber hinaus induziert FOXO1a Apoptose in armen direkt aktivieren die Transkription von Caspase-3. Wir schlie&szlig;en, dass FOXO1a potent und spezifische Tumorsuppressor in armen, was darauf hindeutet, dass Agenten, die wiederherzustellen oder zu erg&auml;nzen FOXO1a Aktivit&auml;t als Waffen-Therapeutika wirksam sein k&ouml;nnen.

FOXO1a fungiert als selektive Tumorsuppressor in alveol&auml;res.

&#x6A2A;&#x7EB9;&#x808C;&#x8089;&#x7624; (RMS)&#xFF0C;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x5C0F;&#x513F;&#x8F6F;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x8089;&#x7624;&#xFF0C;&#x6709;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x4E9A;&#x578B;&#xFF1A; &#x80DA;&#x80CE; RMS (ERM)&#xFF0C;&#x6709;&#x826F;&#x597D;&#x7684;&#x9884;&#x540E;&#x548C;&#x80BA;&#x6CE1; RMS &#xFF08;&#x6B66;&#x5668;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x6709;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5DEE;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684; RMS &#x8868;&#x793A;&#x808C;&#x8089;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#xFF0C;&#x53EA;&#x6709;&#x6B66;&#x5668;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x8868;&#x793A; PAX3 FOXO1a &#x6216; PAX7 FOXO1a &#x5D4C;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3001; Pax3 &#x548C; Pax7 &#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x808C;&#x8089;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x80B2;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#xFF0C;&#x548C; FoxO1a&#xFF0C;&#x89C4;&#x7BA1;&#x6210;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x878D;&#x5408; &#xFF1B;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5F02;&#x5E38;&#x8C03;&#x8282;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x6B66;&#x5668;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x6587;&#x4EF6;&#x4E2D;&#xFF0C;FOXO1a &#x4E0D;&#x8868;&#x793A;&#x4E3B;&#x6B66;&#x5668;&#x80BF;&#x7624;&#x6216;&#x6B66;&#x5668;&#x6E90;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x548C;&#x6B66;&#x5668;&#x7EC6;&#x80DE; FOXO1a &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x662F;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x963B;&#x6EDE;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x62A5;&#x544A;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;FOXO1a &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x662F;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684; FOXO1a &#x7EC4; ERM &#x6E90;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x7684;&#x5F3A;&#x8FEB;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5E76;&#x65E0;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;FOXO1a &#x901A;&#x8FC7;&#x76F4;&#x63A5;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E2D;&#x7684;&#x6B66;&#x5668;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; FOXO1a &#x6B66;&#x5668;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x6062;&#x590D;&#x6216;&#x589E;&#x52A0; FOXO1a &#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x4EE3;&#x7406;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x6709;&#x6548;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6B66;&#x5668;&#x6CBB;&#x7597;&#x5B66;&#x70C8;&#x6027;&#x548C;&#x7279;&#x5B9A;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x3002;

FOXO1a &#x4F5C;&#x4E3A;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x5728;&#x817A;&#x6CE1;&#x72B6;&#x6A2A;&#x7EB9;&#x808C;&#x8089;&#x7624;&#x3002;

Rhabdomyosarcoma (RMS), the most common pediatric soft-tissue sarcoma, has two major histological subtypes: embryonal RMS (ERMS), which has a favorable prognosis, and alveolar RMS (ARMS), which has a poor outcome. Although both forms of RMS express muscle cell-specific markers, only ARMS cells express PAX3-FOXO1a or PAX7-FOXO1a chimeric proteins. In mice, Pax3 and Pax7 play key roles in muscle cell development and differentiation, and FoxO1a regulates myoblast differentiation and fusion; thus, the aberrant regulation of these proteins may contribute to the development of ARMS. In this paper, we report that FOXO1a is not expressed in primary ARMS tumors or ARMS-derived tumor cell lines and that restoration of FOXO1a expression in ARMS cells is sufficient to induce cell cycle arrest and apoptosis. Strikingly, the effects of FOXO1a are selective, as enforced expression of FOXO1a in ERMS-derived tumor cell lines had no effect. Furthermore, FOXO1a induced apoptosis in ARMS by directly activating the transcription of caspase-3. We conclude that FOXO1a is a potent and specific tumor suppressor in ARMS, suggesting that agents that restore or augment FOXO1a activity may be effective as ARMS therapeutics.

FOXO1a acts as a selective tumor suppressor in alveolar rhabdomyosarcoma.

Le rhabdomyosarcome (RMS), la plus courante en p&#xE9;diatrie sarcome des tissus mous, a deux principaux sous-types histologiques: embryonnaire RMS (ERMS), qui a un pronostic favorable, et alv&#xE9;olaire RMS (ARMS), qui a un mauvais r&#xE9;sultat. Bien que les deux formes de RMS expresse des cellules musculaires marqueurs sp&#xE9;cifiques, seules les cellules ARMES express PAX3-FOXO1a ou PAX7-FOXO1a prot&#xE9;ines chim&#xE9;riques. Chez la souris, Pax3 et Pax7 jouent un r&#xF4;le cl&#xE9; dans le d&#xE9;veloppement des cellules musculaires et de la diff&#xE9;renciation, et FoxO1a r&#xE9;glemente la diff&#xE9;renciation des myoblastes et de la fusion; ainsi, la r&#xE9;gulation aberrante de ces prot&#xE9;ines peut contribuer au d&#xE9;veloppement de l&#x26;#39;ARMS. Dans cet article, nous rapportons que FOXO1a n&#x26;#39;est pas exprim&#xE9; dans les tumeurs primaires ou ARMES ARMES d&#xE9;riv&#xE9;s de lign&#xE9;es cellulaires tumorales et que la restauration de l&#x26;#39;expression dans les cellules FOXO1a bras est suffisante pour induire l&#x26;#39;arr&#xEA;t du cycle cellulaire et l&#x26;#39;apoptose. &#xC9;tonnamment, les effets de FOXO1a sont s&#xE9;lectifs, comme l&#x26;#39;expression forc&#xE9;e de FOXO1a dans ERMS-lign&#xE9;es de cellules tumorales n&#x26;#39;ont eu aucun effet. En outre, induit l&#x26;#39;apoptose dans FOXO1a ARMES directement en activant la transcription de la caspase-3. Nous concluons que FOXO1a est un suppresseur puissant et sp&#xE9;cifique &#xE0; la tumeur d&#x26;#39;armes, ce qui sugg&#xE8;re que les agents qui restaurent ou d&#x26;#39;augmenter l&#x26;#39;activit&#xE9; FOXO1a peut &#xEA;tre efficace en tant qu&#x26;#39;agents th&#xE9;rapeutiques ARMES.

FOXO1a Actes comme suppresseur de tumeur s&#xE9;lectif dans rhabdomyosarcome alv&#xE9;olaire

El rabdomiosarcoma (RMS), el m&#xE1;s com&#xFA;n pedi&#xE1;trica sarcoma de tejidos blandos, tiene dos subtipos histol&#xF3;gicos: embrionario principales RMS (ERMS), que tiene un pron&#xF3;stico favorable, y el RMS alveolar (ARMS), que tiene un mal resultado. Aunque ambas formas de RMS muscular expresa de c&#xE9;lulas espec&#xED;ficas de marcadores, s&#xF3;lo las c&#xE9;lulas ARMAS expresas PAX3-FOXO1a o PAX7-FOXO1a prote&#xED;nas quim&#xE9;ricas. En los ratones, y Pax3 Pax7 juegan un papel clave en el desarrollo muscular y la diferenciaci&#xF3;n celular y regula la diferenciaci&#xF3;n de mioblastos FoxO1a y la fusi&#xF3;n, por lo que la regulaci&#xF3;n aberrante de estas prote&#xED;nas puede contribuir al desarrollo de armas. En este trabajo, nos informan de que FOXO1a no se expresa en los tumores primarios o ARMAS DE ARMAS l&#xED;neas celulares derivadas de tumores y que la restauraci&#xF3;n de expresi&#xF3;n en las c&#xE9;lulas FOXO1a ARMAS es suficiente para inducir la detenci&#xF3;n del ciclo celular y la apoptosis. Sorprendentemente, los efectos de FOXO1a son selectivos, como la expresi&#xF3;n forzada de FOXO1a en el SGDEA-l&#xED;neas celulares derivadas de tumores no tuvo ning&#xFA;n efecto. Por otra parte, FOXO1a apoptosis inducida por la activaci&#xF3;n directa de armas por parte de la transcripci&#xF3;n de la caspasa-3. Llegamos a la conclusi&#xF3;n de que FOXO1a es un supresor del tumor potente y espec&#xED;fico de la Secci&#xF3;n, lo que sugiere que los agentes que restaurar o aumentar la actividad FOXO1a pueden ser efectivos como agentes terap&#xE9;uticos de la Secci&#xF3;n.

FOXO1a act&#xFA;a como un supresor tumoral selectiva de rabdomiosarcoma alveolar

&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x8C03;&#x8282;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x548C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x77E9;&#x9635;&#x8DEF;&#x53E3;&#x548C;&#x951A;&#x5B9A;&#x9ECF;&#x9644;&#x7269;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x4E0E;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7ED3;&#x5408;&#x4F4D;&#x70B9;&#x7684; alpha actinin &#x6216;&#x5854;&#x6797;&#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x3002;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x65F6;&#xFF0C;&#x8981;&#x6C42;&#x5207;&#x65AD;&#x5176; N &#x7AEF;&#x548C; C &#x57DF;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x8981;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; F-&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D; &#xFF1B; &#x5206;&#x5B50;&#x5185;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7136;&#x800C;&#x672A;&#x89E3;&#x51B3;&#x5982;&#x4F55;&#x8FD9;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E86;&#x5854;&#x6797;&#x548C; alpha actinin &#x6FC0;&#x6D3B;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7ED3;&#x5408;&#x4F4D;&#x70B9;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7ED3;&#x5408;&#x4F4D;&#x70B9;&#x6709;&#x9AD8;&#x4EB2;&#x548C;&#x6027;&#x7684;&#x5168;&#x957F;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x5207;&#x65AD;&#x7684;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x5934;&#x5C3E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x5141;&#x8BB8;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x8981;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; F-&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x6784;&#x8C61;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7ED3;&#x5408;&#x4F4D;&#x70B9;&#x6CE8;&#x5C04;&#x4E13;&#x95E8;&#x9488;&#x5BF9;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6270;&#x4E71;&#x6797;&#x5CF0;&#x4E0E; alpha actinin &#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x548C;&#x62C6;&#x5378;&#x5C40;&#x7076;&#x6027;&#x7C98;&#x8FDE;&#x3002;&#x5728;&#x5176;&#x672C;&#x673A; &#xFF08;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF09; &#x56FD;&#x5BB6;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7ED3;&#x5408;&#x4F4D;&#x70B9;&#x7684;&#x6797;&#x5CF0;&#x4E0E; alpha actinin &#x87BA;&#x65CB;&#x675F;&#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x5176;&#x4E2D;&#x592E;&#x6746;&#x57DF;&#x5185;&#x57CB;&#x846C;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x652F;&#x6301;&#x90A3;&#x91CC;&#x7684;&#x7C98;&#x9644;&#x53D7;&#x4F53;&#x53C2;&#x4E0E;&#x9996;&#x5148;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5854;&#x6797;&#x6216; &alpha;-actinin&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x5176;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x6446;&#x51FA;&#x6765;&#xFF0C;&#x7136;&#x540E;&#x662F;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x53D8;&#x5316;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

&#x6797;&#x5CF0;&#x4E0E; alpha actinin &#x7684;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7ED3;&#x5408;&#x70B9;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;

Vinculin regulates both cell-cell and cell-matrix junctions and anchors adhesion complexes to the actin cytoskeleton through its interactions with the vinculin binding sites of alpha-actinin or talin. Activation of vinculin requires a severing of the intramolecular interactions between its N- and C-terminal domains, which is necessary for vinculin to bind to F-actin; yet how this occurs in cells is not resolved. We tested the hypothesis that talin and alpha-actinin activate vinculin through their vinculin binding sites. Indeed, we show that these vinculin binding sites have a high affinity for full-length vinculin, are sufficient to sever the head-tail interactions of vinculin, and they induce conformational changes that allow vinculin to bind to F-actin. Finally, microinjection of these vinculin binding sites specifically targets vinculin in cells, disrupting its interactions with talin and alpha-actinin and disassembling focal adhesions. In their native (inactive) states the vinculin binding sites of talin and alpha-actinin are buried within helical bundles present in their central rod domains. Collectively, these results support a model where the engagement of adhesion receptors first activates talin or alpha-actinin, by provoking structural changes that allow their vinculin binding sites to swing out, which are then sufficient to bind to and activate vinculin.

The vinculin binding sites of talin and alpha-actinin are sufficient to activate vinculin.

Vinculine r&#xE9;glemente les deux jonctions cellule-cellule et cellule-matrice et des complexes d&#x26;#39;adh&#xE9;rence &#xE0; des ancres du cytosquelette d&#x26;#39;actine &#xE0; travers ses interactions avec les sites de liaison de vinculine alpha-actinine ou taline. L&#x26;#39;activation de vinculine exige une rupture des interactions intramol&#xE9;culaires entre son extr&#xE9;mit&#xE9; N-et C-terminales des domaines, ce qui est n&#xE9;cessaire pour vinculine de se lier &#xE0; la F-actine; pas encore comment cela se produit dans les cellules n&#x26;#39;est pas r&#xE9;solu. Nous avons test&#xE9; l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se selon laquelle taline et l&#x26;#39;alpha-actinine activer vinculine &#xE0; travers leurs sites de liaison vinculine. En effet, nous montrons que ces sites vinculine contraignants ont une forte affinit&#xE9; pour l&#x26;#39;ensemble de la longueur vinculine, sont suffisantes pour rompre les interactions t&#xEA;te-queue de vinculine, et ils induisent des changements conformationnels qui permettent de se lier &#xE0; vinculine F-actine. Enfin, la micro-injection de ces sites vinculine contraignantes vise sp&#xE9;cifiquement vinculine dans les cellules, perturbant ses interactions avec taline et l&#x26;#39;alpha-actinine et d&#xE9;montage des adh&#xE9;rences focales. Dans leur pays natal (inactive) indique les sites de liaison de vinculine taline et l&#x26;#39;alpha-actinine sont enterr&#xE9;s dans les faisceaux h&#xE9;lico&#xEF;daux pr&#xE9;sents dans leurs domaines tige centrale. Collectivement, ces r&#xE9;sultats confirment un mod&#xE8;le o&#xF9; l&#x26;#39;engagement des r&#xE9;cepteurs premi&#xE8;re adh&#xE9;sion active Tallinn ou alpha-actinine, en provoquant des changements structurels qui permettent &#xE0; leurs sites de liaison vinculine de pivoter, qui sont alors suffisante pour se lier et activer vinculine.

Les sites de liaison de la vinculine Talin et Alpha-actinine sont suffisantes pour activer vinculine

Vinculin regelt die Zell-Zell und Zelle-Matrix Kreuzungen und Adh&auml;sion-komplexe an das Aktin-Zytoskelett durch seine Interaktionen mit dem Vinculin binden Websites der Alpha-Actinin oder Talin verankert. Aktivierung Vinculin erfordert eine durchtrenntem die intramolekulare Wechselwirkungen zwischen seinen N - und C-terminalen Dom&auml;nen, die f&uuml;r Vinculin binden an F-Actin erforderlich ist; wie das in den Zellen erfolgt ist noch nicht gel&ouml;st. Wir testeten die Hypothese, dass Talin und Alpha-Actinin Vinculin durch ihre Vinculin-Bindungsstellen zu aktivieren. In der Tat, wir zeigen, dass diese Vinculin-Bindungsstellen eine hohe haben Affinit&auml;t f&uuml;r in Vinculin sind ausreichend, um die Kopf-Schwanz-Interaktionen der Vinculin zu Kappen, und sie veranlassen Konformationsver&auml;nderungen, die Vinculin binden an F-Actin zu erm&ouml;glichen. Schlie&szlig;lich zielt Microinjection der diese Vinculin-Bindungsstellen speziell Vinculin in Zellen, st&ouml;ren seine Interaktionen mit Talin und Alpha-Actinin und Demontage von fokale Adh&auml;sionen. In ihrem systemeigenen (inaktiv) werden die Vinculin-Bindungsstellen Talin und Alpha-Actinin innerhalb spiralf&ouml;rmige b&uuml;ndelt in ihren zentralen Stab-Dom&auml;nen vorhanden begraben. Diese Ergebnisse unterst&uuml;tzen ein Modell, in dem das Engagement der Adh&auml;sion Rezeptoren zuerst aktiviert Talin oder Alpha-Actinin, durch die strukturelle Ver&auml;nderungen, die ihre Vinculin Bindungsstellen, schwingen zulassen, die dann ausreichend sind zu binden und aktivieren Vinculin Provokation.

Die Vinculin-Bindungsstellen Talin und Alpha-Actinin sind ausreichend, Vinculin zu aktivieren.

Vinculin regola giunzioni sia cellula-cellula e cellula-matrice e ancore complessi di adesione al citoscheletro di actina attraverso le sue interazioni con il vinculin associazione siti di alfa-actinina o talin. Attivazione del vinculin richiede una recisione delle interazioni intramolecolari tra i suoi domini N - e C-terminale, che &egrave; necessario per vinculin da associare al F-actina; Eppure il come questo si verifica nelle cellule non viene risolto. Abbiamo testato l&#39;ipotesi che la talin e alfa-actinina attivare vinculin attraverso i loro siti di legame vinculin. Infatti, ci mostra che questi siti di legame vinculin hanno un&#39;alta affinit&agrave; per il full-length vinculin, sono sufficienti a recidere le interazioni di testa-coda del vinculin, e inducono cambiamenti conformazionali che permettono vinculin da associare al F-actina. Infine, microiniezione di questi siti di legame vinculin obiettivi specificamente vinculin nelle celle, interrompendo le sue interazioni con talin e alfa-actinina e smontaggio adesioni focali. Nella loro nativi degli Stati (inattivi) i siti di legame vinculin di talin e alfa-actinina sono sepolti all&#39;interno fasci elicoidali presenti nei loro domini asta centrale. Collettivamente, questi risultati supportano un modello dove il coinvolgimento dei recettori di adesione del attiva prima i talin o alfa-actinina, provocando cambiamenti strutturali che consentono loro vinculin siti di legame di swing, che poi sono sufficienti per legare e attivare vinculin.

I siti di legame del vinculin di talin e alfa-actinina sono sufficienti per attivare vinculin.

&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE; - &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x9593;&#x306E;&#x63A5;&#x5408;&#x90E8;&#x3068;&#x30A2;&#x30F3;&#x30AB;&#x30FC;&#x63A5;&#x7740;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;F-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3001;&#x305D;&#x306E;N&#x672B;&#x7AEF;&#x304A;&#x3088;&#x3073;C&#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x9593;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x9593;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x5207;&#x65AD;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x3060;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x3067;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x884C;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x304B;&#x89E3;&#x6C7A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;&#x3B1;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x691C;&#x8A3C;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5B9F;&#x969B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306F;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x9AD8;&#x3044;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x982D;&#x5C3E;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x65AD;&#x3061;&#x5207;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;F-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B8;&#x30A7;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;&#x3B1;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x7834;&#x58CA;&#x3057;&#x3001;&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x3092;&#x5206;&#x89E3;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x3067;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6BCD;&#x56FD;&#x3067;&#x306F;&#xFF08;&#x975E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#xFF09;&#x306E;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x3B1;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x304C;&#x305D;&#x306E;&#x4E2D;&#x592E;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C9;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EB;&#x5185;&#x306B;&#x57CB;&#x846C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x8FF0;&#x3079;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x7B2C;1&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x304C;&#x51FA;&#x3066;&#x30B9;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x3001;&#x6311;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3001;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x3B1;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x3B1;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306F;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

Vinculin &#xC140; &#xBC0F; &#xC140; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC811;&#xD569;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xACE0; &#xC811;&#xCC29; &#xB2E8;&#xC9C0; &#xC54C;&#xD30C;-actinin &#xB610;&#xB294; &#xC0AC;&#xAC8C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; vinculin&#xC640;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB9D0;&#xB77C; cytoskeleton&#xC5D0; &#xACE0;&#xC815;. Vinculin F-&#xB9D0;&#xB77C;; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xD544;&#xC694;&#xB294; N &#xBC0F; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAC04;&#xC758; intramolecular &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; severing vinculin&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD544;&#xC694; &#xC544;&#xC9C1;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xAC8C; &#xD558; &#xACE0; &#xC54C;&#xD30C;-actinin vinculin &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; vinculin&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0AC;&#xC2E4;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; vinculin &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; vinculin&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xC11C;&#xBC84; vinculin, &#xBA38;&#xB9AC; &#xAF2C;&#xB9AC; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD558; &#xACE0; vinculin F &#xB9D0;&#xB77C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xD558;&#xB294; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; vinculin &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC758; microinjection &#xD2B9;&#xD788; &#xD45C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xAC8C; &#xD558; &#xACE0; &#xC54C;&#xD30C; actinin&#xC640;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xCD08;&#xC810; &#xC720;&#xCC29;&#xC744; &#xBD84;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xC140;&#xC5D0; vinculin. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB124;&#xC774;&#xD2F0;&#xBE0C; (&#xBE44;&#xD65C;&#xC131;) &#xC8FC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AC;&#xAC8C; &#xBC0F; &#xC54C;&#xD30C;-actinin vinculin &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xD5EC;&#xB9AC;&#xCEEC; &#xBC88;&#xB4E4;&#xC758; &#xC911;&#xC559; &#xBD09; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0; &#xC774;&#xB0B4; &#xBB3B;&#xD600;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC0E8; &#xB2E4;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC5B4;&#xB514; &#xC811;&#xCC29; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC57D;&#xD63C; &#xBA3C;&#xC800; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC0AC;&#xAC8C; &#xB610;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C;-actinin, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; vinculin&#xB294; &#xB2E4;&#xC74C;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xACE0; vinculin &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C;, &#xBC16;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2A4;&#xC719;&#xC744; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801;&#xC778; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC790;&#xADF9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC0AC;&#xAC8C;&#xC640; &#xC54C;&#xD30C;-actinin vinculin &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB294; vinculin&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Vinculina regula tanto las uniones c&#xE9;lula-c&#xE9;lula y c&#xE9;lula-matriz y complejos de anclajes de adhesi&#xF3;n al citoesqueleto de actina a trav&#xE9;s de sus interacciones con los sitios de uni&#xF3;n de vinculina alfa-actinina o talina. La activaci&#xF3;n de vinculina requiere una ruptura de las interacciones entre su intramoleculares-N y C-terminal de dominios, lo cual es necesario para vinculina para unirse a la F-actina; a&#xFA;n c&#xF3;mo esto ocurre en las c&#xE9;lulas no se ha resuelto. Hemos probado la hip&#xF3;tesis de que talina y alfa-actinina vinculina activar a trav&#xE9;s de sus sitios de uni&#xF3;n vinculina. De hecho, nos muestran que estos sitios de uni&#xF3;n vinculina tienen una alta afinidad para la larga duraci&#xF3;n vinculina, son suficientes para cortar las interacciones de la cola de cabeza de vinculina, e inducen cambios conformacionales que permiten vinculina para unirse a la F-actina. Por &#xFA;ltimo, la microinyecci&#xF3;n de estos sitios de uni&#xF3;n vinculina se dirige espec&#xED;ficamente a vinculina en las c&#xE9;lulas, interrumpiendo su interacci&#xF3;n con talina y alfa-actinina y desmontaje de las adhesiones focales. En su pa&#xED;s natal (inactivo) establece los sitios de uni&#xF3;n de vinculina talina y alfa-actinina est&#xE1;n enterrados dentro de paquetes helicoidales presentes en sus dominios barra central. En conjunto, estos resultados apoyan un modelo donde la participaci&#xF3;n de los receptores de adhesi&#xF3;n primero Tallin activa o alfa-actinina, al provocar cambios estructurales que permitan a sus sitios de uni&#xF3;n a vinculina abren hacia afuera, que son entonces suficiente para unirse y activar vinculina.

Los sitios de uni&#xF3;n de vinculina Talin y Alfa actinina-son suficientes para activar vinculina

Shigella flexneri, &#xC138;&#xADE0;&#xC758; &#xC9C8;&#xC758; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xB418;&#xB294; &#xB300;&#xB9AC;&#xC778; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4; &#xAD6D;&#xC81C;&#xD654;&#xB97C; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xD558;&#xB294; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC140; &#xBB38;&#xC758; &#xC2DC; &#xC720;&#xD615; III &#xBD84; &#xBE44; &#xAE30;&#xAD6C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; invasin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC8FC;&#xC0AC;. Invasin IpaA S. flexneri pathogenesis &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xBA70; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC140; &#xD56D;&#xBAA9;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; cytoskeletal &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; vinculin&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xACE0; &#xC0C1;&#xD638; &#xBC30;&#xD0C0;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xC2DD; vinculin&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; C-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB0B4; IpaA &#xBE44;&#xD638; &#xB450; vinculin &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; (VBSs) &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC00;&#xC7A5; &#xB192;&#xC740; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; IpaA VBS &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xD56D;&#xBAA9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xB0AE;&#xC740; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; VBS &#xB098;&#xD0C0;&#xB098;&#xB294; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4;&#xC758; &#xD56D;&#xBAA9; foci&#xC5D0;&#xC11C; vinculin &#xBAA8;&#xC9D1;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xC140; S. flexneri&#xC758; &#xD655;&#xC0B0;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, IpaA Vbss&#xC640; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; vinculin&#xC758; &#xACB0;&#xC815; &#xAD6C;&#xC870;&#xB294; IpaA vinculin&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;, S. flexneri &#xB180;&#xB77C;&#xC6B4; &#xC218;&#xC900;&#xC758; vinculin &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC0AC;&#xAC8C; vinculin &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xD749;&#xB0B4;&#xB97C; &#xD65C;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5B4;&#xB514;&#xB97C; subverts &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xACF5;&#xAC1C;. Vinculin&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xD749;&#xB0B4; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC10;&#xC5FC; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC801;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Shigella &#xBD84;&#xC790; &#xD749;&#xB0B4; vinculin&#xC744; &#xD30C;&#xAD34; &#xD558; &#xACE0; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xC785;&#xC5D0; &#xC801;&#xC6A9; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Shigella flexneri, el agente causante de la disenter&#xED;a bacilar, inyecta prote&#xED;nas invasina a trav&#xE9;s de un aparato de secreci&#xF3;n tipo III en contacto con la c&#xE9;lula hu&#xE9;sped, lo que provoca la internalizaci&#xF3;n de pat&#xF3;genos. La IPAA invasina es esencial para S. flexneri patog&#xE9;nesis y se une a la prote&#xED;na del citoesqueleto vinculina para facilitar la entrada de la c&#xE9;lula hu&#xE9;sped. Nos informan de que dos puertos IPAA vinculina sitios de uni&#xF3;n (VBSS) dentro de su dominio C-terminal que se unen y activan vinculina de una manera mutuamente excluyentes. S&#xF3;lo la mayor afinidad C-terminal de IPAA VBS es necesaria para la entrada eficiente y c&#xE9;lula-c&#xE9;lula propagaci&#xF3;n de S. flexneri, mientras que la menor afinidad VBS parece contribuir a vinculin contrataci&#xF3;n en focos entrada del pat&#xF3;geno. Por &#xFA;ltimo, las estructuras cristalinas de vinculina en complejo con los VBSS de IPAA revelar el mecanismo por el cual subvierte IPAA funciones vinculina, donde S. flexneri Utiliza un notable nivel de mimetismo molecular de la interacci&#xF3;n-talina vinculina para activar vinculina. El mimetismo de las interacciones de vinculina por lo tanto, puede ser un mecanismo general que se aplica por los pat&#xF3;genos de infectar a la c&#xE9;lula hu&#xE9;sped.

Shigella aplica mimetismo molecular para subvertir vinculina e invadir las c&#xE9;lulas de acogida

Shigella flexneri, l&#39;agente eziologico della dissenteria bacillare, inietta invasin proteine attraverso un apparato di secrezione di III tipo a contatto con la cellula ospite, che innesca l&#39;interiorizzazione del patogeno. Il invasin IpaA &egrave; essenziale per la patogenesi di S. flexneri e stabilisce le proteine citoscheletriche vinculin per facilitare l&#39;entrata cellula ospitante. Segnaliamo che IpaA porti due siti di legame vinculin (VBSs) all&#39;interno del relativo dominio C-terminale che legare e attivare vinculin in modo mutuamente esclusivo. Soltanto il pi&ugrave; alta affinit&agrave; C-terminale IpaA VBS &egrave; necessaria per entrata efficiente e cellula-cellula la diffusione di S. flexneri, considerando la bassa affinit&agrave; VBS sembra contribuire a vinculin assunzione a foci di entrata dell&#39;agente patogeno. Infine, le strutture di cristallo del vinculin in complesso con il VBSs di IpaA rivelano il meccanismo mediante il quale IpaA sovverte le funzioni del vinculin, dove S. flexneri utilizza un notevole livello di mimetismo molecolare dell&#39;interazione talin-vinculin per attivare vinculin. Mimetismo delle interazioni del vinculin pu&ograve; quindi essere un meccanismo generale applicato da agenti patogeni per infettare la cellula ospite.

Shigella si applica mimetismo molecolare per sovvertire vinculin e invadere le cellule ospiti.

&#x8D64;&#x75E2;&#x83CC;&#x3001;&#x7D30;&#x83CC;&#x6027;&#x8D64;&#x75E2;&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x5185;&#x5728;&#x5316;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x3059;&#x308B;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x3001;&#x63A5;&#x89E6;&#x6642;&#x306B;III&#x578B;&#x5206;&#x6CCC;&#x88C5;&#x7F6E;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x6CE8;&#x5165;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;IPAA&#x306F;S.&#x8D64;&#x75E2;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3092;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;C&#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x306E;IPAA&#x6E2F;&#x4E8C;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#xFF08;VBSs&#xFF09;&#x304C;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x3001;&#x76F8;&#x4E92;&#x306B;&#x6392;&#x4ED6;&#x7684;&#x306A;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4F4E;&#x3044;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;VBS&#x306F;&#x3001;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x75C5;&#x5DE3;&#x3067;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x52DF;&#x96C6;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x4E00;&#x65B9;&#x306E;&#x307F;&#x9AD8;&#x3044;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;C&#x672B;&#x7AEF;IPAA VBS&#x306F;&#x3001;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3068;S.&#x8D64;&#x75E2;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x62E1;&#x6563;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;IPAA&#x306E;VBSs&#x3068;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3067;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x7D50;&#x6676;&#x69CB;&#x9020;&#x306F;&#x3001;IPAA&#x306F;S.&#x8D64;&#x75E2;&#x306F;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x6709;&#x52B9;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x64EC;&#x614B;&#x306E;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3057;&#x305F;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x3001;&#x8986;&#x3059;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x64EC;&#x614B;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3059;&#x308B;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9069;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x8D64;&#x75E2;&#x83CC;&#x306F;&#x30D3;&#x30F3;&#x30AD;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x7834;&#x58CA;&#x3057;&#x3001;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x4FB5;&#x5165;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x64EC;&#x614B;&#x3092;&#x9069;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x798F;&#x6C0F;&#x5FD7;&#x8D3A;&#x83CC;&#x3001; &#x7EC6;&#x83CC;&#x6027;&#x75E2;&#x75BE;&#x7684;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x6CE8;&#x5165; invasin &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x901A;&#x8FC7;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E09;&#x5206;&#x6CCC;&#x5668;&#x5177;&#x4F5C;&#x4E86;&#x63A5;&#x89E6;&#x7684;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x89E6;&#x53D1;&#x75C5;&#x539F;&#x5185;&#x5728;&#x5316;&#x3002;Invasin &#x56DA;&#x72AF; S.&#x798F;&#x6C0F;&#x53D1;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#xFF0C;&#x5E76;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x86CB;&#x767D;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x4EE5;&#x65B9;&#x4FBF;&#x4E3B;&#x673A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x6761;&#x76EE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x56DA;&#x72AF;&#x6E2F;&#x53E3;&#x4E24;&#x4E2A;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7ED3;&#x5408;&#x4F4D;&#x70B9; (VBSs) &#x5728;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x4E00;&#x79CD;&#x76F8;&#x4E92;&#x6392;&#x65A5;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5176; C &#x672B;&#x7AEF;&#x57DF;&#x5185;&#x3002;&#x53EA;&#x6709;&#x6700;&#x9AD8;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B; C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x56DA;&#x72AF; VBS &#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x6761;&#x76EE;&#x548C; S.&#x798F;&#x6C0F;&#xFF0C;&#x800C;&#x8F83;&#x4F4E;&#x7684;&#x4EB2;&#x548C;&#x529B; VBS &#x4F3C;&#x4E4E;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x75C5;&#x539F;&#x8FDB;&#x5165;&#x75AB;&#x6E90;&#x5730;&#x5728;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x62DB;&#x52DF;&#x4F20;&#x64AD;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x56DA;&#x72AF; VBSs &#x4E0E;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x6676;&#x4F53;&#x7ED3;&#x6784;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x56DA;&#x72AF;&#x98A0;&#x8986;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x51E1; S.&#x798F;&#x6C0F;&#x5229;&#x7528;&#x5206;&#x5B50;&#x6A21;&#x4EFF;&#x7684;&#x5854;&#x6797;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x6765;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x663E;&#x8457;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x62DF;&#x6001;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x9002;&#x7528;&#x7684;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x611F;&#x67D3;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4E00;&#x822C;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x5FD7;&#x8D3A;&#x6C0F;&#x83CC;&#x9002;&#x7528;&#x98A0;&#x8986;&#x7EBD;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x4FB5;&#x5165;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x6A21;&#x4EFF;&#x3002;

Shigella flexneri, the causative agent of bacillary dysentery, injects invasin proteins through a type III secretion apparatus upon contacting the host cell, which triggers pathogen internalization. The invasin IpaA is essential for S. flexneri pathogenesis and binds to the cytoskeletal protein vinculin to facilitate host cell entry. We report that IpaA harbors two vinculin-binding sites (VBSs) within its C-terminal domain that bind to and activate vinculin in a mutually exclusive fashion. Only the highest affinity C-terminal IpaA VBS is necessary for efficient entry and cell-cell spread of S. flexneri, whereas the lower affinity VBS appears to contribute to vinculin recruitment at entry foci of the pathogen. Finally, the crystal structures of vinculin in complex with the VBSs of IpaA reveal the mechanism by which IpaA subverts vinculin's functions, where S. flexneri utilizes a remarkable level of molecular mimicry of the talin-vinculin interaction to activate vinculin. Mimicry of vinculin's interactions may therefore be a general mechanism applied by pathogens to infect the host cell.

Shigella applies molecular mimicry to subvert vinculin and invade host cells.

Shigella flexneri, l&#x26;#39;agent causal de la dysenterie bacillaire, injecte des prot&#xE9;ines invasine &#xE0; travers un appareil de s&#xE9;cr&#xE9;tion de type III lors du contact avec la cellule h&#xF4;te, ce qui d&#xE9;clenche l&#x26;#39;internalisation des pathog&#xE8;nes. L&#x26;#39;IPAA invasine est essentiel pour S. flexneri pathogen&#xE8;se et se lie &#xE0; la prot&#xE9;ine du cytosquelette vinculine pour faciliter l&#x26;#39;entr&#xE9;e cellule h&#xF4;te. Nous signalons que les ports IPAA deux vinculine sites de liaison (VBSS) au sein de son domaine C-terminal qui se lient &#xE0; et activer vinculine d&#x26;#39;une mani&#xE8;re mutuellement exclusive. Seule la plus forte affinit&#xE9; C-terminale IPAA VBS est n&#xE9;cessaire pour l&#x26;#39;entr&#xE9;e efficace et cellule-cellule propagation de S. flexneri, tandis que plus l&#x26;#39;affinit&#xE9; VBS semble contribuer &#xE0; vinculine de recrutement &#xE0; l&#x26;#39;entr&#xE9;e des foyers de l&#x26;#39;agent pathog&#xE8;ne. Enfin, les structures cristallines de vinculine dans un complexe avec les VBSS de IPAA r&#xE9;v&#xE9;ler le m&#xE9;canisme par lequel IPAA subvertit fonctions vinculine, o&#xF9; S. flexneri utilise un remarquable niveau de mim&#xE9;tisme mol&#xE9;culaire de l&#x26;#39;interaction taline-vinculine pour activer vinculine. Mim&#xE9;tisme des interactions vinculine peut donc &#xEA;tre un m&#xE9;canisme g&#xE9;n&#xE9;ral appliqu&#xE9;e par des agents pathog&#xE8;nes pour infecter la cellule h&#xF4;te.

Shigella S&#x26;#39;applique mim&#xE9;tisme mol&#xE9;culaire pour subvertir vinculine et envahir les cellules h&#xF4;tes

Shigella Flexneri, der Erreger der Bakterienruhr, spritzt Invasin Proteine durch eine Typ III Sekretion Apparatur nach Kontaktaufnahme mit die Wirtszelle, das Pathogen Internalisierung ausl&ouml;st. Die Invasin IpaA ist essentiell f&uuml;r S. Flexneri Pathogenese und bindet an das Zytoskelett Protein Vinculin Hosteintrag Zelle zu erleichtern. Wir berichten, dass IpaA zwei Vinculin-Bindungsstellen (VBSs birgt) innerhalb seiner C-terminale Dom&auml;ne, die an binden und Vinculin in sich gegenseitig ausschlie&szlig;enden Weise zu aktivieren. Nur die h&ouml;chste Affinit&auml;t der C-terminalen IpaA VBS ist notwendig f&uuml;r effiziente Eintrag und Zell-Zell der Ausbreitung von S. Flexneri, die niedrigere Affinit&auml;t VBS erscheint zu Vinculin Rekrutierung bei Eintrag Foki des Erregers beitragen. Schlie&szlig;lich zeigen die Kristallstrukturen von Vinculin im Komplex mit dem VBSs IpaA den Mechanismus, durch den IpaA Vinculin Funktionen, unterl&auml;uft wo S. Flexneri nutzt ein bemerkenswertes Ma&szlig; an Molekulare Mimikry der Talin-Vinculin Interaktion Vinculin aktivieren. Mimikry Vinculin Interaktionen kann daher ein allgemeiner Mechanismus von Krankheitserregern zu infizieren die Wirtszelle angewendet werden.

Shigellen gilt Molekulare Mimikry zu unterlaufen, Vinculin und Wirtszellen eindringen.

&#x56DB;&#x4E2A;&#x9AD8;&#x53D8;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F;&#x8F68;&#x8FF9;&#x4E0A;&#x534A;&#x573A;&#x7684; 116 &#x4E2A;&#x4EBA;&#x4EE3;&#x8868;&#x591A;&#x6837;&#x6027;&#x672C;&#x5BB6;&#x4E2D;&#x9F20;&#x6807;&#x4E9A;&#x79CD;&#x7684;&#x5F88;&#x5927;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x5730;&#x7406;&#x8D77;&#x6E90;&#x7684;&#x9762;&#x677F;&#x4E0A;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x5185;&#x90E8;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x88AB;&#x6620;&#x5C04;&#x6765;&#x786E;&#x5B9A;&#x5C0F;&#x536B;&#x661F;&#x5907;&#x9009;&#x6848;&#x6587;&#x91CD;&#x590D; PCR &#x4EA4;&#x51FA;&#x5730;&#x56FE;&#x7684;&#x6DF7;&#x5408;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x53D8;&#x4F53;&#x5C06;&#x6CBF;&#x91CD;&#x590D;&#x6570;&#x7EC4;&#x91CD;&#x590D;&#x3002;&#x91CD;&#x5EFA;&#x7684;&#x5BB6;&#x8C31;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x7EC4;&#x53D8;&#x91CF;&#x7684;&#x957F;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x4E13;&#x95E8;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x7684;&#x8F6F;&#x4EF6;&#xFF0C;MS_Align &#x7528;&#x6765;&#x4F30;&#x8BA1;&#x5206;&#x5B50;&#x5B58;&#x5728;&#x7684;&#x5206;&#x6B67;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x56FE;&#x5F62;&#x65B9;&#x5F0F;&#x8868;&#x793A;&#x4E3A;&#x90BB;&#x5C45;&#x52A0;&#x5165;&#x6811;&#x6728;&#x3002;

&#x5C0F;&#x536B;&#x661F;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x6807;&#x8BB0;&#x5168;&#x7269;&#x79CD;&#x7684;&#x5206;&#x5E03;&#x8868;&#x660E;&#x8FC7;&#x53BB;&#x548C;&#x73B0;&#x5728;&#x4E4B;&#x95F4;&#x5C0F;&#x5BB6;&#x9F20;&#x4E9A;&#x79CD;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x4EA4;&#x6D41;&#x3002;

Four hypervariable minisatellite loci were scored on a panel of 116 individuals of various geographical origins representing a large part of the diversity present in house mouse subspecies. Internal structures of alleles were determined by minisatellite variant repeat mapping PCR to produce maps of intermingled patterns of variant repeats along the repeat array. To reconstruct the genealogy of these arrays of variable length, the specifically designed software MS_Align was used to estimate molecular divergences, graphically represented as neighbor-joining trees.

Species-wide distribution of highly polymorphic minisatellite markers suggests past and present genetic exchanges among house mouse subspecies.

Quatre loci minisatellites hypervariables ont &#xE9;t&#xE9; marqu&#xE9;s sur un panel de 116 personnes de diverses origines g&#xE9;ographiques repr&#xE9;sentant une grande partie de la diversit&#xE9; pr&#xE9;sente dans la sous-esp&#xE8;ce de souris maison. Les structures internes des all&#xE8;les ont &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;termin&#xE9;es par minisatellite variante r&#xE9;p&#xE9;tition mappage PCR pour produire des cartes de motifs entrem&#xEA;l&#xE9;s de r&#xE9;p&#xE9;titions variantes long de la matrice de r&#xE9;p&#xE9;tition. Pour reconstituer la g&#xE9;n&#xE9;alogie de ces tableaux de longueur variable, le MS_Align un logiciel sp&#xE9;cialement con&#xE7;u a &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9; pour estimer les divergences mol&#xE9;culaires, repr&#xE9;sent&#xE9;s graphiquement en tant que voisin-joint les arbres.

Esp&#xE8;ce &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;chelle de distribution des marqueurs minisatellites hautement polymorphes sugg&#xE8;re pass&#xE9;es et pr&#xE9;sentes &#xE9;changes g&#xE9;n&#xE9;tiques entre les sous-esp&#xE8;ces de souris Maison

Ein Gremium von 116 Personen unterschiedlicher geografischer Herkunft, die einen gro&szlig;en Teil der Vielfalt vorhanden im Haus Maus Unterart darstellt wurden vier hypervariablen Minisatellit Loci erzielte. Interne Strukturen der Allele wurden von Minisatellit Variante wiederholen Zuordnung PCR bestimmt, produzieren Karten vermischte Muster Variante wiederholt entlang der wiederholen-Array. Die Genealogie dieser Arrays Variable rekonstruieren L&auml;nge, der speziell entwickelten Software MS_Align verwendet wurde, um molekulare Unterschiede sch&auml;tzen grafisch dargestellt als Neighbor-joining B&auml;ume.

Arten Verbreitungswege hoch polymorphe Minisatellit Marker schl&auml;gt Vergangenheit und Gegenwart genetischen Austausch zwischen den Unterarten der Hausmaus.

Quattro loci di minisatellite ipervariabile erano segnati su un pannello di 116 persone di diverse origini geografiche che rappresentano una grande parte della sottospecie diversit&agrave; presenti in casa del mouse. Strutture interne di alleli sono stati determinati dal mapping di ripetizione variante minisatellite PCR per produrre mappe dei modelli Rotoset di variante si ripete lungo la matrice di ripetizione. Per ricostruire la genealogia di queste matrici di variabile lunghezza, il software specificamente progettato MS_Align &egrave; stato utilizzato per stimare le divergenze molecolare, rappresentato graficamente come unirsi vicino gli alberi.

Distribuzione di specie a livello dei marcatori altamente polimorfici minisatellite suggerisce passati e presenti gli scambi genetici tra sottospecie house mouse.

&#x3064;&#x306E;&#x8D85;&#x53EF;&#x5909;&#x30DF;&#x30CB;&#x30B5;&#x30C6;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306F;&#x3001;&#x5BB6;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E9C;&#x7A2E;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x591A;&#x69D8;&#x6027;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x5730;&#x7406;&#x7684;&#x306A;&#x8D77;&#x6E90;&#x306E;116&#x4EBA;&#x306E;&#x30D1;&#x30CD;&#x30EB;&#x3092;&#x7372;&#x5F97;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5185;&#x90E8;&#x69CB;&#x9020;&#x306F;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x914D;&#x5217;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x3066;&#x5909;&#x5F62;&#x306E;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x306E;&#x6DF7;&#x5728;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x30DE;&#x200B;&#x200B;&#x30C3;&#x30D7;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30DF;&#x30CB;&#x30B5;&#x30C6;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;PCR&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x53EF;&#x5909;&#x9577;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x914D;&#x5217;&#x306E;&#x7CFB;&#x8B5C;&#x3092;&#x518D;&#x69CB;&#x7BC9;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x7279;&#x5225;&#x306B;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30BD;&#x30D5;&#x30C8;&#x30A6;&#x30A7;&#x30A2;MS_Align&#x304C;&#x30B0;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30AB;&#x30EB;&#x306B;&#x8FD1;&#x96A3;&#x7D50;&#x5408;&#x30C4;&#x30EA;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x76F8;&#x9055;&#x3092;&#x63A8;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x591A;&#x578B;&#x30DF;&#x30CB;&#x30B5;&#x30C6;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x7A2E;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x5206;&#x5E03;&#x306F;&#x3001;&#x30CF;&#x30A6;&#x30B9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E9C;&#x7A2E;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x904E;&#x53BB;&#x3068;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4EA4;&#x6D41;&#x3092;Suggests&#x3059;&#x308B;

4 &#xD558;&#xC774;&#xD37C; minisatellite loci&#xC758; &#xB2E4;&#xC591;&#xC131; &#xC788;&#xB294; &#xC9D1;&#xC548;&#xC5D0; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; subspecies&#xC758; &#xD070; &#xBD80;&#xBD84;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC9C0;&#xB9AC;&#xC801; &#xAE30;&#xC6D0;&#xC740; 116 &#xAC1C;&#xC778;&#xC758; &#xD328;&#xB110;&#xC5D0; &#xB4DD;&#xC810; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB300;&#xB9BD;&#xC758; &#xB0B4;&#xBD80; &#xAD6C;&#xC870;&#xB294; variant&#xC758; &#xD63C;&#xD569; &#xB41C; &#xD328;&#xD134;&#xC758; &#xC9C0;&#xB3C4; &#xB530;&#xB77C; &#xBC18;&#xBCF5; &#xBC30;&#xC5F4; &#xBC18;&#xBCF5; &#xC0DD;&#xC0B0; minisatellite &#xBCC0;&#xD615; &#xBC18;&#xBCF5; &#xB9E4;&#xD551; PCR&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xACB0;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBC30;&#xC5F4; &#xBCC0;&#xC218;&#xC758; &#xACC4;&#xBCF4;&#xB97C; &#xC7AC;&#xAD6C;&#xC131; &#xD558; &#xAE38;&#xC774;, MS_Align &#xBD84;&#xC790; &#xCC28;&#xC774;&#xC810;&#xC744; &#xCD94;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD55C; &#xD2B9;&#xBCC4;&#xD788; &#xC124;&#xACC4; &#xB41C; &#xC18C;&#xD504;&#xD2B8;&#xC6E8;&#xC5B4;&#xB294; &#xADF8;&#xB798;&#xD53D;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC6C3;&#xC5D0; &#xD569;&#xB958;&#xB85C; &#xD45C;&#xD604; &#xB098;&#xBB34;.

&#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xB2E4;&#xD615; minisatellite &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xC885; &#xC804;&#xCCB4; &#xBC30;&#xD3EC; &#xC9D1; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC885;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACFC;&#xAC70;&#xC640; &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAD50;&#xB958;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Cuatro loci minisat&#xE9;lites hipervariables se anot&#xF3; en un panel de 116 individuos de diferentes or&#xED;genes geogr&#xE1;ficos que representan una gran parte de la diversidad presente en la subespecie del rat&#xF3;n de la casa. Las estructuras internas de los alelos fueron determinados por minisat&#xE9;lite mapeo variante de la PCR para producir mapas de repetici&#xF3;n de patrones de entremezclado de repeticiones variantes a lo largo de la matriz de repetici&#xF3;n. Para reconstruir la genealog&#xED;a de estas matrices de longitud variable, el MS_Align software dise&#xF1;ado espec&#xED;ficamente para estimar las divergencias moleculares, representado gr&#xE1;ficamente como se unen los &#xE1;rboles vecinos.

Especies en toda la distribuci&#xF3;n de los marcadores minisat&#xE9;lites altamente polim&#xF3;rficos Sugiere intercambios gen&#xE9;ticos pasadas y presentes entre Subespecies Mouse House

Die aktuelle Zuordnung der Rekombination Hot Spots im menschlichen Genom hat gezeigt, dass die Frequenzweiche eine gezielt Prozess ist, der auf genau definierte Positionen entlang der Chromosomen erfolgt. Allerdings sind die Mechanismen, die Hotspot-Umsatz in komplexen S&auml;ugetier-Genome direkt schlecht verstanden. Analysen des menschlichen Genoms werden beeintr&auml;chtigt durch die Unf&auml;higkeit, genetisch zu sezieren und molekular bearbeiten Recombinogenic Regionen um ihre Rolle bei der Regulierung von Hotspots zu testen. Hier wurden mit der rekombinanten Inzucht BXD-St&auml;mme als eine Crossover-Bibliothek, drei neue Rekombination-Hotspots auf Maus-Chromosom 19 identifiziert. Analysen der hochgradig polymorphe Rekombination Hotspot (HS22) ergab, dass etwa 4 % der rekombinanten Molek&uuml;le komplex und unvollst&auml;ndig Reparatur mit diskontinuierlichen Konvertierung Traktate sowie persistente Heteroduplex DNA an Crossover-Standorten in reifer Spermien anzuzeigen. Sequenzanalyse der wilden Maus Haus enth&uuml;llte auch, Instabilit&auml;t im Mittelpunkt dieses Hot-Spot. Dies l&auml;sst vermuten, dass komplette Reparatur ist nicht erforderlich f&uuml;r die Fertigstellung der S&auml;ugetier-Meiose, ein Szenario, das duplex DNA mit verl&auml;sst Nichtanpassung an Crossover-Standorten.

Ein hochgradig polymorphe meiotischen Rekombination Maus Hotspot Exponate nicht vollst&auml;ndig reparieren.

La recente mappatura di ricombinazione hot spot nel genoma umano ha dimostrato che crossover &egrave; un processo casuali che si verifica in posizioni ben definite lungo i cromosomi. Tuttavia, i meccanismi che direttamente fatturato hot spot in complessi genomi dei mammiferi sono scarsamente compresi. Analisi del genoma umano sono alterate dalla incapacit&agrave; di dissezionare geneticamente e manipolare molecolarmente recombinogenic regioni per testare i loro ruoli nella regolazione della hot spot. Qui, usando i ceppi inbred ricombinanti BXD come una libreria di crossover, tre nuovi ricombinazione hot spot sono stati identificati sul cromosoma 19 di mouse. Analisi di un hot spot di ricombinazione altamente polimorfici (HS22) ha rivelato che circa il 4% delle molecole ricombinanti visualizzare complessa e incompleta riparazione con tratti discontinui conversione, nonch&eacute; persistenti heteroduplex DNA in siti di crossover in spermatozoi maturi. Inoltre, analisi di sequenza del mouse della casa selvaggio ha rivelato instabilit&agrave; al centro di questo hot spot. Questo suggerisce che la riparazione completa non &egrave; richiesto per il completamento della meiosi nei mammiferi, uno scenario che lascia contenenti DNA duplex mismatches presso siti di crossover.

Un ricombinazione meiotic altamente polimorfici mouse hot spot esibisce riparazione incompleta.

&#x30D2;&#x30C8;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30DB;&#x30C3;&#x30C8;&#x30B9;&#x30DD;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30AA;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC;&#x304C;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x660E;&#x78BA;&#x306B;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x975E;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C0;&#x30E0;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x30DB;&#x30C3;&#x30C8;&#x30B9;&#x30DD;&#x30C3;&#x30C8;&#x58F2;&#x4E0A;&#x9AD8;&#x306F;&#x3042;&#x307E;&#x308A;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30D2;&#x30C8;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x306B;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x3001;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30DB;&#x30C3;&#x30C8;&#x30B9;&#x30DD;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x9818;&#x57DF;&#x3092;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x640D;&#x306A;&#x308F;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30AA;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x30E9;&#x30EA;&#x3068;&#x3057;&#x3066;BXD&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x8FD1;&#x4EA4;&#x7CFB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;3&#x3064;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306E;&#x30DB;&#x30C3;&#x30C8;&#x30B9;&#x30DD;&#x30C3;&#x30C8;&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;19&#x756A;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306B;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x591A;&#x578B;&#x306E;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30DB;&#x30C3;&#x30C8;&#x30B9;&#x30DD;&#x30C3;&#x30C8;&#xFF08;HS22&#xFF09;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x7D04;4&#xFF05;&#x304C;&#x4E0D;&#x9023;&#x7D9A;&#x5909;&#x63DB;&#x7BA1;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8907;&#x96D1;&#x304B;&#x3064;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x6210;&#x719F;&#x3057;&#x305F;&#x7CBE;&#x5B50;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30AA;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC;&#xB7;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x4E8C;&#x672C;&#x9396;DNA&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x306E;&#x30CF;&#x30C4;&#x30AB;&#x30CD;&#x30BA;&#x30DF;&#x306E;&#x914D;&#x5217;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30DB;&#x30C3;&#x30C8;&#x30B9;&#x30DD;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x306B;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306F;&#x3001;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x6E1B;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x3092;&#x5B8C;&#x4E86;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x306E;&#x30DF;&#x30B9;&#x30DE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x4E8C;&#x672C;&#x9396;DNA&#x3092;&#x6B8B;&#x3059;&#x30B7;&#x30CA;&#x30EA;&#x30AA;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002;

&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x591A;&#x578B;&#x6027;&#x6E1B;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30DB;&#x30C3;&#x30C8;&#x30B9;&#x30DD;&#x30C3;&#x30C8;&#x304C;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x4FEE;&#x7406;&#x3092;&#x793A;&#x3059;

&#xCD5C;&#xADFC; &#xC778;&#xAC04; &#xAC8C;&#xB188;&#xC5D0; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xD56B;&#xC2A4;&#xD31F; &#xB9E4;&#xD551;&#xC744; &#xADF8; &#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4; &#xC624;&#xBC84;&#xB294; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xB530;&#xB77C; &#xC798; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; &#xC704;&#xCE58;&#xC5D0; &#xB098;&#xD0C0;&#xB098;&#xB294; nonrandom &#xACFC;&#xC815; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xAC8C;&#xB188;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD56B; &#xC2A4;&#xD3FF; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;&#xC744; &#xC9C1;&#xC811; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC774;&#xD574; &#xAC00;&#xB09C; &#xD558; &#xAC8C; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04; &#xAC8C;&#xB188;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; &#xD574; &#xBD80; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xBD84;&#xC790;&#xB85C; &#xD56B;&#xC2A4;&#xD31F; &#xD1B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; recombinogenic &#xC601;&#xC5ED;&#xC744; &#xC870;&#xC791; &#xD558;&#xB294; &#xBB34; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, BXD &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C;&#xB41C; &#xC885;&#xC790;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4; &#xC624;&#xBC84; &#xB3C4;&#xC11C;&#xAD00;&#xC73C;&#xB85C;, 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xD56B;&#xC2A4;&#xD31F; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 19. &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB2E4; &#xD615;&#xD0DC; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xD56B; &#xC2A4;&#xD3FF; (HS22)&#xC758; &#xBD84;&#xC11D;&#xC740; &#xC131;&#xC219;&#xD55C; &#xC815;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4; &#xC624;&#xBC84; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD88;&#xC5F0;&#xC18D; &#xBCC0;&#xD658; &#xCC45;&#xC790; &#xC601;&#xAD6C; heteroduplex DNA&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD558; &#xACE0; &#xBD88;&#xC644;&#xC804; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xC57D; 4% &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xBD84;&#xC11D; &#xC57C;&#xC0DD; &#xC9D1; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744;&#xC774; &#xD56B; &#xC2A4;&#xD31F;&#xC758; &#xC911;&#xC2EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xC774;&#xC911; DNA&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC2DC;&#xB098;&#xB9AC;&#xC624;&#xB294; &#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4; &#xC624;&#xBC84; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD88;&#xC77C;&#xCE58;, &#xC218;&#xB9AC; &#xC644;&#xB8CC; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; meiosis&#xC758; &#xC644;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xB2E4;&#xD615; meiotic &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD56B; &#xC2A4;&#xD3FF; &#xBD88;&#xC644;&#xC804; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC804;&#xC2DC;.

&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#x70ED;&#x70B9;&#x6620;&#x5C04;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5;&#x4EA4;&#x53C9;&#x662F;&#x65E0;&#x89C4;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5728;&#x660E;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x4F4D;&#x7F6E;&#xFF0C;&#x6CBF;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5374;&#x4E0D;&#x751A;&#x4E86;&#x89E3;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x70ED;&#x70B9;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x56E0;&#x65E0;&#x6CD5;&#x57FA;&#x56E0;&#x89E3;&#x5256;&#x548C;&#x5206;&#x5B50;&#x64CD;&#x7EB5; recombinogenic &#x5730;&#x533A;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x5728;&#x89C4;&#x7BA1;&#x70ED;&#x70B9;&#x800C;&#x53D7;&#x635F;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4EA4;&#x53C9;&#x5E93;&#x4F7F;&#x7528; BXD &#x91CD;&#x7EC4;&#x8FD1;&#x4EA4;&#x7684;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x4E09;&#x4E2A;&#x65B0;&#x91CD;&#x7EC4;&#x70ED;&#x70B9;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x9F20;&#x6807;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 19&#x3002;(HS22) &#x7684;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x91CD;&#x7EC4;&#x70ED;&#x70B9;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x5728;&#x6210;&#x719F;&#x7CBE;&#x5B50;&#x4EA4;&#x53C9;&#x5730;&#x70B9;&#x5927;&#x7EA6; 4%&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#x5206;&#x5B50;&#x663E;&#x793A;&#x4E0E;&#x5927;&#x7247;&#x4E0D;&#x8FDE;&#x7EED;&#x7684;&#x8F6C;&#x6362;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6301;&#x4E45;&#x6027;&#x5F02;&#x6E90;&#x53CC;&#x94FE; DNA &#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x548C;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x6574;&#x4FEE;&#x590D;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x91CE;&#x751F;&#x5C0F;&#x5BB6;&#x9F20;&#x7684;&#x5E8F;&#x5217;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x70ED;&#x70B9;&#x7684;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x5B8C;&#x6210;&#x7EF4;&#x4FEE;&#x4E0D;&#x662F;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x51CF;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x5B8C;&#x6210;&#xFF0C;&#x65B9;&#x6848;&#x4E2D;&#x7684;&#x53F6;&#x53CC;&#x9762; DNA &#x5305;&#x542B;&#x4EA4;&#x53C9;&#x5730;&#x70B9;&#x4E0D;&#x5339;&#x914D;&#x3002;

&#x9AD8;&#x5EA6;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x51CF;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x91CD;&#x7EC4;&#x9F20;&#x6807;&#x70ED;&#x70B9;&#x5C55;&#x54C1;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x4FEE;&#x590D;&#x3002;

The recent mapping of recombination hot spots in the human genome has demonstrated that crossover is a nonrandom process that occurs at well-defined positions along chromosomes. However, the mechanisms that direct hot-spot turnover in complex mammalian genomes are poorly understood. Analyses of the human genome are impaired by the inability to genetically dissect and molecularly manipulate recombinogenic regions to test their roles in regulating hot spots. Here, using the BXD recombinant inbred strains as a crossover library, three new recombination hot spots have been identified on mouse chromosome 19. Analyses of a highly polymorphic recombination hot spot (HS22) revealed that approximately 4% of recombinant molecules display complex and incomplete repair with discontinuous conversion tracts, as well as persistent heteroduplex DNA at crossover sites in mature spermatozoa. Also, sequence analysis of the wild house mouse revealed instability at the center of this hot spot. This suggests that complete repair is not required for completion of mammalian meiosis, a scenario that leaves duplex DNA containing mismatches at crossover sites.

A highly polymorphic meiotic recombination mouse hot spot exhibits incomplete repair.

La cartographie r&#xE9;cente des taches chaudes de recombinaison dans le g&#xE9;nome humain a d&#xE9;montr&#xE9; que crois&#xE9; est un processus non al&#xE9;atoire qui se produit &#xE0; des positions bien d&#xE9;finies le long des chromosomes. Cependant, les m&#xE9;canismes qui dirigent hot-spot chiffre d&#x26;#39;affaires en complexes g&#xE9;nomes de mammif&#xE8;res sont encore mal compris. Analyses du g&#xE9;nome humain sont affaiblies par l&#x26;#39;incapacit&#xE9; &#xE0; diss&#xE9;quer g&#xE9;n&#xE9;tiquement et mol&#xE9;culairement manipuler des r&#xE9;gions recombinog&#xE9;niques de tester leurs r&#xF4;les dans la r&#xE9;gulation de points chauds. Ici, en utilisant les souches recombinantes consanguines BXD comme une biblioth&#xE8;que de croisement, trois points de recombinaison de nouvelles chaudes ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s le 19 chromosome de souris. Analyses d&#x26;#39;un spot de recombinaison tr&#xE8;s polymorphe chaude (HS22) a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; qu&#x26;#39;environ 4% de mol&#xE9;cules recombinantes afficher r&#xE9;paration complexe et incompl&#xE8;te de tracts de conversion discontinues, ainsi que l&#x26;#39;ADN h&#xE9;t&#xE9;roduplex persistante sur les sites de coupure dans des spermatozo&#xEF;des matures. En outre, l&#x26;#39;analyse de s&#xE9;quence de la souris sauvage a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; l&#x26;#39;instabilit&#xE9; au centre de ce point chaud. Ceci sugg&#xE8;re que la r&#xE9;paration compl&#xE8;te n&#x26;#39;est pas n&#xE9;cessaire pour l&#x26;#39;ach&#xE8;vement de la m&#xE9;iose chez les mammif&#xE8;res, un sc&#xE9;nario qui laisse l&#x26;#39;ADN double brin contenant inad&#xE9;quations sur les sites de croisement.

Un spot tr&#xE8;s polymorphe m&#xE9;iotique souris recombinaison Hot Expositions de r&#xE9;paration incompl&#xE8;te

La asignaci&#xF3;n reciente de manchas calientes de recombinaci&#xF3;n en el genoma humano ha demostrado que cruce es un proceso no aleatorio que se produce en posiciones bien definidas a lo largo de los cromosomas. Sin embargo, los mecanismos que dirigen hot-spot en el volumen de negocio complejos genomas de mam&#xED;feros son poco conocidos. El an&#xE1;lisis del genoma humano se deterioran por la incapacidad para diseccionar gen&#xE9;tica y molecularmente manipular regiones recombinogenic para poner a prueba sus funciones en la regulaci&#xF3;n de los puntos calientes. Aqu&#xED;, utilizando las cepas recombinantes puras BXD como una biblioteca de corte, tres puntos de recombinaci&#xF3;n nuevos caliente se han identificado en el cromosoma 19 del rat&#xF3;n. Los an&#xE1;lisis de un punto caliente de recombinaci&#xF3;n altamente polim&#xF3;rficos (HS22), revel&#xF3; que aproximadamente el 4% de las mol&#xE9;culas recombinantes mostrar reparaci&#xF3;n compleja e incompleta, con tramos discontinuos de conversi&#xF3;n, as&#xED; como de ADN heterod&#xFA;plex persistente en sitios cruzados en espermatozoides maduros. Adem&#xE1;s, el an&#xE1;lisis de secuencias del rat&#xF3;n dom&#xE9;stico silvestre revel&#xF3; la inestabilidad en el centro de este punto caliente. Esto sugiere que la reparaci&#xF3;n completa no es necesaria para la finalizaci&#xF3;n de la meiosis de mam&#xED;feros, un escenario que deja a ADN de doble h&#xE9;lice que contiene los desajustes en los sitios de cruce.

Un altamente polim&#xF3;rficos Mancha mei&#xF3;tico rat&#xF3;n recombinaci&#xF3;n caliente Exposiciones reparaci&#xF3;n incompleta

&#x6BCF;&#x51CF;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x91CD;&#x7EC4;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x7684;&#x6570;&#x91CF;&#xFF0C;&#x6709;&#x4E2A;&#x522B;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x8FD9;&#x91CD;&#x7EC4;&#x8868;&#x578B;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E4B;&#x95F4;&#x5973;&#x6027;&#x548C;&#x7537;&#x6027;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x6027;&#x522B;&#x7684;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x4E4B;&#x95F4;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x9AD8;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x7684;&#x8D85;&#x8FC7; 2,300 &#x7684;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x548C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x540E;&#x4EE3;&#x5728;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6570;&#x636E;&#x96C6;&#x91CD;&#x7EC4;&#x666F;&#x89C2;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6620;&#x5C04;&#x5230;&#x91CD;&#x7EC4;&#x8868;&#x578B;&#x53D8;&#x5F02;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x53D8;&#x5F02;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x51FA;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x516D;&#x4E2A;&#x9057;&#x4F20;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x70B9;&#x4E0E;&#x91CD;&#x7EC4;&#x8868;&#x578B;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D;&#x4E24;&#x4E2A; &#xFF08;RNF212 &#x548C;&#x9006;&#x6E29;&#x5BF9;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 17q21.31&#xFF09; &#x4EE5;&#x524D;&#x62A5;&#x544A;&#x8BF4;&#x5728;&#x51B0;&#x5C9B;&#x7684;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x800C;&#x8FD9;&#x662F;&#x4EFB;&#x4F55;&#x5176;&#x4ED6;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4E2D;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x590D;&#x5236;&#x3002;&#x56DB;&#x4E2A;&#x65B0;&#x53D1;&#x73B0;&#x57FA;&#x56E0; (KIAA1462&#x3001; PDZK1&#x3001; UGCG&#x3001; NUB1&#xFF09;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x8868;&#x8FBE;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E3A;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5728;&#x51CF;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x4E2D;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x652F;&#x6301;&#x3002;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x53D8;&#x4F53;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x89E3;&#x91CA;&#x53EA;&#x6709;&#x4E00;&#x5C0F;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E2A;&#x4F53;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x503C;&#x5F97;&#x6CE8;&#x610F;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5E8F;&#x5217;&#x53D8;&#x5F02;&#x4E0E;&#x5973;&#x6027;&#x548C;&#x7537;&#x6027;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#x8868;&#x578B;&#x3001; &#x5173;&#x8054;&#x6697;&#x793A;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x53D7;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x8868;&#x5F81;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x5728;&#x51CF;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x91CD;&#x7EC4;&#x7684;&#x81EA;&#x7136;&#x53D8;&#x5F02;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x53D8;&#x5F02;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x4E86;&#x89E3;&#x6B63;&#x5E38;&#x51CF;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x4EE5;&#x53CA;&#x975E;&#x6790;&#x53D6;&#xFF0C;&#x598A;&#x5A20;&#x4E22;&#x5931;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;

&#x4EBA;&#x7684;&#x51CF;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x91CD;&#x7EC4;&#x53D8;&#x5F02;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x5206;&#x6790;&#x3002;

The number of recombination events per meiosis varies extensively among individuals. This recombination phenotype differs between female and male, and also among individuals of each gender. In this study, we used high-density SNP genotypes of over 2,300 individuals and their offspring in two datasets to characterize recombination landscape and to map the genetic variants that contribute to variation in recombination phenotypes. We found six genetic loci that are associated with recombination phenotypes. Two of these (RNF212 and an inversion on chromosome 17q21.31) were previously reported in the Icelandic population, and this is the first replication in any other population. Of the four newly identified loci (KIAA1462, PDZK1, UGCG, NUB1), results from expression studies provide support for their roles in meiosis. Each of the variants that we identified explains only a small fraction of the individual variation in recombination. Notably, we found different sequence variants associated with female and male recombination phenotypes, suggesting that they are regulated by different genes. Characterization of genetic variants that influence natural variation in meiotic recombination will lead to a better understanding of normal meiotic events as well as of non-disjunction, the primary cause of pregnancy loss.

Genetic analysis of variation in human meiotic recombination.

Le nombre d&#x26;#39;&#xE9;v&#xE9;nements de recombinaison par m&#xE9;iose varie largement entre les individus. Ce ph&#xE9;notype recombinaison diff&#xE8;re entre m&#xE2;le et femelle, et aussi entre les individus de chaque sexe. Dans cette &#xE9;tude, nous avons utilis&#xE9; &#xE0; haute densit&#xE9; g&#xE9;notypes SNP de plus de 2300 individus et de leur prog&#xE9;niture dans les deux ensembles de donn&#xE9;es pour caract&#xE9;riser paysage de recombinaison et de cartographier les variants g&#xE9;n&#xE9;tiques qui contribuent &#xE0; la variation des ph&#xE9;notypes de recombinaison. Nous avons trouv&#xE9; six loci g&#xE9;n&#xE9;tiques qui sont associ&#xE9;s &#xE0; des ph&#xE9;notypes de recombinaison. Deux d&#x26;#39;entre eux (RNF212 et une inversion sur le chromosome 17q21.31) ont &#xE9;t&#xE9; pr&#xE9;c&#xE9;demment rapport&#xE9;s dans la population islandaise, et c&#x26;#39;est la premi&#xE8;re r&#xE9;plication dans toute autre population. Parmi les quatre loci nouvellement identifi&#xE9;s (KIAA1462, PDZK1, UGCG, NUB1), les r&#xE9;sultats des &#xE9;tudes d&#x26;#39;expression de fournir un soutien pour leurs r&#xF4;les dans la m&#xE9;iose. Chacune des variantes que nous avons identifi&#xE9;s, explique seulement une petite fraction de la variation individuelle de recombinaison. Notamment, nous avons trouv&#xE9; des variants de s&#xE9;quence diff&#xE9;rents ph&#xE9;notypes associ&#xE9;s &#xE0; la recombinaison f&#xE9;minins et masculins, ce qui sugg&#xE8;re qu&#x26;#39;ils sont r&#xE9;gul&#xE9;s par des g&#xE8;nes diff&#xE9;rents. Caract&#xE9;risation des variants g&#xE9;n&#xE9;tiques qui influent sur la variation naturelle de la recombinaison m&#xE9;iotique m&#xE8;nera &#xE0; une meilleure compr&#xE9;hension des &#xE9;v&#xE9;nements m&#xE9;iotiques normales ainsi que de la non-disjonction, la principale cause de perte de grossesse.

Analyse g&#xE9;n&#xE9;tique de la variation de la recombinaison m&#xE9;iotique humain

Die Anzahl der Rekombination Ereignisse pro Meiose unterschiedlich ausf&uuml;hrlich Einzelpersonen. Diese Rekombination-Ph&auml;notyp unterscheidet sich zwischen weiblich und m&auml;nnlich, und auch in den Einzelpersonen jedes Geschlechts. In dieser Studie verwendeten wir High-Density SNP-Genotypen von mehr als 2.300 Individuen und deren Nachkommen in zwei Datasets, Rekombination Landschaft charakterisieren und zuordnen die genetischen Varianten, die beitragen, Schwankungen der Rekombination Ph&auml;notypen. Wir fanden sechs genetische Loci, die Rekombination Ph&auml;notypen zugeordnet sind. Zwei davon (RNF212 und eine Inversion auf dem Chromosom 17q21. 31) wurden zuvor in der isl&auml;ndischen Bev&ouml;lkerung berichtet, und dies ist die erste Replikation in jeder anderen Bev&ouml;lkerung. Die vier neu identifizierte Loci (KIAA1462, PDZK1, UGCG, NUB1) unterst&uuml;tzen die Ergebnisse aus Studien Ausdruck f&uuml;r ihre Rollen in der Meiose. Einzelnen Varianten, die wir identifiziert wird nur einen Bruchteil der einzelnen Variationen Rekombination erl&auml;utert. Insbesondere fanden wir unterschiedlicher Reihenfolge Varianten Zusammenhang mit weiblichen und m&auml;nnlichen Rekombination Ph&auml;notypen, was darauf hindeutet, dass sie von verschiedenen Genen geregelt sind. Charakterisierung von genetischen Varianten, die nat&uuml;rlichen Schwankungen der meiotischen Rekombination beeinflussen wird zu einem besseren Verst&auml;ndnis der normalen meiotischen Veranstaltungen sowie non-Disjunktion, die prim&auml;re Ursache von Schwangerschaft-Verlust f&uuml;hren.

Genetische Analyse der Schwankungen der menschlichen meiotischen Rekombination.

Il numero di eventi di ricombinazione per meiosi varia ampiamente fra gli individui. Questo fenotipo di ricombinazione si differenzia tra maschile e femminile e anche tra gli individui di ogni genere. In questo studio, abbiamo usato genotipi SNP ad alta densit&agrave; di oltre 2.300 individui e la loro prole in due DataSet a caratterizzare il paesaggio di ricombinazione e per mappare le varianti genetiche che contribuiscono alla variazione di fenotipi di ricombinazione. Abbiamo trovato sei loci genetici che sono associati con fenotipi di ricombinazione. Due di queste (RNF212 e un&#39;inversione sul cromosoma 17q) precedentemente sono stati segnalati nella popolazione Islanda, e questa &egrave; la prima replica in qualsiasi altra popolazione. I quattro loci recentemente identificata (KIAA1462, PDZK1, UGCG, NUB1), i risultati di studi di espressione forniscono supporto per i loro ruoli nella meiosi. Ognuna delle varianti che abbiamo individuato spiega solo una piccola frazione della variazione individuale nella ricombinazione. In particolare, abbiamo trovato varianti di sequenza diverse associate fenotipi ricombinazione maschile e femminile, suggerendo che essi sono regolati da geni diversi. Caratterizzazione di varianti genetiche che influenzano la variazione naturale nella ricombinazione meiotic porter&agrave; ad una migliore comprensione degli eventi meiotic normali, cos&igrave; come di non-disgiunzione, la principale causa di perdita di gravidanza.

Analisi genetica di variazione nella ricombinazione meiotic umana.

&#x6E1B;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x3042;&#x305F;&#x308A;&#x306E;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x4E8B;&#x8C61;&#x306E;&#x6570;&#x306F;&#x500B;&#x4F53;&#x5E83;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306F;&#x7537;&#x6027;&#x3068;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x7537;&#x5973;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x500B;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306E;&#x98A8;&#x666F;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;2300&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x500B;&#x4EBA;&#x3068;2&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x5B50;&#x5B6B;&#x306E;&#x9AD8;&#x5BC6;&#x5EA6;SNP&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;6&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#xFF08;RNF212&#x3068;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;17q21.31&#x4E0A;&#x306E;&#x53CD;&#x8EE2;&#xFF09;&#x306E;&#x4E8C;&#x3064;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x30A2;&#x30A4;&#x30B9;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3067;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x304C;&#x4ED6;&#x306E;&#x96C6;&#x56E3;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30EC;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; 4&#x65B0;&#x305F;&#x306B;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF08;KIAA1462&#x3001;PDZK1&#x3001;UGCG&#x3001;NUB1&#xFF09;&#x306E;&#x3001;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x200B;&#x200B;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304B;&#x3089;&#x3001;&#x6E1B;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x304C;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306B;&#x306F;&#x500B;&#x4EBA;&#x5DEE;&#x306E;&#x3054;&#x304F;&#x4E00;&#x90E8;&#x3092;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x304C;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x7537;&#x6027;&#x3068;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x5225;&#x306E;&#x914D;&#x5217;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6E1B;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306E;&#x81EA;&#x7136;&#x5909;&#x52D5;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x3082;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x975E;&#x5206;&#x96E2;&#x3001;&#x598A;&#x5A20;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x6E1B;&#x6570;&#x5206;&#x88C2;&#x4E8B;&#x8C61;&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x826F;&#x3044;&#x7406;&#x89E3;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3002;

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Philippe R.J. Bois

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