screening-assay-for-oxidative-stress-feline-astrocyte-cell-line-g355

Screening Assay for Oxidative Stress in a Feline Astrocyte Cell Line, G355-5

An often-suggested mechanism of virus induced neuronal damage is oxidative stress. Astrocytes have an important role in controlling oxidative stress of ...

Western University of Health Sciences

X(c)(-) &#x80F1;&#x6C28;&#x9178;/&#x8C37;&#x6C28;&#x9178; antiporter &#x4E00;&#x76F4;&#x5728;&#x53C2;&#x4E0E;&#x57FA;&#x4E8E;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD;&#x7684;&#x5316;&#x7597;&#x8010;&#x836F;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x4ECB;&#x4E8E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6444;&#x53D6;&#x7684;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;/&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x4E3A;&#x751F;&#x8BA1;&#x7684;&#x80DE;&#x5185;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x96F7;&#x516C;&#x3001; &#x4E2D;&#x56FD;&#x836F;&#x7528;&#x690D;&#x7269;&#x4E2D;&#x5206;&#x79BB;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 (&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90) &#x6291;&#x5236;&#x5177;&#x6709;&#x5F3A;&#x6548;&#x6297;&#x764C;&#x6D3B;&#x6027;&#x6297;&#x4EBA;&#x8111;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x5BFB;&#x627E;&#x7684;&#x96F7;&#x516C; NCI 60 &#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x751F;&#x957F;&#x6291;&#x5236;&#x6548;&#x4EF7;&#x548C;&#x6700;&#x5DF2;&#x77E5;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D;&#x57FA;&#x56E0;&#x82AF;&#x7247;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; SLC7A11&#xFF0C;x(c)(-)&#xFF0C;&#x7B2C;&#x8F7B;&#x94FE;&#x4E9A;&#x57FA;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x96F7;&#x516C;&#x6D3B;&#x52A8;&#x8868;&#x660E;&#x5F3A;&#x7684;&#x8D1F;&#x76F8;&#x5173;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x836F;&#x7269;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x88AB;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x3002;&#x5728;&#x9AD8;&#x8868;&#x8FBE; SLC7A11 &#x7684;&#x96F7;&#x516C;&#x6297;&#x8111;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x96F7;&#x516C;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x4E00;&#x8D2F;&#x589E;&#x52A0;&#x901A;&#x8FC7;&#x6CBB;&#x7597; x(c)(-) &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5473;&#x7CBE;&#x3001; (S)-4-carboxyphenylglycine&#x3001; &#x67F3;&#x6C2E;&#x78FA;&#x80FA;&#x5421;&#x5576;&#x548C; SLC7A11 &#x7684;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x5E72;&#x6270; RNA&#x3002;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD;&#x5408;&#x6210;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x4E01;&#x786B;&#x6C28;&#x9178;&#x781C;&#x8FD8;&#x589E;&#x52A0;&#x96F7;&#x516C;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#xFF0C;&#x800C;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD;&#x52A9;&#x529B;&#xFF0C;N-&#x4E59;&#x9170;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x5176;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8111;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x90FD;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E; x(c) (-)-&#x4ECB;&#x5BFC;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x5438;&#x6536;&#x7684;&#x53EF;&#x884C;&#x6027;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x57F9;&#x517B;&#x57FA;&#x7684;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x9057;&#x6F0F;&#x9020;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x548C;&#x67F3;&#x6C2E;&#x78FA;&#x80FA;&#x5421;&#x5576;&#x6CBB;&#x7597;&#x8D2B;&#x5316;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6291;&#x5236;&#x5176;&#x751F;&#x957F;&#x3002;&#x7ED3;&#x5408;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x8111;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x67F3;&#x6C2E;&#x78FA;&#x80FA;&#x5421;&#x5576;&#x548C;&#x96F7;&#x516C;&#x5BFC;&#x81F4; chemosensitization&#xFF0C;&#x63D0;&#x51FA;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x96F7;&#x516C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x963B;&#x6EDE;&#x3001; &#x51CB;&#x4EA1;&#x53CA;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x86CB;&#x767D; 90 &#x5BA2;&#x6237;&#x7AEF;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x4E0B;&#x8C03;&#x8868;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; x(c)(-) &#x519C;&#x7528;&#x8FD0;&#x8F93;&#x8F66;&#x4E3A;&#x8111;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x6CBB;&#x7597;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6709;&#x7528;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x67F3;&#x6C2E;&#x78FA;&#x80FA;&#x5421;&#x5576;&#x3001; &#x98DF;&#x54C1;&#x4E0E;&#x836F;&#x54C1;&#x76D1;&#x7763;&#x7BA1;&#x7406;&#x5C40;&#x6279;&#x51C6;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#xFF0C;x(c)(-) &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x6548;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x6297;&#x764C;&#x836F;&#x7269;&#x548C;&#x4EE3;&#x7406;&#x4E3A;&#x63D0;&#x9AD8;&#x8BA4;&#x8BC6;&#x5230;&#x96F7;&#x516C;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x3002;

&#x82B1;&#x67B6;&#x5B50;&#x7684;&#x505A;&#x6CD5;&#x663E;&#x793A; x(c)-&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;/&#x8C37;&#x6C28;&#x9178; antiporter &#x5728;&#x589E;&#x957F;&#x548C;&#x96F7;&#x516C;&#x6297;&#x8111;&#x80F6;&#x8D28;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

The x(c)(-) cystine/glutamate antiporter has been implicated in GSH-based chemoresistance because it mediates cellular uptake of cystine/cysteine for sustenance of intracellular GSH levels. Celastrol, isolated from a Chinese medicinal herb, is a novel heat shock protein 90 (Hsp90) inhibitor with potent anticancer activity against glioma in vitro and in vivo. In search of correlations between growth-inhibitory potency of celastrol in NCI-60 cell lines and microarray expression profiles of most known transporters, we found that expression of SLC7A11, the gene encoding the light chain subunit of x(c)(-), showed a strong negative correlation with celastrol activity. This novel gene-drug correlation was validated. In celastrol-resistant glioma cells that highly expressed SLC7A11, sensitivity to celastrol was consistently increased via treatment with x(c)(-) inhibitors, including glutamate, (S)-4-carboxyphenylglycine, sulfasalazine, and SLC7A11 small interfering RNA. The GSH synthesis inhibitor, buthionine sulfoximine, also increased celastrol sensitivity, whereas the GSH booster, N-acetylcysteine, suppressed its cytotoxicity. Furthermore, the glioma cell lines were dependent on x(c)(-)-mediated cystine uptake for viability, because cystine omission from the culture medium resulted in cell death and treatment with sulfasalazine depleted GSH levels and inhibited their growth. Combined treatment of glioma cells with sulfasalazine and celastrol led to chemosensitization, as suggested by increased celastrol-induced cell cycle arrest, apoptosis, and down-regulation of the Hsp90 client protein, epidermal growth factor receptor. These results indicate that the x(c)(-) transporter provides a useful target for glioma therapy. x(c)(-) inhibitors such as sulfasalazine, a Food and Drug Administration-approved drug, may be effective both as an anticancer drug and as an agent for sensitizing gliomas to celastrol.

Pharmacogenomic approach reveals a role for the x(c)- cystine/glutamate antiporter in growth and celastrol resistance of glioma cell lines.

L&#39;antiport de cystine/glutamate x(c)(-) a &eacute;t&eacute; impliqu&eacute;e dans la chimior&eacute;sistance ax&eacute;e sur la BA parce qu&#39;elle intervient dans l&#39;assimilation de cystine/cyst&eacute;ine pour la subsistance des niveaux GSH intracellulaires. Celastrol, isol&eacute; &agrave; partir d&#39;une plante m&eacute;dicinale chinoise, est un roman de chaleur choc 90 (Hsp90) inhibiteur de la prot&eacute;ine avec une activit&eacute; anticanc&eacute;reuse puissante contre les gliomes in vitro et in vivo. &Agrave; la recherche de corr&eacute;lations entre inhibiteurs de croissance de celastrol dans les lign&eacute;es cellulaires de NCI-60 et profils d&#39;expression microarray des transporteurs plus connus, nous avons constat&eacute; que l&#39;expression de SLC7A11, le g&egrave;ne codant pour la sous-unit&eacute; de la cha&icirc;ne l&eacute;g&egrave;re de la x(c)(-), a montr&eacute; une forte corr&eacute;lation n&eacute;gative avec une activit&eacute; celastrol. Cette corr&eacute;lation du nouveau g&egrave;ne-m&eacute;dicament a &eacute;t&eacute; valid&eacute;e. Dans les cellules de gliome r&eacute;sistant &agrave; la celastrol qui exprime fortement SLC7A11, sensibilit&eacute; &agrave; celastrol est syst&eacute;matiquement pass&eacute;e par traitement avec des inhibiteurs de le x(c)(-), y compris le glutamate, le (S) -4-carboxyph&eacute;nylglycine, sulfasalazine et SLC7A11 de petits ARN interf&eacute;rents. L&#39;inhibiteur de synth&egrave;se GSH, buthionine sulfoximine, a &eacute;galement augment&eacute; la sensibilit&eacute; celastrol, tandis que le booster GSH, N-ac&eacute;tylcyst&eacute;ine, supprim&eacute; sa cytotoxicit&eacute;. En outre, les lign&eacute;es de cellules de gliome d&eacute;pendaient de le x(c) (-)-m&eacute;di&eacute;e par absorption de la cystine pour viabilit&eacute;, parce que l&#39;omission de cystine dans le milieu de culture a entra&icirc;n&eacute; la mort des cellules et le traitement avec la sulfasalazine appauvri niveaux GSH et inhibe leur croissance. Traitement combin&eacute; des cellules de gliome avec la sulfasalazine et celastrol conduit &agrave; chemosensitization, comme sugg&eacute;r&eacute; par l&#39;arrestation de cycle de cellules accrue induite par le celastrol, l&#39;apoptose et la r&eacute;gulation &agrave; la baisse de la prot&eacute;ine Hsp90 client r&eacute;cepteur du facteur de croissance &eacute;pidermique. Ces r&eacute;sultats indiquent que le transporteur x(c)(-) fournit une cible utile pour le traitement des gliomes. inhibiteurs de la x(c)(-) comme la sulfasalazine, un aliment et m&eacute;dicament approuv&eacute; par FDA, peut &ecirc;tre efficace comme un m&eacute;dicament anticanc&eacute;reux et comme un agent pour sensibiliser les gliomes &agrave; celastrol.

Approche de la pharmacog&eacute;nomique r&eacute;v&egrave;le un r&ocirc;le pour l&#39;antiport x(c)-cystine/glutamate dans la croissance et la r&eacute;sistance de celastrol de lign&eacute;es de cellules de gliome.

Die x(c)(-)-Cystin/Glutamat-Antiporter hat in GSH-basierte Chemoresistance verwickelt war, weil es die Aufnahme von Cystin/Cystein Versorgung der intrazellul&auml;ren GSH-Ebenen vermittelt. Celastrol, isoliert aus einem chinesischen Heilpflanzen, ist ein neuartiger Hitze Schock Protein 90 (Hsp90) Hemmer mit potenten krebsbek&auml;mpfende Aktivit&auml;t gegen Gliom in vitro und in vivo. Auf der Suche nach Korrelationen zwischen Wachstum hemmende Potenz der Celastrol im NCI-60 Zelllinien und Microarray Ausdruck Profile der bekannteste Transporter fanden wir, dass Ausdruck des SLC7A11, gen, das die Leichtketten-Untereinheit des x(c)(-), eine starke negative Korrelation mit Celastrol Aktivit&auml;t zeigte. Diese neuartige gen-Droge-Korrelation wurde &uuml;berpr&uuml;ft. In Celastrol-resistenten Gliomzellen, die sehr SLC7A11 ausgedr&uuml;ckt, Empfindlichkeit gegen&uuml;ber Celastrol wurde konsequent erh&ouml;ht, durch Behandlung mit x(c)(-)-Inhibitoren, einschlie&szlig;lich Glutamat, (S)-4-Carboxyphenylglycine, Sulfasalazin und SLC7A11 small interfering RNA. Die GSH-Synthese-Hemmer, Sulfoximin hinzu, erh&ouml;ht auch Celastrol Empfindlichkeit, w&auml;hrend die GSH-Booster, N-Acetylcystein, seine Zytotoxizit&auml;t unterdr&uuml;ckt. Dar&uuml;ber hinaus die Gliom-Zelllinien waren n&auml;mlich (-) abh&auml;ngig-vermittelte Cystin-Aufnahme f&uuml;r die Rentabilit&auml;t, denn Cystin Unterlassung aus dem Kulturmedium f&uuml;hrte zu Zelltod und Behandlung mit Sulfasalazin ersch&ouml;pft GSH-Ebenen und ihr Wachstum gehemmt. Kombinierte Behandlung von Gliomzellen mit Sulfasalazin und Celastrol f&uuml;hrte zu Chemosensitization, wie von erh&ouml;hten Celastrol-induzierten Zellzyklus Verhaftung, Apoptosis und Herunterregulation des Hsp90 Client Proteins, epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor. Diese Ergebnisse zeigen, dass der x(c)(-)-Transporter ein n&uuml;tzliches Ziel f&uuml;r Gliom-Therapie bietet. x(c)(-)-Hemmern wie Sulfasalazin, Food und Drug Administration zugelassene Medikament, m&ouml;glicherweise wirksam sowohl als Vermittler als auch als Anti-Krebs-Medikament f&uuml;r sensibilisierende Gliome, Celastrol.

Pharmakogenomischer Ansatz offenbart eine Rolle f&uuml;r die n&auml;mlich-Cystin/Glutamat-Antiporter in Wachstum und Celastrol Widerstand Gliom-Zelllinien.

Il trasportatore del glutammato/cistina x(c)(-) &egrave; stato implicato in chemoresistance basati su GSH perch&eacute; esso da intermediario uptake cellulare di cistina/cisteina per il sostentamento dei livelli intracellulari di GSH. Celastrol, isolato da un&#39;erba medicinale cinese, &egrave; un romanzo calore shock protein 90 (Hsp90) inibitore con potente attivit&agrave; antitumorale contro il glioma in vitro e in vivo. Alla ricerca di correlazioni tra crescita-inibitorio potenza di celastrol nelle variet&agrave; di cellula NCI-60 e microarray profili di espressione dei trasportatori pi&ugrave; conosciuti, abbiamo trovato che espressione di SLC7A11, il gene che codifica per la subunit&agrave; della catena leggera della x(c)(-), ha mostrato una forte correlazione negativa con attivit&agrave; celastrol. Questa correlazione romanzo gene-farmaco &egrave; stata convalidata. Nelle cellule di glioma resistenti al celastrol che altamente espresso SLC7A11, sensibilit&agrave; a celastrol &egrave; stato costantemente aumentato tramite trattamento con inibitori della x(c)(-), tra cui il glutammato, (S) -4-carboxyphenylglycine, sulfasalazina e SLC7A11 piccolo RNA interferente. L&#39;inibitore della sintesi di GSH, butionin sulfoximine, aumentata anche celastrol sensibilit&agrave;, mentre il booster GSH, N-acetilcisteina, soppressa la citotossicit&agrave;. Inoltre, le linee di cellule di glioma dipendevano da x(c) (-)-mediata assorbimento di cistina per redditivit&agrave;, perch&eacute; l&#39;omissione di cistina da colturale ha portato nella morte delle cellule e trattamento con sulfasalazina impoverito livelli di GSH e inibito la loro crescita. Trattamento combinato di cellule di glioma con sulfasalazina e celastrol portato a chemosensitization, come suggerito da arresto del maggiore ciclo cellulare indotta da celastrol, apoptosi e down-regulation della proteina Hsp90 client, recettore del fattore di crescita epidermico. Questi risultati indicano che il trasportatore x(c)(-) fornisce un obiettivo utile per la terapia del glioma. x(c)(-) inibitori come sulfasalazina, un Food and Drug Administration ha approvato la droga, pu&ograve; essere efficace come un farmaco anticancro e come agente per sensibilizzanti gliomi a celastrol.

Farmacogenomica approccio rivela un ruolo per il trasportatore del glutammato-cistina/x(c) in crescita e resistenza celastrol di linee di cellule di glioma.

&#x30B7;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3;/&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185; GSH &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x7CE7;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5438;&#x53CE;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081; x(c)(-) &#x30B7;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3; &#xFF0F; &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x5BFE;&#x5411;&#x8F38;&#x9001;&#x4F53; GSH &#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x6297;&#x764C;&#x5264;&#x3067;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E2D;&#x56FD;&#x85AC;&#x8349;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;&#x3055;&#x308C;&#x305F; Celastrol &#x306F;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x306E;&#x71B1;&#x306E;&#x885D;&#x6483;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; 90 (Hsp90) &#x963B;&#x5BB3;&#x5264; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x816B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x6297;&#x764C;&#x6D3B;&#x6027;&#x3067;&#x3059;&#x3002;NCI 60 &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; celastrol &#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x6291;&#x5236;&#x52B9;&#x529B;&#x3068;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x3092;&#x6C42;&#x3081;&#x3066;&#x79C1;&#x305F;&#x3061; SLC7A11&#x3001;x(c)(-) &#x306E;&#x8EFD;&#x9396;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C; celastrol &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D3;&#x30C6;&#x30A3;&#x306B;&#x5F37;&#x3044;&#x8CA0;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5206;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x85AC;&#x5264;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x95A2;&#x4FC2;&#x304C;&#x691C;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9AD8;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B; SLC7A11 celastrol &#x8010;&#x6027;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30FC;&#x30DE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;celastrol &#x3078;&#x306E;&#x611F;&#x5EA6;&#x306F;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x3066; x(c)(-) &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;, &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;, (S)-4 &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x5897;&#x52A0;&#x3060;&#x3063;&#x305F;-&#x4F4E;&#x5206;&#x5B50;&#x5E72;&#x6E09; RNA carboxyphenylglycine&#x3001;&#x30B9;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B5;&#x30E9;&#x30B8;&#x30F3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; SLC7A11&#x3002;N-&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3; GSH &#x30D6;&#x30FC;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x305D;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; GSH &#x5408;&#x6210;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;, buthionine &#x8FD1;&#x4E45;&#x30EB;&#x30DF;, &#x307E;&#x305F; celastrol &#x611F;&#x5EA6;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A; x(c) (-) &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;-&#x30B7;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3;&#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3001;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3;&#x4E0D;&#x4F5C;&#x70BA;&#x6587;&#x5316;&#x5A92;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x7D50;&#x679C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B9;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B5;&#x30E9;&#x30B8;&#x30F3;&#x6CBB;&#x7642; GSH &#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x67AF;&#x6E07;&#x3057;&#x3001;&#x6210;&#x9577;&#x304C;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4ECB;&#x5728;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30FC;&#x30DE;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B9;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B5;&#x30E9;&#x30B8;&#x30F3;&#x3068; celastrol &#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x51E6;&#x7406;&#x7565;&#x5897;&#x52A0; celastrol &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x505C;&#x6B62;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073; Hsp90 &#x30AF;&#x30E9;&#x30A4;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C8;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x63D0;&#x6848;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x5C0E;&#x3044;&#x305F;&#x3002;X(c)(-) &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30FC;&#x30DE;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6709;&#x7528;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B9;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B5;&#x30E9;&#x30B8;&#x30F3;&#x3001;&#x98DF;&#x54C1;&#x533B;&#x85AC;&#x54C1;&#x5C40;&#x627F;&#x8A8D;&#x85AC;&#x306A;&#x3069;&#x306E; x(c)(-) &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x6297;&#x304C;&#x3093;&#x5264;&#x3068;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x816B; celastrol &#x306B;&#x611F;&#x4F5C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3002;

&#x85AC;&#x7406;&#x30B2;&#x30CE;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9; &#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x5BFE;&#x5411; x(c)-&#x30B7;&#x30B9;&#x30C1;&#x30F3; &#xFF0F; &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x8F38;&#x9001;&#x4F53;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x30B0;&#x30EA;&#x30AA;&#x30FC;&#x30DE;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306E; celastrol &#x62B5;&#x6297;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; GSH &#xB808;&#xBCA8;&#xC758; &#xC0DD;&#xACC4; &#xC720;&#xC9C0;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; cystine/&#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xD1B5;&#xD48D; &#xAD00;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; x(c)(-) cystine/&#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; antiporter chemoresistance GSH &#xAE30;&#xBC18;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB2E4;. Celastrol, &#xC911;&#xAD6D;&#xC758; &#xC57D; &#xB098;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACA9;&#xB9AC; &#xD55C; &#xC18C;&#xC124; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 90 (Hsp90) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD56D; &#xC554; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC774;&#xB2E4;. NCI 60 &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; celastrol&#xC758; &#xC131;&#xC7A5; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30;&#xC758; microarray &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C;&#xD544; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xCC3E;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; SLC7A11, x(c)(-), &#xAC00;&#xBCBC;&#xC6B4; &#xCCB4;&#xC778; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;&#xB97C; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; celastrol &#xD65C;&#xB3D9;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC15;&#xD55C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC774; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC57D; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131;&#xC744; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB192;&#xC740; &#xD45C;&#xD604; SLC7A11 celastrol &#xB0B4;&#xC131; glioma &#xC140; celastrol&#xC5D0; &#xAC10;&#xB3C4; &#xC0B0; &#xC5FC; (S)-4 &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; x(c)(-) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC99D;&#xAC00;-carboxyphenylglycine, sulfasalazine, &#xBC0F; SLC7A11 &#xC791;&#xC740; &#xAC04;&#xC12D; RNA. GSH &#xD569;&#xC131; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;, buthionine sulfoximine, celastrol &#xAC10;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00; GSH &#xBD80;&#xC2A4;&#xD130;, N &#xC9C4; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; x(c) (-)&#xC5D0; &#xC758;&#xC874; &#xD588;&#xB2E4;-cystine &#xB204;&#xB77D; &#xBB38;&#xD654; &#xB9E4;&#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xACE0; sulfasalazine &#xCE58;&#xB8CC; GSH &#xC218;&#xC900;&#xC740; &#xACE0;&#xAC08; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0;, &#xC0DD;&#xC874; &#xB2A5;&#xB825;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; cystine &#xAE00;&#xADC0;&#xB97C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; sulfasalazine&#xC640; celastrol&#xC758; &#xACB0;&#xD569;&#xB41C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD45C; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00; celastrol &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xAC80;&#xAC70;, apoptosis, &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC6B4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC758; Hsp90 &#xD074;&#xB77C;&#xC774;&#xC5B8;&#xD2B8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC548; &#xB41C; chemosensitization&#xB97C; &#xC774;&#xB04C;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; x(c)(-) &#xC6B4;&#xC1A1;&#xC5C5; &#xC790; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC720;&#xC6A9;&#xD55C; &#xB300;&#xC0C1; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. x(c)(-) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; sulfasalazine, &#xC2DD;&#xD488; &#xBC0F; &#xC758;&#xC57D;&#xD488; &#xC548;&#xC804; &#xCCAD; &#xC2B9;&#xC778;&#xC744; &#xB9C8;&#xC57D; &#xAC19;&#xC740; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD56D; &#xC554; &#xC57D;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; &#xBAA8;&#xB450; sensitizing gliomas celastrol&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C;.

Pharmacogenomic &#xC811;&#xADFC; &#xC131;&#xC7A5; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; celastrol &#xC800;&#xD56D;&#xC5D0; x(c)-cystine/&#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; antiporter&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xACC4;&#xC2DC; &#xD55C;&#xB2E4;.

El x(c)(-), glutamato, cistina antiporter se ha implicado en la quimiorresistencia basadas en GSH porque interviene en la absorci&oacute;n celular de cistina/ciste&iacute;na para sustento de los niveles intracelulares de GSH. Celastrol, aislado de una hierba medicinal China, es una novela calor choque 90 (Hsp90) inhibidor de la prote&iacute;na con potente actividad anticancer&iacute;gena contra glioma in vitro e in vivo. En busca de correlaciones entre potencia inhibitoria de crecimiento de celastrol en l&iacute;neas celulares de NCI-60 y perfiles de expresi&oacute;n de microarray de transportadores m&aacute;s conocidos, encontramos que la expresi&oacute;n de SLC7A11, el gen que codifica la subunidad de la cadena ligera de x(c)(-), mostraron una fuerte correlaci&oacute;n negativa con actividad celastrol. Esta correlaci&oacute;n de drogas gen&eacute;ticas novela fue validada. En c&eacute;lulas de glioma celastrol-resistente que expresa altamente SLC7A11, sensibilidad a la celastrol aument&oacute; constantemente v&iacute;a el tratamiento con inhibidores de la x(c)(-), como el glutamato, (S) -4-carboxyphenylglycine, sulfasalazina y SLC7A11 ARN interferente peque&ntilde;o. El inhibidor de la s&iacute;ntesis GSH, Butionina Sulfoximina, tambi&eacute;n aumento de la sensibilidad del celastrol, mientras que el refuerzo GSH, N-acetilciste&iacute;na, suprimi&oacute; su citotoxicidad. Adem&aacute;s, las l&iacute;neas de c&eacute;lulas de glioma depend&iacute;an de x(c) (-)-mediada por absorci&oacute;n de cistina para viabilidad, porque la omisi&oacute;n de cistina de medio de cultivo resultaron en la muerte celular y el tratamiento con sulfasalazina agotado los niveles GSH e inhibe su crecimiento. Tratamiento combinado de c&eacute;lulas de glioma con sulfasalazina y celastrol llev&oacute; a chemosensitization, seg&uacute;n lo sugerido por ciclo de celular inducida por celastrol mayor detenci&oacute;n, apoptosis y regulaci&oacute;n de la prote&iacute;na Hsp90 de cliente, receptor del factor de crecimiento epid&eacute;rmico. Estos resultados indican que el transportador x(c)(-) proporciona un objetivo &uacute;til para el tratamiento del glioma. inhibidores de la x(c)(-) como la sulfasalazina, alimentos y medicamentos aprobados por FDA, puede ser eficaz como un medicamento contra el c&aacute;ncer y como un agente para sensibilizar a los gliomas a celastrol.

Enfoque de Farmacogen&oacute;mica revela un papel para la x(c)-cistina/glutamato antiporter en crecimiento y la resistencia celastrol de l&iacute;neas de c&eacute;lulas de glioma.

Omar Alvarado

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