trichuris-muris-infection-model-type-2-immunity-inflammation

<em>Trichuris muris</em> Infection: A Model of Type 2 Immunity and Inflammation in the Gut

Trichuris muris is a natural pathogen of mice and is biologically and antigenically similar to species of Trichuris that 
infect humans and livestock1. ...

University of British Columbia

&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; (EC) &#x79EF;&#x6781;&#x53C2;&#x4E0E;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x8033;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7684;&#x91CD;&#x5851;&#x5176;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; abluminal &#x77E9;&#x9635;&#x53D7;&#x4F53; (&#x7C98;&#x7740;&#xFF0C;FA) &#x914D;&#x5408;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x6784;&#x88AB;&#x6539;&#x9020;&#x540E;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x3002;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;PBL&#xFF09; &#x662F;&#x4ECE;&#x5168;&#x8840;&#x5206;&#x79BB;&#x5E76;&#x6DFB;&#x52A0;&#x5230;&#x4F53;&#x5916;&#x57F9;&#x517B; ec&#x3002;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x523A;&#x6FC0; PBL &#x575A;&#x6301;&#x6559;&#x7EDF;&#x4F1A;&#x81EA;&#x53D1;&#xFF0C;&#x800C;&#x7C98;&#x8FDE;&#x7684;&#x65B0;&#x9C9C;&#x5B64;&#x7ACB;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x6B27;&#x5171;&#x4F53;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x9884;&#x5904;&#x7406; MCP 1 &#x6216;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6297; CD11a &#x4EBA;&#x4E0E;&#x751F;&#x7269;&#x5708;&#x3002;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x6B27;&#x5171;&#x4F53;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x6301;&#x7EED;&#x7684;&#x7C98;&#x8FDE;&#x5BFC;&#x81F4; FA &#x6869;&#x86CB;&#x767D;&#x7EB3;&#x5165;&#x91CD;&#x5927;&#x3001; &#x8054;&#x7CFB;&#x4EBA;&#x4F9D;&#x8D56;&#x51CF;&#x5C11; 15&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; 5 &#x5206;&#x949F;&#x7684;&#x63A5;&#x89E6;&#x4E4B;&#x540E;&#x3002;EC FA &#x91CD;&#x6784;&#x662F;&#x589E;&#x52A0;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; pp125 FA &#x6FC0;&#x9176;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x7684; EC &mdash; TS2/16&#xFF0C;&#x6FC0;&#x6D3B; beta1 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#xFF0C;&#x963B;&#x6B62;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x523A;&#x6FC0; FA &#x91CD;&#x5851;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&mdash; TS2/16 &#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x6291;&#x5236;&#x5185;&#x8033;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; beta1 &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x7F3A; JY &#x767D;&#x8840;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x6301;&#x7EED;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x8BF1;&#x5BFC; EC FA &#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x91CD;&#x6784;&#x548C;&#x6B64;&#x91CD;&#x5851;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x9AD8;&#x6548;&#x7684;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x7684;&#x5185;&#x8033;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;

&#x7A33;&#x5B9A;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8054;&#x7CFB;&#x4EBA;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x91CD;&#x6784;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x77E9;&#x9635;&#x53D7;&#x4F53;&#x590D;&#x5408;&#x7269;&#x3002;

Endothelial cells (EC) actively participate in lymphocyte transendothelial migration by remodeling their actin cytoskeleton. We studied the endothelial cell abluminal matrix receptor (focal adhesion, FA) complexes to determine if these structures were remodeled following lymphocyte adhesion. Lymphocytes (PBL) were isolated from whole blood and added to cultured EC. Lectin-stimulated PBL adhered to EC spontaneously, whereas adhesion of freshly isolated lymphocytes to EC was induced by pre-treatment with MCP-1 or activating anti-CD11a mAb. Sustained adhesion between lymphocytes and EC resulted in a significant, contact-dependent decrease in paxillin incorporation into the FA following 15, but not 5, min of contact. EC FA remodeling was associated with increased phosphorylation of pp125 FA kinase. Pretreatment of the EC with an activating beta1 integrin monoclonal antibody, TS2/16, prevented lymphocyte-stimulated FA remodeling. Further, TS2/16 pretreatment inhibited transendothelial migration of lymphocytes and beta1 integrin-deficient JY lymphoblasts. These data demonstrate that sustained lymphocyte adhesion induces remodeling of EC FA structures and that this remodeling event is required for efficient lymphocyte transendothelial migration in vitro.

Stable lymphocyte contact induces remodeling of endothelial cell matrix receptor complexes.

Les cellules endoth&eacute;liales (EC) participent activement &agrave; la migration transendoth&eacute;liale des lymphocytes en transformant leur cytosquelette d&#39;actine. Nous avons &eacute;tudi&eacute; le r&eacute;cepteur des cellules endoth&eacute;liales de matrice abluminal (adh&eacute;rence focale, FA) complexes pour d&eacute;terminer si ces structures ont &eacute;t&eacute; remodel&eacute;s suivant l&#39;adh&eacute;rence des lymphocytes. Lymphocytes (PBL) ont &eacute;t&eacute; isol&eacute;s &agrave; partir de sang total et ajout&eacute; &agrave; l&#39;&eacute;levage EC. Stimul&eacute;e par la lectine PBL a adh&eacute;r&eacute; &agrave; EC spontan&eacute;ment, alors que l&#39;adh&eacute;sion des lymphocytes fra&icirc;chement isol&eacute;es d&#39;EC a &eacute;t&eacute; induite par le pr&eacute;traitement avec MCP-1 ou activer l&#39;anti-CD11a mAb. Adh&eacute;sion soutenue entre les lymphocytes et ce a entra&icirc;n&eacute; une diminution significative, d&eacute;pendante du contact paxillin l&#39;incorporation dans la FA apr&egrave;s 15, mais pas 5 min de contact. FA ce remodelage a &eacute;t&eacute; associ&eacute;e &agrave; une phosphorylation accrue de kinase de FA pp125. Pr&eacute;traitement de l&#39;EC avec un activation beta1 int&eacute;grine anticorps monoclonal TS2/16, emp&ecirc;ch&eacute; de lymphocytes stimul&eacute;s par FA remodelage. Plus loin, pr&eacute;traitement TS2/16 inhibe la migration transendoth&eacute;liale des lymphocytes et des lymphoblastes JY beta1 int&eacute;grine d&eacute;ficient. Ces r&eacute;sultats d&eacute;montrent que soutenue lymphocytaire adh&eacute;rence induit le remodelage des structures de ce FA et que cet &eacute;v&eacute;nement transformant est requis pour la migration transendoth&eacute;liale des lymphocytes efficace in vitro.

Contact stable lymphocytaire induit remodelage des complexes de r&eacute;cepteurs des cellules endoth&eacute;liales matrice.

Stabile Lymphozyten induziert Kontakt Umgestaltung des Endothelzell-Matrix-Rezeptor-Komplexe.

Le cellule endoteliali (CE) partecipano attivamente nella migrazione transendoteliale dei linfociti da rimodellamento loro citoscheletro di actina. Abbiamo studiato il recettore di matrice abluminal delle cellule endoteliali (adesione focale, FA) complessi per determinare se queste strutture sono state ristrutturate seguendo l&#39;adesione dei linfociti. Linfociti (PBL) sono stati isolati da sangue intero e aggiunto CE colta. Lectina-stimolato PBL aderito al CE spontaneamente, considerando che l&#39;adesione dei linfociti isolati appena CE &egrave; stata indotta dal pretrattamento con 1-MCP o attivando mAb anti-CD11a. Adesione sostenuta tra linfociti e CE ha provocato un calo significativo, contatto-dipendente in paxillin incorporazione FA seguito a 15, ma non 5, min di contatto. CE FA rimodellamento &egrave; stato associato con aumentata della fosforilazione della chinasi FA pp125. Pretrattamento della CE con un&#39;attivazione beta1 integrina anticorpo monoclonale, TS2/16, impedito linfociti stimolati FA rimodellamento. Ulteriormente, TS2/16 pretrattamento inibito migrazione transendoteliale di linfociti e linfoblasti JY di beta1 integrina-carenti. Questi dati dimostrano che l&#39;adesione dei linfociti sostenuta induce rimodellamento delle strutture CE FA e che questo evento rimodellamento &egrave; richiesto per la migrazione transendoteliale di efficiente dei linfociti in vitro.

Contatto stabile dei linfociti induce il rimodellamento dei complessi di recettore delle cellule endoteliali matrix.

&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE; (EC) &#x306F;&#x5F7C;&#x3089;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x6539;&#x9020;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x904A;&#x8D70;&#x3067;&#x7A4D;&#x6975;&#x7684;&#x306B;&#x53C2;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE; abluminal &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (&#x7126;&#x70B9;&#x63A5;&#x7740;&#x3001;FA) &#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x306F;&#x6B21;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x6539;&#x9020;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3002;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403; (PBL) &#x5168;&#x8840;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;, &#x57F9;&#x990A;&#x306E; EC &#x306B;&#x8FFD;&#x52A0;EC &#x306B;&#x65B0;&#x9BAE;&#x5358;&#x96E2;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x304C; MCP 1 &#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x306F;&#x53CD; CD11a mAb &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; mdal &#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x523A;&#x6FC0; PBL EC &#x306B;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306B;&#x4ED8;&#x7740;&#x3002;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x3068; EC &#x3068;&#x306E;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x63A5;&#x7740;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F; paxillin FA &#x6DF7;&#x5165;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x63A5;&#x89E6;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306B;&#x9023;&#x7D61;&#x5148;&#x306E; 15&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x3044; 5 &#x5206;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x3002;EC FA &#x6539;&#x9020; pp125 FA &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;EC &#x306E;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B; beta1 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; &#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53;&#x3068; TS2/16 &#x9632;&#x6B62;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x523A;&#x6FC0; FA &#x6539;&#x9020;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;TS2/16 &#x524D;&#x51E6;&#x7406; beta1 &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x6B20;&#x4E4F; JY &#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x904A;&#x8D70;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x306F;&#x3001;EC FA &#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x6539;&#x9020;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x6539;&#x9020;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C; in vitro &#x3067;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x5185;&#x76AE;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7403;&#x306E;&#x63A5;&#x89E6;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3092;&#x6539;&#x9020;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; (EC)&#xB294; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB9D0;&#xB77C; cytoskeleton &#xAC1C;&#xC7A5; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; transendothelial &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; abluminal &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (&#xCD08;&#xC810; &#xC811;&#xCC29;, FA) &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB2E8;&#xC9C0;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD6C;&#xC870; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC811;&#xCC29;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC138;&#xD3EC; (PBL) &#xC804;&#xCCB4; &#xD608;&#xC561; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xACA9;&#xB9AC; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0;, &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; EC.&#xC5D0; &#xCD94;&#xAC00; MCP-1 &#xB610;&#xB294; &#xC548;&#xD2F0;-CD11a mAb &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC804;&#xCC98;&#xB9AC; &#xD558; &#xC5EC; EC &#xC2E0;&#xC120; &#xD558; &#xAC8C; &#xACE0;&#xB9BD; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC811;&#xCC29; &#xB825;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; lectin &#xC790;&#xADF9; PBL EC&#xC5D0; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC900;&#xC218;. Paxillin &#xC5C6;&#xC774; FA&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C;, &#xC5F0;&#xB77D;&#xCC98; &#xC885;&#xC18D; &#xAC10;&#xC18C; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; EC &#xAC04;&#xC758; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xC811;&#xCC29; &#xC5F0;&#xB77D;&#xCC98;&#xC758; 15 &#xB144;&#xB9CC; &#xC548; 5 &#xBD84; &#xD6C4;. EC &#xBE60; &#xAC1C;&#xC7A5; pp125 FA kinase&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC640; &#xAD00;&#xB828;&#xC774; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. EC&#xC758; &#xC804;&#xCC98;&#xB9AC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; beta1 integrin &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4;, t s 2/16, &#xBE60; &#xAC1C;&#xC7A5; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC790;&#xADF9;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, TS2/16 &#xC804;&#xCC98;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; beta1 integrin &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; JY lymphoblasts transendothelial &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC800;&#xD574;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC811;&#xCC29; EC FA &#xAD6C;&#xC870; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1; &#xC720;&#xB3C4;&#xC774; &#xAC1C;&#xC7A5; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB294; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; transendothelial &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC548;&#xC815; &#xB41C; &#xB9BC;&#xD504; &#xAD6C; &#xC5F0;&#xB77D;&#xCC98; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBCF5;&#xD569;&#xBB3C;&#xC758; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las c&eacute;lulas endoteliales (CE) participan activamente en la migraci&oacute;n de linfocitos transendothelial por remodelar su citoesqueleto de actina. Estudiamos el receptor de matriz abluminal de c&eacute;lulas endoteliales (adherencia focal, FA) complejos para determinar si estas estructuras fueron remodeladas tras la adhesi&oacute;n de linfocitos. Linfocitos (PBL) fueron aislados de sangre entera y a&ntilde;adido de CE cultivadas. PBL lectina-estimulado se adhiri&oacute; al CE espont&aacute;neamente, mientras que la adhesi&oacute;n de linfocitos reci&eacute;n aislados de la CE fue inducida por el tratamiento previo con 1-MCP o activar anti-CD11a mAb. Adherencia sostenida entre linfocitos y CE dio lugar a una disminuci&oacute;n significativa en la incorporaci&oacute;n de paxillin a la FA dependiente de contacto despu&eacute;s de 15, pero no 5, min de contacto. FA CE remodelaci&oacute;n se asoci&oacute; con mayor fosforilaci&oacute;n de la quinasa de FA pp125. Pretratamiento de la CE con un anticuerpo de monoclonal integrina beta1 activadora, TS2/16, previno linfocitos estimulados FA remodelaci&oacute;n. Adem&aacute;s, TS2/16 pretratamiento inhibida transendothelial migraci&oacute;n de linfocitos y linfoblastos JY deficientes integrina beta1. Estos datos demuestran que induce la adhesi&oacute;n de linfocitos sostenido remodelaci&oacute;n de estructuras FA CE y que este evento remodelaci&oacute;n se requiere para la migraci&oacute;n de linfocitos eficiente transendothelial in vitro.

Linfocito estable contacto induce la remodelaci&oacute;n de complejos de receptor de matriz de c&eacute;lulas endoteliales.

&#x55DC;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FDB;&#x5165;&#x80BA;&#x90E8;&#x7684;&#x5FEB;&#x901F;&#x548C;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x662F;&#x60F3;&#x9020;&#x6210;&#x80BA;&#x8870;&#x7AED;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8113;&#x6BD2;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x662F;&#x5426;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE; TLR4 &#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20;&#x80BA;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x62DB;&#x8058;&#x901A;&#x8FC7;&#x521B;&#x5EFA;&#x5D4C;&#x5408;&#x5C0F;&#x9F20; &#xFF08;TLR4(+/+) &#x548C; TLR4(-/-) &#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E4B;&#x95F4;&#x4F20;&#x8F93;&#x9AA8;&#x9AD3;)&#x3002;TLR4(+/+) &#x5C0F;&#x9F20;&#x63A5;&#x6536; TLR4(-/-) &#x9AA8;&#x9AD3;&#xFF0C;TLR4 &#x662F;&#x7684;&#x79FB;&#x690D;&#x540E;&#x7684; 6 &#x5468;&#x7F3A;&#x5E2D;&#x4E2D;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x5FAA;&#x73AF;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EE5;&#x53CA;&#x9A7B;&#x5730;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8001;&#x9F20;&#x88AB;&#x79F0;&#x4E3A; LeukocyteTLR4(-/-))&#xFF0C;&#xFF0C;&#x5B8C;&#x5168;&#x6CA1;&#x6709;&#x54CD;&#x5E94; LPS &#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;TLR4(-/-) &#x5728;&#x63A5;&#x6536; TLR4(+/+) &#x9AA8;&#x9AD3;&#x3001; &#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5408;&#x4E8E;&#x4E2D; TLR4 &#xFF08;EndotheliumTLR4(-/-))&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027; LPS &#xFF08;0.5 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;&#xFF09; &#x81F4;&#x4E2D;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21; 4 &#x5C0F;&#x65F6;&#x5185;&#x8FDB;&#x5165;&#x80BA;&#x90E8; LeukocyteTLR4(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5438;&#x6536;&#x7684;&#x6025;&#x5267;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x540C;&#x65F6;&#xFF0C;&#x6570;&#x5B57;&#x7684;&#x5FAA;&#x73AF;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; 90%&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;EndotheliumTLR4(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x80BA;&#x90E8;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE; TLR4 &#x6697;&#x793A;&#x5185;, &#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x87AF;&#x5408;&#x8868;&#x660E;&#x589E;&#x52A0;&#x5374;&#x5F88;&#x5C0F;&#x3002;&#x5916;&#x56F4;&#x63D0;&#x777E;&#x808C;&#x5FAE;&#x5FAA;&#x73AF;&#x7684;&#x6D3B;&#x4F53;&#x663E;&#x5FAE;&#x955C;&#x53D1;&#x73B0; LPS &#x6CBB;&#x7597; LeukocyteTLR4(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6;&#x6CBB;&#x7597; EndotheliumTLR4(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x6BD4;&#x7EA6; 30-fold &#x66F4;&#x591A;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x662F;&#x7B26;&#x5408;&#x5C11;&#x87AF;&#x5408;&#x7684;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FDB;&#x5165; EndotheliumTLR4(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x80BA;&#x90E8;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E; LPS &#x76F4;&#x63A5;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x80BA;&#x4E2D;&#x6355;&#x83B7;&#x548C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8FDC;&#x66F4;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x6BD4;&#x4EE5;&#x524D;&#x6240;&#x4E86;&#x89E3;&#x7684;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x89C2;&#x70B9;&#x63D0;&#x51FA;&#x4E86;&#x8D28;&#x7591;&#x3002;

&#x5185;&#x76AE;&#x6E90;&#x6027; Toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53; 4 &#x5728;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56FA;&#x5165;&#x80BA;&#x4E2D;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x5206;&#x5B50;&#x3002;

The rapid and selective accumulation of neutrophils into the lungs is thought to underlie the pulmonary failure that leads to sepsis-related death. In this study we investigated whether neutrophil TLR4 is important in LPS-induced pulmonary neutrophil recruitment by creating chimeric mice (transferring bone marrow between TLR4(+/+) and TLR4(-/-) mice). In TLR4(+/+) mice receiving TLR4(-/-) bone marrow, 6 weeks after transplant TLR4 was absent in all circulating leukocytes as well as in resident macrophages (these mice were termed LeukocyteTLR4(-/-)), and these cells were completely nonresponsive to LPS. In TLR4(-/-) mice receiving TLR4(+/+) bone marrow, endothelial cells but not leukocytes were deficient in TLR4 (EndotheliumTLR4(-/-)). Surprisingly, systemic LPS (0.5 mg/kg) induced a dramatic increase in neutrophil sequestration into the lungs of LeukocyteTLR4(-/-) mice over the first 4 hours. Concomitantly, numbers of circulating leukocytes decreased by 90%. By contrast, EndotheliumTLR4(-/-) mice showed very little increase in neutrophil sequestration in the lungs, suggesting that endothelium rather than leukocyte TLR4 was important. Intravital microscopy of peripheral microcirculation in the cremaster muscle revealed about 30-fold more leukocyte-endothelial cell interactions in LPS-treated EndotheliumTLR4(-/-) mice than in LPS-treated LeukocyteTLR4(-/-) mice. This is consistent with less sequestration of leukocytes into the lungs of EndotheliumTLR4(-/-) mice. In conclusion, our data challenge the view that LPS directly activates neutrophils to trap in lungs and suggest a far more important role than previously appreciated for the endothelial cells.

Endothelium-derived Toll-like receptor-4 is the key molecule in LPS-induced neutrophil sequestration into lungs.

On pense que l&#39;accumulation rapide et s&eacute;lective des neutrophiles dans les poumons sous-tendent la d&eacute;faillance pulmonaire qui conduit &agrave; la mort li&eacute;e &agrave; la septic&eacute;mie. Dans cette &eacute;tude, nous avons examin&eacute; si TLR4 neutrophiles est important dans le recrutement de neutrophile pulmonaire induite par le LPS en cr&eacute;ant des souris chim&eacute;riques (transfert de moelle osseuse entre souris TLR4(+/+) et TLR4(-/-)). Chez des souris TLR4(+/+) TLR4(-/-) la moelle osseuse, 6 semaines apr&egrave;s la transplantation TLR4 est absent de tous les leucocytes circulants ainsi que dans les macrophages r&eacute;sidents (ces souris ont &eacute;t&eacute; appel&eacute;s LeukocyteTLR4(-/-)), et ces cellules ont &eacute;t&eacute; compl&egrave;tement insensibles au LPS. Dans TLR4(-/-) souris recevant TLR4(+/+) la moelle osseuse, cellules endoth&eacute;liales mais pas de leucocytes &eacute;taient d&eacute;ficientes en r&eacute;cepteur TLR4 (EndotheliumTLR4(-/-)). &Eacute;tonnamment, LPS syst&eacute;miques (0,5 mg/kg) a induit une augmentation dramatique neutrophile s&eacute;questration dans les poumons des souris LeukocyteTLR4(-/-) au cours des 4 premi&egrave;res heures. En m&ecirc;me temps, un nombre de leucocytes a diminu&eacute; de 90 %. En revanche, EndotheliumTLR4(-/-) souris ont montr&eacute; une augmentation tr&egrave;s peu neutrophile s&eacute;questration dans les poumons, ce qui sugg&egrave;re que l&#39;endoth&eacute;lium plut&ocirc;t que les leucocytes TLR4 &eacute;tait important. Microscopie intravitale de microcirculation p&eacute;riph&eacute;rique dans le muscle cr&eacute;master a r&eacute;v&eacute;l&eacute; environ 30 fois plus d&#39;interactions leucocyte-endoth&eacute;lial chez les souris EndotheliumTLR4(-/-) LPS-trait&eacute;s que chez les souris LeukocyteTLR4(-/-) LPS-trait&eacute;s. Cela concorde avec moins de s&eacute;questration des leucocytes dans les poumons des souris EndotheliumTLR4(-/-). En conclusion, nos r&eacute;sultats contestent l&#39;opinion que les LPS active directement neutrophiles &agrave; pi&eacute;ger dans les poumons et sugg&egrave;rent un r&ocirc;le beaucoup plus important qu&#39;auparavant pour les cellules endoth&eacute;liales.

D&eacute;riv&eacute; de l&#39;endoth&eacute;lium Toll-like r&eacute;cepteurs-4 est la mol&eacute;cule-cl&eacute; dans la fixation du neutrophile induite par le LPS dans les poumons.

Endothel-derived Toll-like Rezeptor-4 ist der Schl&#xFC;ssel Molek&#xFC;l in LPS-induzierte Neutrophilen-Sequestrierung in die Lungen.

Il rapido e selettivo accumulo di neutrofili nei polmoni pensa che sottendono l&#39;insufficienza polmonare che porta alla morte per sepsi. In questo studio abbiamo valutato se neutrofili TLR4 &egrave; importante nel reclutamento dei neutrofili polmonare indotta da LPS creando topi chimerici (trasferimento di midollo osseo tra topi TLR4(+/+) e TLR4(-/-)). Nei topi TLR4(+/+) ricezione TLR4(-/-) midollo osseo, 6 settimane dopo il trapianto TLR4 era assente in tutti i leucociti circolanti cos&igrave; come nei macrofagi residenti (questi topi erano chiamati LeukocyteTLR4(-/-)), e queste cellule erano completamente non rispondono a LPS. In TLR4(-/-) topi riceve TLR4(+/+) del midollo osseo, cellule endoteliali, ma non dei leucociti erano carenti di TLR4 (EndotheliumTLR4(-/-)). Sorprendentemente, LPS sistemica (0,5 mg/kg) indotta da un aumento drammatico sequestro dei neutrofili nei polmoni dei topi LeukocyteTLR4(-/-) sopra le prime 4 ore. Simultaneamente, i numeri di leucociti sono diminuiti del 90% in circolazione. Al contrario, EndotheliumTLR4(-/-) topi ha mostrato molto poco aumento il sequestro dei neutrofili nei polmoni, suggerendo che endotelio anzich&eacute; leucocita TLR4 era importante. Intravital microscopia della microcircolazione periferica nel muscolo cremastere rivelato circa 30-fold pi&ugrave; interazioni delle cellule endoteliali dei leucociti nei topi trattati con LPS EndotheliumTLR4(-/-) rispetto nei topi trattati con LPS LeukocyteTLR4(-/-). Questo &egrave; coerenza con meno sequestro di leucociti nei polmoni di topi EndotheliumTLR4(-/-). In conclusione, i nostri dati sfidano la vista che LPS direttamente attiva i neutrofili a intrappolare nei polmoni e suggeriscono un ruolo molto pi&ugrave; importante di quanto in precedenza apprezzato per le cellule endoteliali.

Endotelio-derivato del recettore Toll-like-4 &egrave; la molecola chiave nel sequestro dei neutrofili LPS-indotta nei polmoni.

&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x304C;&#x80BA;&#x3078;&#x8FC5;&#x901F;&#x304B;&#x3064;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306F;&#x6557;&#x8840;&#x75C7;&#x95A2;&#x9023;&#x6B7B;&#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x80BA;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403; TLR4 &#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; (&#x9AA8;&#x9AC4; TLR4(+/+) &#x3068; TLR4(-/-) &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x9593;&#x3092;&#x8EE2;&#x9001;&#x3059;&#x308B;) &#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; LPS &#x8A98;&#x767A;&#x80BA;&#x306E;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x52D5;&#x54E1;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;TLR4(-/-) &#x9AA8;&#x9AC4;&#x306E;&#x53D7;&#x4FE1; TLR4(+/+) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; TLR4 &#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x79FB;&#x690D;&#x5F8C; 6 &#x9031;&#x9593;&#x6B20;&#x5E2D;&#x5FAA;&#x74B0;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x306B;&#x3082;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E; &#xFF08;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;LeukocyteTLR4(-/-)) &#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F; LPS &#x306B;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;TLR4(-/-) &#x3067; TLR4(+/+) &#x9AA8;&#x9AC4;&#x304C;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x306A;&#x3044;&#x53D7;&#x4FE1;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B; TLR4 &#x306E;&#x6B20;&#x4E4F;&#x3060;&#x3063;&#x305F; (EndotheliumTLR4(-/-))&#x3002;&#x9A5A;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x5168;&#x8EAB; LPS (0.5 mg/kg)&#x3001;&#x80BA;&#x306E;&#x4E2D;&#x306B;&#x6700;&#x521D;&#x306E; 4 &#x6642;&#x9593;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x9694;&#x96E2; LeukocyteTLR4(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5287;&#x7684;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4ED8;&#x968F;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x756A;&#x53F7;&#x306E; 90 &#xFF05; &#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x3092;&#x5FAA;&#x74B0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;EndotheliumTLR4(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x767D;&#x8840;&#x7403; TLR4 &#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x305D;&#x306E;&#x5185;&#x76AE;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3001;&#x80BA;&#x4E2D;&#x306E;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x9694;&#x96E2;&#x306E;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x5C11;&#x3057;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x751F;&#x4F53;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6319;&#x777E;&#x7B4B;&#x672B;&#x68A2;&#x306E;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x5FAA;&#x74B0;&#x306E;&#x7D04; 30-fold &#x3088;&#x308A;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528; LeukocyteTLR4(-/-) LPS &#x6295;&#x4E0E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; EndotheliumTLR4(-/-) LPS &#x6295;&#x4E0E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3088;&#x308A;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x9694;&#x96E2; EndotheliumTLR4(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x80BA;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF; LPS &#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x80BA;&#x306B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30C3;&#x30D7;&#x3057;&#x3001;&#x524D;&#x306E;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x8A8D;&#x3081;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x76F4;&#x63A5;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; &#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306B;&#x6311;&#x6226;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5185;&#x76AE;&#x7531;&#x6765; Toll &#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; 4 &#x9375;&#x5206;&#x5B50; LPS &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x9694;&#x96E2;&#x306E;&#x80BA;&#x306B;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD3D0;&#xC5D0; &#xD638; &#xC911;&#xAD6C;&#xC758; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xACE0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xCD95;&#xC801;&#xC740; &#xD3D0; &#xC2E4;&#xD328; &#xD328; &#xD608; &#xC99D; &#xAD00;&#xB828; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAC8C; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xBC18;&#xC774; &#xB418;&#xB294; &#xC0DD;&#xAC01;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC870;&#xC0AC; &#xD638; TLR4 chimeric &#xC950; (TLR4(+/+) &#xBC0F; TLR4(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC0AC;&#xC774; &#xACE8;&#xC5D0; &#xC804;&#xC1A1;)&#xB97C; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xC5B4;&#xC11C; LPS-&#xC720;&#xBC1C; &#xD3D0; &#xD638; &#xBAA8;&#xC9D1;&#xC5D0;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;. TLR4(+/+) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; TLR4(-/-) &#xACE8; &#xC218;&#xB97C; &#xBC1B;&#xACE0;, tlr4&#xB294; &#xC774;&#xC2DD; &#xD6C4; 6 &#xC8FC;&#xB294;&#xB3C4; &#xC8FC;&#xBBFC; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC21C;&#xD658; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xACB0; &#xC11D; (&#xC774; &#xC950; LeukocyteTLR4(-/-)), &#xB418; &#xB098; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC140; &#xC644;&#xC804;&#xD788; LPS&#xB97C; &#xB05D;&#xB0B4;&#xB3C4;&#xB85D; &#xD588;&#xB2E4;. TLR4(-/-) TLR4(+/+) &#xACE8; &#xC218;, &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C;&#xB97C; &#xBC1B;&#xACE0; &#xC950; TLR4 &#xBD80;&#xC871; &#xD588;&#xB2E4; (EndotheliumTLR4(-/-)). &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; LPS (0.5 mg/kg) &#xCC98;&#xC74C; 4 &#xC2DC;&#xAC04; &#xB3D9;&#xC548; LeukocyteTLR4(-/-) &#xC950;&#xC758; &#xD3D0;&#xC5D0; &#xD638; &#xACA9;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC00; &#xC720;&#xBC1C;. Concomitantly, &#xC21C;&#xD658; 90% &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xC22B;&#xC790;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, EndotheliumTLR4(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; TLR4 &#xC911;&#xC694; &#xD588;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; &#xC624;&#xD788;&#xB824; &#xADF8; &#xD53C;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xD3D0; &#xD638; &#xACA9;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC791;&#xC740; &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. Intravital &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; cremaster &#xADFC;&#xC721;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9D0; &#xCD08; &#xBBF8;&#xC138; &#xD608;&#xAD00;&#xC758; LPS &#xCC98;&#xB9AC; LeukocyteTLR4(-/-) &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xB2E4; EndotheliumTLR4(-/-) LPS &#xCC98;&#xB9AC; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC57D; 30-fold &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; EndotheliumTLR4(-/-) &#xC950;&#xC758; &#xD3D0;&#xC5D0; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; &#xC801;&#xC740; &#xACA9;&#xB9AC;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xB860;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; LPS &#xC9C1;&#xC811; &#xD3D0;&#xC5D0; &#xD2B8;&#xB7A9; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xD638; &#xC911;&#xAD6C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBCF4;&#xAE30; &#xB3C4;&#xC804;.

&#xC218;&#xC2E0;&#xC790; &#xAC19;&#xC740; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; 4 endothelium &#xD30C;&#xC0DD;&#xC740; &#xD3D0;&#xB85C; &#xD638; &#xACA9;&#xB9AC; LPS &#xC720;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xD575;&#xC2EC; &#xBD84;&#xC790; &#xC774;&#xB2E4;.

La acumulaci&oacute;n r&aacute;pida y selectiva de los neutr&oacute;filos en los pulmones se cree que subyacen la falla pulmonar que conduce a la muerte relacionada con la sepsis. En este estudio investigamos si TLR4 neutr&oacute;filo es importante en el reclutamiento de neutr&oacute;filo pulmonar inducida por LPS mediante la creaci&oacute;n de ratones quim&eacute;ricos (transferencia de m&eacute;dula &oacute;sea entre ratones TLR4(+/+) y TLR4(-/-)). En ratones TLR4(+/+) recibir la m&eacute;dula TLR4(-/-), 6 semanas despu&eacute;s del trasplante TLR4 estaba ausente en todos leucocitos circulantes, as&iacute; como en macr&oacute;fagos residentes (estos ratones fueron llamados LeukocyteTLR4(-/-)), y estas c&eacute;lulas eran totalmente no responde a LPS. En TLR4(-/-) ratones recibiendo TLR4(+/+) de m&eacute;dula &oacute;sea, c&eacute;lulas endoteliales pero no leucocitos eran deficientes en TLR4 (EndotheliumTLR4(-/-)). Sorprendentemente, LPS sist&eacute;micas (0,5 mg/kg) indujeron un aumento dram&aacute;tico en el secuestro de neutr&oacute;filo en los pulmones de ratones LeukocyteTLR4(-/-) durante las primeras 4 horas. Concomitante, n&uacute;mero de leucocitos disminuidas en un 90% de la circulaci&oacute;n. Por el contrario, EndotheliumTLR4(-/-) ratones mostraron muy poco aumento en secuestro de neutr&oacute;filo en los pulmones, sugiriendo eso endotelio en lugar de leucocito TLR4 era importante. Microscopia intravital de la microcirculaci&oacute;n perif&eacute;rica en el m&uacute;sculo crem&aacute;ster revel&oacute; unos 30 veces m&aacute;s interacciones de c&eacute;lulas endoteliales de leucocitos en ratones tratados con LPS EndotheliumTLR4(-/-) que en los ratones tratados con LPS LeukocyteTLR4(-/-). Esto es consistente con el menos secuestro de leucocitos en los pulmones de ratones EndotheliumTLR4(-/-). En conclusi&oacute;n, nuestros datos cuestionar la visi&oacute;n que los LPS activa directamente neutr&oacute;filos para atrapar en pulmones y sugieren un papel mucho m&aacute;s importante que previamente apreciado por las c&eacute;lulas endoteliales.

Derivado del endotelio Toll-like receptor-4 es la mol&eacute;cula clave en el secuestro de neutr&oacute;filo inducida por LPS en los pulmones.

&#x6536;&#x8D39;&#x76D6;&#x8328;&#x548C;&#x4EA4;&#x901A;&#x52A8;&#x8109;&#xFF1A; &#x4ECE;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; TLR2 &#x5BF9;&#x52A8;&#x8109;&#x7CA5;&#x6837;&#x786C;&#x5316;&#x3002;

Toll gates and traffic arteries: from endothelial TLR2 to atherosclerosis.

Barri&egrave;res de p&eacute;age et de routes de trafic : de TLR2 endoth&eacute;liales &agrave; l&#39;ath&eacute;roscl&eacute;rose.

Mautstellen und Verkehrsadern: von endothelialen TLR2 zu Arteriosklerose.

Cancelli di pedaggio e arterie di traffico: da endoteliali TLR2 all&#39;aterosclerosi.

&#x6709;&#x6599;&#x306E;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4EA4;&#x901A;&#x52D5;&#x8108;: &#x52D5;&#x8108;&#x786C;&#x5316;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE; TLR2 &#x304B;&#x3089;&#x3002;

&#xC218;&#xC2E0;&#xC790; &#xAC8C;&#xC774;&#xD2B8; &#xBC0F; &#xAD50;&#xD1B5; &#xB3D9;&#xB9E5;: &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;&#xC744; &#xB0B4; &#xD53C; tlr2&#xC5D0;&#xC11C;.

Puertas de peaje y arterias de tr&aacute;fico: de TLR2 endotelial a la aterosclerosis.

&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x86CB;&#x767D; 1 (LSP1) F-&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x4E3B;&#x8981;&#x4E0B;&#x6E38;&#x57FA;&#x8D28; p38 &#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#x4EE5;&#x53CA;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; C&#xFF0C;&#x636E;&#x62A5;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D8B;&#x5316;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x7531;&#x4E8E;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x5176;&#x5206;&#x5E03;&#x5E94;&#x4EC5;&#x9650;&#x4E8E;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6B64;&#x5904;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A; LSP1 &#x8868;&#x793A;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x5FC5;&#x987B;&#x5141;&#x8BB8;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x79FB;&#x6C11;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x6D3B;&#x4F53;&#x663E;&#x5FAE;&#x955C;&#x76F4;&#x63A5;&#x53EF;&#x89C6;&#x5316;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F67;&#x5236;&#x3001; &#x7C98;&#x7ED3;&#x6027;&#x3001; &#x548C;&#x79FB;&#x6C11;&#x5728; LSP1 &#x7F3A;&#x5FAE;&#x7684;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x8840;&#x7BA1;&#x540E;&#x5FAE;&#x9759;&#x8109; (Lsp1-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; LSP1 &#x865A;&#x6291;&#x5236;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x7684;&#x6E17;&#x6027;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#xFF08;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x548C;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-1beta&#xFF09; &#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x8D8B;&#x5316;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x89D2;&#x8D28;&#x5F62;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;LSP1 &#x7F3A;&#x9677;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5F71;&#x54CD;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F67;&#x5236;&#x6216;&#x7C98;&#x9644;&#x3002;Lsp1-&#x4E00;&#x4EE3;-&#x4F7F;&#x7528;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x79FB;&#x690D;&#x5D4C;&#x5408;&#x5C0F;&#x9F20;&#x900F;&#x9732;&#xFF0C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E; Lsp1-/-&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x8033;&#x5FAE;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x8840;&#x7BA1;&#x540E;&#x5FAE;&#x9759;&#x8109;&#x79FB;&#x5F99;&#x662F;&#x660E;&#x663E;&#x53D7;&#x9650;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;Lsp1-/-&#x4E2D;&#x6027;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5F97;&#x4EE5;&#x6B63;&#x5E38; extravasate&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x6539;&#x53D8;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x529F;&#x80FD;&#x662F;&#x51CF;&#x5C11;&#x5230;&#x7EC4;&#x80FA; Lsp1/&#x52A8;&#x7269;&#x8840;&#x7BA1;&#x901A;&#x900F;&#x6027;&#x3002;&#x5370;&#x8FF9;&#x5206;&#x6790;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x8367;&#x5149;&#x663E;&#x5FAE;&#x955C;&#x68C0;&#x67E5;&#x8BC1;&#x5B9E; LSP1 &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x4E2D;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728; Lsp1/&#x9F20;&#x6807;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x4EBA;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FD8;&#x73B7;&#x6C61;&#x79EF;&#x6781;&#x4E3A; LSP1&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; LSP1 &#x89C4;&#x7BA1;&#x5185;&#x8033;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;

LSP1 &#x662F;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7684;&#x7F51;&#x5173;&#x5B88;&#x536B;&#x7684;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x8033;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;

Leukocyte-specific protein 1 (LSP1), an F-actin binding protein and a major downstream substrate of p38 mitogen-activated protein kinase as well as protein kinase C, has been reported to be important in leukocyte chemotaxis. Although its distribution has been thought to be restricted to leukocytes, herein we report that LSP1 is expressed in endothelium and is essential to permit neutrophil emigration. Using intravital microscopy to directly visualize leukocyte rolling, adhesion, and emigration in postcapillary venules in LSP1-deficient (Lsp1-/-) mice, we found that LSP1 deficiency inhibits neutrophil extravasation in response to various cytokines (tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1beta) and to neutrophil chemokine keratinocyte-derived chemokine in vivo. LSP1 deficiency did not affect leukocyte rolling or adhesion. Generation of Lsp1-/- chimeric mice using bone marrow transplantation revealed that in mice with Lsp1-/- endothelial cells and wild-type leukocytes, neutrophil transendothelial migration out of postcapillary venules is markedly restricted. In contrast, Lsp1-/- neutrophils in wild-type mice were able to extravasate normally. Consistent with altered endothelial function was a reduction in vascular permeability to histamine in Lsp1-/- animals. Western blot analysis and immunofluorescence microscopy examination confirmed the presence of LSP1 in wild-type but not in Lsp1-/- mouse microvascular endothelial cells. Cultured human endothelial cells also stained positive for LSP1. Our results suggest that LSP1 expressed in endothelium regulates neutrophil transendothelial migration.

LSP1 is an endothelial gatekeeper of leukocyte transendothelial migration.

Leucocytes prot&#xE9;ine sp&#xE9;cifique 1 (LSP1), une prot&#xE9;ine F-actine et un substrat majeur en aval de la kinase p38 mitogen-activated protein ainsi que la prot&#xE9;ine kinase C, a &#xE9;t&#xE9; signal&#xE9; &#xE0; jouer un r&#xF4;le important dans le chimiotactisme des leucocytes. Bien que sa distribution a &#xE9;t&#xE9; pens&#xE9; pour &#xEA;tre limit&#xE9; aux leucocytes, ici nous d&#xE9;clarons que LSP1 est exprim&#xE9; dans l&#x26;#39;endoth&#xE9;lium et est essentielle pour permettre l&#x26;#39;&#xE9;migration des neutrophiles. En utilisant la microscopie intravitale de visualiser directement roulement des leucocytes, l&#x26;#39;adh&#xE9;rence, et de l&#x26;#39;&#xE9;migration dans les veinules post-capillaires dans LSP1-d&#xE9;ficientes (LSP1-/ -) chez la souris, nous avons constat&#xE9; que LSP1 carence inhibe l&#x26;#39;extravasation des neutrophiles en r&#xE9;ponse &#xE0; diverses cytokines (facteur de n&#xE9;crose tumorale-alpha et d&#x26;#39;interleukine- 1beta) et des neutrophiles chimiokine k&#xE9;ratinocytes d&#xE9;riv&#xE9; chimiokine in vivo. LSP1 d&#xE9;ficit n&#x26;#39;a pas d&#x26;#39;incidence sur roulement des leucocytes ou d&#x26;#39;adh&#xE9;sion. G&#xE9;n&#xE9;ration de LSP1-/ - en utilisant des souris chim&#xE9;riques greffe de moelle osseuse a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que chez les souris avec LSP1-/ - cellules endoth&#xE9;liales et les leucocytes de type sauvage, la migration des neutrophiles transendoth&#xE9;liale de veinules post-capillaires est limit&#xE9;e de fa&#xE7;on marqu&#xE9;e. En revanche, LSP1-/ - neutrophiles dans souris de type sauvage ont &#xE9;t&#xE9; en mesure de s&#x26;#39;extravaser normalement. Conform&#xE9;ment &#xE0; la fonction endoth&#xE9;liale alt&#xE9;r&#xE9;e &#xE9;tait une r&#xE9;duction de la perm&#xE9;abilit&#xE9; vasculaire &#xE0; l&#x26;#39;histamine dans LSP1-/ - animaux. Analyse par Western blot et l&#x26;#39;examen microscopie par immunofluorescence a confirm&#xE9; la pr&#xE9;sence de LSP1 de type sauvage, mais pas dans LSP1-/ - souris des cellules endoth&#xE9;liales microvasculaires. De culture de cellules endoth&#xE9;liales humaines aussi une coloration positive pour LSP1. Nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que LSP1 exprim&#xE9; dans l&#x26;#39;endoth&#xE9;lium r&#xE9;gule la migration des neutrophiles transendoth&#xE9;liale.

LSP1 est un endoth&#xE9;lium Gatekeeper de la migration des leucocytes transendoth&#xE9;liale

LSP1 ist ein Gatekeeper der Leukozyten-Endothel-transendotheliale Migration.

Leucocita-specifiche proteina 1 (LSP1), una proteina F-actina e un importante substrato a valle della chinasi di proteina mitogene-attivata p38 come chinasi di proteina C, &egrave; stata segnalata per essere importante nella chemiotassi leucocitaria. Anche se la sua distribuzione &egrave; stata pensata per essere limitata ai leucociti, qui riportiamo che LSP1 &egrave; espresso nell&#39;endotelio ed &egrave; essenziale per permettere l&#39;emigrazione dei neutrofili. Utilizzando la microscopia intravital per visualizzare direttamente il rotolamento dei leucociti, adesione ed emigrazione nelle venule postcapillari in deficit di LSP1 (Lsp1-/-) topi, abbiamo trovato che LSP1 carenza inibisce neutrofilo stravaso in risposta di varie citochine (fattore di necrosi tumorale-alfa e interleuchina-1beta) e di chemokine neutrofili derivata dei cheratinociti chemokine in vivo. LSP1 deficit non ha influito leucocita rolling o adesione. Generazione di Lsp1- / - mouse chimerici con trapianto di midollo osseo ha rivelato che nei topi con Lsp1-/-cellule endoteliali e selvaggio-tipo leucociti, migrazione transendoteliale neutrofili fuori venule postcapillari &egrave; notevolmente limitato. Al contrario, Lsp1/neutrofili nei topi wild-type sono stati in grado di extravasate normalmente. Coerenza con alterata funzione endoteliale era una riduzione della permeabilit&agrave; vascolare all&#39;istamina nel Lsp1/animali. Western blot analisi immunofluorescenza e la microscopia elettronica ha confermato la presenza di LSP1 nel wild-type, ma non in cellule endoteliali Microvascolari Lsp1/mouse. Cellule endoteliali umane coltivate macchiato anche positive per LSP1. I nostri risultati suggeriscono che LSP1 espressa nell&#39;endotelio regola la migrazione transendoteliale dei neutrofili.

LSP1 &egrave; un gatekeeper endoteliale della migrazione transendoteliale dei leucociti.

&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;1&#xFF08;LSP1&#xFF09;&#x3001;F-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304A;&#x3088;&#x3073;p38&#x30DE;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;C&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x57FA;&#x677F;&#x306F;&#x3001;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x8D70;&#x5316;&#x6027;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x5206;&#x5E03;&#x306F;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x306B;&#x9650;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x304D;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x3053;&#x306B;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;LSP1&#x304C;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x79FB;&#x4F4F;&#x3092;&#x8A31;&#x53EF;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x76F4;&#x63A5;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x63A5;&#x7740;&#x6027;&#x3001;LSP1&#x6B20;&#x640D;&#xFF08;LSP1  -  /  - &#xFF09;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6BDB;&#x7D30;&#x8840;&#x7BA1;&#x7D30;&#x9759;&#x8108;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x79FB;&#x6C11;&#x53EF;&#x8996;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x751F;&#x4F53;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;LSP1&#x6B20;&#x4E4F;&#x306F;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&#x3B1;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x5916;&#x904A;&#x51FA;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;1&#x3B2;&#xFF09;&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x7531;&#x6765;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; LSP1&#x6B20;&#x4E4F;&#x306F;&#x3001;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3084;&#x63A5;&#x7740;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; LSP1-/&#x306E;&#x751F;&#x6210; - &#x9AA8;&#x9AC4;&#x79FB;&#x690D;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;LSP1-/&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F; - &#x6BDB;&#x7D30;&#x8840;&#x7BA1;&#x7D30;&#x9759;&#x8108;&#x306E;&#x3046;&#x3061;&#x3001;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x3001;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x5185;&#x76AE;&#x79FB;&#x884C;&#x306F;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;LSP1-/  - &#x306F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306F;&#x6B63;&#x5E38;&#x306B;&#x6D78;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x52D5;&#x7269; - &#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5185;&#x76AE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x304C;LSP1-/&#x306B;&#x30D2;&#x30B9;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x900F;&#x904E;&#x6027;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE; - &#x30A6;&#x30A7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C8;&#x5206;&#x6790;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x514D;&#x75AB;&#x86CD;&#x5149;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x691C;&#x67FB;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;LSP1-/&#x3067;&#x306E;LSP1&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x57F9;&#x990A;&#x30D2;&#x30C8;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;LSP1&#x967D;&#x6027;&#x3067;&#x67D3;&#x8272;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;LSP1&#x306F;&#x3001;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x5185;&#x76AE;&#x3078;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

LSP1&#x306F;&#x3001;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x7D4C;&#x5185;&#x76AE;&#x79FB;&#x52D5;&#x306E;&#x5185;&#x76AE;&#x30B2;&#x30FC;&#x30C8;&#x30AD;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xD2B9;&#xC815; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1 (LSP1), F-&#xB9D0;&#xB77C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; C, p38 &#xBB3C;&#xC9C8; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xAE30;&#xD310; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C;&#xC758; chemotaxis&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD84;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC81C;&#xD55C; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xC218;&#xB97C; &#xC0DD;&#xAC01; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xACE0; LSP1 endothelium&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xD558; &#xACE0; &#xD638; &#xC774;&#xC8FC;&#xB97C; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Intravital &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC9C1;&#xC811; &#xC2DC;&#xAC01;&#xD654; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xC555; &#xC5F0;, &#xC811;&#xCC29;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; LSP1 postcapillary venules&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xC8FC; &#xD558; (Lsp1-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;, &#xC6B0;&#xB9AC; (&#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC694;&#xC778; &#xC54C;&#xD30C;&#xC640; &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-1beta) &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; cytokines &#xBC0F; chemokine &#xD638; keratinocyte &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; chemokine vivo&#xC5D0;&#xC11C; LSP1 &#xACB0;&#xD54D; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD638; &#xB118;&#xCCD0; &#xD750;&#xB984;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xBC1C;&#xACAC;. LSP1 &#xACB0;&#xD54D;&#xC740; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xC555; &#xC5F0; &#xB610;&#xB294; &#xC811;&#xCC29;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. Lsp1-&#xC138;&#xB300;-chimeric &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xACE8; &#xC218; &#xC774;&#xC2DD;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD558;&#xB294; lsp1&#xC640; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;-/ /-&#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C;, &#xD638; transendothelial &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; postcapillary venules&#xC5D0;&#xC11C; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, Lsp1-/-neutrophils &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; extravasate &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xB0B4; &#xD53C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC77C;&#xAD00; &#xB41C; Lsp1/&#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD788; &#xC2A4;&#xD0C0; &#xBBFC;&#xC744; &#xD608;&#xAD00; &#xCE68;&#xD22C;&#xC131; &#xAC10;&#xC18C;&#xAC00; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC11C;&#xCABD; &#xC624; &#xC810; &#xBD84;&#xC11D; &#xBC0F; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD615;&#xAD11; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xAC80;&#xC0AC; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785;&#xB9CC; Lsp1/&#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; microvascular &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; lsp1&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; &#xC778;&#xAC04; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB610;&#xD55C; lsp1&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC2A4;&#xD14C;&#xC778;&#xB4DC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; endothelium&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; LSP1 &#xC870;&#xC815; &#xD638; transendothelial &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC81C;&#xC548;.

LSP1 transendothelial &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xB0B4; &#xD53C; &#xAC8C;&#xC774;&#xD2B8; &#xD0A4;&#xD37C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Leucocitos prote&#xED;na espec&#xED;fica de 1 (LSP1), una prote&#xED;na de F-actina y un sustrato importante aguas abajo de la prote&#xED;na quinasa p38 activada por mit&#xF3;genos, as&#xED; como la prote&#xED;na quinasa C, se ha informado a ser importante en la quimiotaxis de los leucocitos. Aunque su distribuci&#xF3;n ha sido pensado para ser restringido a los leucocitos, en este documento nos informan de que LSP1 se expresa en el endotelio y que es esencial para permitir la emigraci&#xF3;n de neutr&#xF3;filos. Utilizando microscop&#xED;a intravital para visualizar directamente leucocitos de rodadura, la adherencia, y la emigraci&#xF3;n en v&#xE9;nulas post-capilares en LSP1-deficientes (LSP1-/ -) ratones, se encontr&#xF3; que la deficiencia de LSP1 inhibe la extravasaci&#xF3;n de neutr&#xF3;filos en respuesta a diversas citocinas (factor de necrosis tumoral-alfa y la interleucina- 1beta) y de neutr&#xF3;filos quimiocinas queratinocitos derivados de quimioquinas en vivo. LSP1 deficiencia no afect&#xF3; leucocitos de rodadura o de adhesi&#xF3;n. Generaci&#xF3;n de LSP1-/ - ratones quim&#xE9;ricos con trasplante de m&#xE9;dula &#xF3;sea revel&#xF3; que en los ratones con LSP1-/ - las c&#xE9;lulas endoteliales y los leucocitos de tipo salvaje, la migraci&#xF3;n de neutr&#xF3;filos extravasaci&#xF3;n de v&#xE9;nulas post-capilares se reducen notablemente. Por el contrario, LSP1-/ - neutr&#xF3;filos en ratones de tipo salvaje fueron capaces de extravasaci&#xF3;n con normalidad. De acuerdo con la funci&#xF3;n endotelial alterada se observ&#xF3; una reducci&#xF3;n en la permeabilidad vascular a la histamina en LSP1-/ - de los animales. Western blot y microscop&#xED;a de inmunofluorescencia confirmaron la presencia de LSP1 de tipo salvaje, pero no en LSP1-/ - ratones las c&#xE9;lulas endoteliales microvasculares. Cultivadas c&#xE9;lulas endoteliales humanas tambi&#xE9;n te&#xF1;idas positivo para LSP1. Nuestros resultados sugieren que LSP1 expresado en el endotelio regula la migraci&#xF3;n de neutr&#xF3;filos extravasaci&#xF3;n.

LSP1 endotelial es un portero de la migraci&#xF3;n de leucocitos transendotelial

&#x57FA;&#x4E8E;&#x4E30;&#x5BCC;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x514D;&#x75AB;&#x7B2C;&#x91D1;&#x9EC4;&#x8272;&#x8461;&#x8404;&#x7403;&#x83CC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x58C1;&#x6D3E;&#x751F;&#x80BD; &#xFF08;PGN&#xFF09; &#x548C;&#x8102;&#x78F7;&#x58C1;&#x9178;&#x88AB;&#x5F52;&#x4E8E; TLR2&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x662F;&#x5426; TLR2 &#x5360;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x5730;&#x4F4D;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x8303;&#x5F0F;&#x5C06;&#x4E3E;&#x884C;&#x771F;&#x6B63;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E00;&#x79CD;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6027;&#x8179;&#x819C;&#x708E;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x8D28;&#x7591; PGN &#x5C0F;&#x9F20;&#x6216;&#x8102;&#x78F7;&#x58C1;&#x9178;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x624D;&#x53D1;&#x73B0; PGN &#x5BFC;&#x81F4;&#x5927;&#x91CF;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;) &#x79EF;&#x7D2F;&#x7684; 4 h.PGN &#x4ECB;&#x5BFC;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x62DB;&#x8058;&#x5728;&#x8179;&#x819C;&#x662F; P-/ E-&#x9009;&#x62E9;&#x7D20;&#x4F9D;&#x8D56;&#xFF0C;&#x4F46;&#x53EA;&#x662F;&#x90E8;&#x5206; TLR2 &#x4F9D;&#x8D56;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x6D89;&#x53CA; C5aR&#x3002;TLR2 &#x548C; C5aR &#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x5BFC;&#x81F4; PGN &#x81F4;&#x8179;&#x819C;&#x708E;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x8179;&#x819C;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x90E8;&#x5206;&#x662F;&#x80A5;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F9D;&#x8D56; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x9677;&#x4E0D;&#x80FD;&#x4E0E; TLR2(-/-) &#x6216; C5aR(-/-) &#x80A5;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x91CD;&#x65B0;&#x7EC4;&#x5EFA;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6CA1;&#x6709;&#x7455;&#x75B5;&#x7684;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x62DB;&#x8058;&#x3002;24 &#x5C0F;&#x65F6;&#x3001; PGN &#x54CD;&#x5E94;&#x6D89;&#x53CA;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E; TLR2 &#x548C; C5aR&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8D28;&#x7591;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6D3B;&#x91D1;&#x9EC4;&#x8272;&#x8461;&#x8404;&#x7403;&#x83CC;&#x548C; PGN &#x4E0E;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x62DB;&#x52DF;&#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#x7C7B;&#x4F3C; TLR2 &#x53C2;&#x4E0E;&#x7684;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x3002;&#x6700;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x813E;&#x548C;&#x8179;&#x819C;&#x7684;&#x7EC6;&#x83CC;&#x5ED3;&#x6E05; TLR2(-/-) &#x5C0F;&#x9F20; vs &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6CA1;&#x6709;&#x88AB;&#x7BE1;&#x6539;&#x3002;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x4E0D;&#x4F46;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x52A0; S.&#x91D1;&#x9EC4;&#x8272;&#x611F;&#x67D3;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6CBB;&#x7597;&#x9488;&#x5BF9; C5aR &#x963B;&#x585E;&#x7684;&#x6676;&#x5706;&#x5382;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x539F;&#x578B; TLR2 &#x914D;&#x4F53;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x53CD;&#x5E94;&#x505A;&#x4E0D;&#x4E00;&#x5B9A;&#x627C;&#x8981;&#x91CD;&#x8FF0; TLR2 &#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x7EDD;&#x5BF9;&#x6709;&#x5FC5;&#x8981;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x53D7;&#x4F53;&#x4FC3;&#x8FDB; PGN &#x548C; S.&#x91D1;&#x9EC4;&#x8272;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;

TLR2 &#x4F53;&#x5185;&#x540E;&#x9762;&#x4E34;&#x7684;&#x6311;&#x6218;&#x4E0E;&#x91D1;&#x9EC4;&#x8272;&#x8461;&#x8404;&#x7403;&#x83CC;&#x548C;&#x539F;&#x578B;&#x914D;&#x4F53;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Based on a wealth of in vitro macrophage studies, immunity to Staphylococcus aureus cell wall-derived peptidoglycan (PGN) and lipoteichoic acid has been attributed to TLR2. We investigated whether the in vitro paradigm of TLR2 dominance would hold true in vivo. Using an experimental peritonitis model, we challenged mice with PGN or lipoteichoic acid and found that only PGN resulted in significant leukocyte (primarily neutrophil) accumulation in the peritoneum at 4 h. PGN-mediated leukocyte recruitment was P-/E-selectin dependent but only partially TLR2 dependent, and also involved the C5aR. Concomitant inhibition of TLR2 and C5aR resulted in a further reduction in PGN-induced peritonitis. Peritoneal neutrophilia was partially mast cell dependent; however, the defect could not be reconstituted with TLR2(-/-) or C5aR(-/-) mast cells. Interestingly, macrophage-deficient mice did not have defective neutrophil recruitment. By 24 h, the response to PGN involved primarily monocytes and was TLR2 and C5aR independent. Finally, we challenged mice with live S. aureus and found a similar degree of TLR2 involvement in leukocyte recruitment to that observed with PGN. Most importantly, bacterial clearance from the spleen and peritoneum was not altered in TLR2(-/-) mice vs wild-type mice. Morbidity was only significantly increased in S. aureus-infected mice treated with a blocking Fab against C5aR. Taken together, these studies indicate that in vivo responses to prototypic TLR2 ligands do not necessarily recapitulate the absolute necessity for TLR2 observed in vitro, and additional receptors contribute, in a significant manner, to PGN and S. aureus-mediated immune responses.

The role of TLR2 in vivo following challenge with Staphylococcus aureus and prototypic ligands.

Bas&eacute; sur une multitude d&#39;&eacute;tudes in vitro de macrophages, immunit&eacute; au peptidoglycane pari&eacute;tal d&eacute;riv&eacute;s de Staphylococcus aureus (PGN) et l&#39;acide lipoteicho&iuml;que a &eacute;t&eacute; attribu&eacute;e &agrave; TLR2. Nous avons examin&eacute; si le paradigme in vitro de la dominance TLR2 tiendrait vrai in vivo. &Agrave; l&#39;aide d&#39;un mod&egrave;le exp&eacute;rimental de p&eacute;ritonite, nous avons contest&eacute; souris avec PGN ou lipoteicho&iuml;ques PGN acide et a trouv&eacute; que seulement abouti &agrave; accumulation significative de leucocyte (principalement neutrophiles) dans le p&eacute;ritoine en 4 h. le recrutement des leucocytes PGN-mediated &eacute;tait P- / E-s&eacute;lectine d&eacute;pendante, mais seulement partiellement TLR2 d&eacute;pendante et &eacute;galement impliqu&eacute; le C5aR. Inhibition concomitante de TLR2 et C5aR a entra&icirc;n&eacute; une r&eacute;duction suppl&eacute;mentaire dans la p&eacute;ritonite induite par le PGN. Neutrophilie p&eacute;riton&eacute;ale a &eacute;t&eacute; partiellement des mastocytes d&eacute;pendants ; Toutefois, le d&eacute;faut pas pu &ecirc;tre reconstitu&eacute; avec TLR2(-/-) ou C5aR(-/-) des mastocytes. Fait int&eacute;ressant, souris d&eacute;ficientes en macrophages n&#39;avaient pas de recrutement neutrophil d&eacute;fectueux. Apr&egrave;s 24 h, la r&eacute;ponse &agrave; PGN impliqu&eacute; principalement des monocytes et &eacute;tait TLR2 et C5aR ind&eacute;pendant. Enfin, a contest&eacute; les souris avec webcam live S. aureus et trouv&eacute; un degr&eacute; similaire de TLR2 implication dans le recrutement des leucocytes &agrave; celle observ&eacute;e avec le PGN. Plus important encore, la clairance bact&eacute;rienne de la rate et le p&eacute;ritoine n&#39;a pas &eacute;t&eacute; modifi&eacute;e dans les souris de type sauvage vs TLR2(-/-) souris. La morbidit&eacute; a augment&eacute; seulement chez des souris infect&eacute;es par aureus de S. trait&eacute;s avec un blocage Fab contre C5aR. Pris ensemble, ces &eacute;tudes indiquent que les r&eacute;ponses in vivo &agrave; des ligands TLR2 prototypiques r&eacute;capituler pas n&eacute;cessairement la n&eacute;cessit&eacute; absolue de TLR2 observ&eacute;e in vitro et r&eacute;cepteurs suppl&eacute;mentaires contribuent, de mani&egrave;re significative, &agrave; la r&eacute;ponse immunitaire induite par l&#39;aureus PGN et S..

Le r&ocirc;le de TLR2 in vivo apr&egrave;s provocation par Staphylococcus aureus et de ligands prototypiques.

Auf der Grundlage zahlreicher Makrophagen in-vitro-Studien, wurden Immunit&auml;t gegen Staphylococcus Aureus Zellwand abgeleitete Peptidoglycan (PGN) und Lipoteichoic S&auml;ure, TLR2 zugeordnet. Wir wurde untersucht, ob das in-vitro-Paradigma der TLR2 Dominanz in Vivo zutreffen w&uuml;rde. Anhand eines experimentellen Bauchfellentz&uuml;ndung, wir M&auml;use mit PGN in Frage gestellt oder Lipoteichoic S&auml;ure und gefunden, dass nur PGN f&uuml;hrte zu erheblichen Leukozyten (vor allem neutrophile) Anreicherung im Peritoneum bei 4 h. PGN-vermittelte Leukozyten Rekrutierung war P- / E-selectin abh&auml;ngige, aber nur teilweise TLR2 abh&auml;ngig, und auch die C5aR beteiligt. Gleichzeitige Hemmung der TLR2 und C5aR f&uuml;hrte zu einem weiteren R&uuml;ckgang der PGN-induzierte Bauchfellentz&uuml;ndung. Peritoneal Neutrophilie wurde teilweise abh&auml;ngigen Mastzelle; jedoch k&ouml;nnte der Mangel nicht mit TLR2(-/-) oder C5aR(-/-) Mastzellen wiederhergestellt werden. Interessanterweise hatte Makrophage-defizienten M&auml;usen keinen Defekt neutrophil Rekrutierung. Von 24 h die Reaktion auf PGN beteiligt vor allem Monozyten und wurde unabh&auml;ngig von TLR2 und C5aR. Schlie&szlig;lich wir M&auml;use mit Leben S. Aureus in Frage gestellt und ein vergleichbares Ma&szlig; an Beteiligung der TLR2 in Leukozyten Rekrutierung durch, die mit PGN beobachtet. Vor allem wurde bakterielle Clearance von der Milz und Bauchfell TLR2(-/-) M&auml;use vs. Wildtyp M&auml;usen nicht ge&auml;ndert. Morbidit&auml;t wurde in S. Aureus-infizierten M&auml;usen mit einem blockierenden Fab gegen C5aR behandelt nur deutlich erh&ouml;ht. Zusammengenommen zeigen diese Studien, dass in-vivo Antworten auf prototypische TLR2-Liganden nicht unbedingt die absolute Notwendigkeit der TLR2 beobachtet in-vitro-rekapitulieren und zus&auml;tzliche Rezeptoren beitragen sind, in signifikanter Weise, um PGN und S. Aureus-vermittelten Immunantwort.

Die Rolle des TLR2 in-vivo nach Challenge mit Staphylococcus Aureus und prototypische Liganden.

Basato su una vasta gamma di studi in vitro dei macrofagi, immunit&agrave; al peptidoglicano di parete cellulare-derivato di Staphylococcus aureus (PGN) e acido lipoteichoic &egrave; stato attribuito a TLR2. Abbiamo valutato se il paradigma in vitro di dominanza TLR2 sosterrebbe in vivo. Utilizzando un modello sperimentale di peritonite, abbiamo sfidato i topi con PGN o lipoteichoic PGN acido e ha trovato che solo portato ad accumulo significativo dei leucociti (soprattutto neutrofili) nel peritoneo a 4 h. reclutamento dei leucociti PGN-mediata era P- / E-selectina dipendente ma solo parzialmente dipendente TLR2 e coinvolto anche il C5aR. Concomitante inibizione di TLR2 e C5aR ha provocato un&#39;ulteriore riduzione in peritonite PGN-indotta. Neutrofilia peritoneale &egrave; stato parzialmente mast cell dipendente; Tuttavia, il difetto potrebbe non essere ricostituito con mastociti TLR2(-/-) o C5aR(-/-). &Egrave; interessante notare, macrofago-deficient mice non hanno difettoso reclutamento dei neutrofili. Da 24 h, la risposta di PGN coinvolto soprattutto monociti e fu indipendente dal TLR2 e C5aR. Infine, abbiamo sfidato i topi con live S. aureus e trovato un grado simile di TLR2 coinvolgimento nel reclutamento dei leucociti a quello osservato con PGN. Soprattutto, clearance batterica dalla milza e del peritoneo non &egrave; stato alterato nei topi wild-type TLR2(-/-) topi vs. Morbilit&agrave; &egrave; stata aumentata significativamente solo nei topi di S. aureus-infetti trattati con un blocco Fab contro C5aR. Presi insieme, questi studi indicano che in vivo responses to prototipiche TLR2 ligandi non necessariamente ripassare all&#39;assoluta necessit&agrave; di TLR2 osservata in vitro, e recettori supplementari contribuiscono, in maniera significativa, in formato PGN e S. aureus-mediata risposta immunitaria.

Il ruolo di TLR2 in vivo dopo la sfida con Staphylococcus aureus e ligandi prototipiche.

&#x5BF9;&#x9175;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x88AB;&#x5F52;&#x4E8E; Toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53; 2 (TLR2)&#x3002;&#x6CA1;&#x6709;&#x8BC4;&#x4F30;&#x662F;&#x5426; TLR2 &#x662F;&#x5F3A;&#x5236;&#x6027;&#x7684;&#x9175;&#x6BCD;&#x591A;&#x7CD6;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4F53;&#x5185;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x95EE;&#x9898;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x7A81;&#x51FA;&#x4E86;&#x8FD9;&#x4E00;&#x4E8B;&#x5B9E;&#xFF0C;&#x9175;&#x6BCD;&#x591A;&#x7CD6;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8865;&#x5145;&#x4EE5;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E86; TLR2 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x9175;&#x6BCD;&#x591A;&#x7CD6;&#x5BF9;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x4F53;&#x5916;&#x89C2;&#x5BDF;&#x662F;&#x5426;&#x4F1A;&#x8F6C;&#x5316;&#x4E3A;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6027;&#x8179;&#x819C;&#x708E;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6709;&#x6CBB;&#x7597;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E;&#x9175;&#x6BCD;&#x3001; &#x9020;&#x6210;&#x5927;&#x91CF;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;) &#x79EF;&#x7D2F;&#x7684; 4 h.&#x9175;&#x6BCD;&#x591A;&#x7CD6;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E94;&#x8058;&#x65F6;&#x8179;&#x819C; TLR2 &#x72EC;&#x7ACB;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E3B;&#x8981;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x8865;&#x5145;&#x7EC4;&#x4EF6;&#xFF0C;C3 &#x548C; C5a LTB4 &#x8F7B;&#x5FAE;&#x6350;&#x6B3E;&#x3002;&#x8179;&#x819C;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE; 50%&#x80A5;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F9D;&#x8D56;&#xFF0C;&#x6B64;&#x7F3A;&#x9677;&#x8F6C;&#x8F7D;&#x4F7F;&#x7528; C5a &#x53D7;&#x4F53; (C5aR)-&#x4E0D;&#x8DB3;&#x80A5;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80A5;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; C5aR &#x8D1F;&#x8D23;&#x80A5;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x540E;&#x9175;&#x6BCD;&#x7684;&#x6311;&#x6218;&#x3002;24 &#x5C0F;&#x65F6;&#x3001; &#x9175;&#x6BCD;&#x54CD;&#x5E94;&#x6D89;&#x53CA;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x62DB;&#x8058;&#xFF0C;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E; C3 &#x548C; C5aR&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x5BF9;&#x9175;&#x6BCD;&#x4F53;&#x5185;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E0D;&#x4E00;&#x5B9A;&#x6A21;&#x4EFF; TLR2 &#x4F9D;&#x8D56;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x8BE5;&#x8865;&#x5145;&#x626E;&#x6F14;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x89D2;&#x8272;&#x65E9;&#x671F;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x665A;&#x3001; &#x9175;&#x6BCD;&#x591A;&#x7CD6;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8179;&#x819C;&#x708E;&#x3002;

&#x80A5;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x793A;&#x8865;&#x4F53;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4E0D; TLR2 &#x662F;&#x9175;&#x6BCD;&#x5728;&#x8179;&#x819C;&#x708E;&#x4E3B;&#x8981;&#x63A2;&#x6D4B;&#x5668;&#x3002;

The in vitro macrophage response to zymosan has been attributed to Toll-like receptor 2 (TLR2). Whether TLR2 is obligatory for the zymosan-induced in vivo response has not been assessed. The importance of this question is underscored by the fact that zymosan activates complement in a cell-independent manner. We have investigated whether the in vitro observation of TLR2 as the dominant zymosan receptor on macrophages would translate to an experimental peritonitis model in vivo. We have treated mice with zymosan, resulting in significant leukocyte (primarily neutrophil) accumulation in the peritoneum at 4 h. Zymosan-mediated leukocyte recruitment was TLR2 independent, but was predominantly dependent on the complement components, C3 and C5a with a minor contribution from LTB4. Peritoneal neutrophilia was 50% mast cell dependent and this defect was reproduced using C5a receptor (C5aR)-deficient mast cells in mast cell-deficient mice, suggesting that C5aR is responsible for mast cell activation following zymosan challenge. By 24 h, the response to zymosan involved primarily monocyte recruitment and was C3 and C5aR independent. Taken together, these studies indicate that the in vivo inflammatory response to zymosan does not necessarily mimic the TLR2 dependence observed in vitro, and that complement plays a dominant role in early, but not late, zymosan-mediated peritonitis.

Mast cell-expressed complement receptor, not TLR2, is the main detector of zymosan in peritonitis.

La r&eacute;ponse des macrophages in vitro &agrave; zymosan a &eacute;t&eacute; attribu&eacute;e &agrave; Toll-like receptor 2 (TLR2). Si TLR2 est obligatoire pour la r&eacute;ponse in vivo induite par le zymosan n&#39;a pas &eacute;t&eacute; &eacute;valu&eacute;e. L&#39;importance de cette question est soulign&eacute;e par le fait que zymosan active le compl&eacute;ment d&#39;une fa&ccedil;on ind&eacute;pendante de cellule. Nous avons examin&eacute; si l&#39;observation in vitro de TLR2 comme le r&eacute;cepteur zymosan dominant sur les macrophages se traduirait par un mod&egrave;le exp&eacute;rimental de p&eacute;ritonite in vivo. Nous ont trait&eacute; des souris avec zymosan, entra&icirc;nant l&#39;accumulation (principalement neutrophiles) important de leucocytes dans le p&eacute;ritoine en cas de recrutement des leucocytes induite par le Zymosan 4 h. &eacute;tait TLR2 ind&eacute;pendante, mais reposait principalement sur les composants du compl&eacute;ment, C3 et C5a avec une petite contribution de LTB4. Neutrophilie p&eacute;riton&eacute;ale a &eacute;t&eacute; 50 % de mastocytes d&eacute;pendants et ce d&eacute;faut a &eacute;t&eacute; reproduit &agrave; l&#39;aide de r&eacute;cepteurs C5a (C5aR)-mastocytes d&eacute;ficientes chez les souris d&eacute;ficientes en mastocytes, sugg&eacute;rant que C5aR est responsable de l&#39;activation des mastocytes suite zymosan challenge. Apr&egrave;s 24 h, la r&eacute;ponse au zymosan impliqu&eacute; principalement recrutement de monocytes et &eacute;tait ind&eacute;pendant des C3 et C5aR. Pris ensemble, ces &eacute;tudes indiquent que la r&eacute;ponse inflammatoire in vivo &agrave; zymosan n&#39;imite pas n&eacute;cessairement la d&eacute;pendance TLR2 observ&eacute;e in vitro et qui compl&egrave;tent joue un r&ocirc;le pr&eacute;pond&eacute;rant au d&eacute;but, mais pas en retard, induite par le zymosan p&eacute;ritonite.

R&eacute;cepteur compl&eacute;ment exprim&eacute;s par les mastocytes, pas TLR2, est le d&eacute;tecteur principal de zymosan en p&eacute;ritonite.

Die in-vitro-Makrophagen als Reaktion auf Zymosan hat Toll-Like-Rezeptor 2 (TLR2) zugeschrieben. Ob TLR2 obligatorisch f&uuml;r die Zymosan induziert in-vivo-Antwort ist wurde nicht bewertet. Die Bedeutung dieser Frage wird unterstrichen durch die Tatsache, dass diese Zymosan Erg&auml;nzung in einer Zelle-unabh&auml;ngigen Weise aktiviert. Wir haben untersucht, ob die in-vitro-Beobachtung von TLR2 als die dominierende Zymosan-Rezeptor auf Makrophagen auf in-vivo-Modelle experimentelle Peritonitis &uuml;bersetzen w&uuml;rde. Wir haben M&auml;use mit Zymosan behandelt, was zu erheblichen Leukozyten (vor allem neutrophile) Anreicherung im Peritoneum bei 4 h. Zymosan-vermittelte Leukozyten Rekrutierung TLR2 unabh&auml;ngig war, aber war &uuml;berwiegend auf die Erg&auml;nzung-Komponenten, C3 und C5a mit einen geringen Beitrag von LTB4 angewiesen. Peritoneal Neutrophilie war 50 % Mastzell abh&auml;ngige und dieser Fehler wurde reproduziert mit C5a Rezeptor (C5aR)-mangelhafte Mastzellen Mastzell-defizienten M&auml;usen, darauf hindeutet, dass C5aR f&uuml;r Mastzell-Aktivierung nach Zymosan Foulspiel verantwortlich ist. Durch 24 h Antwort auf Zymosan haupts&auml;chlich Monozyte Rekrutierung beteiligt und war unabh&auml;ngig von C3 und C5aR. Zusammengenommen zufolge diese Studien die in-vivo entz&uuml;ndliche Reaktion auf Zymosan nicht unbedingt imitieren die TLR2-Abh&auml;ngigkeit beobachtet in-vitro- und diese Erg&auml;nzung eine dominierende Rolle spielt fr&uuml;h, aber nicht zu sp&auml;t, Zymosan-vermittelte Bauchfellentz&uuml;ndung.

Mastzell-ausgedr&uuml;ckt Komplement-Rezeptor nicht TLR2, ist der wichtigste Zymosan in Bauchfellentz&uuml;ndung-Detektor.

La risposta dei macrofagi in vitro di zymosan &egrave; stata attribuita al recettore Toll-like 2 (TLR2). Se TLR2 &egrave; obbligatorio per la risposta in vivo zymosan-indotta non &egrave; stata valutata. L&#39;importanza di questa domanda &egrave; sottolineato dal fatto che zymosan attiva il complemento in modo indipendente dalla cellula. Abbiamo studiato se l&#39;osservazione in vitro di TLR2 come il recettore zymosan dominante sui macrofagi si tradurrebbe in un modello sperimentale di peritonite in vivo. Ci hanno trattato topi con zymosan, con conseguente accumulo (soprattutto neutrofili) significativo del leucocita nel peritoneo al reclutamento del leucocita Zymosan-mediata h. 4 TLR2 indipendente, ma era principalmente dipendono i componenti del complemento C3 e C5a con un contributo minore di LTB4. Neutrofilia peritoneale era 50% mast cell dipendente e questo difetto &egrave; stato riprodotto utilizzando recettore C5a (C5aR)-carente mastociti nei topi carenti mastociti, suggerendo che C5aR &egrave; responsabile dell&#39;attivazione di mastociti dopo la sfida di zymosan. Da 24 h, la risposta di zymosan coinvolto principalmente reclutamento di monociti ed era indipendente dalla C3 e C5aR. Presi insieme, questi studi indicano che la risposta infiammatoria in vivo di zymosan non necessariamente imitare la dipendenza TLR2 osservata in vitro, che completano svolge un ruolo dominante anticipo, ma non tarda, mediata da zymosan peritonite.

Recettore del complemento espresso Mast cell, non TLR2, &egrave; il principale rivelatore di zymosan in peritonite.

In vitro &#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30B6;&#x30A4;&#x30E2;&#x30B6;&#x30F3;&#x3092; Toll &#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; 2 &#xFF08;TLR2&#xFF09; &#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TLR2 &#x30B6;&#x30A4;&#x30E2;&#x30B6;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x7FA9;&#x52D9;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x304C;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8CEA;&#x554F;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x30B6;&#x30A4;&#x30E2;&#x30B6;&#x30F3; &#x30BB;&#x30EB;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x88DC;&#x4F53;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4E8B;&#x5B9F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TLR2 &#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x4E0A;&#x306E;&#x652F;&#x914D;&#x7684;&#x306A;&#x30B6;&#x30A4;&#x30E2;&#x30B6;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x3057;&#x3066; in vitro &#x3067;&#x306E;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3092; in vivo &#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x8179;&#x819C;&#x708E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30B6;&#x30A4;&#x30E2;&#x30B6;&#x30F3;&#x3092;&#x6271;&#x3063;&#x3066;&#x304D;&#x305F;&#x3001;4 h. &#x30B6;&#x30A4;&#x30E2;&#x30B6;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x52D5;&#x54E1;&#x3067;&#x8179;&#x819C;&#x306E;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x767D;&#x8840;&#x7403; (&#x4E3B;&#x306B;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;) &#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0; TLR2 &#x304C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x304C;&#x88DC;&#x4F53;&#x6210;&#x5206;&#x3001;C3 &#x3068; C5a LTB4 &#x304B;&#x3089;&#x30DE;&#x30A4;&#x30CA;&#x30FC;&#x306A;&#x8CA2;&#x732E;&#x3092;&#x4E3B;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x8179;&#x8154;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403; 50 &#xFF05; &#x80A5;&#x6E80;&#x7D30;&#x80DE;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306F;&#x3001;C5a &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (C5aR) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x518D;&#x73FE;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;-C5aR &#x30B6;&#x30A4;&#x30E2;&#x30B6;&#x30F3;&#x6311;&#x6226;&#x6B21;&#x30DE;&#x30B9;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x80A5;&#x6E80;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30B9;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3002;24 H &#x30B6;&#x30A4;&#x30E2;&#x30B6;&#x30F3; &#x30EC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B9; monocyte &#x52DF;&#x96C6;&#x4E3B;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3001;C3 &#x3068; C5aR &#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x53D6;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x30B6;&#x30A4;&#x30E2;&#x30B6;&#x30F3;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5FDC;&#x304C;&#x5FC5;&#x305A;&#x3057;&#x3082; in vitro &#x89B3;&#x5BDF; TLR2 &#x4F9D;&#x5B58;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x88DC;&#x6570;&#x304C;&#x6F14;&#x3058;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x65E9;&#x671F;&#x5F8C;&#x534A;&#x3057;&#x306A;&#x3044;, &#x30B6;&#x30A4;&#x30E2;&#x30B6;&#x30F3;&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;&#x8179;&#x819C;&#x708E;&#x304C;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x80A5;&#x6E80;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x88DC;&#x4F53;&#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x3001;&#x306A;&#x3044; TLR2 &#x30B6;&#x30A4;&#x30E2;&#x30B6;&#x30F3;&#x8179;&#x819C;&#x708E;&#x3067;&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;&#x691C;&#x51FA;&#x5668;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xCCB4; &#xC678; macrophage &#xC751;&#xB2F5; zymosan &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD1B5;&#xD589;&#xC138; &#xAC19;&#xC774; 2 (TLR2)&#xC5D0; &#xAE30;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;. TLR2 zymosan &#xC720;&#xB3C4; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC758;&#xBB34;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294;. &#xC774; &#xC9C8;&#xBB38;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC740; &#xADF8; zymosan &#xC140; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC644; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC0AC;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC15;&#xC870; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5EC;&#xBD80; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; zymosan &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB85C; &#xCCB4; &#xC678; TLR2 &#xAD00;&#xCC30; in vivo &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBCF5; &#xB9C9; &#xC5FC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xBC88;&#xC5ED; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; zymosan&#xC640; &#xC950;&#xB97C; &#xCE58;&#xB8CC;, 4 &#xD5E4; Zymosan &#xC911;&#xC7AC; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xC2E0;&#xADDC; &#xBAA8;&#xC9D1;&#xC5D0; &#xBCF5; &#xB9C9;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; (&#xC8FC;&#xB85C; &#xD638;) &#xCD95;&#xC801;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; TLR2 &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; c 3&#xC640; ltb4&#xC5D0;&#xC11C; &#xC791;&#xC740; &#xAE30;&#xC5EC;&#xC640; C5a &#xBCF4;&#xC644; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC758;&#xC874; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBCF5; neutrophilia&#xB294; 50% &#xB3DB;&#xB300; &#xC138;&#xD3EC; &#xC758;&#xC874; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xACB0;&#xD568; C5a &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (C5aR)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC7AC;&#xD604; &#xB410;&#xB2E4;-C5aR zymosan &#xB3C4;&#xC804; &#xB530;&#xB77C; &#xB3DB;&#xB300; &#xC138;&#xD3EC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC740; &#xC81C;&#xC548; &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC138;&#xD3EC; &#xACB0;&#xD54D; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xD54D; &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC138;&#xD3EC;. 24 H zymosan &#xC751;&#xB2F5; &#xC8FC;&#xB85C; monocyte &#xBAA8;&#xC9D1; &#xAD00;&#xB828; &#xBC0F; c 3&#xC640; C5aR &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; zymosan vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC18;&#xC751;&#xC744; &#xBC18;&#xB4DC;&#xC2DC; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xAD00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; TLR2 &#xC758;&#xC874;&#xB3C4; &#xBAA8;&#xBC29; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xADF8; &#xBCF4;&#xC644; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC77C;&#xCC0D; &#xD558;&#xC9C0; &#xB2A6;&#xAC8C;, zymosan &#xC911;&#xC7AC;&#xB294; &#xBCF5; &#xB9C9; &#xC5FC;&#xB9CC;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB9C8;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xD604; &#xBCF4;&#xC644;&#xC758; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;, &#xD558;&#xC9C0; TLR2 zymosan &#xBCF5; &#xB9C9; &#xC5FC;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC8FC; &#xAC80;&#xCD9C;&#xAE30; &#xC774;&#xB2E4;.

La respuesta de macr&oacute;fagos in vitro a zymosan ha sido atribuida a Toll-like receptor 2 (TLR2). Sea obligatorio para la respuesta in vivo inducida por el zymosan TLR2 no ha sido evaluado. La importancia de esta cuesti&oacute;n es subrayada por el hecho de que zymosan activa complemento de manera independiente de la c&eacute;lula. Hemos investigado si la observaci&oacute;n in vitro de TLR2 como receptor zymosan dominante en los macr&oacute;fagos se traducir&iacute;a en un modelo experimental de la peritonitis en vivo. Nos han tratado a ratones con zymosan, resultando en la acumulaci&oacute;n (principalmente neutr&oacute;filos) significativa del leucocito en el peritoneo en el reclutamiento de leucocitos Zymosan mediada por 4 h. era TLR2 independiente, pero predominante depende de los componentes del complemento, C3 y C5a con una menor contribuci&oacute;n de LTB4. Neutrofilia peritoneal fue 50% mastocitos dependiente y este defecto se reproduce utilizando C5a receptor (C5aR)-deficientes mastocitos en ratones deficientes en mastocitos, sugiriendo que C5aR es responsable de la activaci&oacute;n de mastocitos tras desaf&iacute;o zymosan. Por 24 h, la respuesta a zymosan implicado principalmente reclutamiento de monocitos y era independiente del C3 y C5aR. Tomados juntos, estos estudios indican que la respuesta inflamatoria en vivo a zymosan no necesariamente imitar la dependencia de TLR2 observada in vitro, y ese complemento desempe&ntilde;a un papel dominante en temprano, pero no tarde, mediada por el zymosan peritonitis.

Receptor de complemento de mastocitos-expresado, no TLR2, es el principal detector de zymosan peritonitis.

&#x589E;&#x52A0;&#x591A;&#x91CD;&#x8010;&#x836F;&#x6027;&#x4E0B;&#x964D;&#x65F6;&#xFF0C;&#x6297;&#x751F;&#x7D20;&#x7684;&#x53D1;&#x73B0;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x793E;&#x4F1A;&#x7684;&#x6700;&#x7D27;&#x8FEB;&#x7684;&#x5065;&#x5EB7;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x6297;&#x83CC;&#x80BD;&#x662F;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x7684;&#x4E00;&#x7C7B;&#x65B0;&#x7684;&#x6297;&#x751F;&#x7D20;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x95EE;&#x662F;&#x5426;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F7F;&#x5C0F;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x80BD;&#x96C7;&#x7528;&#x6700;&#x5C11;&#x7684;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x5229;&#x7528;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x5316;&#x5B66;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x4FE1;&#x606F;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x591A;&#x80BD;&#x9635;&#x5217;&#x6280;&#x672F;&#xFF0C;&#x5728;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5927;&#x578B;&#x7684;&#x968F;&#x673A; 9-&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x80BD;&#x5E93;&#x88AB;&#x53CD;&#x590D;&#x4F7F;&#x7528;&#x521B;&#x5EFA;&#x6700;&#x6D3B;&#x8DC3;&#x7684;&#x591A;&#x80BD;&#x7684;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x7EC4;&#x6210;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#x6570;&#x636E;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x795E;&#x7ECF;&#x7F51;&#x7EDC;&#xFF0C;&#x529F;&#x80FD;&#x5F3A;&#x5927;&#x7684;&#x673A;&#x5668;&#x5B66;&#x4E60;&#x6280;&#x672F;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x7528;&#x4E8E;&#x521B;&#x5EFA;&#x5B9A;&#x91CF;&#x77FD;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x6297;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x6839;&#x636E;&#x968F;&#x673A;&#x6D4B;&#x8BD5;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6A21;&#x578B;&#x8BC1;&#x660E;&#x975E;&#x5E38;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x9884;&#x6D4B; 100,000 &#x865A;&#x62DF;&#x591A;&#x80BD;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6700;&#x4F73;&#x7684;&#x591A;&#x80BD;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x6700;&#x9AD8;&#x7684;&#x56DB;&#x5206;&#x4F4D;&#x6570;&#x7684;&#x9884;&#x6D4B;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x6253;&#x51FB;&#x8303;&#x56F4;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x7B49;&#x4E8E;&#x6216;&#x8D85;&#x8FC7;&#x56DB;&#x4E2A;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x5728;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x4F7F;&#x7528;&#x5E38;&#x89C4;&#x6297;&#x751F;&#x7D20;&#xFF0C;&#x6BD4;&#x6700;&#x5148;&#x8FDB;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5019;&#x9009;&#x6297;&#x83CC;&#x80BD;&#x548C;&#x6297;&#x91D1;&#x9EC4;&#x8272;&#x8461;&#x8404;&#x7403;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6027;&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#xFF0C;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x4E0E;&#x8D85;&#x7EA7;&#x8010;&#x591A;&#x836F;&#x7684;&quot;&#x7EC6;&#x83CC;&quot;&#x3002;

&#x4F7F;&#x7528;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x667A;&#x80FD;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x4E2D;&#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x591A;&#x80BD;&#x6297;&#x751F;&#x7D20;&#x6709;&#x6548;&#x9488;&#x5BF9;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x8010;&#x836F;&#x8D85;&#x7EA7;&#x7EC6;&#x83CC;&#x3002;

Increased multiple antibiotic resistance in the face of declining antibiotic discovery is one of society's most pressing health issues. Antimicrobial peptides represent a promising new class of antibiotics. Here we ask whether it is possible to make small broad spectrum peptides employing minimal assumptions, by capitalizing on accumulating chemical biology information. Using peptide array technology, two large random 9-amino-acid peptide libraries were iteratively created using the amino acid composition of the most active peptides. The resultant data was used together with Artificial Neural Networks, a powerful machine learning technique, to create quantitative in silico models of antibiotic activity. On the basis of random testing, these models proved remarkably effective in predicting the activity of 100,000 virtual peptides. The best peptides, representing the top quartile of predicted activities, were effective against a broad array of multidrug-resistant "Superbugs" with activities that were equal to or better than four highly used conventional antibiotics, more effective than the most advanced clinical candidate antimicrobial peptide, and protective against Staphylococcus aureus infections in animal models.

Use of artificial intelligence in the design of small peptide antibiotics effective against a broad spectrum of highly antibiotic-resistant superbugs.

Une augmentation de la r&eacute;sistance aux antibiotique multiples face &agrave; la baisse des antibiotiques d&eacute;couverte est l&#39;une des plus grande partie de la soci&eacute;t&eacute; en appuyant sur les questions de sant&eacute;. Peptides antimicrobiens repr&eacute;sentent une nouvelle classe prometteuse d&#39;antibiotiques. Ici nous demander s&#39;il est possible de faire des peptides petit &agrave; large spectre qui emploient des hypoth&egrave;ses minimales, en capitalisant sur l&#39;accumulation d&#39;informations biologie chimique. Utilisant la technologie de baies de peptide, deux biblioth&egrave;ques de grandes al&eacute;atoire peptide de 9 acides amin&eacute;s ont &eacute;t&eacute; cr&eacute;&eacute;s par it&eacute;ration &agrave; l&#39;aide de la composition en acides amin&eacute;s des peptides plus actifs. Les donn&eacute;es r&eacute;sultantes a &eacute;t&eacute; utilis&eacute;es avec des r&eacute;seaux de neurones artificiels, une machine puissante, apprentissage technique, pour cr&eacute;er quantitative dans les mod&egrave;les d&#39;activit&eacute; antibiotique silico. Sur la base des tests al&eacute;atoires, ces mod&egrave;les s&#39;est av&eacute;r&eacute;e remarquablement efficaces dans la pr&eacute;diction de l&#39;activit&eacute; des 100 000 peptides virtuels. Les meilleurs peptides, repr&eacute;sentant du quartile sup&eacute;rieur des activit&eacute;s pr&eacute;vues, ont &eacute;t&eacute; efficaces contre un large &eacute;ventail de pharmaco-r&eacute;sistantes &laquo; superbact&eacute;ries &raquo; avec les activit&eacute;s qui ont &eacute;t&eacute; &eacute;gal ou sup&eacute;rieur aux quatre utilis&eacute;es tr&egrave;s antibiotiques conventionnels, plus efficaces que le plus avanc&eacute; candidat clinique de peptide antimicrobien et protection contre les infections &agrave; Staphylococcus aureus dans des mod&egrave;les animaux.

Utilisation de l&#39;intelligence artificielle dans la conception des antibiotiques petit peptide efficaces contre un large spectre de bact&eacute;ries hautement r&eacute;sistantes aux antibiotiques.

Erh&ouml;hte mehrere Antibiotikaresistenz angesichts fallender antibiotische Entdeckung geh&ouml;rt zu der Gesellschaft die meisten dr&uuml;cken Gesundheitsfragen. Antimikrobielle Peptide stellen eine vielversprechende neue Klasse von Antibiotika dar. Hier bitten wir, ob es m&ouml;glich ist, machen kleine Breitspektrum-Peptide mit minimale Annahmen, von Kapital auf chemische Biologie-Daten angesammelt. Mit Peptid-Array-Technologie, wurden zwei gro&szlig;e zuf&auml;llige 9-Aminos&auml;uren-Peptid Bibliotheken iterativ mit erstellt die Aminos&auml;ure-Zusammensetzung der aktivsten Peptide. Die sich daraus ergebenden Daten wurde zusammen mit k&uuml;nstlichen neuronalen Netzen, eine leistungsf&auml;hige Maschine, Technik, lernen zum quantitativen in Silico Modelle der antibiotische Aktivit&auml;t erstellen. Auf der Grundlage von Stichprobenuntersuchungen, bew&auml;hrt sich diese Modelle bemerkenswert bei der Vorhersage der Aktivit&auml;t von 100.000 virtuelle Peptiden. Die besten Peptide, f&uuml;r das Top-Quartil vorhergesagten Aktivit&auml;ten, waren wirksam gegen ein breites Spektrum an multiresistenten &quot;Superbugs&quot; mit Aktivit&auml;ten, die gleich oder besser als vier sehr konventionelle Antibiotika, effektiver als die am weitesten fortgeschrittenen klinischen Kandidaten antimikrobiellen Peptid und Schutzdienste gegen Staphylococcus Aureus Infektionen in Tiermodellen verwendet wurden.

Einsatz von k&uuml;nstlicher Intelligenz im Design der kleinen Peptid-Antibiotika wirksam gegen ein breites Spektrum an hoch antibiotikaresistente Superbugs.

Maggiore resistenza agli antibiotici multipli a fronte calo scoperta agli antibiotici &egrave; uno della maggior parte della societ&agrave; premendo i problemi di salute. Peptidi antimicrobici rappresentano una promettente nuova classe di antibiotici. Qui chiediamo se &egrave; possibile fare peptidi piccoli ad ampio spettro che impiegano ipotesi minimale, capitalizzando su accumulando informazioni biologia chimica. Utilizzando la tecnologia peptide array, due librerie grandi casuale 9-amminoacido del peptide iterativamente create utilizzando la composizione aminoacidica dei peptidi pi&ugrave; attivi. I dati risultanti &egrave; stati utilizzati insieme con reti neurali artificiali, una potente macchina di apprendimento tecnica, per creare quantitativa in silico modelli di attivit&agrave; antibiotica. Sulla base di test casuali, questi modelli si &egrave; rivelata straordinariamente efficaci nel predire l&#39;attivit&agrave; dei 100.000 peptidi virtuali. I migliori peptidi, che rappresenta il primo quartile di attivit&agrave; previsto, erano efficaci contro un&#39;ampia gamma di multidrug-resistant &quot;superbatteri&quot; con le attivit&agrave; che erano uguale o meglio di quattro altamente utilizzato antibiotici convenzionali, pi&ugrave; efficaci del pi&ugrave; avanzato candidato clinico peptide antimicrobico e protettiva contro infezioni dello stafilococco aureus in modelli animali.

Uso dell&#39;intelligenza artificiale nella progettazione di antibiotici piccolo peptide efficace contro un ampio spettro di superbatteri antibiotico-resistenti.

&#x5897;&#x52A0;&#x6297;&#x751F;&#x7269;&#x8CEA;&#x306E;&#x691C;&#x51FA;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306B;&#x76F4;&#x9762;&#x3057;&#x3066;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x6297;&#x751F;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x306F;&#x793E;&#x4F1A;&#x306E;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x5065;&#x5EB7;&#x4E0A;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x3092;&#x62BC;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6297;&#x83CC;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x6297;&#x751F;&#x7269;&#x8CEA;&#x306E;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x5E83;&#x3044;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB; &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x5316;&#x5B66;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306E;&#x60C5;&#x5831;&#x3092;&#x5229;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3092;&#x63A1;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5C0B;&#x306D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x6280;&#x8853;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C0;&#x30E0; 9 &#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; &#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x30E9;&#x30EA;&#x304C;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x6700;&#x3082;&#x6D3B;&#x6027;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x7D44;&#x6210;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x4F5C;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF; &#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30E9;&#x30EB; &#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x3068;&#x5171;&#x306B;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30DE;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x5B66;&#x7FD2;&#x6CD5;&#x306F;&#x6297;&#x751F;&#x7269;&#x8CEA;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E; in silico &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x5B9A;&#x91CF;&#x7684;&#x306A;&#x4F5C;&#x6210;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C0;&#x30E0; &#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;100,000 &#x4EEE;&#x60F3;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x4E88;&#x6E2C;&#x306B;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x6709;&#x52B9;&#x8A3C;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x4E0A;&#x4F4D; 25% &#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x6700;&#x9AD8;&#x306E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306F;&#x591A;&#x5264;&#x8010;&#x6027;&#x300C;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30D0;&#x30B0;&#x300D;&#x3068;&#x540C;&#x3058;&#x304B;&#x3088;&#x308A;&#x3082; 4 &#x3064;&#x9AD8;&#x3044;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x5F93;&#x6765;&#x306E;&#x6297;&#x751F;&#x7269;&#x8CEA;&#x3088;&#x308A;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x5148;&#x9032;&#x7684;&#x306A;&#x81E8;&#x5E8A;&#x5019;&#x88DC;&#x306E;&#x6297;&#x83CC;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3068;&#x9EC4;&#x8272;&#x30D6;&#x30C9;&#x30A6;&#x7403;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x305F;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x914D;&#x5217;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

&#x4EBA;&#x5DE5;&#x77E5;&#x80FD;&#x306E;&#x5C0F;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x6297;&#x751F;&#x7269;&#x8CEA;&#x6297;&#x751F;&#x7269;&#x8CEA;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30D0;&#x30B0;&#x306E;&#x5E83;&#x3044;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3067;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x3002;

&#xC5EC;&#xB7EC; &#xD56D;&#xC0DD;&#xC81C; &#xB0B4; &#xC131;&#xC740; &#xD56D;&#xC0DD;&#xC81C; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC744; &#xAC70;&#xC808;&#xC758; &#xC5BC;&#xAD74;&#xC740; &#xD55C; &#xC0AC;&#xD68C;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC99D;&#xAC00; &#xAC74;&#xAC15; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xB204;&#xB974;&#xBA74;. &#xD56D;&#xADE0; &#xC131; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xD56D;&#xC0DD;&#xC81C;&#xC758; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC791;&#xC740; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xCD95;&#xC801; &#xD654;&#xD559; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559; &#xC815;&#xBCF4;&#xC5D0; &#xB300;&#xBB38;&#xC790;&#xB85C; &#xD45C;&#xAE30; &#xD558; &#xC5EC; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xAC00;&#xC815;&#xC744; &#xACE0;&#xC6A9; &#xAC00;&#xB2A5; &#xC778;&#xC9C0; &#xBD80;&#xD0C1; &#xB4DC;&#xB9BD;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xBC30;&#xC5F4; &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xD070; &#xC784;&#xC758;&#xC758; 9 &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; &#xC0B0; &#xC131; &#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C;&#xB7EC;&#xB9AC; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB9CC;&#xB4E0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD65C;&#xC131; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xAD6C;&#xC131;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. &#xACB0;&#xACFC; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xC778;&#xACF5; &#xC2E0;&#xACBD;&#xB9DD;, &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xAE30;&#xACC4; &#xD559;&#xC2B5; &#xAE30;&#xBC95;, &#xD568;&#xAED8; &#xC591;&#xC801; silico &#xD56D;&#xC0DD;&#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9CC;&#xB4DC;&#xB294; &#xB370;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC784;&#xC758;&#xC758; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xADFC;&#xAC70; &#xD558; &#xC5EC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378; 100000 &#xAC00;&#xC0C1; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC608;&#xCE21;&#xC5D0; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xC785;&#xC99D;. &#xC608;&#xCE21;&#xB41C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC0C1;&#xB2E8; quartile &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xCD5C;&#xACE0;&#xC758; &#xC800;&#xD56D;&#xB825; multidrug &quot;&#xB9B0;&quot; &#xAC19;&#xAC70;&#xB098; &#xBCF4;&#xB2E4; 4 &#xB192;&#xC740; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xC874;&#xC758; &#xD56D;&#xC0DD;&#xC81C;, &#xCD5C;&#xCCA8;&#xB2E8;&#xB41C; &#xC784;&#xC0C1; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xD56D;&#xADE0; &#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC;, &#xD669;&#xC0C9; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xC0C1; &#xAD6C; &#xADE0; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xB294; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xBC30;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;.

&#xC791;&#xC740; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xD56D;&#xC0DD;&#xC81C; &#xB192;&#xC740; &#xD56D;&#xC0DD;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D;&#xB825;&#xC774; superbugs&#xC758; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xB514;&#xC790;&#xC778;&#xC5D0; &#xC778;&#xACF5; &#xC9C0;&#xB2A5;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9;.

Mayor resistencia a los antibi&oacute;ticos m&uacute;ltiples frente a la disminuci&oacute;n de descubrimiento de antibi&oacute;tico es uno de la mayor&iacute;a de la sociedad sobre temas de salud urgentes. P&eacute;ptidos antimicrobianos representan una prometedora nueva clase de antibi&oacute;ticos. Aqu&iacute; preguntamos si es posible hacer p&eacute;ptidos peque&ntilde;os amplio espectro empleando hip&oacute;tesis m&iacute;nimas, capitalizando acumulando informaci&oacute;n de Biolog&iacute;a qu&iacute;mica. Usando tecnolog&iacute;a de matriz de p&eacute;ptido, dos bibliotecas de grandes al azar 9-amino&aacute;cido p&eacute;ptido iterativamente creadas mediante la composici&oacute;n de amino&aacute;cidos de los p&eacute;ptidos m&aacute;s activos. Los datos resultantes se utilizan junto con redes neuronales artificiales, una m&aacute;quina poderosa t&eacute;cnica, de aprendizaje para crear cuantitativa en modelos de actividad antibi&oacute;tica. Sobre la base de pruebas al azar, estos modelos result&oacute; eficaces en la predicci&oacute;n de la actividad de 100.000 p&eacute;ptidos virtuales. Los p&eacute;ptidos mejores, representando el cuartil superior de actividades previstas, eran eficaces contra una amplia gama de multirresistentes &quot;superbacterias&quot; con actividades que fueron igual o mejor que cuatro muy utilizado antibi&oacute;ticos convencionales, m&aacute;s eficaces que el p&eacute;ptido antimicrobiano de candidato cl&iacute;nico m&aacute;s avanzada y protecci&oacute;n contra las infecciones de estafilococo aureus en modelos animales.

Uso de la inteligencia artificial en el dise&ntilde;o de antibi&oacute;ticos de peque&ntilde;os p&eacute;ptidos eficaces contra un amplio espectro de superbacterias altamente resistentes a los antibi&oacute;ticos.

&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684; Mac-1 &#x722C;&#x7F51;&#x662F;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x62DB;&#x8058;&#x68AF;&#x7EA7;&#x9075;&#x5FAA; LFA 1 &#x4F9D;&#x8D56;&#x7C98;&#x9644;&#xFF0C;&#x4E4B;&#x524D;&#x79FB;&#x6C11;&#x4E2D;&#x7684;&#x65B0;&#x6B65;&#x9AA4;&#x3002;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x901A;&#x8FC7; LFA 1 &#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; Vav1 &#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x548C;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8C03;&#x67E5;&#x7684; Vav1 &#x4E8B;&#x4EF6;&#x7279;&#x522B;&#x6CE8;&#x610F;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x62DB;&#x8058;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x7ACB;&#x5373;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684; LFA 1 &#x4F9D;&#x8D56;&#x7C98;&#x9644;&#x3002;&#x6D3B;&#x4F53;&#x548C;&#x65CB;&#x8F6C;&#x78C1;&#x76D8;&#x5171;&#x805A;&#x7126;&#x663E;&#x5FAE;&#x955C;&#x7528;&#x6765;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E0E;&#x76AE;&#x8DEF;&#x53E3;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x548C; Vav1(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4F53;&#x5185;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x722C;&#x884C;&#x3002;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x8D34;&#x58C1;&#x51E0;&#x4E4E;&#x7ACB;&#x5373;&#x5F00;&#x59CB;&#x722C;&#x5782;&#x76F4;&#x4E8E;&#x8840;&#x6D41;&#x91CF;&#x901A;&#x8FC7; Mac 1 &#x76F4;&#x5230;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5230;&#x8FBE;&#x90A3;&#x91CC;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5E38;&#x5E38;&#x6539;&#x53D8;&#x65B9;&#x5411;&#x76AE;&#x4EA4;&#x754C;&#x5904;&#x3002;&#x5E94;&#x7528;&#x526A;&#x5207;&#x65F6;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x722C;&#x7F51;&#x7684;&#x5782;&#x76F4;&#xFF0C;mechanotactic &#x88AB;&#x6982;&#x62EC;&#x4F53;&#x5916;&#x3002;&#x5728;&#x9C9C;&#x660E;&#x7684;&#x5BF9;&#x6BD4;&#xFF0C;Vav1(-/-) &#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x4E2D;&#x7684;&#x6D41;&#x52A8;&#x65B9;&#x5411;&#x59CB;&#x7EC8;&#x662F;&#x548C;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x66F4;&#x88AB;&#x52A8;&#xFF0C;&#x5982;&#x679C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x88AB;&#x62D6;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x548C;&#x4F53;&#x5916;&#x7684;&#x6D41;&#x52A8;&#x65B9;&#x5411;&#x3002;Vav1(-/-) &#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684; 80%&#x4EE5;&#x4E0A;&#x79FB;&#x52A8;&#x72EC;&#x7ACB; Mac-1&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5206;&#x79BB;&#x4E0E; LFA 1 Abs&#x3002;&#x65E0;&#x6CD5;&#x91CA;&#x653E; uropod &#x5E38;&#x88AB;&#x63D0;&#x5230;&#x7684; Vav1(-/-) &#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5927;&#x5927;&#x7EC6;&#x957F;&#x7684;&#x5C3E;&#x5DF4;&#x3002;Vav1(-/-) &#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x672A;&#x80FD;&#x505C;&#x6B62;&#x6216;&#x6309;&#x7167;&#x8DEF;&#x53E3;&#xFF0C;&#x6700;&#x7EC8;&#x5206;&#x79BB;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8F83;&#x5C11;&#x7684;&#x56DE;&#x6D41;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;Vav1(-/-) &#x578B;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5C11;&#x62DB;&#x52DF;&#x7684;&#x4F20;&#x67D3;&#x6027;&#x8179;&#x819C;&#x708E;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x663E;&#x7136;&#xFF0C;Vav1 &#x662F; LFA 1 &#x4E0E;&#x57FA;&#x7840;&#x7F16;&#x7A0B;&#x7684;&#x55DC;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x722C;&#x7F51;&#x7684; Mac-1 &#x4E4B;&#x95F4;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;

Vav1 &#x662F; mechanotactic &#x722C;&#x884C;&#x548C;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7684;&#x55DC;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE;&#x7EA2;&#x80BF;&#x7684;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;

Mac-1-dependent crawling is a new step in the leukocyte recruitment cascade that follows LFA-1-dependent adhesion and precedes emigration. Neutrophil adhesion via LFA-1 has been shown to induce cytoskeletal reorganization through Vav1-dependent signaling, and the current study investigates the role of Vav1 in the leukocyte recruitment process in vivo with particular attention to the events immediately downstream of LFA-1-dependent adhesion. Intravital and spinning-disk-confocal microscopy was used to investigate intravascular crawling in relation to endothelial junctions in vivo in wild-type and Vav1(-/-) mice. Adherent wild-type neutrophils almost immediately began crawling perpendicular to blood flow via Mac-1 until they reached an endothelial junction where they often changed direction. This pattern of perpendicular, mechanotactic crawling was recapitulated in vitro when shear was applied. In sharp contrast, the movement of Vav1(-/-) neutrophils was always in the direction of flow and appeared more passive as if the cells were dragged in the direction of flow in vivo and in vitro. More than 80% of Vav1(-/-) neutrophils moved independent of Mac-1 and could be detached with LFA-1 Abs. An inability to release the uropod was frequently noted for Vav1(-/-) neutrophils, leading to greatly elongated tails. The Vav1(-/-) neutrophils failed to stop or follow junctions and ultimately detached, leading to fewer emigrated neutrophils. The Vav1(-/-) phenotype resulted in fewer neutrophils recruited in a relevant model of infectious peritonitis. Clearly, Vav1 is critical for the complex interplay between LFA-1 and Mac-1 that underlies the programmed intravascular crawling of neutrophils.

Vav1 is essential for mechanotactic crawling and migration of neutrophils out of the inflamed microvasculature.

Mac-1-dependent rampant est une nouvelle &eacute;tape dans la cascade de recrutement des leucocytes qui suit l&#39;adh&eacute;rence d&eacute;pendante LFA-1 et qui pr&eacute;c&egrave;de l&#39;&eacute;migration. Adh&eacute;sion des neutrophiles par LFA-1 a &eacute;t&eacute; montr&eacute;e pour induire la r&eacute;organisation du cytosquelette par Vav1-d&eacute;pendante de signalisation, et la pr&eacute;sente &eacute;tude examine le r&ocirc;le de Vav1 dans le processus de recrutement des leucocytes in vivo avec une attention particuli&egrave;re aux &eacute;v&eacute;nements imm&eacute;diatement en aval de l&#39;adh&eacute;rence d&eacute;pendante LFA-1. Microscopie intravitale et filature-disque-confocale a permis d&#39;&eacute;tudier &agrave; ramper intravasculaire en ce qui concerne les jonctions endoth&eacute;liales in vivo chez le type sauvage et Vav1(-/-) souris. Adh&eacute;rentes sauvage neutrophiles presque imm&eacute;diatement commenc&egrave;rent &agrave; ramper perpendiculaire au flux sanguin via Mac-1 jusqu&#39;&agrave; ce qu&#39;ils ont atteint une jonction endoth&eacute;liale o&ugrave; ils changent souvent de direction. Cette tendance &agrave; la perpendiculaire, mechanotactic ramper a &eacute;t&eacute; r&eacute;expos&eacute;e in vitro lorsque l&#39;inclinaison est appliqu&eacute;e. Contraste, le mouvement des neutrophiles Vav1(-/-) &eacute;tait toujours dans le sens d&#39;&eacute;coulement et semblait plus passif, comme si les cellules ont &eacute;t&eacute; entra&icirc;n&eacute;s dans le sens d&#39;&eacute;coulement in vivo et in vitro. Plus de 80 % de polynucl&eacute;aires neutrophiles Vav1(-/-) d&eacute;plac&eacute; ind&eacute;pendamment de Mac-1 et pourrait &ecirc;tre d&eacute;tach&eacute; avec Abs de LFA-1. Une incapacit&eacute; &agrave; rel&acirc;cher l&#39;uropode a not&eacute; fr&eacute;quemment pour les neutrophiles Vav1(-/-), conduisant &agrave; des queues consid&eacute;rablement allong&eacute;es. Les neutrophiles Vav1(-/-) n&#39;a pas pu arr&ecirc;ter ou suivre des jonctions et finalement d&eacute;tach&eacute;, entra&icirc;nant moins de neutrophiles a &eacute;migr&eacute;. Le ph&eacute;notype Vav1(-/-) a entra&icirc;n&eacute; moins de neutrophiles recrut&eacute;s dans un mod&egrave;le pertinent de P&eacute;ritonite infectieuse. De toute &eacute;vidence, Vav1 est essentiel pour les interactions complexes entre les LFA-1 et Mac-1 qui sous-tend le rampant intravasculaire programm&eacute;e des neutrophiles.

Vav1 est essentiel pour mechanotactic rampant et la migration des neutrophiles hors de la microcirculation enflamm&eacute;e.

Mac-1-abh&auml;ngigen crawling wird ein neuer Schritt in der Leukozyten-Rekrutierung-Kaskade, die folgt LFA-1-abh&auml;ngige Adh&auml;sion und Auswanderung vorausgeht. Nachweislich Neutrophil Adh&auml;sion &uuml;ber LFA-1 Zytoskelett Reorganisation durch Vav1-abh&auml;ngige Signalisierung zu veranlassen und die aktuelle Studie untersucht die Rolle der Vav1 in die Leukozyten-Recruiting-Prozess, der in-vivo mit besonderem Augenmerk auf die Ereignisse unmittelbar hinter der LFA-1-abh&auml;ngige Adh&auml;sion. Intravital und Spinning-Disk-konfokale Mikroskopie wurde verwendet, um zu untersuchen, intravaskul&auml;re Crawlen in Bezug auf die in-vivo in Wildtyp und Vav1(-/-) M&auml;usen endothelialen Kreuzungen. Adh&auml;rente Wildtyp Neutrophilen begann fast sofort, &uuml;ber Mac-1 senkrecht zur Durchblutung kriechen, bis sie ein endothelial Knotenpunkt erreichte, wo sie oft die Richtung ge&auml;ndert. Dieses Muster der senkrecht, Mechanotactic, Crawlen war in-vitro rekapitulierte, wenn Scherung zugewiesen wurde. In scharfem Kontrast die Bewegung der Vav1(-/-) Neutrophilen war immer in Flie&szlig;richtung und erschien mehr passive, als ob die Zellen in Flie&szlig;richtung in-vivo und in vitro gezogen wurden. Mehr als 80 % der Vav1(-/-) Neutrophilen zog unabh&auml;ngig von Mac-1 und konnte mit LFA-1 Abs getrennt werden. Die Unf&auml;higkeit, die Uropod freigeben f&uuml;r Vav1(-/-) Neutrophilen, was zu erheblich verl&auml;ngerten Schwanz h&auml;ufig erw&auml;hnt. Die Vav1(-/-)-neutrophile nicht stoppen oder Kreuzungen zu folgen und letztlich getrennt, was zu weniger emigrierten Neutrophilen. Der Vav1(-/-)-Ph&auml;notyp ergab weniger neutrophile rekrutiert in einem entsprechenden Modell der infekti&ouml;se Peritonitis. Vav1 ist, entscheidend f&uuml;r das komplexe Zusammenspiel zwischen LFA-1 und Mac-1, die zugrunde liegt, die programmierten intravaskul&auml;re durchforsten von Neutrophilen.

Vav1 unbedingt Mechanotactic kriechen und Migration von Neutrophilen aus den entz&uuml;ndeten Microvasculature.

Mac-1-dipendente crawling &egrave; un nuovo passo nella cascata di reclutamento dei leucociti che segue l&#39;adesione LFA-1-dipendente e precede l&#39;emigrazione. Adesione dei neutrofili via LFA-1 &egrave; stato indicato per indurre la riorganizzazione del citoscheletro attraverso la segnalazione Vav1-dipendente, e l&#39;attuale studio indaga il ruolo di Vav1 nel processo di reclutamento dei leucociti in vivo con particolare attenzione agli eventi immediatamente a valle dell&#39;adesione LFA-1-dipendente. Intravital e filatura-disco-confocale microscopia &egrave; stata utilizzata per indagare intravascolare strisciando in relazione alle giunzioni endoteliali in vivo nel wild-type e topi Vav1(-/-). Aderenti selvaggio-tipo neutrofili iniziarono quasi immediatamente strisciando perpendicolare al flusso di sangue attraverso Mac-1 fino a quando hanno raggiunto una giunzione endoteliale dove hanno cambiato spesso direzione. Questo modello di mechanotactic perpendicolare, strisciando &egrave; stato ricapitolato in vitro quando il taglio &egrave; stato applicato. In netto contrasto, il movimento dei neutrofili Vav1(-/-) era sempre in direzione del flusso e apparso pi&ugrave; passivo, come se le celle sono state trascinate nella direzione del flusso in vivo e in vitro. Pi&ugrave; dell&#39;80% dei neutrofili Vav1(-/-) spostato indipendente di Mac-1 e poteva essere staccata con Abs di LFA-1. Un&#39;incapacit&agrave; di rilasciare i uropod frequentemente &egrave; stata notata per Vav1(-/-) i neutrofili, che conduce a coda molto allungate. I neutrofili Vav1(-/-) non &egrave; riuscito a fermare o seguire le giunzioni e infine staccata, portando a un minor numero di neutrofili emigrati. Il fenotipo di Vav1(-/-) ha provocato meno neutrofili reclutati in un modello pertinente di peritonite infettiva. Chiaramente, Vav1 &egrave; fondamentale per la complessa interazione tra LFA-1 e Mac-1 che sottende la programmata strisciando intravascolare dei neutrofili.

Vav1 &egrave; essenziale per la migrazione dei neutrofili fuori il microvasculature infiammato e mechanotactic strisciando.

Mac-1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x3092;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; LFA 1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x63A5;&#x7740;&#x306B;&#x7D9A;&#x304F;&#x3001;&#x79FB;&#x4F4F;&#x524D;&#x306B;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x306E;&#x52DF;&#x96C6;&#x306E;&#x7FFC;&#x5217;&#x5185;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x4ED8;&#x7740; LFA 1 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066; Vav1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x518D;&#x7DE8;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x7279;&#x306B;&#x6CE8;&#x610F;&#x3092;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x63A1;&#x7528;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Vav1 &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B; LFA-1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x63A5;&#x7740;&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x3067;&#x3059;&#x3050;&#x306B;&#x3002;&#x751F;&#x4F53;&#x3068;&#x56DE;&#x8EE2;&#x30C7;&#x30A3;&#x30B9;&#x30AF;&#x5171;&#x7126;&#x70B9;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x63A5;&#x5408;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Vav1(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4ED8;&#x7740;&#x6027;&#x306E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x3059;&#x3050;&#x306B;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x65B9;&#x5411;&#x3092;&#x5909;&#x3048;&#x305F;&#x306A;&#x5185;&#x76AE;&#x63A5;&#x5408;&#x306B;&#x9054;&#x3059;&#x308B;&#x307E;&#x3067; Mac-1 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x8840;&#x6DB2;&#x306E;&#x6D41;&#x308C;&#x306B;&#x76F4;&#x89D2;&#x306A;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x59CB;&#x3081;&#x305F;&#x3002;&#x305B;&#x3093;&#x65AD;&#x304C;&#x9069;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x3053;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x5782;&#x76F4;&#x3001;mechanotactic &#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E; in vitro &#x518D;&#x8868;&#x73FE;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x92ED;&#x3044;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B9;&#x30C8; Vav1(-/-) &#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x306E;&#x6D41;&#x308C;&#x306E;&#x65B9;&#x5411;&#x306B;&#x5E38;&#x306B;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE; in vivo &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vitro &#x3067;&#x306E;&#x6D41;&#x308C;&#x306E;&#x65B9;&#x5411;&#x306B;&#x30C9;&#x30E9;&#x30C3;&#x30B0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30D1;&#x30C3;&#x30B7;&#x30D6;&#x767B;&#x5834;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Vav1(-/-) &#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E; 80 &#xFF05; &#x4EE5;&#x4E0A;&#x306F;&#x3001;Mac-1 &#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x79FB;&#x52D5;&#x3001;LFA 1 Abs &#x3092;&#x30C7;&#x30BF;&#x30C3;&#x30C1;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C3E;&#x6247;&#x80A2;&#x3092;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3001;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x304F;&#x7D30;&#x9577;&#x3044;&#x5C3E;&#x3092;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x3001;Vav1(-/-) &#x306E;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x3092;&#x6307;&#x6458;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Vav1(-/-) &#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x3092;&#x505C;&#x6B62;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x63A5;&#x5408;&#x306B;&#x5F93;&#x3046;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x30C7;&#x30BF;&#x30C3;&#x30C1;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x79FB;&#x4F4F;&#x3057;&#x305F;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306B; &#x3002;Vav1(-/-) &#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x4F1D;&#x67D3;&#x6027;&#x8179;&#x819C;&#x708E;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x52DF;&#x96C6;&#x3057;&#x305F;&#x5C11;&#x6570;&#x306E;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3001;Vav1 &#x306F; LFA 1 &#x3068;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x30DE;&#x30C3;&#x30AF; 1 &#x9593;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3068;&#x3063;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

Vav1 &#x306F; mechanotactic &#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x708E;&#x75C7;&#x8840;&#x7BA1;&#x304B;&#x3089;&#x79FB;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x6B20;&#x304B;&#x305B;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#xB9E5; 1 &#xC885;&#xC18D; &#xD06C;&#xB864;&#xB9C1; LFA 1 &#xC885;&#xC18D; &#xC811;&#xCC29; &#xB530;&#xB974;&#xACE0; &#xC55E;&#xC5D0; &#xC774;&#xC8FC; &#xD558;&#xB294; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xBAA8;&#xC9D1; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. LFA-1&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xD638; &#xC811;&#xCC29; Vav1 &#xC885;&#xC18D; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; cytoskeletal &#xAC1C;&#xD3B8;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC870;&#xC0AC;&#xB294; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xD788; &#xAD00;&#xC2EC;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xC2E0;&#xADDC; &#xBAA8;&#xC9D1; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; vav1&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xC989;&#xC2DC; LFA 1 &#xC885;&#xC18D; &#xC811;&#xCC29;&#xC758; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC;. Intravital &#xBC0F; &#xD68C;&#xC804; &#xB514;&#xC2A4;&#xD06C; confocal &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC95; intravascular &#xD06C;&#xB864;&#xB9C1; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC811;&#xD569; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xBC0F; Vav1(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD558;&#xC5EC; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xBD80;&#xCC29; &#xD55C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xD638; &#xC911;&#xAD6C;&#xB294; &#xAC70;&#xC758; &#xC989;&#xC2DC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC774; &#xC5B4;&#xB514; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xC885;&#xC885; &#xBC29;&#xD5A5; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC811;&#xD569;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xB2EC;&#xD560; &#xB54C;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xB9E5; 1&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xD608;&#xC561;&#xC758; &#xD750;&#xB984;&#xC5D0; &#xC218;&#xC9C1;&#xC778; &#xD06C;&#xB864;&#xB9C1; &#xC2DC;&#xC791; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD06C;&#xB864; &#xB9C1; &#xD558;&#xB294; &#xC218;&#xC9C1;, mechanotactic&#xC758;&#xC774; &#xD328;&#xD134; &#xC804;&#xB2E8; &#xC801;&#xC6A9;&#xD560; &#xB54C; &#xCCB4; &#xC678; recapitulated &#xD588;&#xB2E4;. &#xC608;&#xB9AC;&#xD55C; &#xB300;&#xC870;&#xC5D0;&#xC11C; Vav1(-/-) &#xD638; &#xC911;&#xAD6C;&#xC758; &#xC6C0;&#xC9C1;&#xC784; &#xD750;&#xB984; &#xBC29;&#xD5A5;&#xC5D0;&#xB294; &#xD56D;&#xC0C1; &#xACE0; &#xC140; &#xD750;&#xB984; in vivo&#xC640; &#xCCB4; &#xC678;&#xC758; &#xBC29;&#xD5A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xB4DC;&#xB798;&#xADF8; &#xD588;&#xB2E4; &#xB9C8;&#xCE58; &#xC218;&#xB3D9; &#xB4F1;&#xC7A5;. Vav1(-/-) &#xD638; &#xC911;&#xAD6C;&#xC758; 80% &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xB9E5; 1&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC774;&#xB3D9; &#xD558; &#xACE0; LFA-1 &#xBCF5; &#xADFC;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD84;&#xB9AC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Uropod&#xC744; &#xCD9C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xBB34; &#xB2A5;&#xB825;&#xC740; &#xC790;&#xC8FC; Vav1(-/-) &#xD638; &#xC911;&#xAD6C;, &#xD06C;&#xAC8C; &#xAE38;&#xCB49;&#xD55C; &#xAF2C;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC120;&#xB3C4; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C0;&#xC801; &#xD588;&#xB2E4;. Vav1(-/-) &#xD638; &#xC911;&#xAD6C; &#xC911;&#xC9C0; &#xB610;&#xB294; &#xAD50;&#xCC28;&#xC810;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC2E4;&#xD328; &#xD558; &#xACE0; &#xAD81;&#xADF9;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD84;&#xB9AC;, &#xC801;&#xC740; &#xC774;&#xBBFC;&#xB41C; &#xD638; &#xC911;&#xAD6C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294;. Vav1(-/-) &#xD615; &#xC801;&#xC740; neutrophils &#xC804;&#xC5FC; &#xC131; &#xBCF5; &#xB9C9; &#xC5FC;&#xC758; &#xAD00;&#xB828; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC44;&#xC6A9; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xBA85;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C;, vav1&#xC740; LFA-1&#xACFC; &#xD638; &#xC911;&#xAD6C;&#xC758; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB798;&#xBC0D; &#xB41C; intravascular &#xD06C;&#xB864; &#xB9C1;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xB418;&#xB294; &#xB9E5; 1 &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Vav1 mechanotactic&#xB97C; &#xD06C;&#xB864; &#xB9C1; &#xD558; &#xACE0; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC774; microvasculature&#xC5D0;&#xC11C; &#xD638; &#xC911;&#xAD6C;&#xC758; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Mac-1-dependiente de arrastre es un nuevo hito en la cascada de reclutamiento de leucocitos que sigue adhesi&oacute;n LFA-1-dependiente y precede a la emigraci&oacute;n. Adherencia de neutr&oacute;fila v&iacute;a LFA-1 se ha demostrado para inducir la reorganizaci&oacute;n citoesquel&eacute;tica mediante se&ntilde;alizaci&oacute;n Vav1-dependiente, y el presente estudio investiga el papel de Vav1 en el proceso de reclutamiento de leucocitos in vivo con especial atenci&oacute;n a los acontecimientos inmediatamente aguas abajo de adhesi&oacute;n LFA-1-dependiente. Microscopia intravital y spinning-disco-confocal fue utilizada para investigar arrastr&aacute;ndose intravascular en relaci&oacute;n con uniones endoteliales in vivo en salvaje-tipo y ratones Vav1(-/-). Adherentes salvaje-tipo neutr&oacute;filos comenzaron casi inmediatamente arrastr&aacute;ndose perpendicular al flujo sangu&iacute;neo mediante Mac-1 hasta llegar a un cruce endotelial donde a menudo cambiaron de direcci&oacute;n. Este patr&oacute;n de mechanotactic perpendicular, arrastr&aacute;ndose fue recapitulado in vitro cuando se aplic&oacute; el esquileo. En contraste, el movimiento de neutr&oacute;filos Vav1(-/-) estaba siempre en la direcci&oacute;n del flujo y apareci&oacute; m&aacute;s pasivo como si las c&eacute;lulas fueron arrastradas en la direcci&oacute;n del flujo in vivo e in vitro. M&aacute;s del 80% de los neutr&oacute;filos Vav1(-/-) movido independiente de Mac-1 y podr&iacute;a ser separado con Abs de LFA-1. La incapacidad para liberar la uropod con frecuencia destac&oacute; por neutr&oacute;filos Vav1(-/-), hacia la cola muy alargada. Los neutr&oacute;filos Vav1(-/-) no pudo parar o seguir a las ensambladuras y separado en &uacute;ltima instancia, conduce a menos neutr&oacute;filos emigrados. El fenotipo de Vav1(-/-) result&oacute; en menos neutr&oacute;filos reclutados en un modelo relevante de peritonitis infecciosa. Claramente, Vav1 es cr&iacute;tico para la compleja interacci&oacute;n entre LFA-1 y Mac-1 que subyace a la programada arrastr&aacute;ndose intravascular de los neutr&oacute;filos.

Vav1 es esencial para mechanotactic arrastr&aacute;ndose y migraci&oacute;n de neutr&oacute;filos de la microvascularizaci&oacute;n inflamada.

&#x8102;&#x591A;&#x7CD6;&#x5BF9;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7B49;&#x514D;&#x75AB;&#x5B9A;&#x70B9;&#x7EC6;&#x80DE; TLR4 &#x7684;&#x8BC6;&#x522B;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9769;&#x5170;&#x9634;&#x6027;&#x7EC6;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x7F51;&#x7AD9;&#x62DB;&#x52DF;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x63A2;&#x8BA8;&#x662F;&#x5426;&#x76AE; TLR4 &#x5728;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x548C;&#x5F71;&#x50CF;&#x8868;&#x8FBE; TLR4 &#x4E13;&#x95E8;&#x5BF9; &#xFF08;&#x6B64;&#x5904;&#x79F0;&#x4E3A; EndotheliumTLR4 &#x5C0F;&#x9F20;) &#x7684;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x5730;&#x65B9;&#x884C;&#x653F;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684; LPS &#x8BF1;&#x5BFC; EndotheliumTLR4 &#x548C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x53EF;&#x6BD4;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x62DB;&#x8058;&#x3002;&#x7EE7;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027; LPS &#x6216;&#x8179;&#x8154;&#x5185;&#x5927;&#x80A0;&#x6746;&#x83CC;&#x7BA1;&#x7406;&#xFF0C;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x87AF;&#x5408;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80BA;&#x90E8;&#x548C;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x805A;&#x79EF;&#x5728;&#x4E3B;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;EndotheliumTLR4 &#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A; 24 &#x5C0F;&#x65F6;&#x5185; &#xFF1B; &#x51CF;&#x5C11;&#x80BA;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x8840;&#x7BA1;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9694;&#x79BB;&#x5176;&#x7ED3;&#x679C;&#x662F;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x52A8;&#x5458;&#x5230;&#x4E3B;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x611F;&#x67D3;&#x55DC;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x6E05;&#x9664;&#x7EC6;&#x83CC;&#xFF0C;&#x548C;&#x62B5;&#x5236;&#x7684;&#x5927;&#x80A0;&#x6746;&#x83CC;&#xFF0C;&#x5728;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21; 48 &#x5C0F;&#x65F6;&#x5185;&#x6740;&#x6B7B; 50%&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5242;&#x91CF;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728; EndotheliumTLR4 &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x7684;&#x552F;&#x4E00;&#x7F3A;&#x9677;&#x662F;&#x672A;&#x80FD;&#x7D2F;&#x79EF;&#x55DC;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x80BA;&#x6C14;&#x7BA1;&#x5185;&#x7684;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6; &#xFF1B; &#x836F;&#x540E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x53CD;&#x5E94;&#x6240;&#x9700; TLR4 &#x9AA8;&#x9AD3;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0A;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E3B;&#x8981;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE; TLR4 &#x804C;&#x80FD;&#x524D;&#x54E8;&#x7684;&#x7EC6;&#x83CC;&#xFF0C;&#x68C0;&#x6D4B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x800C;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5C4F;&#x969C;&#x5730;&#x70B9;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;Nonendothelial TLR4 &#x8D21;&#x732E;&#x672A;&#x80FD;&#x7D2F;&#x79EF;&#x55DC;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x4F20;&#x64AD;&#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x611F;&#x67D3;&#x5730;&#x70B9;&#x3002;

&#x4EE5;&#x72EC;&#x5360;&#x65B9;&#x5F0F;&#x8868;&#x8FBE;&#x5BF9;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; TLR4 &#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x6E05;&#x9664;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x9769;&#x5170;&#x9634;&#x6027;&#x7EC6;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;

Recognition of LPS by TLR4 on immune sentinel cells such as macrophages is thought to be key to the recruitment of neutrophils to sites of infection with Gram-negative bacteria. To explore whether endothelial TLR4 plays a role in this process, we engineered and imaged mice that expressed TLR4 exclusively on endothelium (known herein as EndotheliumTLR4 mice). Local administration of LPS into tissue induced comparable neutrophil recruitment in EndotheliumTLR4 and wild-type mice. Following systemic LPS or intraperitoneal E. coli administration, most neutrophils were sequestered in the lungs of wild-type mice and did not accumulate at primary sites of infection. In contrast, EndotheliumTLR4 mice showed reduced pulmonary capillary neutrophil sequestration over the first 24 hours; as a result, they mobilized neutrophils to primary sites of infection, cleared bacteria, and resisted a dose of E. coli that killed 50% of wild-type mice in the first 48 hours. In fact, the only defect we detected in EndotheliumTLR4 mice was a failure to accumulate neutrophils in the lungs following intratracheal administration of LPS; this response required TLR4 on bone marrow-derived immune cells. Therefore, endothelial TLR4 functions as the primary intravascular sentinel system for detection of bacteria, whereas bone marrow-derived immune cells are critical for pathogen detection at barrier sites. Nonendothelial TLR4 contributes to failure to accumulate neutrophils at primary infection sites in a disseminated systemic infection.

Mice that exclusively express TLR4 on endothelial cells can efficiently clear a lethal systemic Gram-negative bacterial infection.

Reconnaissance du LPS par le TLR4 sur les cellules immunitaires sentinelles comme les macrophages est consid&eacute;r&eacute;e comme la cl&eacute; pour le recrutement des neutrophiles vers des sites d&#39;infection par des bact&eacute;ries Gram-n&eacute;gatives. Pour explorer si TLR4 endoth&eacute;liale joue un r&ocirc;le dans ce processus, nous con&ccedil;u et mis en image les souris qui expriment des TLR4 exclusivement sur l&#39;endoth&eacute;lium (ci-apr&egrave;s appel&eacute;e EndotheliumTLR4 souris). Administration locale de LPS dans le tissu induit comparable recrutement neutrophil dans les EndotheliumTLR4 et les souris de type sauvage. Suite LPS syst&eacute;miques ou administration intrap&eacute;riton&eacute;ale e. coli, la plupart des neutrophiles ont &eacute;t&eacute; s&eacute;questr&eacute;s dans les poumons des souris de type sauvage et ne s&#39;accumule pas &agrave; des sites principaux de l&#39;infection. En revanche, EndotheliumTLR4 souris a montr&eacute; r&eacute;duite sequestration de neutrophile capillaire pulmonaire au cours des 24 premi&egrave;res heures ; en cons&eacute;quence, ils mobilisent neutrophiles aux sites principaux de l&#39;infection, d&eacute;gag&eacute; des bact&eacute;ries et r&eacute;sist&eacute; &agrave; une dose d&#39;Escherichia coli qui a tu&eacute; la moiti&eacute; des souris de type sauvage dans les 48 premi&egrave;res heures. En fait, le seul d&eacute;faut que nous avons d&eacute;tect&eacute;s chez les souris EndotheliumTLR4 a &eacute;t&eacute; un &eacute;chec d&#39;accumuler des neutrophiles dans les poumons apr&egrave;s l&#39;administration intratrach&eacute;ale de LPS ; Cette r&eacute;ponse requise TLR4 sur moelle osseuse de cellules immunitaires. Par cons&eacute;quent, fonctions endoth&eacute;liales de TLR4 comme principal intravasculaire sentinel syst&egrave;me pour la d&eacute;tection des bact&eacute;ries, alors que la moelle osseuse des cellules immunitaires sont critiques pour la d&eacute;tection des pathog&egrave;nes dans les sites de la barri&egrave;re. Nonendothelial TLR4 contribue &agrave; l&#39;&eacute;chec d&#39;accumuler des neutrophiles dans les sites d&#39;infection primaire dans une infection syst&eacute;mique diss&eacute;min&eacute;e.

Les souris qui expriment exclusivement TLR4 sur les cellules endoth&eacute;liales peuvent effacer efficacement une syst&eacute;mique l&eacute;tale Gram-negative infection bact&eacute;rienne.

Anerkennung der LPS von TLR4 auf immun-Wachposten Zellen wie Makrophagen gilt als Schl&uuml;ssel f&uuml;r die Rekrutierung von Neutrophilen auf Seiten von Infektionen mit Gram-negativen Bakterien. Um zu untersuchen ob endothelial TLR4 eine Rolle dabei spielt, wir entwickelt und abgebildet M&auml;use, die TLR4 ausschlie&szlig;lich auf Endothel (hier bekannt als EndotheliumTLR4-M&auml;use) ausgedr&uuml;ckt. Lokale Gabe von LPS in Gewebe induzierte vergleichbare neutrophil Rekrutierung bei EndotheliumTLR4 und Wildtyp M&auml;usen. Nach systemischen LPS oder intraperitoneal E.-Coli-Verwaltung die meisten neutrophile wurden in den Lungen von Wildtyp M&auml;usen Kohlenstoff und nicht an prim&auml;ren Standorten der Infektion gesammelt. Im Gegensatz dazu zeigte EndotheliumTLR4 M&auml;use reduzierte Kapillar neutrophil Lungenseqestration in den ersten 24 Stunden; Infolgedessen sie mobilisiert Neutrophilen zu prim&auml;ren Standorten der Infektion, Bakterien deaktiviert und widersetzte sich eine Dosis von E. Coli, die 50 % von Wildtyp M&auml;usen in den ersten 48 Stunden get&ouml;tet. In der Tat war der einzige Mangel, den wir bei EndotheliumTLR4 M&auml;usen erkannt eine St&ouml;rungsmeldung Neutrophilen in der Lunge nach intratracheale Gabe von LPS zu sammeln; Diese Reaktion ben&ouml;tigt TLR4 auf Knochenmark gewonnenen Immunzellen. Daher sentinel endotheliale TLR4-Funktionen als prim&auml;re intravaskul&auml;re System zum Nachweis von Bakterien, w&auml;hrend Knochenmark gewonnenen Immunzellen Erregernachweis Barrier Standorte kritisch sind. Nonendothelial TLR4 tr&auml;gt zum Scheitern zu akkumulieren neutrophile an den prim&auml;ren Infektion Standorten eine disseminierte systemische Infektion.

M&auml;use, die ausschlie&szlig;lich TLR4 in Endothelzellen exprimieren k&ouml;nnen effizient eine t&ouml;dliche systemische Gramnegative bakterielle Infektion deaktivieren.

Riconoscimento degli LPS da TLR4 sulle cellule immunitarie sentinella come macrofagi &egrave; pensato per essere la chiave per il reclutamento dei neutrofili a siti di infezione da batteri Gram-negativi. Per esplorare se endoteliale TLR4 svolge un ruolo in questo processo, abbiamo progettato e imaged topi che espresse TLR4 esclusivamente sull&#39;endotelio (qui conosciuto come topi EndotheliumTLR4). Amministrazione locale di LPS nel tessuto indotto paragonabile reclutamento dei neutrofili nei EndotheliumTLR4 e nei topi wild-type. In seguito LPS sistemica o somministrazione intraperitoneale e. coli, la maggior parte dei neutrofili sono stati sequestrati nei polmoni di topi wild-type e non ha fatto accumulare a siti primari di infezione. Al contrario, EndotheliumTLR4 topi ha mostrato ridotto sequestro dei neutrofili capillare polmonare durante le prime 24 ore; di conseguenza, hanno mobilitato i neutrofili a siti primari di infezione, liquidati batteri e resistito a una dose di e. coli che ha ucciso il 50% dei topi wild-type nelle prime 48 ore. In realt&agrave;, l&#39;unico difetto che abbiamo rilevato nei topi EndotheliumTLR4 fu un fallimento per accumulare i neutrofili nei polmoni dopo somministrazione intratracheale di LPS; Questa risposta necessaria TLR4 sulle cellule del sistema immunitario derivate dal midollo osseo. Pertanto, endoteliali TLR4 funzioni come il primario intravascolare sentinel sistema per la rilevazione dei batteri, mentre derivate dal midollo osseo di cellule immunitarie sono fondamentali per il rilevamento del patogeno in siti di barriera. Nonendothelial TLR4 contribuisce al fallimento per accumulare i neutrofili nei siti di infezione primaria in una diffusione sistemica dell&#39;infezione.

Topi che esprimono esclusivamente TLR4 sulle cellule endoteliali efficientemente possono cancellare un letale infezione sistemica batterica Gram-negativi.

LPS TLR4 &#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306A;&#x3069;&#x514D;&#x75AB;&#x30BB;&#x30F3;&#x30C1;&#x30CD;&#x30EB; &#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A8D;&#x8B58;&#x306E;&#x52DF;&#x96C6;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x9670;&#x6027;&#x7D30;&#x83CC;&#x3068;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x9375;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5185;&#x76AE; TLR4 &#x304C;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x63A2;&#x7D22;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30D0;&#x30FC;&#x30B9; &#x30A8;&#x30F3;&#x30B8;&#x30CB;&#x30A2; &#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x304A;&#x3088;&#x3073; TLR4 &#x3092;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x305F; &#xFF08;&#x672C;&#x660E;&#x7D30;&#x66F8; EndotheliumTLR4 &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#xFF09; &#x5185;&#x76AE;&#x6392;&#x4ED6;&#x7684;&#x306B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;LPS &#x306E;&#x5730;&#x65B9;&#x884C;&#x653F;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B; EndotheliumTLR4 &#x3068;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x5339;&#x6575;&#x3059;&#x308B;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x52D5;&#x54E1;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;&#x5168;&#x8EAB;&#x6027; LPS &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x8179;&#x8154;&#x5185;&#x5927;&#x8178;&#x83CC;&#x7BA1;&#x7406;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x80BA;&#x306B;&#x9694;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x611F;&#x67D3;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;EndotheliumTLR4 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x6E1B;&#x5C11;&#x80BA;&#x6BDB;&#x7D30;&#x8840;&#x7BA1;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x306E;&#x9694;&#x96E2;&#x6700;&#x521D;&#x306E; 24 &#x6642;&#x9593;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;;&#x3053;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x611F;&#x67D3;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x52D5;&#x54E1;&#x3001;&#x7D30;&#x83CC;&#x3001;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x3067;&#x6700;&#x521D;&#x306E; 48 &#x6642;&#x9593;&#x3067;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E; 50 &#xFF05; &#x304C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3057;&#x305F;&#x5927;&#x8178;&#x83CC;&#x306E;&#x7DDA;&#x91CF;&#x306B;&#x62B5;&#x6297;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5B9F;&#x969B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F; EndotheliumTLR4 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306F; LPS &#x306E;&#x6C17;&#x7BA1;&#x5185;&#x6295;&#x4E0E;&#x5F8C;&#x306E;&#x80BA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x3092;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3059;&#x308B;&#x306F;&#x5931;&#x6557;&#x3060;&#x3063;&#x305F;;&#x3053;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306B;&#x306F;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7531;&#x6765;&#x514D;&#x75AB;&#x62C5;&#x5F53;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B; TLR4 &#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x306E;&#x5185;&#x76AE;&#x306E; TLR4 &#x95A2;&#x6570;&#x306F;&#x4E3B;&#x306B;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x7D30;&#x83CC;&#x691C;&#x51FA;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x306E;&#x30BB;&#x30F3;&#x30C1;&#x30CD;&#x30EB;&#x304C;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x7531;&#x6765;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x691C;&#x51FA;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Nonendothelial TLR4 &#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x4E00;&#x6B21;&#x611F;&#x67D3;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x64AD;&#x7A2E;&#x6027;&#x306E;&#x5168;&#x8EAB;&#x611F;&#x67D3;&#x3092;&#x84C4;&#x7A4D;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6392;&#x4ED6;&#x7684;&#x30A8;&#x30AF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B9; TLR4 &#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x81F4;&#x6B7B;&#x5168;&#x8EAB;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x9670;&#x6027;&#x7D30;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x3092;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

LPS TLR4 &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC19;&#xC740; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC13C; &#xD2F0; &#xB12C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC778;&#xC2DD; &#xADF8;&#xB78C; &#xC74C;&#xC131; &#xC138;&#xADE0;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB85C; neutrophils &#xBAA8;&#xC9D1; &#xD558;&#xB294; &#xC5F4;&#xC1E0;&#xAC00; &#xB420; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB0B4; &#xD53C; tlr4&#xC774;&#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD0D0;&#xD5D8;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC124;&#xACC4;&#xC640; TLR4 (&#xC5EC;&#xAE30; EndotheliumTLR4 &#xC950;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;) endothelium&#xC5D0; &#xB3C5;&#xC810;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xD604; &#xB418;&#xB294; &#xC950;&#xB97C; &#xBA87; &#xAD70;&#xB370;. &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; LPS&#xC758; &#xB85C;&#xCEEC; &#xAD00;&#xB9AC; EndotheliumTLR4, &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD638; &#xBAA8;&#xC9D1;&#xC5D0; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; LPS &#xB610;&#xB294; intraperitoneal &#xB300;&#xC7A5;&#xADE0; &#xAD00;&#xB9AC;, &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xD638; &#xC911;&#xAD6C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xD3D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC555;&#xC218; &#xD588;&#xB2E4; &#xACE0; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xCD95;&#xC801; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, EndotheliumTLR4 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;; &#xCCAB; 24 &#xC2DC;&#xAC04; &#xB3D9;&#xC548; &#xAC10;&#xC18C; &#xD3D0; &#xBAA8; &#xC138;&#xAD00; &#xD638; &#xACA9;&#xB9AC; &#xADF8; &#xACB0;&#xACFC;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xD638; &#xC911;&#xAD6C; &#xB3D9;&#xC6D0;, &#xBC15;&#xD14C;&#xB9AC;&#xC544;, &#xC0AD;&#xC81C; &#xD558; &#xACE0; &#xCCAB; 48 &#xC2DC;&#xAC04; &#xB3D9;&#xC548;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; 50%&#xB97C; &#xC0AC;&#xB9DD; &#xB300;&#xC7A5;&#xADE0;&#xC758; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D;. &#xC0AC;&#xC2E4;, &#xC6B0;&#xB9AC; EndotheliumTLR4 &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC77C;&#xD55C; &#xACB0;&#xD568;&#xC740; &#xD638; &#xC911;&#xAD6C;&#xC758; LPS; intratracheal &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD3D0;&#xC5D0; &#xCD95;&#xC801; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC2E4;&#xD328; &#xC774; &#xC751;&#xB2F5; TLR4 &#xACE8; &#xC218; &#xC720;&#xB798; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; intravascular &#xAE30;&#xBCF8;&#xC73C;&#xB85C; &#xB0B4; &#xD53C; TLR4 &#xAE30;&#xB2A5; &#xACE8; &#xC218; &#xC720;&#xB798; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC; &#xC7A5;&#xBCBD; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4; &#xAC80;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBC18;&#xBA74;, &#xBC15;&#xD14C;&#xB9AC;&#xC544;&#xC758; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC13C; &#xD2F0; &#xB12C; &#xC608;&#xC815;. Nonendothelial TLR4 &#xC2E4;&#xD328; 1 &#xCC28; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC804;&#xD30C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD638; &#xC911;&#xAD6C; &#xCD95;&#xC801;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xB3C5;&#xC810;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; TLR4 &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB294; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC870;&#xC9C1; &#xADF8;&#xB78C; &#xC74C;&#xC131; &#xC138;&#xADE0; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6B8; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Reconocimiento de LPS por TLR4 en las c&eacute;lulas inmunes centinela como macr&oacute;fagos se cree que la clave para el reclutamiento de neutr&oacute;filos a sitios de la infecci&oacute;n por bacterias Gram-negativas. Para explorar si TLR4 endotelial juega un papel en este proceso, hemos dise&ntilde;ado y reflejada ratones que expresan TLR4 exclusivamente en el endotelio (conocida aqu&iacute; como ratones de EndotheliumTLR4). Administraci&oacute;n local de LPS en tejido inducida por reclutamiento de neutr&oacute;filo comparable en EndotheliumTLR4 y ratones de tipo salvaje. Tras LPS sist&eacute;micas o administraci&oacute;n intraperitoneal e. coli, neutr&oacute;filos m&aacute;s fueron secuestrados en los pulmones de los ratones de tipo salvaje y no acumulan en sitios primarios de infecci&oacute;n. En cambio, EndotheliumTLR4 ratones mostraron secuestro neutr&oacute;filo capilar pulmonar reducida durante las primeras 24 horas; como resultado, movilizaron neutr&oacute;filos a sitios primarios de infecci&oacute;n, despejaron bacterias y resisti&oacute; una dosis de e. coli que mat&oacute; a 50% de los ratones de tipo salvaje en las primeras 48 horas. De hecho, el &uacute;nico defecto que detectamos en ratones EndotheliumTLR4 fue un fracaso para acumular neutr&oacute;filos en los pulmones despu&eacute;s de la administraci&oacute;n intratraqueal de LPS; Esta respuesta necesaria TLR4 en m&eacute;dula &oacute;sea de las c&eacute;lulas inmunes. Por lo tanto, funciones de TLR4 endoteliales como el principal intravascular centinela sistema para la detecci&oacute;n de bacterias, mientras que las c&eacute;lulas inmunes de m&eacute;dula &oacute;sea son cr&iacute;ticas para la detecci&oacute;n de pat&oacute;genos en los sitios de la barrera. Nonendothelial TLR4 contribuye al fracaso para acumular neutr&oacute;filos en sitios de la infecci&oacute;n primaria en una infecci&oacute;n sist&eacute;mica diseminada.

Ratones que expresan exclusivamente TLR4 en las c&eacute;lulas endoteliales pueden despejar eficientemente una letal infecci&oacute;n bacteriana sist&eacute;mica de Gram-negativa.

Con il rapido aumento dell&#39;incidenza di infezioni multidrug resistant, c&#39;&egrave; interesse sostanziale in peptidi difesa ospite come modelli per la produzione di nuove terapie antimicrobiche. Peptidi naturali sono multifunzionali mediatori della risposta immunitaria innata, con alcune attivit&agrave; antimicrobica diretta e propriet&agrave; immunomodulatorie diversificata. In precedenza abbiamo sviluppato un regolatore di difesa innata (IDR) 1, con attivit&agrave; protettiva contro le infezioni batteriche mediata interamente attraverso i suoi effetti sull&#39;immunit&agrave; dell&#39;ospite, come un nuovo approccio alla terapia anti-infettivo. In questo studio, un peptide di immunomodulatori IDR-1002 &egrave; stato selezionato da una libreria di derivati bactenecin basato sulla sua capacit&agrave; di indurre chemochine in PBMCs umano sostanzialmente pi&ugrave; potente. L&#39;attivit&agrave; di induzione di chemokine avanzata del peptide in vitro correlata con forte attivit&agrave; protettiva in vivo nel modello Staphylococcus aureus invasivo infezione, con un &amp;gt; riduzione 5 volte la dose protettiva nel confronto diretto con IDR-1. IDR-1002 offerte anche protezione contro i batteri Gram-negativi Escherichia coli patogeni batterici. Induzione di chemokine di IDR-1002 &egrave; stato trovato per essere mediato attraverso un recettore accoppiati a Gi e la PI3K, NF-kappaB e vie di segnalazione MAPK. L&#39;attivit&agrave; protettiva del peptide &egrave; stato associato con l&#39;aumento in vivo della produzione di chemochine e reclutamento di neutrofili e monociti nel sito di infezione. Questi risultati sottolineano l&#39;importanza dell&#39;attivit&agrave; di induzione chemokine di peptidi difesa ospite e dimostrare che l&#39;ottimizzazione della ex vivo Propriet&agrave; chemokine-induzione di peptidi &egrave; un metodo promettente per lo sviluppo razionale di peptidi IDR immunomodulatori con una maggiore attivit&agrave; anti-infettivi.

Peptidi sintetici cationici IDR-1002 fornisce protezione contro le infezioni batteriche attraverso l&#39;induzione delle chemochine e una maggiore assunzione di leucociti.

&#x591A;&#x836F;&#x8010;&#x836F;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x53D1;&#x751F;&#x7387;&#x6025;&#x5267;&#x4E0A;&#x5347;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x65B0;&#x6297;&#x83CC;&#x836F;&#x7269;&#x6CBB;&#x7597;&#x5B66;&#x7684;&#x6A21;&#x677F;&#x6709;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x9632;&#x5FA1;&#x80BD;&#x7684;&#x6781;&#x5927;&#x5174;&#x8DA3;&#x3002;&#x5929;&#x7136;&#x80BD;&#x662F;&#x5929;&#x751F;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x4E00;&#x4E9B;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x6297;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x8C03;&#x8282;&#x4E0D;&#x540C;&#x5C5E;&#x6027;&#x7684;&#x591A;&#x529F;&#x80FD;&#x8C03;&#x89E3;&#x5458;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x66FE;&#x5236;&#x8BA2;&#x5148;&#x5929;&#x9632;&#x5FA1; (IDR) 1&#xFF0C;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x4E0E;&#x62B5;&#x5FA1;&#x7EC6;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x7C7B;&#x5B8C;&#x5168;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x5BF9;&#x514D;&#x75AB;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x4E3B;&#x673A;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6297;&#x611F;&#x67D3;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x65B0;&#x9014;&#x5F84;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x514D;&#x75AB;&#x8C03;&#x8282;&#x80BD; IDR 1002 &#x662F;&#x4ECE;&#x57FA;&#x4E8E;&#x5176;&#x5927;&#x5E45;&#x66F4;&#x5F3A;&#x5927;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x4E2D;&#x7684;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50; bactenecin &#x884D;&#x751F;&#x7269;&#x7684;&#x5E93;&#x4E2D;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;&#x4E0E;&#x5728;&#x8461;&#x8404;&#x7403;&#x83CC;&#x91D1;&#x9EC4;&#x8272;&#x4FB5;&#x88AD;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4F53;&#x5185;&#x66F4;&#x5F3A;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6027;&#x6D3B;&#x52A8;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x589E;&#x5F3A;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x591A;&#x80BD;&#x4F53;&#x5916; &gt; &#x4E94;&#x6298;&#x964D;&#x4F4E;&#x9632;&#x62A4;&#x5242;&#x91CF;&#x4E0E; IDR 1 &#x76F4;&#x63A5;&#x4F5C;&#x6BD4;&#x8F83;&#x3002;IDR 1002 &#x4E5F;&#x4FDD;&#x62A4;&#x9488;&#x5BF9;&#x9769;&#x5170;&#x9634;&#x6027;&#x7EC6;&#x83CC;&#x75C5;&#x539F;&#x5927;&#x80A0;&#x57C3;&#x5E0C;&#x6C0F;&#x5927;&#x80A0;&#x6746;&#x83CC;&#x3002;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC; IDR 1002 &#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x4F1A;&#x901A;&#x8FC7; Gi &#x8026;&#x5408;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x808C;&#x9187;&#x3001; NF-&#x6D3B;&#x5316;&#x548C; MAPK &#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x65A1;&#x65CB;&#x3002;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x591A;&#x80BD;&#x662F;&#x4E0E;&#x4F53;&#x5185;&#x6269;&#x589E;&#x7684;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x548C;&#x4E2D;&#x6027;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BF9;&#x611F;&#x67D3;&#x90E8;&#x4F4D;&#x7684;&#x62DB;&#x52DF;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x9632;&#x5FA1;&#x80BD;&#x7684;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8868;&#x660E;&#x4F18;&#x5316;&#x524D;&#x7684;&#x591A;&#x80BD;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5C5E;&#x6027;&#x662F;&#x7406;&#x6027;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x8C03;&#x8282; IDR &#x80BD;&#x5177;&#x6709;&#x589E;&#x5F3A;&#x6297;&#x611F;&#x67D3;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x65B0;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;

&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x9633;&#x79BB;&#x5B50;&#x591A;&#x80BD; IDR 1002 &#x63D0;&#x4F9B;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x901A;&#x8FC7;&#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#xFF0C;&#x5E76;&#x589E;&#x5F3A;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x62DB;&#x8058;&#x3002;

With the rapid rise in the incidence of multidrug resistant infections, there is substantial interest in host defense peptides as templates for production of new antimicrobial therapeutics. Natural peptides are multifunctional mediators of the innate immune response, with some direct antimicrobial activity and diverse immunomodulatory properties. We have previously developed an innate defense regulator (IDR) 1, with protective activity against bacterial infection mediated entirely through its effects on the immunity of the host, as a novel approach to anti-infective therapy. In this study, an immunomodulatory peptide IDR-1002 was selected from a library of bactenecin derivatives based on its substantially more potent ability to induce chemokines in human PBMCs. The enhanced chemokine induction activity of the peptide in vitro correlated with stronger protective activity in vivo in the Staphylococcus aureus-invasive infection model, with a >5-fold reduction in the protective dose in direct comparison with IDR-1. IDR-1002 also afforded protection against the Gram-negative bacterial pathogen Escherichia coli. Chemokine induction by IDR-1002 was found to be mediated through a Gi-coupled receptor and the PI3K, NF-kappaB, and MAPK signaling pathways. The protective activity of the peptide was associated with in vivo augmentation of chemokine production and recruitment of neutrophils and monocytes to the site of infection. These results highlight the importance of the chemokine induction activity of host defense peptides and demonstrate that the optimization of the ex vivo chemokine-induction properties of peptides is a promising method for the rational development of immunomodulatory IDR peptides with enhanced anti-infective activity.

Synthetic cationic peptide IDR-1002 provides protection against bacterial infections through chemokine induction and enhanced leukocyte recruitment.

Avec l&#39;augmentation rapide de l&#39;incidence des infections multir&eacute;sistantes, il y a un int&eacute;r&ecirc;t substantiel en peptides de d&eacute;fense h&ocirc;te en tant que mod&egrave;les pour la production de nouvelles th&eacute;rapies antimicrobiennes. Peptides naturels sont multifonctionnels m&eacute;diateurs de la r&eacute;ponse immunitaire inn&eacute;e, avec une certaine activit&eacute; antimicrobienne directe et des propri&eacute;t&eacute;s immunomodulatrices diverse. Nous avons d&eacute;j&agrave; d&eacute;velopp&eacute; un r&eacute;gulateur de d&eacute;fense inn&eacute;e (IDR) 1, avec une action protectrice contre les infections bact&eacute;riennes m&eacute;di&eacute;e enti&egrave;rement par ses effets sur l&#39;immunit&eacute; de l&#39;h&ocirc;te, comme une nouvelle approche au traitement anti-infectieux. Dans cette &eacute;tude, un peptide immunomodulatrices IDR-1002 a &eacute;t&eacute; choisi parmi une biblioth&egrave;que de d&eacute;riv&eacute;s de bactenecin bas&eacute;e sur sa capacit&eacute; sensiblement plus puissante pour induire des chimiokines dans les PBMC humaines. L&#39;activit&eacute; d&#39;induction de chemokine am&eacute;lior&eacute;e du peptide in vitro en corr&eacute;lation avec la plus forte activit&eacute; protectrice in vivo dans le mod&egrave;le de Staphylococcus aureus invasif de l&#39;infection, avec un &gt; une r&eacute;duction de la dose protectrice en comparaison directe avec IDR-1. IDR-1002 a aussi une protection contre les Gram n&eacute;gatif bact&eacute;rie pathog&egrave;ne Escherichia coli. Induction de la chimiokine par IDR-1002 s&#39;est av&eacute;r&eacute;e &ecirc;tre m&eacute;di&eacute;e par un r&eacute;cepteur coupl&eacute; aux Gi et le NF-kappaB, PI3K et voies de signalisation MAPK. L&#39;activit&eacute; protectrice du peptide a &eacute;t&eacute; associ&eacute;e &agrave; in vivo augmentation de production de chimiokines et le recrutement des neutrophiles et des monocytes au site d&#39;infection. Ces r&eacute;sultats soulignent l&#39;importance de l&#39;activit&eacute; d&#39;induction de chemokine de peptides de d&eacute;fense h&ocirc;te et d&eacute;montrent que l&#39;optimisation de l&#39;ex vivo propri&eacute;t&eacute;s de chemokine-induction de peptides est une m&eacute;thode prometteuse pour le d&eacute;veloppement rationnel de peptides immunomodulateurs IDR renforcer l&#39;activit&eacute; anti-infectieuse.

Peptide cationique synth&eacute;tique IDR-1002 offre une protection contre les infections bact&eacute;riennes par induction de chimiokines et am&eacute;lior&eacute; le recrutement des leucocytes.

Mit der rapide Anstieg der Inzidenz von Resistance Infektionen gibt es erhebliches Interesse an Host Verteidigung Peptide als Vorlagen f&uuml;r die Produktion von neuen antimikrobiellen Therapeutika. Nat&uuml;rliche Peptide sind multifunktionale Mediatoren der angeborenen Immunantwort, mit einigen direkte antimikrobielle Aktivit&auml;t und vielf&auml;ltige immunmodulatorische Eigenschaften. Wir haben eine angeborene Verteidigung-Regler (IDR) 1, zuvor mit sch&uuml;tzenden Aktivit&auml;t gegen bakterielle Infektion vermittelte vollst&auml;ndig &uuml;ber ihre Auswirkungen auf die Immunit&auml;t des Wirtes, als einen neuartigen Ansatz f&uuml;r Antiinfektiva-Therapie entwickelt. In dieser Studie wurde eine immunmodulatorische Peptid IDR-1002 aus einer Bibliothek mit Bactenecin-Derivaten auf seine wesentlich ausgepr&auml;gtere F&auml;higkeit zu Chemokine im menschlichen PBMCs ausgew&auml;hlt. Die verbesserte Chemokin-Induktion-Aktivit&auml;t des Peptids in-vitro-korreliert mit st&auml;rkeren Schutzma&szlig;nahmen Aktivit&auml;t in Vivo im Staphylococcus Aureus-invasive Infektion-Modell mit einem &gt; 5-fold R&uuml;ckgang der sch&uuml;tzende Dosis im direkten Vergleich mit IDR-1. IDR-1002 auch einen Schutz gegen die gramnegativen bakteriellen Erreger Escherichia coli. Chemokine Induktion von IDR-1002 wurde festgestellt, dass durch ein Gi-gekoppelter Rezeptor und der PI3K NF-KappaB und MAPK Signalwege vermittelt werden. Die sch&uuml;tzende Aktivit&auml;t des Peptids war in-vivo Vermehrung des Chemokin-Produktion und Rekrutierung von Neutrophilen und Monozyten zum Ort der Infektion zugeordnet. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Chemokine Induktion Aktivit&auml;t Host Verteidigung Peptide und zeigen, dass die Optimierung der Ex Vivo Chemokin-Induktion Eigenschaften der Peptide ist eine viel versprechende Methode f&uuml;r die rationale Entwicklung immunmodulatorische IDR Peptide mit gesteigerte Aktivit&auml;t und Antiinfektiva.

Synthetische kationische Peptid IDR-1002 bietet Schutz gegen bakterielle Infektionen durch Chemokine Induktion und verbesserte Rekrutierung von Leukozyten.

&#x591A;&#x5264;&#x8010;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x7387;&#x306E;&#x6025;&#x6FC0;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3067;&#x3001;&#x6297;&#x83CC;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30C6;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x9632;&#x885B;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A;&#x95A2;&#x5FC3;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x81EA;&#x7136;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C3;&#x30C9;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;&#x6297;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x514D;&#x75AB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x306E;&#x751F;&#x5F97;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x591A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x4EE5;&#x524D;&#x6297;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x6CBB;&#x7642;&#x3078;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x5B8C;&#x5168;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x751F;&#x5F97;&#x7684;&#x306A;&#x9632;&#x885B;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF; &#xFF08;IDR&#xFF09; 1 &#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; IDR 1002 &#x4EBA;&#x9593;&#x306E; PBMCs &#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x80FD;&#x529B;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066; bactenecin &#x8A98;&#x5C0E;&#x4F53;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x30E9;&#x30EA;&#x304B;&#x3089;&#x9078;&#x3070;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;In vitro &#x3067;&#x306E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x9EC4;&#x8272;&#x30D6;&#x30C9;&#x30A6;&#x7403;&#x83CC;&#x4FB5;&#x8972;&#x6027;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x5F37;&#x3044;&#x76F8;&#x95A2;&#x3092;&#x76EE; 5-fold IDR 1 &#x3068;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3067;&#x9632;&#x8B77;&#x7DDA;&#x91CF;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3002;IDR 1002 &#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x7D30;&#x83CC;&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x5927;&#x8178;&#x83CC;&#x3001;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x9670;&#x6027;&#x83CC;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;IDR 1002 &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x8A98;&#x5C0E; Gi &#x7D50;&#x5408;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x304A;&#x3088;&#x3073; PI3K&#x3001;NF-kappaB &#x304A;&#x3088;&#x3073; MAPK &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6D3B;&#x6027;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x8C4A;&#x80F8;&#x8853;&#x306E;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3068;&#x597D;&#x4E2D;&#x7403;&#x3068;&#x5358;&#x7403;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306E;&#x52DF;&#x96C6;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304B;&#x3089;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x9632;&#x885B;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x306E;&#x5143;&#x306E;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E; in vivo &#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x8A98;&#x5C0E;&#x7279;&#x6027;&#x306F;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6297;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x514D;&#x75AB;&#x8ABF;&#x7BC0; IDR &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x5408;&#x7406;&#x7684;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x624B;&#x6BB5;&#x3002;

&#x30AB;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3;&#x6027;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x5408;&#x6210; IDR 1002 &#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x767D;&#x8840;&#x7403;&#x52D5;&#x54E1;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Multidrug &#xB0B4;&#xC131; &#xAC10;&#xC5FC; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xB960; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD568;&#xAED8; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD56D;&#xADE0; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xD15C;&#xD50C;&#xB9BF;&#xC73C;&#xB85C; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC29;&#xC5B4; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xAD00;&#xC2EC;&#xC774; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC790;&#xC5F0; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xB294; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; &#xC9C1;&#xC811; &#xD56D;&#xADE0; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; immunomodulatory &#xC18D;&#xC131;&#xC758; &#xB2E4;&#xAE30;&#xB2A5; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBC29;&#xC5B4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; (IDR) 1, &#xC138;&#xADE0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xBC29;&#xC9C0;-&#xAC10;&#xC5FC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC811;&#xADFC;&#xC73C;&#xB85C;&#xB294; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC758; &#xB0B4;&#xC131;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC804;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; immunomodulatory IDR-1002 &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; bactenecin &#xD30C;&#xC0DD; &#xC0C1;&#xD488; &#xAE30;&#xBC18; chemokines &#xC778;&#xAC04;&#xC758; Pbmcs&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB354; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xB3C4;&#xC11C;&#xAD00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC120;&#xC815; &#xB410;&#xB2E4;. &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xCCB4; &#xC678;&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; chemokine &#xC720;&#xB3C4; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC73C;&#xB85C; &#xD669;&#xC0C9; &#xD3EC;&#xB3C4; &#xC0C1; &#xAD6C; &#xADE0; &#xCE68;&#xC785; &#xAC10;&#xC5FC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xBE44;&#xBCF4;&#xC5D0; &#xAC15;&#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC5F0;&#xAD00; &#xD55C; &amp;gt; IDR-1 &#xC9C1;&#xC811; &#xBE44;&#xAD50;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xD638; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC758; 5 &#xAC10;&#xC18C;. IDR-1002 &#xB300;&#xC7A5;&#xADE0; &#xC138;&#xADE0;&#xC131; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4;&#xB294; &#xADF8;&#xB78C; &#xC74C;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638;&#xB3C4; &#xC5EC;&#xC720;. IDR-1002, Chemokine &#xC720;&#xB3C4; &#xAE30; &#xACB0;&#xD569; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBC0F; PI3K, NF-Kappab&#xC640; MAPK &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xC218; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xBCF4;&#xD638; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAD00;&#xB828; chemokine &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xD655;&#xB300;&#xC640; &#xD638; &#xC911;&#xAD6C; &#xBC0F; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0; monocytes&#xC758; &#xCC44;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC29;&#xC5B4; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; chemokine &#xC720;&#xB3C4; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD558; &#xACE0; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC804; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xBE44;&#xBCF4; chemokine &#xC720;&#xB3C4; &#xC18D;&#xC131;&#xC740; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xBC29;&#xC9C0;-&#xAC10;&#xC5FC; &#xD65C;&#xB3D9; immunomodulatory IDR &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xD569;&#xB9AC;&#xC801;&#xC778; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; &#xBC29;&#xBC95;.

&#xD569;&#xC131; &#xC591;&#xC774;&#xC628; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; IDR-1002 chemokine &#xC720;&#xB3C4; &#xD1B5;&#xD574; &#xC138;&#xADE0; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xBC31;&#xD608;&#xAD6C; &#xC2E0;&#xADDC; &#xBAA8;&#xC9D1;.

Con el r&aacute;pido incremento en la incidencia de infecciones resistentes a m&uacute;ltiples drogas, hay un inter&eacute;s sustancial en p&eacute;ptidos de defensa del anfitri&oacute;n como plantillas para la producci&oacute;n de la nueva terap&eacute;utica antimicrobiana. P&eacute;ptidos naturales son multifuncionales mediadores de la respuesta inmunitaria innata, con alguna actividad antimicrobiana directa y propiedades inmunomoduladoras diversas. Previamente hemos desarrollado un regulador de defensa innata (IDR) 1, con actividad protectora contra la infecci&oacute;n bacteriana mediada enteramente a trav&eacute;s de sus efectos sobre la inmunidad del hu&eacute;sped, como un nuevo enfoque a la terapia antiinfecciosa. En este estudio, un p&eacute;ptido de inmunomoduladores IDR-1002 fue seleccionado de una biblioteca de derivados de la bactenecin basado en su capacidad substancialmente m&aacute;s potente para inducir quimiocinas en PBMCs humanos. La actividad de inducci&oacute;n de quimiocina mejorada del p&eacute;ptido in vitro correlacionada con la actividad de protecci&oacute;n m&aacute;s fuerte en vivo en el modelo de Staphylococcus aureus invasor infecci&oacute;n, con un &gt; cinco veces la reducci&oacute;n de la dosis protectora en comparaci&oacute;n directa con IDR-1. IDR-1002 que tambi&eacute;n brinda protecci&oacute;n contra las bacterias Gram negativas pat&oacute;geno bacteriano Escherichia coli. Chemokine inducci&oacute;n por IDR-1002 se encontr&oacute; a estar mediada por un receptor acoplado a Gi y la PI3K, NF-kappaB y v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n MAPK. La actividad protectora del p&eacute;ptido se asoci&oacute; con aumento en vivo de quimiocina producci&oacute;n y reclutamiento de neutr&oacute;filos y monocitos al sitio de infecci&oacute;n. Estos resultados destacan la importancia de la actividad de inducci&oacute;n de quimiocina de p&eacute;ptidos de defensa del hu&eacute;sped y demostrar que la optimizaci&oacute;n de la ex vivo propiedades de quimiocina-inducci&oacute;n de p&eacute;ptidos es un m&eacute;todo prometedor para el desarrollo racional de p&eacute;ptidos IDR de inmunomoduladores con mayor actividad antiinfecciosa.

P&eacute;ptido cati&oacute;nico sint&eacute;tico IDR-1002 proporciona protecci&oacute;n contra las infecciones bacterianas a trav&eacute;s de la inducci&oacute;n de la Quimiocina y mejorado el reclutamiento leucocitario.

&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x7531;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x8D56;&#x6C28;&#x9178;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x662F;&#x51E0;&#x4E2A;&#x751F;&#x7269;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x8D56;&#x6C28;&#x9178;&#x7532;&#x57FA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176; G9a &#x662F;&#x8D1F;&#x8D23;&#x7684; dimethylation &#x7EC4;&#x86CB;&#x767D; H3 &#x8D56;&#x6C28;&#x9178; 9 (H3K9me2) &#x5728;&#x591A;&#x6570;&#xFF0C;&#x9700;&#x8981;&#x53D1;&#x80B2;&#x8C03;&#x8282;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x80DA;&#x80CE;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x9AD8;&#x6548;&#x7387;&#x9547;&#x538B;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x662F;&#x5426; G9a &#x626E;&#x6F14;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x6210;&#x4EBA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728; CD4(+) T &#x52A9;&#x624B; (Th) &#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x529F;&#x80FD; G9a &#x786E;&#x5B9A;&#x7740;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;G9a &#x7F3A; Th &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E13;&#x95E8;&#x5728;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x6CBF;&#x88AD;&#x7279;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50; Th2 IL-4&#xFF0C;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-5 &#x548C;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-13 &#x611F;&#x5E94;&#x800C;&#x53D7;&#x635F;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x80FD;&#x9632;&#x6B62;&#x4E0E;&#x80A0;&#x9053;&#x8815;&#x866B;&#x6BDB;&#x866B;&#x5375;&#x800C;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;G9a &#x7F3A; Th &#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x589E;&#x52A0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; IL-17A&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x4E0E;&#x635F;&#x5931;&#x7684; H3K9me2 Il17a &#x4F4D;&#x70B9;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x610F;&#x60F3;&#x4E0D;&#x5230;&#x548C;&#x590D;&#x6742;&#x89D2;&#x8272;&#x4E3A;&#x5EFA;&#x7ACB; G9a &#x5728;&#x7BA1;&#x5236;&#x671F;&#x95F4;&#x6CBF;&#x88AD;&#x627F;&#x8BFA;&#x5728;&#x6210;&#x4EBA; CD4(+) T &#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x8D56;&#x6C28;&#x9178;&#x7532;&#x57FA; G9a T &#x8F85;&#x52A9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

Accumulating evidence suggests that the regulation of gene expression by histone lysine methylation is crucial for several biological processes. The histone lysine methyltransferase G9a is responsible for the majority of dimethylation of histone H3 at lysine 9 (H3K9me2) and is required for the efficient repression of developmentally regulated genes during embryonic stem cell differentiation. However, whether G9a plays a similar role in adult cells is still unclear. We identify a critical role for G9a in CD4(+) T helper (Th) cell differentiation and function. G9a-deficient Th cells are specifically impaired in their induction of Th2 lineage-specific cytokines IL-4, IL-5, and IL-13 and fail to protect against infection with the intestinal helminth Trichuris muris. Furthermore, G9a-deficient Th cells are characterised by the increased expression of IL-17A, which is associated with a loss of H3K9me2 at the Il17a locus. Collectively, our results establish unpredicted and complex roles for G9a in regulating gene expression during lineage commitment in adult CD4(+) T cells.

Activating and inhibitory functions for the histone lysine methyltransferase G9a in T helper cell differentiation and function.

L&#x26;#39;accumulation des donn&#xE9;es sugg&#xE8;re que la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;expression g&#xE9;nique par la m&#xE9;thylation de l&#x26;#39;histone lysine est cruciale pour plusieurs processus biologiques. Le histone m&#xE9;thyltransf&#xE9;rase G9a lysine est responsable de la majorit&#xE9; des dim&#xE9;thylation de l&#x26;#39;histone H3 lysine &#xE0; 9 (H3K9me2) et est n&#xE9;cessaire pour la r&#xE9;pression efficace de g&#xE8;nes r&#xE9;gul&#xE9;s par le d&#xE9;veloppement lors de la diff&#xE9;renciation des cellules souches embryonnaires. Toutefois, si G9a joue un r&#xF4;le similaire dans les cellules adultes ne sait pas encore. Nous identifions un r&#xF4;le critique pour G9a CD4 (+) T helper de la diff&#xE9;renciation cellulaire (Th) et la fonction. Cellules Th G9a-d&#xE9;ficientes sont sp&#xE9;cifiquement affect&#xE9;s dans leur induction de Th2 lign&#xE9;e sp&#xE9;cifiques cytokines IL-4, IL-5 et l&#x26;#39;IL-13 et ne prot&#xE8;gent pas contre l&#x26;#39;infection par le intestinale muris helminthes Trichuris. En outre, des cellules d&#xE9;ficientes en Th G9a sont caract&#xE9;ris&#xE9;s par l&#x26;#39;expression accrue de l&#x26;#39;IL-17A, qui est associ&#xE9; &#xE0; une perte de H3K9me2 au locus Il17a. Collectivement, nos r&#xE9;sultats &#xE9;tablissent les r&#xF4;les impr&#xE9;vus et complexe pour G9a dans la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes au cours l&#x26;#39;engagement lign&#xE9;e CD4 adultes (+) des cellules T.

Activation des fonctions et inhibitrice de la G9a Histone Methyltransferase lysine dans la diff&#xE9;renciation des lymphocytes T auxiliaires et de la fonction

Sammeln Beweise legt nahe, dass die Regulierung der Genexpression von Histon-Lysin-Methylierung f&uuml;r mehrere biologische Prozesse von entscheidender Bedeutung ist. Das Lysin Methyltransferase G9a ist verantwortlich f&uuml;r die Mehrheit der Dimethylation von Histon H3 an Lysin 9 (H3K9me2) und ist f&uuml;r die effiziente Unterdr&uuml;ckung der entwicklungspolitisch regulierter Gene w&auml;hrend der embryonalen Stammzellen Differenzierung erforderlich. Jedoch, ob G9a bei adulten Zellen eine &auml;hnliche Rolle spielt, ist noch unklar. Wir identifizieren eine entscheidende Rolle f&uuml;r G9a in CD4(+) T-Helfer (Th)-Zelldifferenzierung und Funktion. G9a-defizienten Th Zellen werden speziell in ihre Induktion von Th2 Linie-spezifische Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 beeintr&auml;chtigt und nicht zum Schutz vor Infektionen mit den Darm Helminth Trichuris Muris. Dar&uuml;ber hinaus G9a-defizienten Th-Zellen zeichnen sich durch die erh&ouml;hte Expression von IL-17A, ein Verlust von H3K9me2 bei der Il17a-Locus zugeordnet ist. Zusammenfassend unsere Ergebnisse unvorhergesehene und komplexe Rollen einrichten f&uuml;r G9a bei der Regulierung der Genexpression w&auml;hrend Linie Engagement im adulten CD4(+) T-Zellen.

Aktivierenden und hemmenden Funktionen f&uuml;r das Lysin Methyltransferase G9a in T-Lymphozyt Differenzierung und Funktion.

Accumulando prove suggerisce che la regolazione dell&#39;espressione genica di metilazione di lisina dell&#39;istone &egrave; fondamentale per molti processi biologici. L&#39;istone lisina metiltransferasi G9a &egrave; responsabile per la maggior parte dei dimethylation dell&#39;istone H3 a lisina 9 (H3K9me2) ed &egrave; obbligatorio per la repressione efficace dei geni inerente allo sviluppo durante la differenziazione delle cellule staminali embrionali. Tuttavia, &egrave; ancora poco chiaro se G9a svolge un ruolo simile in cellule adulte. Identifichiamo un ruolo critico per G9a in funzione e differenziazione delle cellule di CD4(+) T helper (Th). Cellule Th G9a-carenti in particolare sono alterate nella loro induzione di Th2 specifico lignaggio citochine IL-4, IL-5 e IL-13 e non riescono a proteggere contro l&#39;infezione con gli elminti intestinali trichiura muris. Inoltre, le cellule Th G9a-carenti sono caratterizzate da aumentata espressione di IL-17A, che &egrave; associato con una perdita di H3K9me2 presso il locus Il17a. Collettivamente, i nostri risultati stabiliscono ruoli imprevedibili e complessi per G9a nella regolazione della espressione genica durante l&#39;impegno di lignaggio in cellule adulte CD4(+) T.

Funzioni di attivazione e inibitorie per l&#39;istone lisina metiltransferasi G9a nella differenziazione delle cellule helper T e la funzione.

&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3059;&#x308B;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x73B0;&#x5728;&#x3001;G9a&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;9&#xFF08;H3K9me2&#xFF09;&#x3067;&#x306E;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;H3&#x306E;&#x30B8;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x80DA;&#x6027;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x767A;&#x9054;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x6291;&#x5727;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x73B0;&#x5728;&#x3001;G9a&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;CD4&#x3067;&#x73B0;&#x5728;&#x3001;G9a&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#xFF08;+&#xFF09;T&#x30D8;&#x30EB;&#x30D1;&#x30FC;&#xFF08;Th&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73B0;&#x5728;&#x3001;G9a&#x6B20;&#x640D;Th&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x306B;Th2&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;IL-4&#x3001;IL-5&#x3001;IL-13&#x306E;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x8178;&#x5185;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x30CD;&#x30BA;&#x30DF;&#x97AD;&#x866B;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x304B;&#x3089;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x73B0;&#x5728;&#x3001;G9a&#x6B20;&#x640D;Th&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;Il17a&#x5EA7;&#x306E;H3K9me2&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;IL-17A&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;CD4&#xFF08;+&#xFF09;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x30B3;&#x30DF;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x73B0;&#x5728;&#x3001;G9a&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E88;&#x671F;&#x305B;&#x306C;&#x3001;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D8;&#x30EB;&#x30D1;&#x30FC;T&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x73B0;&#x5728;&#x3001;G9a&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x6291;&#x5236;&#x6A5F;&#x80FD;

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; lysine &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC758; &#xADDC;&#xCE59;&#xC740; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC81C;&#xC548; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xCD95;&#xC801; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; lysine methyltransferase G9a &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; H3 lysine 9 (H3K9me2)&#xC758; dimethylation&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC744; &#xB2F4;&#xB2F9; &#xD558; &#xACE0; &#xBBF8; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654; &#xB3D9;&#xC548; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;. G9a &#xC131;&#xC778; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC218;&#xD589; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC740; &#xC544;&#xC9C1; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; G9a CD4(+) T &#xB3C4;&#xC6B0;&#xBBF8; (Th) &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xC640; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. G9a &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; Th &#xC138;&#xD3EC; Th2 &#xACC4;&#xBCF4; &#xAD00;&#xB828; cytokines &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-4, IL-5, &#xBC0F; IL-13&#xC758; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;&#xC758; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558; &#xACE0; &#xC7A5;&#xB0B4; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; Trichuris muris &#xAC10;&#xC5FC; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC2E4;&#xD328; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, G9a &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; Th &#xC140;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; H3K9me2 Il17a &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; IL-17a&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DD;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC740;. &#xC9D1;&#xD569;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC131;&#xC778; CD4(+) T &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD608;&#xD1B5; &#xC9C0; &#xC911; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; g9a&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC608;&#xC0C1;&#xCE58; &#xBC0F; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC124;&#xC815; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; lysine methyltransferase G9a T &#xB3C4;&#xC6B0;&#xBBF8; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xC640; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;.

La evidencia acumulada sugiere que la regulaci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n de genes por metilaci&#xF3;n de histonas lisina es esencial para varios procesos biol&#xF3;gicos. La histona metiltransferasa G9a lisina es responsable de la mayor&#xED;a de los dimethylation de la histona H3 en la lisina 9 (H3K9me2) y es necesario para la represi&#xF3;n eficaz de los genes regulados de desarrollo durante la diferenciaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas madre embrionarias. Sin embargo, si G9a juega un papel similar en las c&#xE9;lulas adultas todav&#xED;a no est&#xE1; claro. Identificamos un papel fundamental para G9a en las c&#xE9;lulas CD4 (+) T helper (Th) la diferenciaci&#xF3;n y funci&#xF3;n celular. G9a con deficiencia de c&#xE9;lulas Th est&#xE1;n especialmente limitados en su inducci&#xF3;n de Th2 linaje espec&#xED;fico de las citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 y no protegen contra la infecci&#xF3;n intestinal con la muris helmintos Trichuris. Adem&#xE1;s, G9a deficientes en c&#xE9;lulas Th se caracterizan por el incremento en la expresi&#xF3;n de IL-17A, que est&#xE1; asociada con una p&#xE9;rdida de H3K9me2 en el locus Il17a. En conjunto, nuestros resultados imprevistos y establecer roles complejos para G9a en la regulaci&#xF3;n de la expresi&#xF3;n g&#xE9;nica durante el compromiso de linaje en los adultos CD4 (+) las c&#xE9;lulas T.

Activaci&#xF3;n de funciones y el inhibidor de la histona metiltransferasa G9a lisina en la diferenciaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas T helper y la funci&#xF3;n

&#x5728;&#x80A0;&#x5185;&#xFF0C;&#x6574;&#x5408; CD103 &#x8868;&#x793A;&#x5BF9;&#x5B50;&#x96C6; T &#x76D1;&#x7BA1; (T(reg)) &#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE; (Dc)&#xFF0C;&#x751F;&#x4EA7;&#x7532;&#x9178;&#x548C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x514D;&#x75AB;&#x7A33;&#x6001;&#x7684;&#x4EBA;&#x53E3;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x672A;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684; CD103 &#x671F;&#x95F4;&#x80A0;&#x9053;&#x8815;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x5728;&#x5BF9;&#x80A0;&#x9053;&#x8815;&#x866B;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x514D;&#x75AB;&#x8BC4;&#x4F30; CD103 &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

In the intestine, the integrin CD103 is expressed on a subset of T regulatory (T(reg)) cells and a population of dendritic cells (DCs) that produce retinoic acid and promote immune homeostasis. However, the role of CD103 during intestinal helminth infection has not been tested.

Assessing the role of CD103 in immunity to an intestinal helminth parasite.

Dans l&#x26;#39;intestin, le CD103 int&#xE9;grine est exprim&#xE9;e sur un sous-ensemble de T r&#xE9;gulatrices (T (REG)) des cellules et une population de cellules dendritiques) qui produisent de l&#x26;#39;acide r&#xE9;tino&#xEF;que et de promouvoir l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie immunitaire. Cependant, le r&#xF4;le de CD103 lors de l&#x26;#39;infection par les helminthes intestinaux n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; test&#xE9;.

&#xC9;valuer le r&#xF4;le du CD103 dans l&#x26;#39;immunit&#xE9; &#xE0; un parasite intestinal helminthes

Im Darm dr&uuml;ckt sich das Integrin CD103 auf einer Teilmenge der regulatorischen T (T(reg))-Zellen und eine Bev&ouml;lkerung von dendritischen Zellen (DCs), die retinoic S&auml;ure zu produzieren und f&ouml;rdern immun Hom&ouml;ostase. Die Rolle der CD103 w&auml;hrend Darm Helminth Infektion wurde jedoch nicht getestet.

Bewertung der Rolle von CD103 Immunit&auml;t gegen&uuml;ber einer intestinalen Helminth-Parasiten.

Nell&#39;intestino, l&#39;integrina CD103 &egrave; espresso su un sottoinsieme di T normativi (cellule T(reg)) e una popolazione di cellule dendritiche (DCs) che producono acido retinoico e promuovere l&#39;omeostasi del sistema immunitario. Tuttavia, il ruolo del CD103 durante l&#39;infezione da elminti intestinali non &egrave; stato testato.

Valutare il ruolo di CD103 nell&#39;immunit&agrave; a un parassita elminti intestinali.

&#x8178;&#x5185;&#x3067;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;CD103&#x306F;&#x3001;T&#x8ABF;&#x7BC0;&#xFF08;T&#xFF08;REG&#xFF09;&#xFF09;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x30EC;&#x30C1;&#x30CE;&#x30A4;&#x30F3;&#x9178;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3001;&#x514D;&#x75AB;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x6A39;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;DC&#xFF09;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x200B;&#x200B;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x8178;&#x5185;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x611F;&#x67D3;&#x6642;&#x306E;CD103&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x8178;&#x7BA1;&#x5BC4;&#x751F;&#x8815;&#x866B;&#x5BC4;&#x751F;&#x866B;&#x3078;&#x306E;&#x8010;&#x6027;&#x306B;CD103&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;

&#xC18C;&#xC7A5;, integrin CD103 (T(reg)) &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; (DCs)&#xB97C; retinoic &#xC0B0; &#xC0DD;&#xC131; &#xCD09;&#xC9C4; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC778;&#xAD6C; T &#xADDC;&#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xC704;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC7A5;&#xB0B4; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC2DC; cd103&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC7A5;&#xB0B4; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9; &#xAE30;&#xC0DD;&#xCDA9;&#xC5D0; &#xB0B4;&#xC131;&#xC744; cd103&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00;.

En el intestino, la integrina CD103 se expresa en un subconjunto de T reguladoras (T (REG)) las c&#xE9;lulas y una poblaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas dendr&#xED;ticas (DC) que producen el &#xE1;cido retinoico y promover la homeostasis inmune. Sin embargo, el papel de CD103 en la infecci&#xF3;n por helmintos intestinales no ha sido probado.

Article	Year
Stable lymphocyte contact induces remodeling of endothelial cell matrix receptor complexes. European journal of immunology\| PubMed ID: 11981838	2002
Endothelium-derived Toll-like receptor-4 is the key molecule in LPS-induced neutrophil sequestration into lungs. The Journal of clinical investigation\| PubMed ID: 12671050	2003
Toll gates and traffic arteries: from endothelial TLR2 to atherosclerosis. Circulation research\| PubMed ID: 15459086	2004
LSP1 is an endothelial gatekeeper of leukocyte transendothelial migration. The Journal of experimental medicine\| PubMed ID: 15684321	2005
The role of TLR2 in vivo following challenge with Staphylococcus aureus and prototypic ligands. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 17114491	2006
Mast cell-expressed complement receptor, not TLR2, is the main detector of zymosan in peritonitis. European journal of immunology\| PubMed ID: 17154261	2007
Use of artificial intelligence in the design of small peptide antibiotics effective against a broad spectrum of highly antibiotic-resistant superbugs. ACS chemical biology\| PubMed ID: 19055425	2009
Vav1 is essential for mechanotactic crawling and migration of neutrophils out of the inflamed microvasculature. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 19454683	2009
Mice that exclusively express TLR4 on endothelial cells can efficiently clear a lethal systemic Gram-negative bacterial infection. The Journal of clinical investigation\| PubMed ID: 19603547	2009
Synthetic cationic peptide IDR-1002 provides protection against bacterial infections through chemokine induction and enhanced leukocyte recruitment. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 20107187	2010
Activating and inhibitory functions for the histone lysine methyltransferase G9a in T helper cell differentiation and function. The Journal of experimental medicine\| PubMed ID: 20421388	2010
Assessing the role of CD103 in immunity to an intestinal helminth parasite. PloS one\| PubMed ID: 21573179	2011

Sarah C. Mullaly

Biography

JoVE Journal Publications

Other Publications